CN113490497A

CN113490497A - 包括flt3抑制剂和低甲基化剂的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物

Info

Publication number: CN113490497A
Application number: CN202080015594.7A
Authority: CN
Inventors: 裴仁焕; 金知淑; 崔载律; 安永吉
Original assignee: Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-02-22
Filing date: 2020-02-21
Publication date: 2021-10-08
Also published as: SG11202108867VA; IL285628A; AU2020226111A1; EA202191984A1; EP3928780A4; KR20200102949A; EP3928780A1; CA3130244A1

Abstract

一种包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms‑like tyrosine kinase‑3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)或其药学上可接受的盐或溶剂化物为治疗有效组合的用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物和使用其的急性髓系白血病的治疗方法。

Description

包括FLT3抑制剂和低甲基化剂的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂和低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)的治疗有效组合的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物和使用其的急性髓系白血病的治疗方法。

背景技术

FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia：AML)中最常见的突变基因之一。突变FLT3(Mutant FLT3)是指出现在急性髓系白血病(AML)患者亚群(subpopulation)中的白血病细胞所表达的突变。诸如近端域中的基因内部串联重复(internal tandem duplication；ITD)的FLT3中的激活突变出现在约25％至30％的新诊断AML病例中(专利文献1)。已知在大约1/3的急性髓系白血病(AML)患者中发生FLT3突变(非专利文献1)。

虽然临床上有几种可用的FLT3抑制剂，但在用这些FLT3抑制剂接受治疗的AML患者中观察到耐药白血球细胞，表现出耐药性(非专利文献1)。此外，现有的急性髓系白血病(AML)标准化学疗法无法靶向AML干/前体细胞(Stem/Progenitor Cell)导致患者经常复发，因此存在长期效能有限的问题(非专利文献2)。因此，需要一种能够有效治疗突变急性白血病患者的方法。

为试图解决对FLT3抑制剂的耐药性，研究了对根据PI3K/Akt、MAPK和JAK/STAT信号通路的抑制剂和FLT3抑制剂的组合施用的FLT3抑制剂施用(非专利文献3)。细胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein：IAP)抑制剂是指在介导细胞凋亡中起作用的蛋白质，已知这些蛋白质在急性白血病中以不同方式表达并且与化学感受性(chemosensitivity)、化学抗性(chemoresistance)、疾病进展(disease progression)、缓解(remission)和患者存活(patient survival)有关。已经研究了将这种细胞凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂和FLT3抑制剂组合用于急性髓系白血病(AML)和血液***恶性肿瘤的治疗方法(专利文献2)。

低甲基化剂(二甲基化药剂或去甲基化剂(hypomethylating agent))是指使DNA低甲基化(hypomethylation)的药剂，并包括阿扎胞苷(Azacitidine)、地西他滨(Decitabine)和伊达比星(Idarubicin)等。例如，地西他滨在临床上用于原发性和继发性骨髓异常增生综合征(myelodysplastic syndromes：MDS)。阿扎胞苷是化学名称为"4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮"的药物，并以维达莎(Vidaza)的商品名市售。阿扎胞苷被称为用于治疗具有FAB骨髓异常增生综合征(MDS)亚型的患者的核苷代谢抑制剂(低甲基化药剂(hypomethylating agent))。

[技术文献]

[专利文献1]韩国公开专利第10-2018-0124055号

[专利文献2]韩国公开专利第10-2009-0087094号

[非专利文献1]Mol Cancer Ther 2007；6(7).2007年7月

[非专利文献2]美国国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst.)Vol.106，第二期，djt440，2月5日，2014年

[非专利文献3]Oncogene.2010年9月16日；29(37):5120-342

发明内容

技术问题

本发明可通过提供用于治疗包括具有FLT突变的患者的AML的替代疗法而诱导更好的治疗结果。

技术方案

FLT3是一种有发展的白血病治疗靶点，并在大约30％或更多的患者中发生突变。然而，由于在用于治疗急性白血病患者的靶向酪氨酸激酶中出现点突变引起对耐药性的的发生和难治性的关心增加。用于克服这种耐药性的一种方法是通过组合结构无关的抑制剂和/或不同信号通路的抑制剂来判断并确认效能和治疗效果是否增强。

本发明的一方面提供一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，并且与低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用，其中，FLT3抑制剂为选自以下式1的化合物、其立体异构体、互变异构体及其组合中的化合物。

本发明的另一方面提供一种药学上试剂盒，其中，所述药物组合物同时、顺序、逆序或分开施用。

本发明的另一方面提供用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，所述药物组合物包括低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且与FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用。

有益效果

本发明的一方面提供一种包括FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂和低甲基化剂(HMA)的药物组合物，以及包括所述组合物的试剂盒或组合物。

本发明的一方面提供一种使用所述药物组合物、试剂盒或组合物的治疗包括急性髓系白血病(AML)的血液***恶性肿瘤的方法，以及这些组合物在用于治疗急性髓系白血病的用途。

本发明的一方面可以通过提供所述药物组合物、试剂盒或组合物来增强包括具有FLT3突变的患者的AML的治疗效果。

附图说明

图1为确认通过化合物A和阿扎胞苷的组合施用的MOLM-13细胞生长的抑制程度的。Y轴表示细胞生长率(％)，且X轴表示化合物A的对数浓度(以nM为单位的浓度的对数值)。

图2为确认在施用2.5nM的化合物A、800nM的阿扎胞苷或组合施用2.5nM的化合物A和800nM的阿扎胞苷时的细胞生长的抑制程度，其中，Y轴表示细胞生长率(％)，且X轴表示各试验组。

图3为显示在异种移植MOLM-13-Luc2细胞株的裸鼠中组合施用化合物A和阿扎胞苷时的抗肿瘤效果。Y轴表示各试验组中的存活小鼠的百分率(存活率)(％)，且X轴表示施用日数。

具体实施方式

除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术术语均以本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义来使用。此外，在本说明书中描述了优选的方法或样品，但是类似或等同的方法和样品也包括在本发明的范围内。另外，尽管未明确说明本说明书所述的数值，但也被认为包括“约”的含义。本说明书提及的所有参考文献的内容通过引用全部引入本文。

本发明的一方面提供一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的方法、用途、组合、试剂盒和组合物，其包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或水合物以及低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)或其药学上可接受的盐或水合物为有效治疗急性髓系白血病(AML)的组合。

在本说明书中，急性髓系白血病包括(AML)具有FLT3突变的急性髓系白血病。在一实施例中，急性髓系白血病包括突变FLT3多核苷酸-阳性急性髓系白血病、FLT3基因内部串联重复(ITD)阳性急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。

FLT3为III类受体酪氨酸激酶(TK)家族的成员，其通常在造血干细胞表面表达。FLT3及其配体在多能干细胞的增殖、存活和分化中起重要作用。FLT3在许多AML病例中表达。此外，在近端域或其附近具有基因内部串联重复(ITD)的激活FTL3和激活环中的D835附近的酪氨酸激酶域(TKD)突变分别存在于28％至34％和11％至14％的AML病例中。FLT3中的这些激活突变是肿瘤原性的并且在细胞中表现出转化活性。具有FLT3-ITD突变的患者在临床研究中出现不良预后，复发率较高，初始治疗后缓解持续时间较短(6个月对比无FLT3-ITD突变的患者11.5个月)，无病存降低(5年时16％至27％对比41％)和OS降低(5年时15％至31％对比42％)。FLT3-ITD患者的造血干细胞移植(HSCT)后复发率也更高(2年时为30％对比无FLT3-ITD突变的患者16％)。与主要治疗的预后相似，复发/难治性FLT3突变阳性AML患者的通过挽救性抗癌疗法的缓解率较低，直至二次复发的缓解期较短，并且与FLT3突变阴性患者相比，OS降低。

在本说明书中，FLT3抑制剂包括4'-N-苯甲酰基星形孢菌素(成分名：米哚妥林，midostaurin)、6-乙基-3-[[3-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]氨基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-2-吡嗪酰胺(成分名：吉列替尼，gilteritinib)、1-(2-{5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-l)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}喹啉-8-基)派啶-4-胺(成分名：克拉尼布，Crenolanib)、1-(5-(叔-丁基)异恶唑呤-3-基)-3-(4-(7-(2-吗啉乙氧基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑基-2-基)苯基)尿素(成分名：奎扎替尼，quizartinib)、2-羟基-1-(2-((9-((1r,4r)-4-环己基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰基(FLX925)、S,E)-N-(1-((5-(2-((4-苯腈)氨基)-4-(丙氨基)嘧啶-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-1-氧代丙醛-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-炔酰胺(FF-10101)、和6-[[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基]-7-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)-1,2-d二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(TAK-659)等的物质。

国际专利申请公开号WO2018-139903中描述的具有激酶抑制活性的化合物或韩国专利申请号第10-2018-0086768中描述的具有FLT3抑制活性的化合物、

或其任何药学上可接受的盐或水合物形式的FLT3抑制剂，但不限于此。

在一实施例中，FLT3抑制剂可以是国际专利申请公开号WO2018-139903中描述的具有激酶抑制活性的化合物或韩国专利申请号第10-2018-0086768中描述的具有FLT3抑制活性的化合物，或其任何药学上可接受的盐或水合物。

[式1]

在所述式1中，

E^a为氢、羟基或C_1-4烷氧基；

E^b为氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基；

E^c和E^d各自独立地为氢或羟基；

X'为氢或羟基；

k为1或2的整数；

每个Q各自独立地为羟基、卤素、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

Z'为式2所示的一价官能团；

[式2]

其中，在所述式2中，n为1或2的整数；

每个A各自独立地为选自羟基、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基中的官能团；此时，至少一个A为C_1-4烷基；

L为氢、C_1-4烷基、羟基或羟基C_1-4烷基。

在本说明书中，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这种溶剂分子可以是制药技术领域中已知或常用的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。

在本说明书中所用的术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的药学上可接受的衍生物，其中母体化合物通过将存在的酸或碱基部分转化为其盐形式来修饰。

在一实施例中，所述FLT3抑制剂可以是选自以下式3化合物、其立体异构体、互变异构体及其组合的化合物。

[式3]

在所述式3中，

E^f为氟、氯、溴或碘；

Q_o为羟基、卤素、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

s为1或2的整数；

A_o为选自羟基、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基中的官能团；t为1或2的整数。

例如，所述FLT3抑制剂可以是国际专利申请公开号WO2018-139903中描述的具有激酶抑制活性的化合物，例如，可以是选自由列举在下表1的第1至55号的化合物所组成的组中的化合物，或者选自由其任何药学上可接受的盐或水合物组成的组的化合物。

[表1]

例如，所述FLT3抑制剂可以是韩国专利申请号第10-2018-0086768中描述的具有FLT3抑制活性的化合物，例如，可以是选自由列举在下表2的第1至32号的化合物所组成的组中的化合物，或者选自由其任何药学上可接受的盐或水合物组成的组的化合物。

[表2]

在一实施例中，FLT3抑制剂可以是5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其药学上可接受的盐或其水合物。

在本说明书中，低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)是指使DNA低甲基化(hypomethylation)的物质或DNA去甲基化剂。DNA甲基化是细胞内调节基因表达的主要机制，当DNA甲基化增加时，调节细胞***和增殖的抑制基因的活性被阻断，因此，细胞***不受调节，进展癌症。低甲基化剂例如可以作用为抗代谢制剂，其通过干扰DNA甲基化来恢复肿瘤抑制基因来调节肿瘤生长，或以类似于肿瘤细胞代谢所需物质的结构干扰细胞代谢来表现出抑制肿瘤的生长的作用。

在本说明书中，低甲基化剂(HMA)可以包括，例如，4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(成分名：阿扎胞苷，Azacitidine)、4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(地西他滨，decitabine)等的物质、或其任何药学上可接受的盐或水合物形式的低甲基化剂(HMA)，但不限于此。

在一实施例中，所述低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮、4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮、其药学上可接受的盐或其水合物。

在一实施例中，所述低甲基化剂(HMA)可以是选自4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮、4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮、其药学上可接受的盐或其水合物中的任何一种，所述FLT3抑制剂可以是选自所述式1的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。

在一实施例中，所述低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮或4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，所述FLT3抑制剂可以是选自所述式3的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。

在一实施例中，所述低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮或4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，所述FLT3抑制剂可以是5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。

在一实施例中，可以包括FLT3抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，以及低甲基化剂(HMA)或其药学上可接受的盐或水合物，此时，低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，且FLT3抑制剂可以是选自所述式1的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。

在一实施例中，低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，且FLT3抑制剂可以是选自所述式3的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。

在一实施例中，低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，且FLT3抑制剂可以是5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。

在一实施例中，低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，且FLT3抑制剂可以是选自所述式1的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。

在一实施例中，低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，且FLT3抑制剂可以是选自所述式3的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。

在一实施例中，低甲基化剂(HMA)可以是4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，且FLT3抑制剂可以是5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。

作为根据一实施例的FLT3抑制剂，5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺抑制激酶，例如已知与AML抗性有关的SYK。其中，SYK激酶通过直接物理相互作用转录FLT3，对于FLT3-ITD诱导的骨髓异常增生的发展很重要，并且主要在FLT3-ITD阳性AML中被激活。因此，如SYK的激酶的其他信号通路的激活可能导致AML患者在治疗中的发生耐药性的成因。

根据一实施例的FLT3抑制剂对于治疗后复发风险高、预后差、且总存活率降低的具有FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)突变的急性髓系白血病(AML)具有优异的治疗效果。

根据所述一实施例的FLT3抑制剂在对现有治疗剂具有耐药性的急性髓系白血病(AML)患者中显示出临床益处(clinical benefits)。报告指出，在大约30％的AML患者中，FLT3的基因内部串联重复(internal tandem duplication；ITD)和酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain；TKD)点突变中的激活突变为肿瘤诱发突变(oncogenic drivermutation)。例如，所述TKD的突变还可包括基因内部串联重复(internal tandemduplication；ITD)。

在一实施例中，作为使用所述药物组合物进行治疗的对象的急性髓系白血病可以是具有FLT3突变的急性髓系白血病。

所述急性髓系白血病(AML)可以具有在FLT3氨基酸序列的酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain：TKD)(FLT3-TKD)的突变。所述FLT3-TKD突变还可包括基因内部串联重复(internal tandem duplication；ITD)。所述LT3-TKD突变可以包括选自FLT3(D835Y)、FLT3(F691L)、FLT3(F691L/D835Y)、FLT3(ITD/D835Y)、FLT3(ITD/F691L)和其组合中的任何一种。

根据一实施例的包括组合施用的FLT3抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物以及低甲基化剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物对具有FLT3突变的急性髓系白血病(AML)具有优异的治疗效果。

在一实施例中，所述急性髓系白血病可以为突变FLT3多核苷酸-阳性急性髓系白血病、FLT3基因内部串联重复(internal tandem duplication：ITD)阳性急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。

在一实施例中，作为包括选自式1的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物中的任何一种的FLT3抑制剂的用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，所述可以为具有在FLT3氨基酸序列的酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain：TKD)(FLT3-TKD)的突变。

在一实施例中，所述FLT3-TKD突变还可包括基因内部串联重复(internal tandemduplication；ITD)。

在一实施例中，所述LT3-TKD突变可以包括选自FLT3(D835Y)、FLT3(F691L)、FLT3(F691L/D835Y)、FLT3(ITD/D835Y)、FLT3(ITD/F691L)和其组合中的任何一种。

在一实施例中，所述FLT3抑制剂可以是5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其药学上可接受的盐或水合物。

根据一实施例的药物组合物可以包括用于治疗具有FLT3突变的急性髓系白血病(AML)，例如具有FLT3的基因内部串联重复(internal tandem duplication；ITD)和酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain：TKD)点突变，例如FLT3(ITD/D835Y和FLT3(ITD/F691L)突变的急性髓系白血病(AML)的FLT3抑制剂或其任何药学上可接受的盐或水合物。

所述FLT3-TKD突变可包括在FLT3氨基酸序列的第823至861位置区域中的一个或多个氨基酸突变。所述TKD的突变可包括选自由FLT3氨基酸序列的第835、836和842号组成的组中的至少一个氨基酸的突变。例如，所述TKD的突变可以包括FLT3氨基酸序列的第835号氨基酸的突变。例如，TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的第835号天冬氨酸被缬氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸或天冬酰胺取代的突变。例如，所述TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的第836号异白氨酸被亮氨酸或天冬氨酸取代的突变。例如，所述TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的第842号酪氨酸被半胱氨酸或组氨酸取代的突变。例如，所述突变可以是FLT3(D835Y)。

所述FLT3-TKD突变可以具有选自由FLT3氨基酸序列的第621、627、676、691和697号组成的组中的至少一个氨基酸的突变。例如，所述TKD突变可以是其中FLT3氨基酸序列的第691号笨丙氨酸被亮氨酸取代的突变。例如，所述突变可以是FLT3(F691L)。

所述TKD的突变还可包括基因内部串联重复(ITD)。例如，所述突变可以是FLT3(ITD/D835Y)或FLT3(ITD/F691L)。

作为根据一实施例的的FLT3抑制剂，验证了5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺在使用在FLT3ITD/F691L或FLT3ITD/D835Y异种移植小鼠模型中表达的Ba/F3细胞的体内(In vivo)研究中具有克服FLT3突变引起的耐药性和治疗效果。

根据一实施例的所述FLT3抑制剂表现出能够克服急性髓系白血病(AML)治疗的耐药性的效果。例如，所述FLT3抑制剂表现出对由FLT3-TKD中获得的D835Y和F691L点突变引起的FLT3的耐药点突变异种(D835Y、F691L或F691L/D835Y)的抑制活性。在一实施例中，所述TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的第835号天冬氨酸被酪氨酸取代的突变。在一实施例中，所述突变可以是FLT3(D835Y)或FLT3(ITD/D835Y)。在一实施例中，所述TKD突变可以是其中FLT3氨基酸序列的第691号笨丙氨酸被亮氨酸取代的突变。所述突变可以是FLT3(F691L)或FLT3(ITD/F691L)。

根据所述一实施例的FLT3抑制剂通过使用AML抗性细胞株进行体外定点竞争结合试验(In vitro site-directed competition binding assay)的结果、标准增殖分析(Standard proliferation assay)、免疫印迹(immunoblotting)和细胞凋亡分析(apoptosis analysis)验证FLT3突变具有克服由FLT3突变引起的抗性和治疗效果。

根据所述一实施例的FLT3抑制剂在临床前评估中，强烈抑制FLT3(ITD/D835Y)和FLT3(ITD/F691L)突变。根据所述一实施例的FLT3抑制剂在两种突变中都显示出高体外(invitro)结合亲和力，并在使用表达FLT3(ITD/D835Y)或FLT3(ITD/F691L)的Ba/F3细胞株的体外(in vitro)和体内(in vivo)中表现出强烈的抑制活性。此外，根据所述一实施例的FLT3抑制剂在具有FLT3 ITD的MOLM-14细胞株中表现出高细胞毒性效能，并可以克服FL诱导性药物耐药性。根据所述一实施例的FLT3抑制剂可以强烈抑制KG-la细胞中的SYK、STAT3和STAT5的磷酸化。

另外，根据所述一实施例的FLT3抑制剂与一种或多种其他治疗白血病的药物如细胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein：IAP)抑制剂或化学疗法组合施用以表现出协同效果。

在一实施例中，FLT3抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物与低甲基化剂(HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物可同时、顺序、逆序或分开施用。

根据一实施例的施用途径包括但不限于口服、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、经皮、鞘内(intrathecal)、肌内、鼻内、经粘膜、皮下和直肠施用。

根据一实施例的用于施用的剂型可以通过常规方法以任何合适的形式制剂化来使用，包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂和气雾剂等口服剂型、软膏、乳膏等外用剂、射剂、栓剂、无菌注射溶液。

作为根据一实施例的FTL3抑制剂，5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，其药学上可接受的盐或水合物可以经口服施用。

作为根据一实施例的低甲基化剂(HMA)，4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(成分名：阿扎胞苷，Azacitidine)可以以静脉注射、腹腔注射或皮下注射施用。

作为根据一实施例的低甲基化剂(HMA)，4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(地西他滨，decitabine)可以以静脉注射、腹腔注射或皮下注射施用。

在一实施例中，可以分别以治疗有效量包括FLT3抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及低甲基化剂(HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一实施例中，可以以用于同时、顺序、逆序或分开使用的治疗有效量包括FLT3抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及低甲基化剂(HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物作为治疗急性髓系白血病(AML)的药物。

在根据一实施例的药物组合物中，所述FLT3抑制剂可以以0.01至3000mg的量，例如0.1至1000mg或6mg至600mg的量施用。或者，所述FLT3抑制剂可以以0.001至200mg/kg体重的量，例如0.05至100mg/kg体重的量、0.1至50mg/kg体重的量或0.1mg/kg至10mg/kg体重的量施用。或者，所述FLT3抑制剂可以以0.001至200mg/kg体重/天的用量，例如0.05至50mg/kg体重/天的用量或0.1mg至10mg/kg体重/天的用量施用。或者，所述FLT3抑制剂可以以0.01mg/m²至1000mg/m²的体表面积的量，例如3.7mg/m²至370mg/m²的体表面积的量施用。

在根据一实施例的药物组合物中，所述低甲基化剂(HMA)可以以0.1至2000mg的量，例如1至1500mg的量、20mg至500mg或1mg至150mg的量施用。或者，所述低甲基化剂(HMA)可以以0.001至400mg/kg体重的量，例如0.001至100mg/kg体重的量或0.2mg/kg至200mg/kg体重的量施用。或者，所述低甲基化剂(HMA)可以以0.01至300体重/1天的用量，例如0.2mg至200mg/kg体重/1天的用量或0.017mg至2.5mg/kg体重/1天的用量施用。或者，所述低甲基化剂(HMA)可以以0.01mg/m²至1000mg/m²的体表面积的量，例如6mg/m²至92.5mg/m²或7.4mg/m²至740mg/m²的体表面积的量施用。

对患者施用的组合的两种药物的量可由作为本领域技术人员的主治医生使用已知技术并观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定施用的化合物的有效量或用量时，主治医生考虑许多因素，其包括并不限于哺乳动物的种类；其大小、年龄和整体健康状况；涉及的特定赘生物；赘生物的程度或关联或严重程度；个别患者反应；施用的特定化合物；施用方式；施用的制剂的生物利用率特征；选择用途；伴随药物的使用；以及其他相关环境。例如，在口服施用的情况，一日容量可以为患者的每体重的约0.001至约100mg/kg，例如约0.005至约30mg/kg，例如约0.01至约10mg/kg。当静脉内施用时，一日用量可适当地为患者的每体重的约0.0001至约10mg/kg，并且整体以每天一次或多次容量分配施用。另外，经粘膜制剂可以以每体重约0.001至约100mg/kg的容量施用，并且可以每天施用一次或每天分配成数次施用。例如，阿扎胞苷可以以每天约250至约500mg的量施用。

作为根据一实施例的低甲基化剂(HMA),4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(成分名：阿扎胞苷，商品名：维达莎)可以以每1m²患者体表面积约5mg至每1m²患者体表面积约125mg的用量，例如，约50mg/m²至约100mg/m²，例如，约75mg/m²的量施用。对于所有患者，不论基线血液学值如何，为第一治疗周期推荐的起始用量为在7天期间每天以皮下(SC)注射或静脉内(IV)注入75mg/m²的维达莎。患者可能会因恶心和呕吐而预先施用药物。治疗周期可每4周重复一次。2个周期后，如果未见有益效果且除恶心和呕吐外没有其他毒性发生的话，用量可增加至100mg/m²。患者应至少接受4至6个周期的治疗。完全或部分反应可能需要额外的治疗周期。

根据一实施例的药物组合物的施用量或所述组合物中的FLT3抑制剂和低甲基化剂(HMA)的施用量或治疗有效量可以在很宽的可用值内变化，且以本领域已知的方式确定。所述用量将根据每个特定病例的个体需要进行调整，包括要治疗的患者以及要施用的特定化合物、施用途径(口服、肠胃外施用)和要治疗的状态。

每日施用量可以以单次施用量或分次施用量来施用，或者在肠胃外施用的情况下，可以连续注入(continuous infusion)施用。

在根据一实施例的药物组合物中，FLT3抑制剂和低甲基化剂(HMA)可以同时、依次或没有特定的时间限制而分开施用。在此，这种施用意在提供两种化合物在患者体内的治疗有效水平。施用之间的间隔可以是几秒、几分钟、几小时或预定间隔的天数，并且如果需要可以暂停(pause)。

在本说明书中使用的术语“组合物”或“药物组合物”是指包括本说明书中“药物组合物”是指包含本文公开的化合物和至少一种和任选多于一种其他药学上可接受的化学成分，例如药学上可接受的赋形剂的混合物。

所述药物组合物还可包括选自由赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及其任意组合组成的组中的一个或多个任意的药学上可接受的添加剂。所述添加剂是本领域技术人员已知的可用于制造剂型的任何物质，并且可以根据需要如根据药物的施用方式进行调整。

本发明的另一方面提供用于一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，所述药物组合物包括低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且与FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物组合施用。

在一实施例中，所述FLT3抑制剂可以是选自所述式1化合物、其立体异构体、互变异构体及其组合的化合物。

在另一实施例中，所述FLT3抑制剂可以是选自以下式3化合物、其立体异构体、互变异构体及其组合的化合物。

本发明的另一方面提供用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，其包括(a)FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其任意的药学上可接受的盐或水合物；以及(b)低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其任意的药学上可接受的盐或水合物作有效成分，

并且所述有效成分同时、顺序、逆序或分开施用。

本发明的另一方面提供一种治疗急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括同时、顺序、逆序或分开施用以下有效成分：

(a)治疗有效量的FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其任意的药学上可接受的盐或水合物；以及

(b)低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其任意的药学上可接受的盐或水合物。

本发明的另一方面提供在患者中一种治疗急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括同时、顺序、逆序或分开接收以下有效成分的施用：

(a)所述患者接收FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其任意的药学上可接受的盐或水合物的施用；以及

(b)所述患者接收低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其任意的药学上可接受的盐或水合物的施用。

在一实施例中，所述步骤(a)和(b)中的至少一个可以在医生的指导或控制下。

本发明的另一方面提供一种在患者中治疗急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括同时、顺序、逆序或分开进行以下的步骤:

(a)向患者处方治疗有效量的FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其任意的药学上可接受的盐或水合物以使患者自行施用；以及

(b)向患者施用低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其任意的药学上可接受的盐或水合物。

一实施例提供一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，其包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其任意的药学上可接受的盐或水合物；以及低甲基化剂(HMA)、其任意的药学上可接受的盐或水合物作有效成分，其中，所述两种有效成分同时、顺序或分开施用。

一实施例提供一种药物组合，其包括FLT3抑制剂、其任意的药学上可接受的盐或水合物；以及低甲基化剂(HMA)、其任意的药学上可接受的盐或水合物。根据一实施例的组合包括由FLT3抑制剂和低甲基化剂(HMA)两种成分形成的盐或水合物的形式。例如，可以部分或完全完成所述盐的形成。

一实施例提供使用组合物治疗患有急性髓系白血病(AML)的对象的方法，所述组合物包括FLT3抑制剂、其任意的药学上可接受的盐或水合物；以及低甲基化剂(HMA)、其任意的药学上可接受的盐或水合物作有效成分。此时，所述两种有效成分同时、顺序、逆序或分开施用。根据一实施例的治疗方法提供使用所述组合物治疗具有FLT3突变的急性髓系白血病的方法。

在一实施例中，所述急性髓系白血病包括突变FLT3多核苷酸-阳性急性髓系白血病、FLT3基因内部串联重复(ITD)阳性急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。

本发明的另一方面提供包括在制造用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物中使用的FLT3抑制剂、其任意的药学上可接受的盐或水合物；以及低甲基化剂(HMA)、其任意的药学上可接受的盐或水合物作有效成分的组合的用途。

根据本发明一方面的使用组合的FLT3抑制剂和低甲基化剂(HMA)的组合施用疗法相比于分别单独施用FLT3抑制剂或低甲基化剂(HMA)的效果具有改善的治疗效果。根据一实施例的使用组合的治疗效果显示出大于或等于根据组合施用两种或多种药物的算术总和的协同治疗效果。

在本说明书中使用的术语“治疗有效量”是当组合施用于对象和患者时的治疗急性髓系白血病的化合物的量。在预定时刻对特定对象证明是治疗有效量的量即使被临床医生认为这样的用量为治疗有效量，但可能不会对100％的对该疾病进行类似治疗的对象有效。对应于治疗有效量的化合物的量可取决于癌症的具体类型、癌症的阶段、接受治疗的患者的年龄和其他因素。通常，这些化合物的治疗有效量是本领域公知的。

另外，虽然FLT3抑制剂或低甲基化剂(HMA)中的一者或两者以亚治疗有效量或用量施用，但治疗有效量可以是治疗急性髓系白血病的组合量。亚治疗有效量是当单独施用于患者时随时间不完全抑制抑制预期靶标生物活性的化合物的量。

本发明的一方面包括以治疗有效间隔施用组合或其用途。治疗有效间隔是从将化合物中的一种施用于患者开始到其中两种化合物组合施用的益处得以保持的另一种化合物的施用极限结束的时间段。因此，组合施用可以是同时的或顺序的或任何顺序的。

组合施用的时间段或周期可以为总1周、28天、1个月、2个月、3个月或4个月，或更多。单独的药物可以在每个期间或周期的整个持续时间或仅其中一部分期间每天施用。例如，在第28天周期时，FLT3抑制剂或其任意的药学上可接受的盐或水合物可以在周期中每天施用，但低甲基化剂(HMA)或其任意的药学上可接受的盐或水合物可以为在诸如连续5天、连续7天或连续10天的一部分期间施用，连续5、7和10天可能时每个期间或周期或周期的前5、7或10天。

在本说明书中使用的术语“组合”或“药物组合”是指通过混合或组合两种或更多种有效成分生产的产品，并且包括有效成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指有效成分如本说明书中公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂以单一聚集体或施药量的形式同时施用于对象。术语“非固定组合”是指有效成分如本说明书中公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂作为单独的聚集体在没有特定的时间限制下同时、同步或顺序施用于对象，其中，这种施用在对象的体内提供了治疗有效水平的有效成分。后者也可以应用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种有效成分的施用。

在本说明书中使用的术语“对象”包括包括人的哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的例子包括人、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等，但不限于此。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟类、鱼类等。

在本说明书中使用的术语“治疗的”、“正治疗”、“将治疗”或“治疗”包括限制、延迟、阻止、减少或逆转现有症状、疾病、病态或疾病的进展或严重程度。

在本说明书中使用的术语“至”是指包括在术语“至”前后描述的数值分别作为下限和上限的范围，指包括前后列出的数值的所述数值之间的区间。所述数值可以是选择和组合上限和/或下限中的任意数的的范围。

在本说明书中，工业适用性通过包括对一项或多项参数的描述的所述一项或多项研究对这种组合施用疗法的效用性产生的积极影响来举例说明。

在下文中，将通过以下实施例和试验例更详细地描述本发明。然而，这些实施例和试验例仅用于帮助理解本发明，并且本发明的范围在任何意义上均不限于此。

[实施例1]

在与阿扎胞苷组合处理的条件下细胞生长抑制活性的评估

通过组合处理作为FLT3抑制剂的5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(以下称为化合物A)和作为低甲基化剂(HMA)的4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(以下称为阿扎胞苷)的MOLM-13(DSMZ no.ACC 554)细胞株的生长抑制来试验两种药物的组合施用。将在包括20％FBS的RPMI 1640培养液(RPMI＝Rosewell Parker Memory Institute)中培养的MOLM-13细胞株以每孔2×10⁴的细胞数接种于96孔板中，并使用相同的培养液将化合物A以1/2阶段式释至设定浓度(例如，10至0.078nM)。在阿扎胞苷的情况下，使用培养液稀释至作为可抑制MOLM-13胞的生长约40％的浓度(GI₄₀)的800nM，然后与化合物A同时处理或单独处理后培养3天。为测量细胞的存活能力，进行

(CTG)试验法，并使用GraphPad Prism软件计算用于分析结果的细胞生长的50％生长抑制值(GI₅₀)。结果示于表3和图1和图2中。

下表3显示化合物A单独或组合处理对MOLM-13细胞生长抑制活性的数据。

[表3]

化合物	GI<sub>50</sub>(nM)
		化合物A单独	2.5
化合物A+阿扎胞苷800nM	0.44

结果，如表3和图1和图2所示，发现化合物A和阿扎胞苷的组合施用组的细胞生长抑制效果优于化合物A或阿扎胞苷单独施用组。

[实施例2]

异种移植MOLM-13-Luc2细胞株的小鼠模型

在异种移植作为经过基因改造以表达荧光素酶(luciferase)的MOLM-13细胞株的MOLM-13-Luc2细胞株的小鼠模型中，进行了化合物A和阿扎胞苷之间的比较或组合施用效能试验。

以NOG小鼠尾静脉接种(tail-vein injection)MOLM-13-Luc2细胞株至5×10⁶细胞/0.1mL/小鼠，并使其生长。

MOLM-13-Luc2细胞的生物发光(Bioluminescence)图像使用Lumina III IVIS成像***(PerkinElmer)测量并使用Living Image软件(PerkinElmer)进行量化。在测量时，将D-荧光素(D-luciferin)腹腔注射给小鼠，并在使用异氟醚(isoflurane)麻醉的情况下进行图像化。在实验中对第一组分离进行图像测量，然后根据试验目的在特定日期进行测量。

对照组为每天一次口服DMSO/PEG400/DW(比率＝0.5/2/7.5,v/v)，化合物A组以10mg/kg/天的用量每天一次口服施用，且作为低甲基化剂(HMA)施用组的阿扎胞苷组以每周两次(每周的第一天和第四天)以3mg/kg/天的剂量腹腔施用。在组合施用组中，化合物A以10mg/kg/天的用量每天一次口服施用，阿扎胞苷以3mg/kg/天的用量每周两次(每周第1和第4天)腹腔施用。每组接受单独的药物施用，直到每组中的所有对象都死亡。

试验结果如图3所示。图3为显示在异种移植MOLM-13-Luc2细胞株的裸鼠中组合施用化合物A(FLT3抑制剂)和低甲基化剂(HMA)时的抗肿瘤效果。Y轴表示各试验组中的存活小鼠的百分率(存活率)(％)，且X轴表示施用日数。

如图3所示，通过测量存活期间来确认根据药物施用的抗肿瘤效果的结果，组合施用组的中位值存活期间和总存活期间分别为30天和31天。例如，如图3所示，所述结果高于作为低甲基化剂(HMA)施用组的阿扎胞苷组的中位值存活期间(16天)和总存活期间(18天)，且高于化合物A施用组的中位值存活期间(17天)和总存活期间(20天)。

此外，从使用图3所示的MOLM-13-Luc2原位移植小鼠效能模型的实验结果，相比于仅施用作为FLT3抑制剂的化合物A的组(化合物A单独组)或仅施用低甲基化剂(HMA)的组(阿扎胞苷单独组)，FLT3抑制剂与低甲基化剂(HMA)的组合施用组中的存活期间延长，且显示出更优异的抗肿瘤效能。

此外，从所述结果，可以得知根据组合作为FLT3抑制剂的5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺和作为低甲基化剂(HMA)的4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(阿扎胞苷)表现出改善的抗肿瘤效果。

已经以实施例为中心描述了本发明。属于本公开领域技术的普通技术人员可以理解在本公开的本质特征下不脱离范围的情况下，可以以变化的形式实现。因此，所述实施例应该被认为是说明性的而不是限制性的。本公开的范围不是上面的描述，而是权利要求的范围，应该理解为在同等范围内的任何差异包括在本公开。

Claims

1.一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，并且与低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用，

其中，FLT3抑制剂为选自以下式1的化合物、其立体异构体、互变异构体及其组合中的化合物：

[式1]

在所述式1中，

E^a为氢、羟基或C_1-4烷氧基；

E^b为氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基；

E^c和E^d各自独立地为氢或羟基；

X'为氢或羟基；

k为1或2的整数；

Z'为式2所示的一价官能团；

[式2]

其中，在所述式2中，n为1或2的整数；

L为氢、C_1-4烷基、羟基或羟基C_1-4烷基。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，FLT3抑制剂为选自以下式3的化合物、立体异构体、互变异构体及其组合中的化合物：

[式3]

在所述式3中，

E^f为氟、氯、溴或碘；

Q_o为羟基、卤素、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基_；

s为1或2的整数；

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，FLT3抑制剂为5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其药学上可接受的盐或其水合物。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为选自4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮、4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮、其药学上可接受的盐或其水合物中的任何一种。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为选自4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮、4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮、其药学上可接受的盐或其水合物中的任何一种，

FLT3抑制剂为选自所述式1的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮或4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，

FLT3抑制剂为选自所述式3的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮或4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，

FLT3抑制剂为5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。

8.根据权利要求4所述的药物组合物，其包括FLT3抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，以及低甲基化剂(HWA)或其药学上可接受的盐或水合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，

9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，

11.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，

12.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，

14.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其中，所述急性髓系白血病为具有FLT3突变的急性髓系白血病。

15.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其中，所述急性髓系白血病为突变FLT3多核苷酸-阳性急性髓系白血病、FLT3基因内部串联重复(internal tandem duplication：ITD)阳性急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。

16.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括FLT3抑制剂，其为所述式1的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物中的任何一种，

其中，所述急性髓系白血病(AML)为具有在FLT3氨基酸序列的酪氨酸激酶域(tyrosinekinase domain：TKD)(FLT3-TKD)的突变。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述FLT3-TKD突变进一步包括基因内部串联重复(internal tandem duplication；ITD)。

18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述FLT3-TKD突变为选自FLT3(D835Y)、FLT3(F691L)、FLT3(F691L/D835Y)、FLT3(ITD/D835Y)、FLT3(ITD/F691L)和其组合中的任何一种。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的药物组合物，其中，所述FLT3抑制剂为5-氯N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其药学上可接受的盐或水合物。

20.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其中，FLT3抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物与低甲基化剂(HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物同时、顺序、逆序或分开施用。

21.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其分别以治疗有效量包括FLT3抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及低甲基化剂(HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物。

22.一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，其包括低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且与FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用。

23.根据权利要求1所述的药物组合物，FLT3抑制剂为选自由以下化合物组成的组中的任何一种：

1)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

2)5-氯4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺

3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇

4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇

5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇

6)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

7)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

8)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

9)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

10)5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

11)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

12)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

13)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺

14)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

15)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺

16)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇

17)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

18)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇

19)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮

20)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

21)5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇

22)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇

23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚

24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚

25)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇

27)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

28)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

29)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

30)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇

32)(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇。