CN113474048A - 用于癌症治疗的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开的一个方面涉及一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法通过以任何顺序同时或分别给所述受试者施用至少第一化合物和第二化合物。所述第一化合物为有效量的检测点抑制剂，任选地含有至少一种药学上可接受的载体。第二化合物是有效量的治疗性双链RNA(tdsRNA)，任选地含有至少一种药学可接受的载体。这些化合物可以同时给药或分开给药。还描述了实施该方法的组合物。

Description

用于癌症治疗的组合物和方法
相关应用的交叉引用
本申请要求以下专利申请的优先权的权益：于2019年8月9日提交、标题为“用于癌症治疗的组合物和方法”(代理号为500051-000849)、申请号为62/885,143的美国临时申请；于2019年7月2日提交，标题为“协同癌症组合物和使用所述组合物的方法”(代理号为500051-000820)、申请号为62/869,909的美国临时申请；于2019年1月15日提交、标题为“癌症治疗组合物和方法”(代理号为500051-000766)、申请号为62/792,760的美国临时申请；于2019年1月15日提交、标题为“癌症治疗组合物和方法”(代理号为500051-000765)、申请序列号62/792,765的美国临时申请；以及于2018年12月21日提交，标题为“癌症治疗”(代理号为500051-000753)、申请序列号62/783,834的美国临时申请。本公开中提到的所有出版物，专利申请以及专利在此将全文引入作为参考，等同于分别将每个单独的出版物或专利的具体内容引入作为参考。如果发生冲突，以本申请，包括这里的任何定义为准。
背景技术
免疫疗法是治疗癌症的一个迅速发展的领域，但不幸的是，其取得的成功案例有限。越来越多的改善人体免疫***对抗肿瘤的新药引起了人们对癌症治疗的关注。免疫疗法在少数患者的生存或无症状时间窗方面取得了成功。不幸的是，免疫疗法只对少数特定癌症类型的患者有帮助，在某些类型的癌症中，免疫疗法成功的案例很少或不存在。
需要开发方法并组合疗法来启动或增强检测点抑制剂在无反应受试者群体和反应受试者群体中的有效性。发现为什么免疫疗法对某些类型的癌症无效，以及如何改进它们以治疗更多类型的癌症，是个长期需求。
发明内容
在本公开中，术语“在本公开的任何方面”被理解为至少包括“在本公开的任何方法和组合物中”这样的含义。
一方面涉及一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中，所述方法包括以任何顺序同时或分别给受试者施用至少第一化合物和第二化合物的步骤。在所述方法中，所述第一化合物包含有效量的检测点抑制剂，任选地含有至少一种药学上可接受的载体，第二化合物是有效量的治疗性双链RNA(tdsRNA)，任选地含有至少一种药学可接受的载体。本公开还提供了用于治疗癌症的方法或用于制备治疗癌症的药物制剂的检测点抑制剂和治疗性双链体(tdsRNA)。检测点抑制剂和tdsRNA可以同时或分别给药。
治疗癌症可包括以下的至少一种：抑制受试者的肿瘤增殖；引发检测点抑制剂对受试者生效；增强检测点抑制剂对受试者的作用；延长检测点抑制剂对受试者的作用；以及激活受试者对检测点抑制剂的反应。
任何癌症都可以通过本公开的方法和组合物来治疗。一方面，所述癌症为以下的至少一种：胰腺癌、皮肤癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、头部和颈部肿瘤、膀胱癌、肾细胞癌和肺癌，优选为胰腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌或肾细胞癌。
在本公开的任何方面，tdsRNA可以是rIn·ribo(C4-29U)n或rIn·ribo(C11-14U)n，优选为rIn·ribo(C11U)n、rIn·ribo(C13U)n或rIn·ribo(C14U)n，最优选为rIn·ribo(C12U)n。
在本公开的任何方面，tdsRNA可以是强固性dsRNA。强固性dsRNA在能够分离具有与其相同或相似的长度(例如相同或相似的n值)的杂交聚(核糖肌苷酸)和聚(核糖胞苷酸)链(rIn·rCn)的条件下抵抗变性。
在本公开的任何方面，所述方法和组合物中，强固性tdsRNA占总RNA的重量％可以大于以下值：1重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％。
在本公开的任何方面，tdsRNA的长度下限可以为：40、50、60、70、80或380，相同的tdsRNA的长度上限可以为：50,000、10,000、9000、8000、7000或450。任何长度下限都可以与上述任何长度上限相结合。例如，根据是测量一条链还是两条链，本公开的任何方面中的tdsRNA的长度或“n”值可以是40至50,000个碱基或碱基对。在本公开的任何方面的优选实施例中，长度或“n”值可以是50至10,000、60至9000、70至8000、80至7000、或380至450。优选地，n为40至50,000、50至10,000、60至9000、70至8000、80至7000或380至450。
在本公开的任何方面，tdsRNA可以具有4至约5000个螺旋的双链RNA链，优选30-38个螺旋的双链RNA。
在本公开的任何方面，tdsRNA的分子量可以为约2千道尔顿至约30,000千道尔顿，优选250千道尔顿至320千道尔顿。
在本公开的任何方面，tdsRNA可以具有线性结构，所述线性结构不包含分支的核糖核酸结构。
在本公开的任何方面，第二化合物包含tdsRNA，且总dsRNA的至少30重量％具有线性结构；总dsRNA的至少40重量％具有线性结构；总dsRNA的至少50重量％具有线性结构；总dsRNA的至少60重量％具有线性结构；总dsRNA的至少70重量％具有线性结构；总dsRNA的至少80重量％具有线性结构；或者总dsRNA的至少90重量％具有线性结构。在本公开的任何方面，tdsRNA与稳定聚合物复合。例如，稳定聚合物可以选自聚赖氨酸、聚赖氨酸+羧甲基纤维素、聚精氨酸、聚精氨酸+羧甲基纤维素及其组合。
在本公开的任何方面，tdsRNA可以选自rIn·ribo(C11-14U)n、rIn·ribo(C4U)n、rIn·ribo(C5U)n、rIn·ribo(C6U)n、rIn·ribo(C7U)n、rIn·ribo(C8U)n、rIn·ribo(C9U)n、rIn·ribo(C10U)n、rIn·ribo(C11U)n、rIn·ribo(C13U)n、rIn·ribo(C14U)n、rIn·ribo(C15U)n、rIn·ribo(C16U)n、rIn·ribo(C17U)n、rIn·ribo(C18U)n、rIn·ribo(C19U)n、rIn·ribo(C20U)n、rIn·ribo(C21U)n、rIn·ribo(C22U)n、rIn·ribo(C23U)n、rIn·ribo(C24U)n、rIn·ribo(C25U)n、rIn·ribo(C26U)n、rIn·ribo(C27U)n、rIn·ribo(C28U)n、rIn·ribo(C29U)n、rIn·ribo(C30U)n、rIn·ribo(C31U)n、rIn·ribo(C32U)n、rIn·ribo(C33U)n、rIn·ribo(C34U)n、rIn·ribo(C35U)n、rIn·ribo(C4-30U)n、rIn·ribo(C14-30U)n、rIn·ribo(C11- 14G)n、rIn·ribo(C4-29G)n、rIn·ribo(C30-35U)n、r(聚I·聚C)n和r(聚A·聚U)n。如上所述，n可以具有多个上限值和下限值，并且可以是例如40至50,000；50到10,000；60到9000；70到8000；80到7000；以及380到450。
在本公开的任何方面，tdsRNA的有效量是协同的治疗有效量。
在本公开的任何方面，施用的tdsRNA和检测点抑制剂的组合在治疗癌症或抑制肿瘤细胞增殖中提供了协同作用。这种协同作用可以为：增加受试者的生存率；增加受试者的进展时间；抑制肿瘤生长；诱导肿瘤细胞死亡；增加肿瘤消退量；防止肿瘤复发；防止肿瘤生长；防止肿瘤扩散；延缓肿瘤复发；延缓肿瘤生长；延缓肿瘤扩散；和促进肿瘤消除。在本公开的任何方面，检测点抑制剂的有效量是协同的治疗有效量。换句话说，施用的检测点抑制剂在癌症治疗中提供了附加或协同作用，或者在抑制肿瘤增殖中提供了附加或协同作用。
在本公开的任何方面，可相对前述步骤以任何顺序执行的附加步骤，还包括给受试者施用第三化合物。本公开的组合物也可以包含该第三化合物。第三化合物可以是选自以下化合物的一种或多种：化疗药物(抗癌药物)；靶向抗癌药物；和包含抗体的靶向抗癌药物。靶向抗癌药是任何被设计用于附着在癌症细胞上的药物。例如，药物可以包含抗体、配体或受体、激素、营养物、生化物质或其模拟物，或其结合部分。在一个优选的实施方案中，有效量的第三化合物与tdsRNA和检测点抑制剂产生协同作用，有效量的第三化合物为治疗有效量，或有效量的第三化合物既与tdsRNA和检测点抑制剂产生协同作用又是治疗有效量。在另一个优选实施方案中，第三化合物的剂量为亚治疗性的，除了与第一化合物(即检测点抑制剂)和第二化合物(tdsRNA)联合使用外，对癌症没有影响。
在本公开的任何方面，所述方法可以包括附加步骤，即给受试者施用以下化合物：干扰素；干扰素混合物；阿尔费隆；和α-干扰素种类。干扰素可以是纯化的干扰素种类，其作为由人类白细胞产生的至少七种α-干扰素的混合物。这七个种类可以是，例如，干扰素α2；干扰素α4；干扰素α7；干扰素α8；干扰素α10；干扰素α16；和干扰素α17。
在一个方面，第一化合物、第二化合物、任选的第三化合物和任选的第四化合物彼此不同或化学上差异较大。也就是说，例如，一种化合物不能既是第一化合物又是第二化合物。
尽管任何给药方法都是合适的，但是在本公开的任何方面，给药可以是静脉内给药、皮内给药、皮下给药、肌内给药、鼻内给药、腹膜内给药、颅内给药、膀胱内给药、口服给药或局部给药。
在本公开的任何方面，tdsRNA和检测点抑制剂可以同时或分别给药。例如，tdsRNA和检测点抑制剂可以以不同的时间间隔分别给药。tdsRNA(例如，第二化合物中的tdsRNA)以选自以下的频率给药：每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每日一次。作为另一实施例，tdsRNA和检测点抑制剂可以分开给药，但在以下时间段内分开给药：2个月、1个月、3周、2周、1周、3天、1天、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时或30分钟。在本公开的任何方面中，包含tdsRNA的第二化合物以平均每天约25-700毫克tdsRNA的剂量，每周为所述受试者静脉注射1-5次，持续一个月或一个月以上。例如，包含tdsRNA的第二化合物以平均每天约25-700毫克的tdsRNA的剂量，每周向所述受试者给药1-5次，持续至少一个月。
在本公开的任何方面，相较于单独使用tdsRNA，单独使用检测点抑制剂，或单独使用tdsRNA和单独使用检测点抑制剂的作用加和，同时使用所述tdsRNA和所述检测点抑制剂在癌症治疗或抑制肿瘤细胞增殖中提供协同作用。
在本公开的任何方面，检测点抑制剂具有至少一种以下特征：抗体、单克隆抗体、人源化抗体、人类抗体、融合蛋白、聚乙二醇化抗体、多聚体抗体、包含表位结合区的抗体片段及其组合。
在本公开的任何方面，检测点抑制剂可以抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，或与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：2B4、A2aR、B7家族配体、B7 H3、B7 H4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、BMA、CD112、CD137、CD160、CD2、CD20、CD226、CD27、CD276、CD28、CD30、CD33、CD40、CD47、CD52、CD70、CD80、CD86、CGEN 15049、CHK1、CHK2、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、DR3、半乳糖凝集素9(GAL9)、GITR、疱疹病毒进入介质(HVEM)、ICOS、IDO1、IDO2、黑仔细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、LAG3、LAIR、LAIR1、LAIR2、LIGHT、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、MARCO、OX-40、PD-1、PD-L1、PD-L2、PS、SIRPα、SLAM、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、含V-域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制因子(VISTA)、VTCN1及其组合。
在本公开的任何方面，检测点抑制剂可以抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，例如，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体可选自：PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、CD80、CD86及其组合。优选实施方案中，检测点抑制剂抑制PD-1或PD-L1。这组检测点抑制剂/受体的其他组成在本公开其他部分中进一步列出。一实施方案中，检测点抑制剂可以包含抗体。例如，检测点抑制剂可以包含与一种或多种检测点蛋白、检测点蛋白的配体，或检测点的受体相结合的抗体。
在本公开的任何方面，检测点抑制剂可以选自：阿仑单抗
Figure BDA0003224092080000061
AMP-224(葛兰素史克/艾普利穆恩)、AMP-514(艾普利穆恩/阿斯利康)、阿雷鲁单抗(默克雪兰诺(Merck Serono))、阿替唑珠单抗(
Figure BDA0003224092080000062
罗氏/基因泰克)[靶点PD-L1]、AUNP 12(奥瑞基尼和皮尔法伯(Pierre Fabre))、阿维单抗
Figure BDA0003224092080000063
[靶点PD-L1]、BMS-936559BMS-986016(百时美施贵宝)、BMS-986016(百时美施贵宝)、西米普利单抗
Figure BDA0003224092080000064
[靶点PD-1]、CP-870,893(基因泰克)、CT-011、杜瓦卢单抗
Figure BDA0003224092080000065
杜瓦卢单抗
Figure BDA0003224092080000066
[靶点PD-L1]、加利昔单抗(生物基因IDEC)、IMP321(音穆泰普公司)、INCB024360(英塞特)、吲哚肟(纽林克遗传学)、IPH2101(伊纳特医药/百时美施贵宝)、伊普利单抗(
Figure BDA0003224092080000067
(百时美施贵宝)、西米普利单抗(Libtayo)(西米普利单抗-rwlc)、兰博利珠单抗、利鲁单抗(百时美施贵宝)、MDX-1105(米德列斯公司/百时美施贵宝)、MEDI-4736(麦迪姆/阿斯利康)、MEDI-6469(麦迪姆/阿斯利康)、MGA271(宏观基因)、MIHI、莫加穆利珠单抗(协和酦酵麒麟)、MPDL3280A(罗氏)、尼鲁单抗(
Figure BDA0003224092080000068
百时美施贵宝)[靶点PD-1]、NLG-919(纽林克遗传学)、奥法木单抗
Figure BDA0003224092080000069
帕普利珠单抗(
Figure BDA00032240920800000610
默克)[靶点PD-1]、PF-05082566(辉瑞)、皮迪利珠单抗(治疗科技)、利妥昔单抗
Figure BDA00032240920800000611
曲美木单抗、乌瑞芦单抗(百时美施贵宝)、伐立鲁单抗(CelIDex Therapeutics)及其组合。
在本公开的任何方面，待治疗的受试者可以是哺乳动物。哺乳动物可以是例如人类。
在本公开的任何方面，癌症可以是对单独的检测点抑制剂治疗无反应和/或对单独的化疗药物无反应和/或对检测点抑制剂和化疗药物组合无反应的癌症。
另一方面，本公开涉及一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：将癌症同时或以任意顺序分别暴露于第一化合物和第二化合物，或将癌症同时或以任意顺序分别与所述第一化合物和所述第二化合物接触，其中所述第一化合物包含有效量的检测点抑制剂，任选地含有至少一种药学上可接受的载体，并且其中第二化合物是有效量的治疗性双链RNA(tdsRNA)，任选地含有至少一种药学可接受的载体。
另一方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包括：检测点抑制剂和tdsRNA。该组合物可以是进一步包含至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。该组合物可以提高施用该组合物的受试者的无进展生存期或总生存期。一个方面，检测点抑制剂可以选自：单克隆抗体；人源化抗体；纯人类抗体；融合蛋白；和其组合。一个方面，检测点抑制剂可以抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：2B4、A2aR、B7家族配体、B7 H3、B7 H4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、BMA、CD112、CD137、CD160、CD2、CD20、CD226、CD27、CD276、CD28、CD30、CD33、CD40、CD47、CD52、CD70、CD80、CD86、CGEN 15049、CHK1、CHK2、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、DR3、半乳糖凝集素9(GAL9)、GITR、疱疹病毒进入介质(HVEM)、ICOS、IDO1、IDO2、黑仔细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、LAG3、LAIR、LAIR1、LAIR2、LIGHT、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、MARCO、OX-40、PD-1、PD-L1、PD-L2、PS、SIRP阿尔法、SLAM、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、含V-域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制因子(VISTA)、VTCN1及其组合。优选地，检测点抑制剂可以抑制、结合或与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、CD80、CD86及其配体、及其受体、及其组合。例如，所述检测点抑制剂选自：伊普利单抗(
Figure BDA0003224092080000071
百时美施贵宝)，尼鲁单抗(
Figure BDA0003224092080000072
百时美施贵宝)，帕普利珠单抗(
Figure BDA0003224092080000073
默克)；以及其组合。另一实例中，检测点抑制剂可以选自：阿仑单抗
Figure BDA0003224092080000074
AMP-224(葛兰素史克/艾普利穆恩)、AMP-514(艾普利穆恩/阿斯利康)、阿雷鲁单抗(默克雪兰诺)、阿替唑珠单抗(
Figure BDA0003224092080000075
罗氏/基因泰克(罗氏/基因泰克))[靶点PD-L1]、AUNP 12(奥瑞基尼和皮尔法伯)、阿维单抗
Figure BDA0003224092080000076
[靶点PD-L1]、BMS-936559BMS-986016(百时美施贵宝)、BMS-986016(百时美施贵宝)、西米普利单抗
Figure BDA0003224092080000077
[靶点PD-L1]、CP-870,893(基因泰克)、CT-011、杜瓦卢单抗
Figure BDA0003224092080000078
杜瓦卢单抗
Figure BDA0003224092080000079
[靶点PD-L1]、加利昔单抗(生物基因IDEC)、IMP321(音穆泰普公司)、INCB024360(英塞特)、吲哚肟(纽林克遗传学)、IPH2101(伊纳特医药/百时美施贵宝)、伊普利单抗(
Figure BDA00032240920800000710
(百时美施贵宝)、西米普利单抗(西米普利单抗-rwlc)、兰博利珠单抗、利鲁单抗(百时美施贵宝)、MDX-1105(米德列斯公司/百时美施贵宝)、MEDI-4736(麦迪姆/阿斯利康)、MEDI-6469(麦迪姆/阿斯利康)、MGA271(宏观基因)、MIHI、莫加穆利珠单抗(协和酦酵麒麟)、MPDL3280A(罗氏)、尼鲁单抗(
Figure BDA0003224092080000081
百时美施贵宝)[靶点PD-1]、NLG-919(纽林克遗传学)、奥法木单抗
Figure BDA0003224092080000082
帕普利珠单抗(
Figure BDA0003224092080000084
Figure BDA0003224092080000083
默克)[靶点PD-L1]、PF-05082566(辉瑞)、皮迪利珠单抗(治疗科技)、利妥昔单抗
Figure BDA0003224092080000085
曲美木单抗、乌瑞芦单抗(百时美施贵宝)、伐立鲁单抗(CelIDex Therapeutics)及其组合。
在本公开的任何方面，抗癌药物或化疗药物可以为以下药物的至少一种：ABVD；AC；ACE；阿比特龙(Zytiga)；注射用混悬液(紫杉醇,白蛋白结合型)；枸橼酸芬太尼；放线菌素D；芬太尼(Actiq)；阿霉素；阿法替尼(阿法替尼)；依维莫司；阿普西柏(Zaltrap)；艾达乐；阿地白介素(IL-2、白介素或白细胞介素2)；阿仑单抗(MabCampath)；马法兰；安吖啶(阿姆西丁，m-AMSA)；阿姆西丁；阿那曲唑(瑞宁得)；阿糖胞苷(Ara C)；阿可达；瑞宁得；阿诺新；三氧化二砷(萃克森(Trisenox)，ATO)；天冬酰胺酶(克瑞他酶，欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶)；阿昔替尼(Inlyta)；阿扎胞苷(阿扎胞苷)；BEACOPP；BEAM；苯达莫司汀(盐酸苯达莫司汀)；贝伐单抗(Avastin)；贝沙罗汀(Targetin)；比卡鲁胺(康士得)；博莱霉素；博莱霉素，依托泊苷和铂(BEP)；硼替左米(Velcade)；博舒替尼；博苏替尼(博舒替尼)；本妥昔单抗(Adcetris)；异丁苯丙酸；布舍瑞林(Suprefact)；白消安；白消安(马利兰，白消安)；CAPE-OX；CAPOX；CAV；CAVE；CCNU；CHOP；CMF；CMV；CVP；卡巴他赛(卡巴他赛)；卡博替尼(卡博替尼)；脂质体阿霉素；扑热息痛；开普拓；卡培他滨(Xeloda)；凡德他尼；Carbo MV；卡铂紫杉醇(CarboTaxol)；卡铂；卡铂和依托泊苷；卡铂和紫杉醇；卡莫斯汀(BCNU，格立得)；康士得；色瑞替尼(zykadia)；柔红霉素；爱必妥(爱必妥)：ChlVPP；苯丁酸氮芥(留可然)；顺铂；顺铂和替吉奥；顺铂和卡培他滨(CX)；顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺(PEI)；顺铂、氟尿嘧啶(5-FU)和曲妥珠单抗；克拉屈滨(克拉屈滨，克拉屈滨)；Clasteon；氯法拉滨(克罗拉滨)；可待因/对乙酰氨基酚(Kapake、Solpadol、Tylex)；卡博替尼；放线菌素；克瑞他酶；克唑替尼(Xalkori)；环磷酰胺；环磷酰胺、沙利度胺和***(CTD)；环丙氯地孕酮(Cyprostat)；醋酸环丙孕酮(环丙氯地孕酮)；阿糖胞苷(Ara C，胞嘧啶***糖苷)；阿糖胞苷进入脊髓液；胞嘧啶***糖苷；DHAP；DTIC；达拉非尼(Tafinlar)；达卡巴嗪(DTIC)；达克金；D放线菌素(放线菌素D、放线菌素)；达沙替尼(Sprycel)；道诺霉素；伊立替康(De Gramont)；达必佳SR；地西他滨(达克金)；地加瑞克(地加瑞克)；地诺单抗(Prolia，Xgeva)；阿糖胞苷脂质体(Depocyte)；***；二乙酰***；帕米膦酸二钠；Disprol；多西紫杉醇(多西他赛)；多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶(TPF)；多昔磷；阿霉素；多柔比星(阿霉素)；多柔比星和异环磷酰胺(多昔磷)；氟他胺；多瑞吉；EC；ECF；EOF；EOX；EP(依托泊苷和顺铂)；ESHAP；埃芬特拉；氟尿嘧啶；长春地辛；奥沙利铂；恩杂鲁胺；表阿霉素(Pharmorubicin)；表阿霉素、顺铂和卡培他滨(ECX)；表阿霉素、卡铂和卡培他滨(ECarboX)；依托泊苷(Eposin)；爱必妥；艾瑞布林(甲磺酸艾瑞布林)；厄洛替尼(埃罗替尼)；欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶；磷酸***氮芥；依托泊苷；依托泊苷(Eposin、依托泊苷、vepesid)；依维莫司(依维莫司)；克罗拉滨；依西美坦(阿诺新)；FAD；FEC；FEC-T化疗；FMD；FOLFIRINOX；FOLFOX；氟维司群；弗隆；芬太尼；地加瑞克；福达华；氟达拉滨(福达华)；氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)；氟尿嘧啶(5FU)；氟他胺；亚叶酸、氟尿嘧啶和盐酸依列替康(FOLFIRI)；氟维司琼(氟维司群)；G-CSF；吉非替尼(易瑞沙)；GemCarbo(吉西他滨和卡铂)；GemTaxol；吉西他滨(盐酸吉西他滨)；吉西他滨和卡培他滨(GemCap)；吉西他滨和顺铂(GC)；吉西他滨和紫杉醇(GemTaxel)；盐酸吉西他滨；阿法替尼；格立得；格列卫；曲普瑞林；戈舍瑞林(Zoladex)；戈舍瑞林(Zoladex,Novgos)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；甲磺酸艾瑞布林；赫赛汀；拓扑替康；羟基脲；Hydroxycarbamide(羟基脲)；羟基脲(Hydroxyurea)；I-DEX；ICE；IL-2；IPE；伊班膦酸；替伊莫单抗(Zevalin)；依鲁替尼(Imbruvica)；布洛芬(异丁苯丙酸、Nurofen)；帕纳替尼；伊达比星(Zavedos)；伊达比星和***；艾代拉里斯(Zydelig)；异环磷酰胺(异环磷酰胺)；伊马替尼(格列卫)；咪喹莫特乳膏(艾达乐)；泊马度胺；枸橼酸芬太尼；干扰素(内含子A)；白细胞介素；内含子A；伊普利单抗(Yervoy)；易瑞沙；盐酸依列替康(开普拓)；盐酸依列替康和卡培他滨(Xeliri)；盐酸依列替康de Gramont；盐酸依列替康修饰的de Gramont；长春氟宁；卡巴他赛；曲妥珠单抗；Kapake；派姆单抗；兰瑞肽(索马杜林)；硫鸟嘌呤；拉帕替尼(Tyverb)；来那度胺(Revlimid)；来曲唑(弗隆)；留可然；亮丙瑞林(Prostap，Lutrate)；克拉屈滨；盐酸苯达莫司汀；多柔比星脂质体；克拉屈滨；洛莫斯汀(CCNU)；利普卓；米托坦；MIC；MMM；MPT；MST Continus；MVAC；MVP；阿伦单抗(MabCampath)；美罗华；Maxtrex；醋酸甲羟孕酮(Provera)；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)；美法仑(马法兰)；米伐木肽；巯基嘌呤(Xaluprine)；甲氨蝶呤；甲基脱氢皮质醇；米伐木肽(米伐木肽)；丝裂霉素C；米托坦；异环磷酰胺；米托蒽醌(Mitozantrone)；Morphgesic SR；***；马勒兰；脂质体多柔比星(Myocet)；Nab-紫杉醇；Nab-紫杉醇(注射用混悬液(紫杉醇,白蛋白结合型))；长春瑞滨(Navelbine)；奈拉滨(Nelarabine，Atriance)；多吉美(Nexavar)；尼洛替尼(尼罗替尼，Tasigna)；尼达尼布(Nintedanib，Vargatef)；喷司他丁(Nipent)；尼鲁单抗(Opdivo)；Novgos；努乐芬(Nurofen)；奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab，gayvaro)；奥曲肽(Octreotide)；奥法木单抗(Arzerra)；奥拉帕尼(Olaparib，利普卓)；长春新碱硫酸盐(Oncovin)；盐酸米托蒽醌(Onkotrone)；欧狄沃(Opdivo)；***硫酸盐甲醇(Oramorph)；奥沙利铂(Oxaliplatin)；奥沙利铂和卡培他滨(Xelox)；PAD、PC(紫杉醇和卡铂，CarboTaxol)；PE；Pmitchebo；POMB/ACE；紫杉醇(Taxol)；紫杉醇和卡铂；帕米膦酸二钠(Pamidronate)；必理通(Panadol)；帕尼单抗(Vectibix)；扑热息痛(Panadol)；帕尼单抗(Panitumumab，Votrient)；扑热息痛(Paracetamol)、帕唑帕尼(Pazopanib，Votrient)、帕普利珠单抗(派姆单抗)；培美曲塞(Pemetrexed，Alimta)；培美曲塞和卡铂；培美曲塞和顺铂；喷司他丁(Pentostatin，Nipent)；帕妥珠单抗(Perjeta)；帕妥珠单抗(Pertuzumab，Perjeta)；匹杉琼(Pixantrone，Pixuvri)；匹杉琼(Pixuvri)；泊马度胺(Pomalidomide)(泊马度胺)；普纳替尼(Ponatinib)；托泊替康(Potactasol)；***龙(Prednisolone)；甲基苄肼(Procarbazine)；甲基苄肼(Procarbazine)、洛莫司汀和长春新碱(PCV)；白介素；狄诺塞麦(Prolia)；单孢菌多肽素(Prostap)；甲孕酮(Provera)；巯基嘌呤(Purinethol)；R-CHOP；R-CVP；R-DHAP；R-ESHAP；R-GCVP；RISE；盐酸雷洛昔芬(Raloxifene)；雷替曲塞(Tomudex)；瑞格非尼(Stivarga)；来那度胺(Revlimid)；利妥昔单抗(美罗华)；***(Sevredol)；氯屈膦酸二钠(Bonefos、Clasteon、Loron)；Solpadol；索拉非尼(Nexavar)；类固醇(***、***龙、甲基强的松龙)；链脲菌素(Zanosar)；舒尼替尼(Sunitinib，Sutent)；舒尼替尼(Sutent)、TAC、TIP、达拉菲尼；他莫昔芬；埃罗替尼(Tarceva)；蓓萨罗丁(Targretin)；尼罗替尼及其中间体；紫杉酚(Taxol)；多西他赛(Taxotere)；多西他赛和环磷酰胺(TC)；替莫唑胺(Temodal)；替莫唑胺(Temozolomide，Temodal)；替西罗莫司；噻替哌；替吉奥；沙利度胺；塞替派(Tepadina)；硫鸟嘌呤(硫鸟嘌呤，6-TG，6-硫鸟嘌呤)；雷替曲塞；拓扑替康(拓扑替康，potactasol)；坦罗莫司；曲贝替定(Yondelis)：曲妥珠单抗(Herceptin)；曲妥珠单抗-美坦新偶联物(Kadcyla)；曲奥舒凡、维A酸(Vesanoid,ATRA)；曲普瑞林、三氧化二砷、Tylex；拉帕替尼；VIDE；凡德他尼(Caprelsa)：尼达尼布；VeIP；帕尼单抗；Velbe；硼替佐米；维罗非尼(Zelboraf)；依托泊苷；维甲酸；阿扎胞苷；长春碱(Velbe)；长春新碱；长春新碱、放线菌素D(dactinomycin)和环磷酰胺(VAC)；长春新碱、放线菌素和异环磷酰胺(VAI)；长春新碱、阿霉素和***(VAD)；长春地辛(长春地辛)；长春氟宁(Javlor)；长春瑞滨(Navelbine)；维莫德吉(Erivedge)；帕唑帕尼；XELOX、赛可瑞；希罗达；地诺单抗、恩杂鲁胺；伊匹单抗；曲贝替定；Z-DEX；阿柏西普；链脲霉素；盐酸依达比星；维罗非尼；替伊莫单抗；戈舍瑞林(乳腺癌)；戈舍瑞林(***癌)；唑来膦酸(择泰)；择泰(Zometa)；Zomorph；艾代拉利司；乙酸阿比特龙酯；和其组合。
以下是本公开的优选但非限制性的实施方案。
1.用于治疗癌症的检测点抑制剂和治疗性双链核酸(tdsRNA)。
2.根据实施方案1所述的检测点抑制剂和使用的tdsRNA，其中所述tdsRNA和所述检测点抑制剂同时或者分开给药。
3.根据实施方案1或2使用的检测点抑制剂和tdsRNA，还包括给受试者施用第三化合物，其中第三化合物选自以下的一种或多种：
化疗药物；
靶向抗癌药物；以及
包含抗体的靶向抗癌药物。
4.前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，还包括给受试者施用一种或多种以下物质：干扰素；干扰素混合物；阿尔费隆；和α-干扰素种类。
5.一种用于治疗癌症的组合物，包含检测点抑制剂和治疗性双链核酸(tdsRNA)。
6.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中检测点抑制剂选自：抗体、单克隆抗体、人源化抗体、人类抗体、融合蛋白、聚乙二醇化抗体、多聚体抗体、包含表位结合区的抗体片段及其组合。
7.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述检测点抑制剂抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体的结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：2B4、A2aR、B7家族配体、B7 H3、B7 H4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、BMA、CD112、CD137、CD160、CD2、CD20、CD226、CD27、CD276、CD28、CD30、CD33、CD40、CD47、CD52、CD70、CD80、CD86、CGEN 15049、CHK 1、CHK2、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、DR3、半乳糖凝集素9(GAL9)、GITR、疱疹病毒进入介质(HVEM)、ICOS、IDO1、IDO2、黑仔细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、LAG3、LAIR、LAIR1、LAIR2、LIGHT、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、MARCO、OX-40、PD-1、PD-L1、PD-L2；PS、SIRP阿尔法、SLAM、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、含V-域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制因子(VISTA)、VTCN1及其组合。
8.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中检测点抑制剂抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、CD80、CD86及其组合。
9.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述检测点抑制剂抑制PD-1或PD-L1。
10.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述癌症是：胰腺癌、皮肤癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、肾细胞癌和肺癌。
11.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述癌症是胰腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌或肾细胞癌。
12.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述tdsRNA选自：
rIn·ribo(C11-14U)n、rIn·ribo(C4U)n、rIn·ribo(C5U)n、rIn·ribo(C6U)n、rIn·ribo(C7U)n、rIn·ribo(C8U)n、rIn·ribo(C9U)n、rIn·ribo(C10U)n、rIn·ribo(C11U)n、rIn·ribo(C13U)n、rIn·ribo(C14U)n、rIn·ribo(C15U)n、rIn·ribo(C16U)n、rIn·ribo(C17U)n、rIn·ribo(C18U)n、rIn·ribo(C19U)n、rIn·ribo(C20U)n、rIn·ribo(C21U)n、rIn·ribo(C22U)n、rIn·ribo(C23U)n、rIn·ribo(C24U)n、rIn·ribo(C25U)n、rIn·ribo(C26U)n、rIn·ribo(C27U)n、rIn·ribo(C28U)n、rIn·ribo(C29U)n、rIn·ribo(C30U)n、rIn·ribo(C31U)n、rIn·ribo(C32U)n、rIn·ribo(C33U)n、rIn·ribo(C34U)n、rIn·ribo(C35U)n、rIn·ribo(C4- 30U)n、rIn·ribo(C14-30U)n、rIn·ribo(C11-14G)n、rIn·ribo(C4-29G)n、rIn·ribo(C30-35U)n、r(聚I·聚C)n、r(聚A·聚U)n和强固性dsRNA。
13.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述tdsRNA为rIn·ribo(C4-29U)n或rIn·ribo(C30-35U)n，优选为rIn·ribo(C4-29U)n。
14.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中tdsRNA是rIn·ribo(C11-14U)n。
15.根据实施方案12使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述tdsRNA是r(In)·ribo(C12U)n或r(In)·ribo(C30U)n。
16.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述tdsRNA是r(In)·ribo(C12U)n。
17.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中所述tdsRNA是强固性dsRNA，其中所述强固性dsRNA在能够分离杂交的聚(核糖肌苷酸)和聚(核糖胞苷酸)链r(rIn·rCn)的条件下抗变性。
18.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中n是选自40到50,000、50到10，000、60到9000、70到8000、80到7000或380到450的整数。
19.根据前述实施方案中任一项的组合物或使用的检测点抑制剂和tdsRNA，其中相较于单独使用tdsRNA，单独使用检测点抑制剂，或单独使用tdsRNA和单独使用检测点抑制剂的作用加和，同时使用所述tdsRNA和所述检测点抑制剂在癌症治疗或抑制肿瘤细胞增殖中提供协同作用。
附图说明
图1示出了胰腺癌动物模型中tdsRNA和检测点阻断之间的协同作用，显示了进展时间的协同增加和总生存率的协同增加。
图2示出了低SIII或高SIII的胰腺癌患者的生存率。
图3示出了使用安普利近
Figure BDA0003224092080000131
治疗转移性胰腺癌后，9名患者在18周内SIII数据下降的情况，病情得到稳定。
图4示出了在使用tdsRNA治疗的结直肠癌患者肿瘤样本中的趋化因子与类似收集的历史数据的比较结果，CXCL10(“良好的”C-X-C基序趋化因子10)：CCL22(“不良”C-C基序趋化因子配体22)(p＝0.0015)的比值显著提高。
图5示出了tdsRNA治疗后切除肿瘤中，趋化因子CXCL10(“良好的”C-X-C基序趋化因子10)/CCL22(“不良”C-C基序趋化因子配体22)以及T细胞标志物(Teff/Treg)的比值显著提高(患者对比历史对照)。
图6示出了与单独使用抗PD-1相比，使用tdsRNA和抗PD-1的组合，生存率提高了250％以上。
图7示出了使用安普利近治疗对肾癌(786 0)裸鼠移植瘤的生长抑制作用，以及与未经治疗的对照组(上曲线)相比，使用tdsRNA对肾细胞癌(786-0)移植瘤的生长抑制作用(下曲线)。
图8示出了使用安普利近治疗的裸鼠肾细胞癌(786-0)的生存率，以及与未治疗对照组的100％死亡率相比，使用tdsRNA治疗的患有肾细胞癌(786-0)移植瘤的裸鼠的100％生存率(最顶端线条)。
图9示出了显示三阴性乳腺癌显著临床反应的胸部CT扫描。
图10示出了显示为完全反应(CR)的卵巢癌部分临床反应的腹腔CT扫描。
具体实施方案
目前，美国食品和药物管理局(FDA)正在迅速批准针对检测点抑制剂(阻断T细胞或肿瘤细胞免疫消除抑制剂的单克隆抗体)的免疫疗法，该疗法包含多种特定适应症。
需要改进免疫疗法的特定癌症类型的非限制性实例：
本文使用的“肿瘤”和“癌症”可以互换使用。肿瘤可能是良性的，也可能是恶性的。
胰腺癌
胰腺癌是美国癌症相关死亡的第四大常见原因，也是全球癌症相关死亡的第八大常见原因。胰腺癌在所有癌症中死亡率最高，是男性和女性的第四大癌症杀手。所有阶段加起来，1年和5年的相对生存率低得惊人：分别为25％和6％。对于局部疾病，5年生存率约为20％。局部晚期和转移性胰腺癌的中位生存率分别约为10个月和6个月，这两种情况合计占个体的80％以上。
胰腺癌的治疗取决于癌症的分期。虽然目前只有局部癌症被认为适合进行以治疗为目的的手术，但只有约20％的病例在诊断时出现局部疾病。如果恶性肿瘤侵犯或压迫十二指肠或结肠，也可以进行手术缓解。在这种情况下，搭桥手术可能会克服梗阻，提高生活质量，但并不是治疗方法。对于被认为不适合切除的疾病，可以使用姑息性化疗来改善患者的生活质量，并保证患者适度的生存获益。
需要对治疗胰腺癌的方法进行改进，特别是局部晚期和转移性胰腺癌。转移是癌症患者死亡的主要原因。然而，目前还没有针对胰腺癌转移发展和进展的有效疗法。本公开的优选实施方案中，所述癌症是胰腺癌。
黑色素瘤
全球范围内，黑色素瘤的诊断发病率为10万分之3.0，占所有癌症病例的1.7％。2012年，23.2万女性被确诊患有黑色素瘤。每10万名女性中0.7人的死亡率大大低于发病率(Ferlay等人，2013年)。白种人一生中患黑色素瘤的风险约为2.4％(1/40)，非裔美国人约为0.1％(1/1000)，西班牙裔约为0.5％(1/200)。虽然黑色素瘤的平均诊断年龄是62岁，但它是年轻人最常见的癌症之一(尤其是年轻女性)(美国癌症协会，2015年)。
对于局部黑色素瘤患者，手术充分切除预后良好，这体现在相对较低的死亡率上(《世界癌症报告》，2014年)。I期和II期病变的5年生存率分别超过90％和80％(Kaufman等人，2013年)。
然而，转移性黑色素瘤对目前的疗法有很大的抗性(《2014年世界癌症报告》)。IIIA-C期的5年生存率为78-40％，IV期为15-20％(美国癌症协会，2015年)。
除了日晒，患黑色素瘤的风险还受到其他环境因素的影响，如年龄和性别以及生理位置和个体易感性。发射紫外线的晒黑设备也会增加恶性黑色素瘤的风险。在20-40％有黑色素瘤家族史的人中，发现了CDKN2A突变(世界癌症报告，2014年)。
黑色素瘤主要发生在皮肤上(超过95％的病例)，但也发现在口腔、鼻子、***和***的粘膜，以及概率较小的肠上。此外，黑色素细胞存在于结膜、视网膜和脑膜中。黑色素瘤在组织学上可分为浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤和豆状恶性黑色素瘤。黑色素瘤根据TNM分类。根据美国癌症分期联合委员会手册的建议，黑色素瘤患者分为三类：没有转移迹象的局部疾病(I-II期)、区域性疾病(III期)和远处转移疾病(IV期)(世界癌症报告，2014年)。
黑色素瘤的标准治疗方法是完全手术切除周围的健康组织。如果切除不完全或根本不可能，患者接受初次放射治疗，可在晚期(IIB/C期和IIIA-C期)与α干扰素联合给药。治疗选择包括单药化疗、多药化疗和使用特定抑制剂的靶向治疗。达卡巴嗪、替莫唑胺和福替莫司汀(fotemustin)目前用于单一化疗试验。在多化疗研究中对不同化疗药物组合进行了研究：卡铂-紫杉醇方案(卡铂+紫杉醇)、吉西他滨-曲奥舒凡方案(吉西他滨+曲奥舒凡)、DVP方案(达卡巴嗪+长春地辛+顺铂)、BHD方案(卡莫司汀+羟甲脲+达卡巴嗪)和BOLD方案(博莱霉素+长春新碱+洛莫司汀+达卡巴嗪)。此外，与伊普利单抗联合化疗，以及对相应基因突变的患者给予特定的BRAF、c-KIT和N-RAS抑制剂的方案正在临床试验评估(S3-莱利尼(Leitlinie)黑瘤，2013年)。在本公开的一个优选实施方案中，癌症是黑色素瘤。
结直肠癌(CRC)
结直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一。目前，肿瘤的早期发现和手术切除对于成功的治疗至关重要。对于局部肿瘤，即还没有发展成转移疾病的肿瘤，进行手术干预，根治性切除肿瘤和周围的肠和组织。根据A-D的杜克斯分期，或者更近一些，根据TNM分类，结直肠肿瘤被分为A-D几个阶段。早期肿瘤(杜克氏A期和B期)通常与相对有利的结果相关，而晚期肿瘤以转移为表现(杜克氏C期和D期)的生存率很低。不幸的是，直到肿瘤发展到相当大的时候，转移才被发现。肿瘤通常转移到局部***，但转移到肝脏和肺的远处转移也很常见。
早期CRC(I期和II期或杜克氏A期和B期)患者仅接受手术切除，不接受化疗。然而，几乎四分之一的早期非转移性患者会再次出现转移。诊断为转移性结直肠癌的患者，即***转移的杜克氏C型和血液播散的杜克氏D型，五年生存率分别为37％和11％。在手术时未证明为转移疾病的早期诊断患者(杜克氏A型和B型)预后明显更好，五年生存率分别为85％和67％(英国癌症研究，2004)。然而，这些患者中较大比例(10％-45％)会再次出现转移。
化疗已被证明对杜克氏C期肿瘤有效。新的研究也表明了化疗对一些有转移复发风险的早期结直肠癌患者的价值。然而，尽管对一些早期结肠癌患者实施了化疗干预，将其实施为常规治疗不具成本效益，并且可能适得其反，与治疗相关的副作用使得除了高复发风险的情况外，最好避免使用化疗。在本公开的一个优选实施方案中，癌症是结肠直肠癌。
卵巢癌/子宫内膜癌
卵巢癌是发达国家最致命的妇科恶性肿瘤之一。在美国，每年大约有23,000名女性被诊断患有这种疾病，有近14,000名女性死于这种疾病。卵巢癌有三种主要类型：上皮癌、生殖细胞癌和性索间质肿瘤。大约90％的卵巢癌始于上皮组织(卵巢外部的内层)。这种类型的卵巢癌分为浆液型、粘液型、子宫内膜样型、透明细胞型、移行型和未分化型。上皮性卵巢癌的风险随着年龄的增长而增加，尤其是50岁以后。生殖细胞肿瘤约占卵巢癌的5％，它们开始于***。这种类型的卵巢癌可以发生在任何年龄的女性身上，但大约80％发生在30岁以下的女性身上。主要的亚型有畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚层窦瘤和绒毛膜癌。性索间质肿瘤约占卵巢癌的5％，生长在卵巢的***中。大多数见于老年女性。尽管癌症治疗取得了进展，卵巢癌的死亡率在过去的二十年里几乎没有变化。相对于卵巢癌诊断所处的阶段，其生存率具有陡峭的梯度，鉴于这种情况，早期发现仍然是提高卵巢癌患者长期生存率的最重要因素。
子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，约占女性所有恶性肿瘤的13％。美国每年约有34,000例子宫内膜癌确诊病例。全部子宫内膜癌起源于子宫内膜的腺体。腺癌占所有子宫内膜癌的75％。含有良性或恶性鳞状细胞的子宫内膜腺癌分别被称为鳞状细胞腺癌和腺鳞癌，占子宫内膜癌的30％。其余类型的子宫内膜癌预后较差。约3％具有清晰的细胞癌形态，约1％具有***状癌形态。
卵巢癌是指至少一种或多种选自浆液性卵巢癌、粘液性卵巢癌、子宫内膜样卵巢癌、透明细胞卵巢癌、移行性卵巢癌和/或未分化卵巢癌、畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚层窦瘤和绒毛膜癌的癌症，子宫内膜癌包括，子宫内膜癌，腺癌，子宫内膜腺癌，腺癌、腺鳞癌、透明细胞癌和***状癌。在本公开的一个优选实施方案中，癌症是卵巢癌。
乳腺癌
乳腺癌是一种表现出多种生物学特征和临床反应的异质性恶性疾病。基因表达谱已经定义了对应于至少五种不同乳腺癌分子亚型的遗传特征，包括一种被称为三阴性(TN)乳腺癌的侵略性形式。
已经确定了促进多种乳腺癌的三种内源性分子：***受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)。根据定义，三阴性(TN)乳腺癌不能表达这三种分子。尽管TN乳腺癌在所有乳腺癌中占相对较小的百分比(大约10％)，它是一种典型的高级别(低分化)和快速进展型，与其他乳腺癌亚型相比，复发风险更高，生存率更低。因此，TN乳腺癌与不成比例的死亡人数有关。此外，因为不明原因，TN乳腺癌通常诊断于年轻女性和非裔美国女性。携带突变型BRCA1或BRCA 2种系基因的女性患乳腺癌和卵巢癌的风险都很高。
目前乳腺癌的临床治疗方法通常包括，使用针对被确定可促进多种乳腺癌的三种分子的试剂，例如内分泌疗法和靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗。因为TN乳腺癌被定义为缺乏这些靶点，常规细胞毒性化疗是目前TN乳腺癌患者的主要全身治疗方法。然而，传统的全身治疗受到治疗反应差、毒性高和形成耐药性的限制。尽管已经出现了治疗TN乳腺癌的新方法，例如用PARP抑制剂的靶向DNA修复，与TN乳腺癌的其他亚型相比，TN乳腺癌的治疗进展相对较少。因此，迫切需要发展靶向治疗TN乳腺癌的方法。在本公开的一个优选实施例中，癌症是乳腺癌。
膀胱癌
膀胱癌，也称为尿路上皮癌(移行细胞癌)，是一种见于尿道内层，包括骨盆、输尿管、膀胱和部分尿道的癌症。膀胱癌最常见的形式是尿路上皮癌。膀胱癌发生在所有种族的人群中，可以影响任何年龄的人。膀胱癌是男性第四大常见癌症，女性第九大常见癌症。在美国，膀胱癌每年导致大约170,000人死亡。
虽然科学家不知道膀胱癌的确切病因，但烟草是被认为是已知的主要因素，工作场所对致癌物的职业接触，例如联苯胺(即芳香胺)也会导致***。有接触联苯胺风险的职业是公共汽车司机、橡胶工人、汽车修理工、皮革工人、铁匠、机器安装工、机械师和理发师——因经常接触永久性染发剂。另一个与膀胱癌关系不太密切的可变因素就是肥胖。
膀胱癌或尿路上皮癌通常根据它们侵入膀胱壁的程度来描述。***状癌，或者非侵袭性膀胱癌，从膀胱内表面朝向中空中心以细长的指状突起生长。***状肿瘤常向膀胱中心生长，而不会生长到更深的膀胱层中。低度(生长缓慢)非侵袭性***状癌往往有良好的预后。扁平癌是非侵袭性膀胱癌的另一个例子。扁平癌不会向膀胱的中空部分生长。如果是***状肿瘤或扁平肿瘤生长到膀胱的更深层，则称为侵袭性泌尿上皮癌。侵袭性膀胱癌更容易扩散，也更难治疗。
膀胱的其他癌症有鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌和肉瘤。
目前膀胱癌的治疗包括侵入性手术、根治性膀胱切除术、膀胱内治疗、化疗、放射治疗和/或免疫疗法。然而，这些治疗方法都有缺点，例如，流感样症状，极度疲劳，脱发，DNA损伤，出现继发性癌症、细胞迁移到血流中以及手术并发症。在本公开的一个优选实施方案中，癌症是膀胱癌。
肾癌
肾癌(也称为肾癌或肾细胞癌)主要影响50至70岁的成年人。如果早期发现，肾癌是可以治愈的。然而，肿瘤长大或转移到其他器官之前，可能不会出现症状，此时治疗是治标不治本的。
在本公开中，肾脏癌和肾癌指的是肾细胞癌。
对于那些肿瘤局限于肾脏的个体，诊断为肾癌的个体的5年生存率约为90％，如果肿瘤扩散到附近组织有限，则约为60％，如果肿瘤扩散到远处组织，则约为9％(美国癌症协会，详细指南：肾癌，“肾癌(肾细胞癌)的关键统计数据是？”)。
大多数肾癌是肾细胞癌(占超过90％的恶性肾肿瘤)，也称为肾腺癌或透明细胞癌。基于细胞类型的显微镜检查，确认有五种主要类型的肾细胞癌：透明细胞癌、***状癌、嫌色细胞癌、集合管癌和“未分类”癌。肾癌也通常以1到4的等级来分级，以表明癌细胞的细胞核与正常肾细胞的细胞核有多相似(1级肾癌的细胞核与正常肾细胞核差别很小，通常预后良好，而4级肾癌的细胞核与分化的正常肾细胞核一样未分化，且预后更差)。除了分级，肾癌还以分期为特征，分期描述了癌症的大小和转移程度。最常用的分期***是美国癌症联合委员会(AJCC)(也称为TNM***)，虽然罗布森分类是一个较旧的***，可能会偶尔使用。
肾癌的危险因素包括：年龄大于50岁；男性(男性患肾癌的几率是女性的两倍)；吸烟；接触石棉、镉或有机溶剂；肥胖；高脂肪饮食；和冯·希佩尔-林道病(von Hippel-Lindau disease，肾癌发病率很高的遗传疾病)。
肾癌的症状包括血尿(尿液中含有血液)、腹部或腰痛、体重减轻、疲劳、贫血、发烧、高血压以及腿部或脚踝肿胀。
除了详细的病史、体格检查和实验室血液检测之外，肾癌的诊断通常包括计算机断层扫描(CT)扫描、超声、磁共振成像(MRI)、静脉肾盂造影(利用染料和x光的肾脏检查)或动脉造影术(一种将染料应用于肾输血管的测试)。为了检测转移性疾病，通常进行胸部x光和骨骼扫描。
肿瘤局限于肾脏的个体的肾癌治疗可能需要手术切除肾脏(肾切除术)和周围组织。放射疗法可用于治疗疼痛和晚期或转移性肾癌，或帮助缩小引起梗阻的肿瘤。免疫疗法，如干扰素和白细胞介素-2，可以用来提高晚期肾癌患者的免疫***((美国医学协会杂志，JAMA患者页：肾癌)。在本公开的一个优选实施例中，癌症是肾癌。
肺癌
肺癌是美国癌症死亡的主要原因。肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌，其中NSCLC占病例的80％以上。最常见的肺癌类型——非小细胞肺癌(NSCLC)，对于没有***或远处转移的I期疾病，五年生存率为70-80％，但对于晚期IV期(远处)疾病，生存率仅为5-15％。
目前肺癌的治疗方法包括手术、放射、经典化疗药物(铂类化合物、紫杉烷)和靶向治疗(VEGFR、EGFR、IGFR、HDACS和蛋白酶体抑制剂)。然而，尽管治疗取得了进展，五年生存率仍约为16％。评估肺癌经典化疗药物的大量临床试验表明，目前药物的治疗稳定期可能已经达到。因此，有必要开发治疗肺癌的具有不同作用机制的新药。在本公开的一个优选实施方案中，癌症是肺癌。
检测点抑制剂
扩大免疫治疗药物效果的一个研究领域是检测点抑制剂。术语“免疫检测点抑制剂”在本文中，是指阻断参与减弱免疫反应的分子活性的物质。免疫检测点抑制剂的示例如本公开中所述。一方面，检测点抑制剂是基于抗体的试剂，可调动免疫T细胞反应。检测点抑制剂阻断癌细胞使用被称为检测点的分子开关，所述检测点通常阻止T细胞攻击健康组织。当这些检测点，如PD-1(程序性死亡1)和CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)被癌细胞劫持时，免疫***的T细胞反应被关闭，允许细胞繁殖和肿瘤生长。检测点抑制剂(例如，抗PD-1、抗CTL4、抗PDL-1(在肿瘤细胞表面表达的程序性死亡配体1)和抗PDL-2)重新打开开关，释放免疫反应，从而激活T细胞并破坏癌细胞。
检测点抑制剂对所谓的热肿瘤最有效。热肿瘤是已经被T细胞和巨噬细胞侵入的癌症，产生发炎肿瘤。免疫大军的这种反应并没有杀死肿瘤，但是因为肿瘤中存在T细胞，它们更容易被动员起来对抗癌症。检测点抑制剂释放肿瘤对T细胞的抑制。一旦T细胞不受抑制，它们就可以自由地杀死癌细胞。
取决于肿瘤微环境内细胞对肿瘤产生细胞毒性免疫反应的能力，肿瘤可以分为“热”肿瘤或“冷”肿瘤。热肿瘤由细胞毒性T细胞聚集，通常具有高突变负荷。即它们的DNA编码有许多变化，导致癌细胞产生独特的新蛋白质，称为“新抗原”，在细胞表面表达。这些新抗原使肿瘤更容易被免疫***识别，从而更有可能引发强烈的免疫反应。
相比之下，“冷”肿瘤是一种癌症，由于各种原因，还没有被免疫***识别或还没有引发免疫***强烈的肿瘤细胞毒性反应。免疫T细胞可能已经无法穿透肿瘤微环境。肿瘤细胞内部和周围的微环境包括血管、结构元素和特异性免疫细胞，后者包括髓源性抑制细胞和调节性T细胞(简称Tregs)。这些Tregs通过分泌免疫抑制化学信使(如细胞因子)来抑制细胞毒性T细胞(T效应细胞，简称Teff)的运动，从而降低进入肿瘤的正常免疫反应的强度，形成包含冷肿瘤的“免疫沙漠”。
这种无法抑制冷肿瘤的能力是目前免疫疗法的一个局限性。长期以来，人们一直认为有必要将免疫疗法有效地应用于免疫学上冷肿瘤的癌症。换句话说，如何使免疫冷癌症形成免疫反应。
然而，目前的检测点抑制剂疗法在相对少的癌症受试者群体中治疗癌症是有效的，部分由于预先存在的免疫激活存在的抑制受体。因此，需要开发方法和联合疗法来启动或增强检测点抑制剂在无反应对象人群和有反应对象人群中的有效性。
治疗性双链RNA(tdsRNA、以前称为抗肿瘤免疫增强剂或ATIE)
本公开部分涉及先前命名为抗肿瘤免疫增强剂(ATIE)的tdsRNA。tdsRNA的具体实施方案包括
Figure BDA0003224092080000211
(也叫雷他莫德(rintatolimod))、强固性dsRNA、错配的dsRNA或dsRNA。治疗性双链RNA或tdsRNA是新名称，取代了旧名称抗肿瘤免疫增强剂或ATIE。ATIE和tdsRNA在本公开中具有相同的确切含义，并且可以互换使用。下文会具体描述tdsRNA(之前称为ATIE)。
本公开中，tdsRNA或ATIE可指本公开中讨论的任何dsRNA，尤其是本节中公开的任何dsRNA。
tdsRNA的一个优选实施方案是
Figure BDA0003224092080000212
(安普利近)，如下所示
Figure BDA0003224092080000213
(聚I:聚C12U)是一种合成的双链核糖核酸，其中胞苷酸链中的尿苷酸(U)取代在分子构型中创建了一个非氢键区域。化学名称是多核糖肌苷酸:多核糖胞苷酸(12:1)尿苷酸或聚I:聚C12U。
Figure BDA0003224092080000214
的USAN(美国采用的名称)名称是雷他莫德。下文中的
Figure BDA0003224092080000215
和雷他莫德在本公开中具有相同的含义。
聚I:聚C12U是由多核糖胞苷酸氢键结合的多核糖肌苷酸组成的多核糖核苷酸复合物—聚I:聚C的结构类似物。在聚C链中，尿苷酸取代发生在平均每12到13个碱基，产生一个双链聚I:聚C12U，包含特定构型的区域，该区域中散布有不间断的区域。单链RNA(ssRNA)原料，聚I和聚C12U，在受控条件下退火以形成双链RNA(dsRNA)雷他莫德(聚I:聚C12U)分子。
在一个实施方案中，tdsRNA包含错配的dsRNA，例如：
包含核糖肌苷酸的RNA链和包含核糖胞苷酸和核糖尿嘧啶酸的RNA链，
包含核糖肌苷酸的RNA链和包含核糖胞苷酸和鸟嘌呤的RNA链，或
匹配的dsRNA，例如：
包括腺嘌呤的RNA链和包括核糖尿嘧啶酸的RNA链。
tdsRNA的另一个实施方案是特定类型的错配dsRNA。一个方面，错配的dsRNA可以具有通式rIn·r(C4-35U)n或rIn·r(C11-14U)n，优选为rIn·r(C11U)n、rIn·r(C13U)n、rIn·r(C14U)n，最优选为rIn·r(C12U)n。式rIn·r(C11-14U)n表示双链RNA，其中一条链由rIn表示，另一条链由(C11-14U)n表示，其中点符号“·”表示两条链杂化形成双链RNA结构。应该注意的是，当我们提到两条链杂化时，由于存在不匹配，并不是100％的碱基都形成碱基对。
rIn表示n个碱基的多核糖肌苷。“r”表示肌苷的类RNA形式，即核糖肌苷，这与2’-脱氧肌苷相反，n表示这种单链肌苷分子(单链RNA)的总长度。
例如，r(C11-14U)n表示单链RNA，它包含C碱基和U碱基，C碱基与U碱基的比例为每11到14个C中有一个U。“n”表示该单链RNA的总长度，以碱基为单位。
因此，rIn·r(C11-14U)n表示双链RNA，rIn与r(C11-14U)n杂化。因为n表示两条链的长度，所以ssRNA的两条链都是相同的长度，从而产生在双链结构的中间或末端没有显著单链区域的dsRNA。
在本公开中，除非另有说明，否则施于患者的所有多核苷酸都是dsRNA或其化学类似物，例如核糖肌苷(即，除非另有说明，否则是RNA而不是DNA)。“n”是dsRNA的长度(以碱基为单位)，n是整数，其值为40-50,000；10到40,000；10到500；10-50或40-500(强固性dsRNA)。在这个公式和其他公式中，r＝核糖，rI＝肌苷。
强固性dsRNA是在能够分离杂交的聚(核糖肌苷酸)和聚(核糖胞苷酸)链(rIn·rCn)的条件下能抵抗变性的tdsRNA。参见美国专利8,722,874和9,315,538，其进一步描述了强固性dsRNA和制备这种分子的示例性方法。在强固性dsRNA的优选实施方案中，强固性dsRNA具有选自以下的公式：
rIn·ribo(C4-29U)n，
rIn·ribo(C11-14U)n，
rIn·ribo(C12U)n，以及
rIn·ribo(C30-35U)n。
优选地，强固性dsRNA具有结构rIn·ribo(C30-35U)n。
在优选实施方案中，强固性dsRNA具有以下一种或多种特性：
具有30至38个螺旋的双链RNA；
分子量为250千道尔顿至320千道尔顿；
强固性dsRNA的每条链长度约为380至450个碱基，或约为380至450个双链碱基对。
在分析或制备高效液相色谱下，可以从制剂中分离出强固性dsRNA，以制备聚(I):聚(C12U)n(如聚(I):聚(C11-14U)n)，作为基本上纯化的药物活性分子，其HPLC峰约为4.5-6.5分钟，优选为4.5-6分钟，最优选5分钟。在一些实施方案中，分子量为约30千道尔顿至300千道尔顿，长度为约50至500个碱基对，具有约4.7至46.7圈完整的RNA螺旋。强固性dsRNA表示了具有独特抗变性和抗折叠的分子种类，可以被表征为比相同长度的r(聚I·聚C)n更抗变性的dsRNA；或其HPLC约为5分钟的聚(I):聚(CxU)n。
用于本发明的其它错配的dsRNAs是基于共多核苷酸，如聚(Cm,U)或聚(Cm,G)，其中m是一个值为4-29的整数，并且是多核糖肌苷酸和多核糖胞苷酸的复合物的错配类似物，通过对rIn·rCn进行修饰以将未配对的碱基(尿嘧啶(U)或鸟嘌呤(G))结合到多核糖胞苷酸(rCm)链中形成。可替代地，可以通过修饰多核糖肌苷酸(rIn)的核糖基骨架，例如通过包含2’-O-甲基-核糖基残基，从r(I)·r(C)dsRNA中获得dsRNA。错配的脱氧核糖核酸可以与RNA稳定聚合物，如赖氨酸羧甲基纤维素或聚ICLC复合，如下一段所述。在rIn·rCn的这些错配类似物中，优选的是通式为rIn·r(C11-14,U)n的类似物，并由Ts’o和卡特在美国专利4,024,222和4,130,641中描述；其公开内容通过引用结合于此。其中描述的dsRNAs大体上适用于本发明。
另一方面涉及通过修饰聚(核糖苷酸)核糖(In)的核糖基骨架，例如通过包含2′-O-甲基核糖基残基得到源自核糖(I)、核糖(C)dsRNA的特定构型的dsRNA。还可以在分子末端修饰特定构型的dsRNA，以添加铰点来防止碱基对的滑动，从而在人生物流体中存在的溶剂或水环境中赋予特定的生物活性。美国专利4,024,222、4,130,641和5,258,369(通过引用并入本文)中描述的特定构型的dsRNA通常适合在选择强固性dsRNA后作为起始材料。虽然本公开描述了强固性dsRNA，但本公开中描述的其它非强固性dsRNA(包括tdsRNA)仍然是生产强固性dsRNA的合适的起始材料。在任何实施方案中，包括强固性dsRNA在内的tdsRNA可与稳定化聚合物，如聚赖氨酸、聚赖氨酸+羧甲基纤维素、聚精氨酸、聚精氨酸+羧甲基纤维素、或其任意组合复合。
用作tdsRNA的错配dsRNA的其他实施例包括
rIn·ribo(C4U)n，一条链中C与U的比例是4:1、
rIn·ribo(C5U)n，一条链中C与U的比例是5:1、
rIn·ribo(C6U)n，一条链中C与U的比例是6:1、
rIn·ribo(C7U)n，一条链中C与U的比例是7:1、
rIn·ribo(C8U)n，一条链中C与U的比例是8:1、
rIn·ribo(C9U)n，一条链中C与U的比例是9:1、
rIn·ribo(C10U)n，一条链中C与U的比例是10:1、
rIn·ribo(C11U)n，一条链中C与U的比例是11:1、
rIn·ribo(C12U)n，一条链中C与U的比例是12:1、
rIn·ribo(C13U)n，一条链中C与U的比例是13:1、
rIn·ribo(C14U)n，一条链中C与U的比例是14:1、
rIn·ribo(C15U)n，一条链中C与U的比例是15:1、
rIn·ribo(C16U)n，一条链中C与U的比例是16:1、
rIn·ribo(C17U)n，一条链中C与U的比例是17:1、
rIn·ribo(C18U)n，一条链中C与U的比例是18:1、
rIn·ribo(C19U)n，一条链中C与U的比例是19:1、
rIn·ribo(C20U)n，一条链中C与U的比例是20:1、
rIn·ribo(C21U)n，一条链中C与U的比例是21:1、
rIn·ribo(C22U)n，一条链中C与U的比例是22:1、
rIn·ribo(C23U)n，一条链中C与U的比例是23:1、
rIn·ribo(C24U)n，一条链中C与U的比例是24:1、
rIn·ribo(C25U)n，一条链中C与U的比例是25:1、
rIn·ribo(C26U)n，一条链中C与U的比例是26:1、
rIn·ribo(C27U)n，一条链中C与U的比例是27:1、
rIn·ribo(C28U)n，一条链中C与U的比例是28:1、
rIn·ribo(C29U)n，一条链中C与U的比例是29:1、
rIn·ribo(C4-29U)n，一条链中C与U的比例是4-29:1、
rIn·ribo(C4-29G)n，一条链中C与U的比例是4-29:1、
rIn·r(C11-14U)n，一条链中C与U的比例是11-14:1、
rIn·ribo(C12U)n，，一条链中C与U的比例是12:1、
rIn·ribo(C30U)n，，一条链中C与U的比例是30:1、
rIn·ribo(C30-35U)n，，一条链中C与U的比例是30-35:1，以及
r(聚A·聚U)n。
简而言之，tdsRNA是一种dsRNA，如下所述。据了解，则即使没有说明，如果一条链的长度是n，另一条链的长度也是n。此外，在范围被要求保护的情况下，所述比率的每一中间值也被要求保护。
例如，rIn·ribo(C4-29U)n可分别包括：rIn·ribo(C4U)n、rIn·ribo(C5U)n、rIn·ribo(C6U)n、rIn·ribo(C7U)n、rIn·ribo(C8U)n、rIn·ribo(C9U)n、rIn·ribo(C10U)n、rIn·ribo(C11U)n、rIn·ribo(C12U)n、rIn·ribo(C13U)n、rIn·ribo(C14U)n、rIn·ribo(C15U)n、rIn·ribo(C16U)n、rIn·ribo(C17U)n、rIn·ribo(C18U)n、rIn·ribo(C19U)n、rIn·ribo(C20U)n、rIn·ribo(C21U)n、rIn·ribo(C22U)n、rIn·ribo(C23U)n、rIn·ribo(C24U)n、rIn·ribo(C25U)n、rIn·ribo(C26U)n、rIn·ribo(C27U)n、rIn·ribo(C28U)n和rIn·ribo(C29U)n。
另一实施例中，rIn·ribo(C30-35U)n分别包括：rIn·ribo(C30U)n、rIn·ribo(C31U)n、rIn·ribo(C32U)n、rIn·ribo(C33U)n、rIn·ribo(C34U)n和rIn·ribo(C35U)n。
也就是说，上述分子中的每一个也被单独要求作为本发明的一部分，并且被单独视为一个实施方案。
具体构型的tdsRNA可以具有以下通式：ribo(In)·ribo(C4-29U)n、ribo(In)·ribo(C11-14U)n或ribo(In)·ribo(C12U)n，其中链由核糖核苷酸(ribo)组成，n是约40至约40,000的整数。例如，由聚(核糖胞嘧啶4-29核糖尿嘧啶酸)、聚(核糖胞嘧啶11-14核糖尿嘧啶酸)或聚(核糖胞嘧啶12核糖尿嘧啶酸)组成的链可以与由聚(核糖胞苷酸)组成的反向链部分杂化，使得两条链形成在尿嘧啶碱基上不配对的RNA双螺旋(dsRNA)(即错配)。
对于受试者(如150lb或70Kg的人)，dsRNA的剂量范围为0.1至1,000,000μg，优选0.4至400,000μg。
可替代的，tdsRNA可以是匹配的(即，不是错配的形式)。因此，可以使用与聚尿苷酸复合的聚腺苷酸(聚A·聚U，即r(聚A·聚U)n)。匹配的dsRNA可以用与任何错配的tdsRNAs相同的方法给药。
tdsRNA可以通过任何已知的给药方法给药(例如，参见“给药方法”的详细描述以获得更详细的列表)。
用于给药的制剂包括水溶液、糖浆、酏剂、粉末、颗粒、片剂和胶囊，其通常包含常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。它们可以用喷雾器或雾化器鼻腔给药。应该理解的是，优选的途径将随着接受者的状况和年龄、感染或情况的性质以及所选择的活性成分而变化。
另一方面，错配的dsRNA可以是强固性dsRNA(参见，例如美国专利8,722,874和美国专利9,315,538)。一方面，强固性dsRNA可以是分离的双链核糖核酸(dsRNA)，其在能够分离杂化的聚(核糖肌苷酸)和聚(核糖胞苷酸)链的条件下抗变性，其中所述分离的dsRNA的一个单链包含一个或多个尿嘧啶或鸟嘌呤碱基，所述碱基不与相对的链的碱基配对，并且其中所述单链由聚(核糖胞嘧啶30-35尿嘧啶酸)组成。此外，单链可以与由聚(核糖肌苷酸)组成的反向链部分杂化。在另一方面，强固性dsRNA可以是分离的双链核糖核酸(dsRNA)，其在能够分离杂化的聚(核糖肌苷酸)和聚(核糖胞苷酸)链的条件下抗变性，其中所述分离的dsRNA由ribo(In)·ribo(C30-35U)n组成，其中ribo是核糖核苷酸，n是40至500或40至约40,000的整数。
另一方面，强固性dsRNA可以是在热应力下具有酶活性的分离的双链核糖核酸(dsRNA)，包括分子量为约250kDa至约320kDa的各个链，单链由聚(核糖胞嘧啶4-29尿嘧啶酸)组成，反向链由聚(核糖肌苷酸)组成，其中两条链不在尿嘧啶碱基的位置碱基配对，其中两条链在胞嘧啶碱基的位置碱基配对，其中所述链是部分杂化的。另一方面，强固性dsRNA可以是在热应力下具有酶活性的分离的双链核糖核酸(dsRNA)，包括：长度为约380个碱基至约450个碱基的每条链，由聚(核糖胞嘧啶4-29尿嘧啶酸)组成的单链和由聚(核糖肌苷酸)组成的反向链，其中两条链不在尿嘧啶碱基的位置上碱基配对，其中两条链在胞嘧啶的位置碱基配对，且其中所述链部分杂化。另一方面，强固性dsRNA可以是在热应力下具有酶活性的分离的双链核糖核酸(dsRNA)，包括：每条链具有约30至38个螺旋的双链RNA链(dsRNA)，由聚(核糖胞嘧啶4-29尿嘧啶酸)组成的单链和由聚(核糖肌苷酸)组成的反向链，其中两条链不在尿嘧啶碱基的位置碱基配对，其中两条链在胞嘧啶碱基的位置碱基配对，且其中所述链部分杂化。
合成后，强固性dsRNA可以通过以下方式进行分离：至少使dsRNA群体的部分杂化链经受使群体中大多数dsRNA变性的条件(大于10wt％或10mol％、大于20wt％或20mol％、大于30wt％或30mol％、大于40wt％或40mol％、大于50wt％或50mol％、大于60wt％或60mol％、大于70wt％或70mol％、大于80wt％或80mol％、大于90wt％或90mol％，超过95wt％或95mol％，或超过98wt％或98mol％)，然后对保持部分杂化的dsRNA进行负选择或正选择(或两者兼有)。展开至少部分杂化的dsRNA链的变性条件可以包括适当选择的缓冲盐、pH、溶剂、温度或其任意组合。变性条件可以通过观察核糖核酸双链的展开或溶解来凭经验确定。强固性dsRNA的产量可以通过部分水解较长的核糖核酸链来提高，然后选择具有合适大小且可抗变性的(部分)杂化链。
因此，相对于合成后群体中所有的RNA，作为tdsRNA的强固性dsRNA的纯度可以从小于约0.1-10mol％(例如，强固性dsRNA为至少0.1mol％或0.1wt％，但小于约10mol％或10wt％)提高到更高的纯度。更高的纯度可以大于20wt％或20mol％、大于30wt％或30mol％、大于40wt％或40mol％、大于50wt％或50mol％、大于60wt％或60mol％、大于70wt％或70mol％、大于80wt％或80mol％、大于90wt％或90mol％、大于98wt％或98mol％。所有wt％或mol％都是相对于同一组合物中存在的所有RNA而言的。
强固性dsRNA的分子量可以从大约250kDa到大约320kDa，或者从大约270kDa到大约300kDa。一条或两条强固性dsRNA链的长度可以从大约380个碱基到大约450个碱基，或者从大约400个碱基到大约430个碱基。由强固性dsRNA的双RNA链形成的螺旋数可以从约30到约38，或从约32到约36。
另一方面，至少一种或多种不同的强固性dsRNA可被施用于需要这种治疗的受试者(例如，人类患者或动物)。
错配dsRNA的推荐剂量取决于受试者的临床状况以及医生或兽医治疗疾病或其他病理状况的经验。错配的dsRNA可以每天约0.5mg至约60mg，每天约5mg至约400mg，每天约25mg至约700mg，或每天约10mg至约800mg的剂量给药于受试者(例如，人类患者的体重约为70-80千克)，给药方案为每天一次、持续一周7天，或每周一次至每周三次(优选每周两次)，剂量和/或频率可由医生或兽医根据受试者的症状而改变。也就是说，例如，可以每隔一天给药50-1400mg，即每天平均剂量为25-700mg。
固体形式的核酸可以使用已知的给药稀释剂溶解，例如生理磷酸盐缓冲盐水，然后进行静脉输液。应当理解，优选的剂量可以随着受试者的年龄、病情、性别或患者的健康状况、疾病或其他病理状况的性质、以及所选的活性成分而变化；所述疾病或其他病理状况的性质包括症状的数量和严重程度。
免疫检测点和检测点抑制剂(也称为免疫检测点抑制剂)
免疫检测点作为免疫***T细胞的开关，已经被研究用于恢复靶向药物的免疫反应，从而通过激活身体的免疫***间接治疗癌症。本文使用的术语“检测点抑制剂”和“免疫检测点抑制剂”是可互换的，指对一种或多种检测点蛋白进行：完全或部分(1)减少、(2)抑制、(3)干扰、(4)调节、或(5)由(1)至(4)的任意组合的分子。免疫检测点蛋白(检测点蛋白)是调节T细胞活化或功能的蛋白质。这些蛋白质负责T细胞反应的共刺激或共抑制相互作用。这些检测点蛋白包括，例如，检测点抑制剂如PD-1和检测点抑制剂受体如PD-L1。本公开中列出了其他检测点蛋白。
免疫检测点蛋白调节和维持自身耐受性以及生理免疫反应的持续时间和幅度。免疫检测点抑制剂包括抗体或来源于抗体。在这个和其他实施方案的优选方面，免疫检测点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗CD80抗体；抗CD86抗体；和它们的组合。在更优选的方面，免疫检测点抑制剂选自伊普利单抗(
Figure BDA0003224092080000281
(百时美施贵宝)、尼鲁单抗(
Figure BDA0003224092080000282
百时美施贵宝)；和帕普利珠单抗(
Figure BDA0003224092080000283
默克)的至少一种。
优选地，免疫检测点抑制剂选自阿仑单抗
Figure BDA0003224092080000284
AMP-224(葛兰素史克/艾普利穆恩)、AMP-514(艾普利穆恩/阿斯利康)、阿雷鲁单抗(默克雪兰诺)、阿替唑珠单抗(
Figure BDA0003224092080000285
罗氏/基因泰克)[靶点PD-L1]、AUNP 12(奥瑞基尼和皮尔法伯)、阿维单抗
Figure BDA0003224092080000286
[靶点PD-L1]、BMS-936559 BMS-986016(百时美施贵宝)、BMS-986016(百时美施贵宝)、西米普利单抗
Figure BDA0003224092080000287
[靶点PD-1]、CP-870,893(基因泰克)、CT-011、杜瓦卢单抗
Figure BDA0003224092080000288
杜瓦卢单抗
Figure BDA0003224092080000289
[靶点PD-L1]、加利昔单抗(生物基因IDEC)、IMP321(音穆泰普公司)、INCB024360(英塞特)、吲哚肟(纽林克遗传学)、IPH2101(伊纳特医药/百时美施贵宝)、伊普利单抗(
Figure BDA00032240920800002810
(百时美施贵宝)、西米普利单抗(Libtayo)(西米普利单抗-rwlc)、兰博利珠单抗、利鲁单抗(百时美施贵宝)、MDX-1105(米德列斯公司/百时美施贵宝)、MEDI-4736(麦迪姆/阿斯利康)、MEDI-6469(麦迪姆/阿斯利康)、MGA271(宏观基因)、MIHI、莫加穆利珠单抗(协和酦酵麒麟)、MPDL3280A(罗氏)、尼鲁单抗(
Figure BDA00032240920800002811
百时美施贵宝)[靶点PD-1]、NLG-919(纽林克遗传学)、奥法木单抗
Figure BDA00032240920800002812
帕普利珠单抗(
Figure BDA00032240920800002813
Merck)[靶点PD-1]、PF-05082566(辉瑞)、皮迪利珠单抗(治疗科技)、利妥昔单抗
Figure BDA00032240920800002814
曲美木单抗、乌瑞芦单抗(百时美施贵宝)、伐立鲁单抗(CelIDexTherapeutics)和其组合，其组合可以是例如美国食品和药物管理局批准的组合，如治疗某些形式的结直肠癌的尼鲁单抗(Opdivo)+依匹单抗(Yervoy)、治疗晚期子宫内膜癌的派姆单抗和乐伐替尼(Lenvima)、以及治疗小细胞肺癌的阿特朱单抗(Tecentriq)+某些化疗药物。
免疫检测点的方面是已知的，并公布在以下专利中：U.S.8,168,757、U.S.8,735,553、WO2002086083、WO2004004771、WO2004056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2011161699、WO2012168944、WO2013132317、WO2013144704、WO2014055897、WO2014100079、WO2016044900、WO2016142833、WO2016142835、WO2016142852、WO2016142886和WO2016142894。
依匹单抗(YERVOY)是一种靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA 4)和尼鲁单抗(Opdivo)的单克隆抗体，以及一种靶向T细胞表面程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的单克隆抗体，已被美国美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期黑色素瘤、晚期肾细胞癌和非小细胞肺癌。
免疫检测点抑制剂的实施例包括抑制检测点蛋白的配体的、与检测点蛋白的配体结合或相互作用的试剂。检测点蛋白的部分列表如下：2B4、A2aR、B-7家族配体、B7-H3、B7-H4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、BMA、CD112、CD137、CD160、CD2、CD20、CD226、CD27、CD276、CD28、CD30、CD33、CD40、CD47、CD52、CD70、CD80、CD86、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)；DR3、半乳糖凝集素9(GAL9)、GITR、疱疹病毒进入介质(HVEM)、ICOS、IDO1、IDO2、黑仔细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、LAG3、LAIR、LAIR1、LAIR2、LIGHT、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、MARCO、OX-40、PD-1、PD-L1、PD-L、PS、SIRPα、SLAM、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、含V-域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制因子(VISTA)、VTCN1及其组合。
PD-L1和PD-L2
PD-L1和PD-L2是受体，是通过抑制有效T细胞功能的免疫激活的负调节因子。它们是广泛免疫反应中的关键调节因子，在自身免疫和自身耐受以及癌症免疫学中发挥关键作用。证据表明癌细胞至少使用PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2途径来逃避抗肿瘤免疫。
PD-L1和PD-L2抑制剂
在优选实施方案中，检测点抑制剂是PD-1、PD-L1或PD-L2抑制剂。术语“PD-L1抑制剂”或“PD-L2抑制剂”是指部分(例如化合物、核酸，聚肽、抗体)，其降低、抑制、阻断、消除或干扰PD-L1或PD-L2与其受体PD-1的结合或PD-L1或PD-L2表达的活性，包括人PD-L1或人PD-L2(例如小鼠)的变体、同种型、物种同源物以及与PD-L1或PD-L2具有至少一个共同表位的类似物。PD-L1抑制剂或PD-L2抑制剂包括分子和大分子，例如化合物(小分子化合物)、核酸，多肽、抗体、肽抗体、双抗体(diabodies)、微抗体(minibodies)、单链可变片段(ScFv)及其片段或变体。因此，本文使用的PD-L1抑制剂或PD-L2抑制剂是指拮抗PD-L1活性或PD-L2活性、其与PD-1的结合或其表达的任何部分。例如，可以通过抑制剂浓度为50％来测量PD-L1或PD-L2抑制剂的功效(半最大抑制剂浓度或IC50)。PD-L1或PD-L2抑制剂包括本文所述的示例性化合物和组合物。PD-L1抑制剂抗体指的是PD-L1抑制剂，为本文所述的单克隆或多克隆抗体。类似地，PD-L2抑制剂抗体指的是PD-L2抑制剂，为本文所述的单克隆或多克隆抗体。
各个方面的详细描述
药物组合物
包含一种或多种以上列出的活性剂的药物组合物可以通过任何本领域已知的局部或全身途径给药于受试者，包括肠内(例如，口服、饲管、灌肠)、局部(例如，用于通过呼吸***吸入的喷雾器等装置，皮肤贴片作用于表皮或经皮，栓剂作用于直肠或***)和胃肠外(例如，皮下、静脉内、肌内、皮内或腹膜内注射；口腔、舌下或经粘膜；吸入或鼻内或气管内滴注)。药物组合物和/或活性剂可以通过将固体材料制粉或研磨而微粉化，溶解在用于注射或滴注(例如，喷雾)的载体(例如，无菌缓冲盐水或水)中局部施用，或包封在脂质体或其它用于靶向递送的载体中。应当理解，优选的途径可以随着受试者的年龄、病症、性别或健康状况、疾病或其他病理状况的性质(包括症状的数量和严重程度)、所选的活性成分而变化。
制剂
用于给药的制剂(即药物组合物)可包括水溶液、糖浆、酏剂、粉末、颗粒、片剂和胶囊，其通常包含常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。应当理解，优选的制剂可以随着受试者的年龄、病症、性别或健康状况、疾病或其他病理状况的性质，包括症状的数量和严重程度、所选的活性成分而变化。
药物
另一方面，提供了包含免疫激活剂(即检测点抑制剂和tdsRNA)的药物(例如药物组合物)。任选的药物其它组分包括：一个或多个单独容器(例如鼻涂药器或注射瓶)中无菌包装的赋形剂和载体(例如含水缓冲液或注射用水)。还提供了使用和制备该药物的方法。从以下描述和权利要求及其任何概括中，其他方面将是显而易见的。
有效量
组合物以有效量递送。术语“有效量”指实现所需生物效果所必需或足够的量。结合本文提供的教导，通过在各种活性化合物中进行选择并权衡诸如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用严重程度、和优选的给药方式等因素，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不会引起实质毒性，但对治疗特定受试者有效。此外，根据测试，抑制剂的毒性预计较低。任何特定应用的有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病症、所施用的特定抑制剂、受试者的体型大小或疾病或病症的严重程度等因素而变化。本领域的普通技术人员可以凭经验确定特定活性成分的有效量，而无需过多的实验。通常优选使用最大剂量，即根据医学判断的最高安全剂量。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以从初步体外研究和/或动物模型中初步确定。治疗有效剂量也可以从已经在人体中测试的抑制剂和已知具有类似药理活性的化合物(例如其它相关活性剂)的人类数据中确定。这可以根据所施用化合物的相对生物利用度和效力来调整施用剂量。基于上述方法和本领域众所周知的其他方法调节剂量以获得最大功效是本领域普通技术人员力所能及的。
给药方法
用于治疗受试者的癌症或肿瘤的合适的给药/治疗方案包括，例如，给患者(受试者)施用有效量的tdsRNA和免疫检测点抑制剂。
在一些实施方案中，本发明的联合治疗包括施用tdsRNA和免疫检测点抑制剂。本公开中的任何化合物或化学品或制剂可以通过公开的任一给药方法给药。可以以本领域已知的任何合适的方式施用tdsRNA和免疫检测点抑制剂。例如，可以顺序地(在不同的时间)或同时施用tdsRNA和免疫检测点抑制剂。
在一些实施方案中，免疫检测点抑制剂在施用tdsRNA之前施用。在一些实施方案中，免疫检测点抑制剂与tdsRNA同时施用。在一些实施方案中，免疫检测点抑制剂在施用tdsRNA后施用。
在一些实施方案中，连续施用tdsRNA或免疫检测点抑制剂。在一些实施方案中，间歇性施用tdsRNA或免疫检测点抑制剂。
在一些实施方案中，免疫检测点抑制剂和tdsRNA共同施用，例如，所述免疫检测点抑制剂和tdsRNA作为两种单独的制剂给药。联合给药可以是同时进行的，也可以是按任意顺序进行的。在另一个实施方案中，有一个两种(或所有)抗体同时发挥其生物活性的时间段。所述免疫检测点抑制剂和tdsRNA同时或依次共同给药，例如，通过连续输注进行静脉注射。当两种治疗剂相继共同给药时，治疗分两次分别给药，两次给药相隔“特定时间”。术语“特定时间段”是指从1小时到30天的任何时间，例如，其中一种药物可以在以下时间段内给药：大约30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天，大约24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1小时，上述时间段为距离施用另一治疗剂的给药时间。在部分实施方案中，特定时间段是10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天。其他实施方案中，时间段是24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1小时。在部分实施方案中，同时给药意味着同时或在通常少于1小时的较短时间段内。
本文所用的给药期是指一段时间，在此期间，组合物的每一种成分都至少给药一次。给药周期通常约为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18，19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或者30天，并且在一个实施例中，6天，7、8、9、10、11、12、13或者14天，例如7或14天。
在某些实施例中，向需要治疗的受试者施用(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多)多剂tdsRNA和(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多)多剂的免疫检测点抑制剂。
在某些实施方案中，免疫检测点抑制剂以0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg，0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg或30mg/kg的剂量给药。免疫检测点抑制剂的剂量可以在约0.01mg/kg至30mg/kg之间变化，优选0.1mg/kg至20mg/kg，更优选1mg/kg至10mg/kg。在某些实施方案中，免疫检测点抑制剂以约0.01mg/kg至30mg/kg，例如约0.1mg/kg至20mg/kg、约1mg/kg至10mg/kg、约1mg/kg至5mg/kg或约1至3mg/kg的剂量通过注射(例如皮下或静脉内)给药。
在某些实施方案中，检测点抑制剂的给药为每天一剂，每2天一剂，每3天一剂，每4天一剂，每5天一剂，每周一剂，每两周一剂，每三周一剂或每四周一剂，优选每3天一剂。在某些实施方案中，检测点抑制剂以单剂量、两剂量、三剂量、四剂量、五剂量或6或更多剂量给药。给药方案可以从例如每周一次变化到每2、3或4周一次。一些实施方案中，免疫检测点抑制剂每隔一周以约1mg/kg至10mg/kg的剂量给药。
在某些实施方案中，tdsRNA的给药剂量为0.1mg/kg、2mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、3mg/kg、4mg/kg，5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg。在另一个实施方案中，用于预防和/或治疗与患者体内与tdsRNA水平升高相关的癌症的本发明tdsRNA的给药剂量为约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约8mg/kg、约0.1mg/kg至约7mg/kg、约0.1mg/kg至约6mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约4mg/kg、优选为约0.1mg/kg至约3mg/kg、约0.2mg/kg至约3mg/kg、约0.3mg/kg至约3mg/kg、约0.4mg/kg至约3mg/kg，约0.6mg/kg至约3mg/kg，约0.8mg/kg至约3mg/kg，约0.1mg/kg至2mg/kg，约0.1mg/kg至1mg/kg。总日剂量可以从20mg到200mg变化，优选50mg到150mg，最优选80mg到140mg。在优选实施方案中，本发明的tdsRNA以约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.4mg/kg、约0.6mg/kg、约0.8mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg或5mg/kg的单位剂量给药。在一个实施方案中，每两周以约1mg/kg至10mg/kg的剂量施用tdsRNA。
在某些实施方案中，tdsRNA每天给药一次，每2天给药一次，每3天给药一次，每4天给药一次，每5天给药一次，每周给药一次，每两周给药一次，或每4周给药一次，优选每3天给药一次。在某些实施方案中，tdsRNA以单剂量、两剂量、三剂量、四剂量、五剂量或六剂量或更多剂量给药。给药方案可以从例如每周一次变化到每2、3或4周一次。在一个实施方案中，每隔一周以约0.50mg/kg至10mg/kg的剂量施用tdsRNA。在某些实施例中，剂量频率可以从每天一次变化到每月一次。
为了预防或治疗癌症，可以施用有效量的tdsRNA和免疫检测点抑制剂。适当剂量的tdsRNA和/或免疫检测点抑制剂可以基于待治疗疾病的类型、tdsRNA和免疫的类型、疾病的严重程度和病程，受试者的临床状况、受试者的临床病史和对治疗的反应、涉及的症状、受试者的体重、性别、免疫状态和主治医生的判断来确定。
优选地，在本发明的联合疗法中使用的治疗剂的剂量低于已经或正在用于预防和/或治疗与tdsRNA和/或免疫检测点分子水平升高相关的肿瘤的剂量。
在一些实施例中，即使成功的可能性很低，仍然会执行治疗癌症的方法，但是考虑到患者的病史和估计的存活预期，所述方法仍被认为产生了总体有益的作用过程。
因此，在一个实施方案中，tdsRNA和免疫检测点抑制剂的剂量计算为mg/kg体重。然而，在另一个实施方案中，tdsRNA和/或免疫检测点抑制剂的剂量是固定的剂量，其与患者的体重无关。
tdsRNA和免疫检测点抑制剂可由相同的给药途径或不同的给药途径给药。一些实施方案中，tdsRNA通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、脑室内或鼻内给药。一些实施方案中，免疫检测点抑制剂通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、脑室内或鼻内给药。
在一些实施方案中，免疫检测点抑制剂是PD-L1或PD-L2拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体)。在一些实施例中，抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体以每三周一次120mg的剂量静脉注射给受试者。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体与tdsRNA(例如
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)一起给药。
抗体
“抗体”可以是天然的或常规的抗体，其中两个重链通过二硫键相互连接，并且每个重链通过二硫键连接到轻链。轻链有两种类型，λ(I)和κ(k)。有五种主要的重链(或同位素)类别，其决定抗体分子的功能活性:IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，它们的重链分别被命名为α、δ、ε、γ和μ。
轻链包括两个结构域或区域，可变结构域(VL)和恒定结构域(CL)。重链包括四个结构域、一个可变结构域(VH)和三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3，统称为CH)。轻链(VL)和重链(VH)的可变区决定了对抗原的结合识别和特异性。轻链(CL)和重链(CH)的恒定区域赋予重要的生物学特性，如抗体链结合、分泌、跨胎盘移动性、补体结合和与Fc受体结合(FcR)。Fv片段是免疫球蛋白Fab片段的N末端部分，由一条轻链和一条重链的可变部分组成。抗体的特异性在于抗体结合位点和抗原决定簇之间的结构互补性。抗体结合位点由主要来自高变区或互补决定区(CDR)的残基组成。偶尔，来自非高变区或框架区(FR)的残基会影响整个结构域结构，从而影响结合位点。互补决定区或CDR指的是共同定义天然免疫球蛋白结合位点的天然Fv区的结合亲和力和特异性的氨基酸序列。
免疫球蛋白的轻链和重链各有三个CDR，轻链用CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L表示，重链用CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H表示。因此常规抗体抗原结合位点包括六个CDR，包括来自每个重链和轻链V区的CDR集合。
“框架区(FR)”是指***CDR之间的氨基酸序列，即单一种类中不同免疫球蛋白之间相对保守的可变区的免疫球蛋白轻链和重链的那些部分。免疫球蛋白的轻链和重链各有四个FR，分别命名为FR1-L、FR2-L、FR3-L、FR4 L和FR1-H、FR2 H、FR3 H、FR4 H。
本文使用的“人框架区”是与天然存在的人抗体的框架区基本相同(约85％，或更高，特别是90％，95％，97％，99％或100％)的框架区。
本文使用的术语“抗体”。表示常规抗体及其片段，以及单结构域抗体及其片段，特别是单结构域抗体的可变重链，以及嵌合、人源化、双特异性或多特异性抗体。
本文使用的抗体或免疫球蛋白也包括最近描述的“单结构域抗体”，该抗体的互补决定区是单结构域多肽的一部分。单结构域抗体的示例包括重链抗体、天然缺乏轻链的抗体、源自常规四链抗体的单结构域抗体、工程化单结构域抗体。单结构域抗体可以来自任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、骆马、山羊、兔和牛。单结构域抗体可以是天然存在的单结构域抗体，称为缺乏轻链的重链抗体。特别是骆驼科物种，例如骆驼、单峰骆驼、骆马、羊驼和原驼，可产生天然缺乏轻链的重链抗体。驼状重链抗体也缺乏CH1结构域。
这些缺乏轻链的单结构域抗体的可变重链在本领域中被称为“VHH”或者“纳米抗体”。类似于常规VH域，VHH包含四个FR和三个CDR。纳米抗体比传统抗体有优势：它们比IgG分子小约10倍，因此适当折叠的功能纳米抗体可以通过体外表达产生，同时获得高产率。此外，纳米抗体非常稳定，能抵抗蛋白酶的作用。哈姆森(Harmsen)和德·哈尔德(De Haard HJ)的(微生物应用,生物技术，2007年11月，77(1):13-22)中对纳米抗体的性质和产生进行了综述。
本发明的抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体。所述单克隆抗体可以是人源化的。在另一个实施例中，抗体可以是选自Fv、Fab、F(ab′)2、Fab′、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、双抗体和VHH的片段。
术语“单克隆抗体”或“mAb”，本文使用的指的是针对特定抗原的单个氨基酸组成的抗体分子，不应理解为需要通过任何特定方法产生抗体。单克隆抗体可以由单个克隆的B细胞或杂交瘤产生，但也可以是重组的，即通过蛋白质工程产生。
术语“嵌合抗体”是指工程抗体，其最广义上包含来自一种抗体的一个或多个区域和来自一种或多种其他抗体的一个或多个区域。尤其是嵌合抗体，包含来自非人动物的抗体的VH结构域和VL结构域，与另一种抗体，特别是人抗体的CH结构域和CL结构域结合。非人类的动物可以使用任何动物，例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔等。嵌合抗体也可以表示对至少两种不同抗原具有特异性的多特异性抗体。在一个实施例中。嵌合抗体具有源于小鼠的可变结构域和源于人类的恒定结构域。
术语“人源化抗体”是指最初完全或者部分非人类来源、已经被修饰以取代某些氨基酸，特别是在重链和轻链的框架区域，以避免或最小化人类的免疫反应的抗体。人源化抗体的恒定结构域大部分时间是人CH和CL结构域。在一个实施方案中，人源化抗体具有源于人类的恒定结构域。
抗体“片段”包括完整抗体的一部分，特别是完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的示例包括Fv、Fab、F(ab′)2、Fab′、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、双抗体、由抗体片段形成的双特异性和多特异性抗体。抗体的片段也可以是单结构域抗体，例如重链抗体或VHH。
术语“Fab”表示分子量为约50,000Da并具有抗原结合活性的抗体片段，其中在用蛋白酶、木瓜蛋白酶处理IgG获得的片段中，约一半的H链N端侧和整个L链通过二硫键结合在一起。
术语“F(ab′)2”指在用蛋白酶、胃蛋白酶处理IgG获得的片段中，分子量约为100,000Da且具有抗原结合活性的抗体片段，其比通过铰链区二硫键结合的Fab稍大。
术语“Fab”指分子量约为50,000Da并具有抗原结合活性的抗体片段，其通过切割F(ab′)2铰链区的二硫键获得。
单链Fv(“scFv”)多肽是共价连接的VH::VL异二聚体，通常由基因融合表达，包括由肽编码接头连接的VH和VL编码基因。本发明的人类scFv片段包括保持适当构象的CDR，尤其是通过基因重组技术获得的CDR。二价和多价抗体片段可以通过单价scFv的结合自发形成，也可以通过肽接头偶联单价scFv产生，如二价sc(FV)2。“dsFv”是由二硫键稳定的VH::VL异二聚体。
“(dsFv)2”表示通过肽接头偶联的两个dsFv。
术语“双特异性抗体”或“BsAb”表示单个分子中结合两种抗体的抗原结合位点的抗体。因此，BsAbs能够同时结合两种不同的抗原。基因工程越来越多地被用于设计、修饰和生产具有所需结合特性和效应子功能的抗体或抗体衍生物，如EP 2 050 764 A1所述。
术语“多特异性抗体”表示单个分子中结合了两种或多种抗原结合位点的抗体。
术语“双抗体”指带有两个抗原结合位点的抗体片段，该片段包含与同一多肽链中的轻链可变结构域(VL)相连的重链可变结构域(VH)(VH-VL)。通过使用太短而无法在同一个链上的两个结构域间配对的接头，这些结构域被迫与另一个链的互补结构域配对，并产生两个抗原结合位点。
通常，抗体根据常规方法制备。可以使用科勒(Kohler)和米尔斯坦(Milstein)的方法产生单克隆抗体(《自然》，256:495，1975)。为了制备可用于本发明的单克隆抗体，以合适的时间间隔(例如，每周两次、每周一次、每月两次或每月一次)用相关抗原形式免疫小鼠或其他合适的宿主动物。可以在处死动物前的一周内，最后一次对动物施用抗原进行“加强”。在免疫过程中经常需要使用免疫佐剂。合适的免疫佐剂包括弗氏完全佐剂(Freund′scomplete adjuvant)、弗氏不完全佐剂(Freund′s incomplete adjuvant)、明矾、利比佐剂(Ribi adjuvant)、亨特氏佐剂(Hunter′s Titermax)、皂苷佐剂，如QS21或Quil A，或含有CpG的免疫刺激性寡核苷酸。其他合适的佐剂在本领域是众所周知的。动物可以通过皮下、腹膜内、肌内、静脉内、鼻内或其他途径免疫。给定的动物可以通过多种途径用多种形式的抗原免疫。
本发明在某些实施方案中提供了包含人源化形式抗体的组合物和方法。人源化的方法包括但不限于美国专利4,816,567、5,225,539、5,585,089、5,693,761、5,693,762和5,859,205中描述的方法，在此引入作为参考。上述美国专利5,585,089和5,693,761以及WO90/07861也提出了四个可能的标准，它们可以用于设计人源化抗体。第一个建议是，对于受体，使用与要人源化的供体免疫球蛋白异常同源的特定人免疫球蛋白框架，或者使用来自多个人抗体的共同框架。第二个建议是，如果人免疫球蛋白的框架中的氨基酸不同寻常，且在该位置的供体氨基酸对于人序列是典型的，则供体氨基酸，而不是受体。第三个建议是，在人源化免疫球蛋白链中紧邻3个CDR的位置处，可以选择供体氨基酸而非受体氨基酸。第四个建议是，使用位于框架位置的供体氨基酸，其中，在该框架位置上，预测氨基酸在抗体三维模型中的CDR的3A内具有侧链原子，并预测氨基酸能够与CDR相互作用。上述方法仅仅是对本领域技术人员用来制造人源化抗体的一些方法的说明。本领域普通技术人员也熟知抗体人源化的其他方法。
在抗体人源化形式的一个实施方案中，CDR区域外氨基酸的一些、大多数或全部被来自人免疫球蛋白分子的氨基酸取代，但一个或多个CDR区域内的一些、大部分或所有氨基酸没有改变。氨基酸的少量添加、缺失、***、取代或修饰是允许的，只要它们不会破坏抗体结合给定抗原的能力。合适的人免疫球蛋白分子包括IgG1、G2、G3、G4、IgA和IgM分子。“人性化”抗体保留了类似原始抗体的抗原特异性。然而，使用某些人源化方法，抗体结合的亲和力和/或特异性可以使用“定向进化”方法增加，如吴等人在I.Mol.Biol.294:151,1999所述的那样，其内容在此引入作为参考。
也可以通过免疫大部分人免疫球蛋白重链和轻链基因的转基因小鼠来制备全人单克隆抗体。参见，例如，美国专利5,591,669、5,598,369、5,545,806、5,545,807、6,150,584，和其中引用的参考文献，其内容在此引入作为参考。这些动物已经被遗传修饰，使得产生的内源性(例如鼠源性)抗体存在功能缺失。动物被进一步修饰以包含人类种系免疫球蛋白基因位点的全部或一部分，使得这些动物的免疫将导致产生感兴趣抗原的完全人类抗体。这些小鼠免疫后(例如异种小鼠(Abgenix)，HuMAb小鼠(Medarex/GenPharma))，可根据标准杂交瘤技术制备单克隆抗体。这些单克隆抗体将具有人免疫球蛋白氨基酸序列，因此，当给予人时，不会引起人抗小鼠抗体(KAMA)反应。
也存在用于产生人类抗体的体外方法，包括噬菌体展示技术(美国专利5,565,332和5,573,905)和体外刺激人B细胞(美国专利5,229,275和5,567,610)。这些专利的内容在此引入作为参考。
在一个实施方案中，本发明的抗体被修饰以减少或抑制抗体介导抗体依赖细胞的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)功能(即Fc效应子功能降低的抗体)的能力。尤其是，本发明的抗体没有Fc部分，或具有不结合FcyRI和C1q的Fc部分。在一个实施方案中，抗体的Fc部分不结合FcyRI、C1q或FcyRIII。一般来说，具有这种功能的抗体是已知的。存在天然的这种抗体，如带有IgG4 Fc区的抗体。也有抗体的Fc部分被遗传或化学改变以消除抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)功能。
在优选的实施方案中，抗体是抑制性抗体。在某些实施方案中，所述抗体抑制配体-受体结合。
定义
治疗
本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“被治疗(treated)”、或者“治疗(treatment)”指的是涉及治疗性治疗，其中目标是消除或减轻症状。有益或期望的临床结果包括但不限于消除症状、减轻症状、减轻病情、稳定病情(即非恶化)、延缓或减缓疾病的发展。
癌症
本文使用的“肿瘤”和“癌症”可以互换使用，除非另有定义，“癌症”指身体中呈实体或液体肿瘤形式的异常细胞的生长、***或扩散。肿瘤可能是良性或恶性的。这里所说的“基质微环境”包括在肿瘤细胞的微环境中，支持着肿瘤细胞生长的基质细胞。可以用本文所述的组合、药物组合物、产品和方法治疗包括但不限于本公开中描述的所有癌症。
本发明可用于***疾病，如实体或非实体癌症。本文使用的“治疗”包括预防、减少、控制和/或抑制肿瘤疾病。这些疾病包括肉瘤、癌、腺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、母细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤或白血病。示例性癌症包括例如癌、肉瘤、腺癌、黑色素瘤、神经(母细胞瘤、神经胶质瘤)、间皮瘤和网状内皮、淋巴或造血肿瘤疾病(例如骨髓瘤、淋巴瘤或白血病)。具体而言，赘瘤、肿瘤或癌症包括胰腺癌；皮肤癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、肾细胞癌、和肺癌。
肿瘤增生、肿瘤和癌症包括良性、恶性和转移性和非转移性肿瘤，包括肿瘤增生、肿瘤或癌症的任何阶段(I,II,III,IV或V)或等级(G1、G2、G3等)，或正在进展、恶化、稳定或缓解的肿瘤增生、肿瘤、癌症或转移。可以根据本发明治疗的癌症包括但不限于膀胱、血液、骨、骨髓、脑、***、结肠、食道、胃肠道、牙龈、头部、肾脏、肝脏、肺、鼻咽、颈部、卵巢、***、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫的细胞或肿瘤。此外，所述癌症可具体为以下组织学类型，但不限于以下类型：肿瘤、恶性、癌、未分化、巨梭形细胞癌、小细胞癌、***状癌、鳞状细胞癌、淋巴上皮癌、基底细胞癌、毛母细胞癌、移行细胞癌、***状移行细胞癌、腺癌、胃泌素瘤、恶性肿瘤、胆管细胞癌、肝细胞癌、结合的肝细胞癌和胆管细胞癌、小梁腺癌、腺癌腺瘤性息肉、腺癌、家族性结肠息肉病、实体癌、类癌、恶性、细支气管肺泡癌腺癌、***状腺癌、嫌色细胞癌、嗜酸性细胞癌、嗜氧腺癌、嗜碱性细胞癌、透明细胞腺癌、颗粒细胞癌、滤泡腺癌、***状和滤泡腺癌，非囊硬化性癌、肾上腺皮质癌、子宫内膜样癌、皮肤附属器癌、顶泌腺癌、皮脂腺腺癌、***腺癌、粘液表皮样癌、囊腺癌、***状癌囊腺癌、***状浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、粘液性腺癌、印戒细胞癌、浸润性导管癌、髓样癌、小叶癌、炎性癌、佩吉特病(Paget′s disease)、乳腺、腺泡细胞癌、腺鳞癌、鳞状化生腺癌、恶性胸腺瘤、恶性卵巢间质瘤、恶性卵泡膜细胞瘤、恶性颗粒细胞瘤、恶性雄母细胞瘤、睾丸支持细胞癌(Sertoli cellcarcinoma)，恶性***细胞瘤(Leydig cell tumor)、恶性脂肪细胞瘤、恶性副神经节瘤、恶性乳腺外副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、血管球肉瘤、恶性黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、巨大色素痣中的恶性黑色素瘤、上皮样细胞黑色素瘤、恶性蓝痣、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤，胚胎型横纹肌肉瘤，肺泡型横纹肌肉瘤，间质型肉瘤、混合瘤、苗勒氏混合瘤(Mullerian mixedtumor)、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、癌肉瘤、恶性间叶细胞瘤、恶性布伦纳瘤、恶性叶状肿瘤、滑膜肉瘤、恶性间皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、恶性畸胎瘤、恶性卵巢甲状腺肿、绒毛膜癌、恶性中肾瘤、血管肉瘤、恶性血管内皮瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、恶性血管外皮细胞瘤、***肉瘤、骨肉瘤、近皮质骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性软骨母细胞瘤、间叶软骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、恶性牙源性肿瘤、成釉细胞性牙肉瘤、恶性成釉细胞瘤、成釉细胞纤维肉瘤、恶性松果体瘤、脊索瘤、恶性胶质瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤、原浆星形细胞瘤、纤维状星形细胞瘤、星形母细胞瘤、胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突胶质母细胞瘤，原始神经外胚层、小脑肉瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、嗅觉神经源性肿瘤、恶性脑膜瘤、神经纤维肉瘤、恶性神经鞘瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin′s disease)、霍奇金病(Hodgkin′s)、副甲状腺瘤、恶性淋巴瘤、小淋巴细胞性、弥漫性大细胞性恶性淋巴瘤、滤泡性恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、其他特定非霍奇金淋巴瘤、恶性组织细胞病、多发性骨髓瘤、肥大细胞肉瘤、免疫增生性小肠疾病、白血病、淋巴白血病、浆细胞白血病、红白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、髓系白血病、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、单核细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、髓系肉瘤和毛细胞白血病。优选地，肿瘤疾病可以是与***癌、肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、胃癌、***、卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤、头颈癌、皮肤癌和软组织肉瘤和/或其他形式的癌症相关的肿瘤。肿瘤可能是转移性或恶性肿瘤。
更优选地，待治疗的肿瘤疾病是胰腺癌、皮肤癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、头颈肿瘤、膀胱癌、肾细胞癌和肺癌。
协同
本文使用的术语“协同”或“协同作用”，当用于描述药物组合的功效时，是指该组合的任何测得的效果，其大于单个药物效果的总和。
附加作用
本文使用的术语“附加的”或“附加作用”，当与药物组合功效的描述结合使用时，是指组合的任何测得的效果，其类似于根据单个药物效果的总和预测的效果。
受试者
本文使用的术语“受试者”是哺乳动物，优选人类。除了人类，本发明范围内的哺乳动物种类包括，例如，农场动物、家畜、实验室动物等。农场动物的部分示例包括牛、猪、马、山羊等。家养动物的部分示例包括狗、猫等。实验动物的的部分示例包括灵长类动物、大鼠、小鼠、兔子、豚鼠等等。在本实施方案和其他实施方案的某些方面，受试者是哺乳动物。优选地，哺乳动物选自人类、灵长类动物、农场动物和家畜。更优选地，哺乳动物是人。本文使用的术语“患者”或“受试者”可互换使用，表示哺乳动物，包括，但不限于人类或非人类哺乳动物，例如牛、马、犬、羊或猫。优选地，患者是人。
生存
本文使用的“生存”指的是患者仍然活着，并且包括总生存期和无进展生存期。1年生存率和2年生存率是指12个月或24个月时受试者存活比例的K-M估计值。
延长生存
“延长生存”是指增加治疗患者相对于对照治疗方案的总生存期和/或无进展生存期，例如仅使用伊普利单抗治疗。生存监测期为启动治疗或初始诊断后至少一个月、两个月、四个月、六个月、九个月或至少约1年、或至少约2年、或至少约3年、或至少约4年、或至少约5年、或至少约10年等。
减少或抑制
“减少或抑制”是指导致整体减少20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或者更大程度的能力。减少或抑制可以指正在治疗的疾病的症状、转移瘤的存在或大小、或原发肿瘤的大小。
改善
本文使用的术语“改善(ameliorate)”、“改善(ameliorating)”和语法变形指降低受试者疾病症状的严重性。
有效量或治疗有效量
本发明中，本文公开的试剂、单克隆抗体或其片段，或化合物或组合物的“有效量”或“治疗有效量”是指当施用给受试者时，试剂的量足以实现：如本文所述的有益的或期望的结果。有效剂型、给药模式和剂量可以本领域的技术范围内根据经验确定。本领域技术人员可以理解，剂量将随着医学和兽医学领域中众所周知的因素，如给药途径、***速率、治疗持续时间、任何其它给药药物的特性年龄、体型和哺乳动物种类，如人类患者而变化。一般来说，本文公开的任何活性剂或含有该活性剂的组合物的合适剂量是活性剂或组合物的量，即产生期望效果的最低有效剂量。
在一些实施例中，治疗有效量是足以预防或延缓癌症复发的量。治疗有效量可以一次或多次给药。药物或组合的治疗有效量可导致以下的一种或多种：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤的大小；(iii)在一定程度上抑制、延缓、减缓并优选阻止癌细胞向外周器官的浸润；(iv)抑制(即，在某种程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状。
例如，对于肿瘤的治疗，“治疗有效剂量”可诱导肿瘤相对于基线测量收缩至少约5％，例如至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。基线测量可来自未经治疗的受试者。
治疗有效量的治疗化合物会减少肿瘤大小或以其他方式改善受试者的症状。本领域普通技术人员将能够基于诸如以下因素来确定这些量：受试者的体型、受试者症状的严重程度，以及所选择的特定成分或给药途径。
接触
在这个实施方案中，“接触”意味着使，例如免疫检测点抑制剂，和/或一种或多种附加治疗剂接近肿瘤微环境。这可以使用向哺乳动物递送药物的常规技术或在体外情况下通过向癌细胞所在的培养基中加入一种或多种附加治疗剂来实现。
化疗药物
对于任何一种权利要求，化疗药物可以是任何一种或多种用于化疗的药物。药物可以是任何形式，例如包封在脂质体中的脂质体形式、缓释形式或贮库形式。这种药物的非限制性实施例至少包括：ABVD；AC；ACE；阿比特龙(Zytiga)；注射用混悬液(紫杉醇,白蛋白结合型)；枸橼酸芬太尼；放线菌素D；芬太尼；阿霉素；阿法替尼(阿法替尼)；依维莫司；阿普西柏(Zaltrap)；艾达乐；阿地白介素(IL-2、白介素或白细胞介素2)；阿仑单抗(MabCampath)；马法兰；安吖啶(阿姆西丁，m-AMSA)；阿姆西丁；阿那曲唑(瑞宁得)；阿糖胞苷；阿可达；瑞宁得；阿诺新；三氧化二砷(萃克森，ATO)；天冬酰胺酶(克瑞他酶，欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶)；阿昔替尼(Inlyta)；阿扎胞苷(阿扎胞苷)；BEACOPP；BEAM；苯达莫司汀(盐酸苯达莫司汀)；贝伐单抗(Avastin)；贝沙罗汀(Targetin)；比卡鲁胺(康士得)；博莱霉素；博莱霉素，依托泊苷和铂(BEP)；硼替左米(Velcade)；博舒替尼；博苏替尼(博舒替尼)；本妥昔单抗(Adcetris)；异丁苯丙酸；布舍瑞林(Suprefact)；白消安；白消安(马利兰，白消安)；CAPE-OX；CAPOX；CAV；CAVE；CCNU；CHOP；CMF；CMV；CVP；卡巴他赛(卡巴他赛)；卡博替尼(卡博替尼)；脂质体阿霉素；扑热息痛；开普拓；卡培他滨(Xeloda)；凡德他尼；Carbo MV；卡铂紫杉醇；卡铂；卡铂和依托泊苷；卡铂和紫杉醇；卡莫斯汀(BCNU，格立得)；康士得；色瑞替尼(zykadia)；柔红霉素；爱必妥(爱必妥)：ChlVPP；苯丁酸氮芥(留可然)；顺铂；顺铂和替吉奥；顺铂和卡培他滨(CX)；顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺(PEI)；顺铂、氟尿嘧啶(5-FU)和曲妥珠单抗；克拉屈滨(克拉屈滨，克拉屈滨)；Clasteon；氯法拉滨(克罗拉滨)；可待因/对乙酰氨基酚(Kapake、Solpadol、Tylex)；卡博替尼；放线菌素；克瑞他酶；克唑替尼(Xalkori)；环磷酰胺；环磷酰胺、沙利度胺和***(CTD)；环丙氯地孕酮(Cyprostat)；醋酸环丙孕酮(环丙氯地孕酮)；阿糖胞苷(Ara C，胞嘧啶***糖苷)；阿糖胞苷进入脊髓液；胞嘧啶***糖苷；DHAP；DTIC；达拉非尼(Tafinlar)；达卡巴嗪(DTIC)；达克金；D放线菌素(放线菌素D、放线菌素)；达沙替尼(Sprycel)；道诺霉素；伊立替康；达必佳SR；地西他滨(达克金)；地加瑞克(地加瑞克)；地诺单抗(Prolia，Xgeva)；阿糖胞苷脂质体；***；二乙酰***；帕米膦酸二钠；Disprol；多西紫杉醇(多西他赛)；多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶(TPF)；多昔磷；阿霉素；多柔比星(阿霉素)；多柔比星和异环磷酰胺(多昔磷)；氟他胺；多瑞吉；EC；ECF；EOF；EOX；EP(依托泊苷和顺铂)；ESHAP；埃芬特拉；氟尿嘧啶；长春地辛；奥沙利铂；恩杂鲁胺；表阿霉素(Pharmorubicin)；表阿霉素、顺铂和卡培他滨(ECX)；表阿霉素、卡铂和卡培他滨(ECarboX)；依托泊苷；爱必妥；艾瑞布林(甲磺酸艾瑞布林)；厄洛替尼(埃罗替尼)；欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶；磷酸***氮芥；依托泊苷；依托泊苷(Eposin、依托泊苷、vepesid)；依维莫司(依维莫司)；克罗拉滨；依西美坦(阿诺新)；FAD；FEC；FEC-T化疗；FMD；FOLFIRINOX；FOLFOX；氟维司群；弗隆；芬太尼；地加瑞克；福达华；氟达拉滨(福达华)；氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)；氟尿嘧啶(5FU)；氟他胺；亚叶酸、氟尿嘧啶和盐酸依列替康(FOLFIRI)；氟维司琼(氟维司群)；G-CSF；吉非替尼(易瑞沙)；GemCarbo(吉西他滨和卡铂)；GemTaxol；吉西他滨(盐酸吉西他滨)；吉西他滨和卡培他滨(GemCap)；吉西他滨和顺铂(GC)；吉西他滨和紫杉醇(GemTaxel)；盐酸吉西他滨；阿法替尼；格立得；格列卫；曲普瑞林；戈舍瑞林(Zoladex)；戈舍瑞林(Zoladex,Novgos)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；甲磺酸艾瑞布林；赫赛汀；拓扑替康；羟基脲；Hydroxycarbamide(羟基脲)；羟基脲(Hydroxyurea)；I-DEX；ICE；IL-2；IPE；伊班膦酸；替伊莫单抗(Zevalin)；依鲁替尼(Imbruvica)；布洛芬(异丁苯丙酸、Nurofen)；帕纳替尼；伊达比星(Zavedos)；伊达比星和***；艾代拉里斯(Zydelig)；异环磷酰胺(异环磷酰胺)；伊马替尼(格列卫)；咪喹莫特乳膏(艾达乐)；泊马度胺；枸橼酸芬太尼；干扰素(内含子A)；白细胞介素；内含子A；伊普利单抗(Yervoy)；易瑞沙；盐酸依列替康(开普拓)；盐酸依列替康和卡培他滨(Xeliri)；盐酸依列替康de Gramont；盐酸依列替康修饰的de Gramont；长春氟宁；卡巴他赛；曲妥珠单抗；Kapake；派姆单抗；兰瑞肽(索马杜林)；硫鸟嘌呤；拉帕替尼(Tyverb)；来那度胺(Revlimid)；来曲唑(弗隆)；留可然；亮丙瑞林(Prostap，Lutrate)；克拉屈滨；盐酸苯达莫司汀；多柔比星脂质体；克拉屈滨；洛莫斯汀(CCNU)；利普卓；米托坦；MIC；MMM；MPT；MST Continus；MVAC；MVP；阿伦单抗；美罗华；Maxtrex；醋酸甲羟孕酮(Provera)；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)；美法仑(马法兰)；米伐木肽；巯基嘌呤(Xaluprine)；甲氨蝶呤；甲基脱氢皮质醇；米伐木肽(米伐木肽)；丝裂霉素C；米托坦；异环磷酰胺；米托蒽醌(Mitozantrone)；Morphgesic SR；***；马勒兰；脂质体多柔比星(Myocet)；Nab-紫杉醇；Nab-紫杉醇(注射用混悬液(紫杉醇,白蛋白结合型))；长春瑞滨(Navelbine)；奈拉滨(Nelarabine，Atriance)；多吉美(Nexavar)；尼洛替尼(尼罗替尼，Tasigna)；尼达尼布(Nintedanib，Vargatef)；喷司他丁(Nipent)；尼鲁单抗(Opdivo)；Novgos；努乐芬(Nurofen)；奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab，gayvaro)；奥曲肽(Octreotide)；奥法木单抗(Arzerra)；奥拉帕尼(Olaparib，利普卓)；长春新碱硫酸盐(Oncovin)；盐酸米托蒽醌(Onkotrone)；欧狄沃(Opdivo)；***硫酸盐甲醇(Oramorph)；奥沙利铂(Oxaliplatin)；奥沙利铂和卡培他滨(Xelox)；PAD、PC(紫杉醇和卡铂，CarboTaxol)；PE；Pmitchebo；POMB/ACE；紫杉醇(Taxol)；紫杉醇和卡铂；帕米膦酸二钠(Pamidronate)；必理通；帕尼单抗(Vectibix)；扑热息痛(Panadol)；帕尼单抗(Panitumumab，Votrient)；扑热息痛(Paracetamol)、帕唑帕尼(Pazopanib，Votrient)、帕普利珠单抗(派姆单抗)；培美曲塞(Pemetrexed，Alimta)；培美曲塞和卡铂；培美曲塞和顺铂；喷司他丁(Pentostatin，Nipent)；帕妥珠单抗(Perjeta)；帕妥珠单抗(Pertuzumab，Perjeta)；匹杉琼(Pixantrone，Pixuvri)；匹杉琼(Pixuvri)；泊马度胺()；普纳替尼(Ponatinib)；托泊替康(Potactasol)；***龙(Prednisolone)；甲基苄肼(Procarbazine)；甲基苄肼(Procarbazine)、洛莫司汀和长春新碱(PCV)；白介素；狄诺塞麦(Prolia)；单孢菌多肽素(Prostap)；甲孕酮(Provera)；巯基嘌呤(Purinethol)；R-CHOP；R-CVP；R-DHAP；R-ESHAP；R-GCVP；RISE；盐酸雷洛昔芬(Raloxifene)；雷替曲塞(Tomudex)；瑞格非尼(Stivarga)；来那度胺(Revlimid)；利妥昔单抗(美罗华)；***(Sevredol)；氯屈膦酸二钠(Bonefos、Clasteon、Loron)；Solpadol；索拉非尼(Nexavar)；类固醇(***、***龙、甲基强的松龙)；链脲菌素(Zanosar)；舒尼替尼(Sunitinib，Sutent)；舒尼替尼(Sutent)、TAC、TIP、达拉菲尼；他莫昔芬；埃罗替尼(Tarceva)；蓓萨罗丁(Targretin)；尼罗替尼及其中间体；紫杉酚(Taxol)；多西他赛(Taxotere)；多西他赛和环磷酰胺(TC)；替莫唑胺(Temodal)；替莫唑胺(Temozolomide，Temodal)；替西罗莫司；噻替哌；替吉奥；沙利度胺；塞替派(Tepadina)；硫鸟嘌呤(硫鸟嘌呤，6-TG，6-硫鸟嘌呤)；雷替曲塞；拓扑替康(拓扑替康，potactasol)；坦罗莫司；曲贝替定(Yondelis)：曲妥珠单抗(Herceptin)；曲妥珠单抗-美坦新偶联物(Kadcyla)；曲奥舒凡、维A酸(Vesanoid,ATRA)；曲普瑞林、三氧化二砷、Tylex；拉帕替尼；VIDE；凡德他尼(Caprelsa)：尼达尼布；VeIP；帕尼单抗；Velbe；硼替佐米；维罗非尼(Zelboraf)；依托泊苷；维甲酸；阿扎胞苷；长春碱(Velbe)；长春新碱；长春新碱、放线菌素D(dactinomycin)和环磷酰胺(VAC)；长春新碱、放线菌素和异环磷酰胺(VAI)；长春新碱、阿霉素和***(VAD)；长春地辛e(长春地辛)；长春氟宁(Javlor)；长春瑞滨(Navelbine)；维莫德吉(Erivedge)；帕唑帕尼；XELOX、赛可瑞；希罗达；地诺单抗、恩杂鲁胺；伊匹单抗；曲贝替定；Z-DEX；阿柏西普；链脲霉素；盐酸依达比星；维罗非尼；替伊莫单抗；戈舍瑞林(乳腺癌)；戈舍瑞林(***癌)；唑来膦酸(择泰)；择泰；Zomorph；艾代拉利司；乙酸阿比特龙酯。
本说明书中描述了一个数字范围，应当理解，同时还描述了该范围内的所有值(例如，一到十也包括一和十之间的每个整数值，以及所有中间范围，例如二到十、一个到五、三个到八)。术语“大约”可以参考与测量或变化相关的统计不确定性(以本领域技术人员理解的数字量表示)不影响本发明的操作或其可专利性。
包含在权利要求和其法律等价替换范围内的所有修改和替换都包含在其范围内。引用“包括”的权利要求允许在权利要求的范围内包含其他元素。本发明也通过列举过渡短语“基本上由……组成”(即如果实质上不影响本发明的操作，允许在权利要求的范围内包含其它元素)、“由……组成”(即除了杂质或通常与本发明相关的无关紧要的活动外，仅允许权利要求中列出的元素)的权利要求来描述。这三种转变中的任何一种都可以用来要求本发明。
应该理解，除非在权利要求中明确陈述，本说明书中描述的元素不应被解释为对所要求保护的发明的限制。因此，授予的权利要求是确定法律保护范围的基础，而非对体现权利要求的说明书的限制。与此相反，现有技术被明确排除在本发明的具体实施例之外，避免预期要要求保护的发明或破坏其新颖性。
此外，除非在权利要求中明确陈述了这种关系，否则权利要求的特征之间没有特定的关系(例如，产品权利要求中的组件布置或方法权利要求中的步骤顺序不是权利要求的特征，除非明确声明如此)。本文公开的各个元素的所有可能组合和排列被认为是本发明的方面。类似地，本发明说明书的概括被认为是本发明的一部分。
从以上所述，对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。
尽管已经结合目前最实用和优选的实施例描述了本发明，应当理解，本发明不限于所公开的实施方式，相反的，本发明旨在覆盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同布置。
通过引用并入
本文提及的所有出版物、专利申请和专利在此全部引入作为参考，等同于每个单独的出版物或专利以分别具体引用的方式并入。发生冲突时，以本申请，包括本文的任何定义为准。
实施例
实施例1：实验结果
目前，手术是胰腺癌唯一潜在的治疗选择，但只有约15％的患者在初步诊断时符合手术条件，因为大多数胰腺癌是在疾病的晚期发现的。大约20％的患者被诊断为局部晚期胰腺癌，其余65％的患者存在转移性疾病。
目前对局部晚期和转移性胰腺癌的护理标准(SOC)是FOLFIRINOX，这是一种具有显著毒性的四药混合物疗法。对FOLFIRJNOX的批准基于2011年发布的2/3期ACCORD研究(冯霍夫(Von Hoff)等人，2011年)。在这项研究中，将FOLFIRINOX与当时作为SOC的吉西他滨比较。ACOORD研究的结果是总生存期(OS)从吉西他滨治疗的6.8个月增加到FOLFIRINOX治疗的11.1个月(p<0.001)。然而，完全反应率(CR)仅为0.6％。此外，FOLFIRINOX进展后二线治疗的总体平均生存率只有4.05个月。数据清楚地表明，对于这种毁灭性的恶性肿瘤，迫切需要新的治疗选择。
一种新的治疗选择是免疫疗法，这已被证明是一种有前途的治疗策略。这种治疗策略的关键是通过逆转肿瘤诱导的肿瘤抗原特异性T细胞耐受来增强患者的免疫***。
免疫治疗的一个目标是重建肿瘤微环境(TME)，以将“冷”肿瘤转化为对检测点封锁有反应的“热”肿瘤。目标是释放细胞免疫反应来攻击和破坏癌细胞，并通过增加肿瘤内Teff(T效应细胞)同时减少肿瘤内Treg细胞来提高生存率。
令人惊讶的是，
Figure BDA0003224092080000481
能够促进TME中CTL(Teff的选择性吸引，同时提高Teff/Treg比率。
能够增加TME中Teff(CD8+T细胞)和提高Teff/Treg比值具有显著优势。在胰腺癌中，TME的肿瘤侵袭性CD4+T细胞(高)、CD8+T细胞(高)和Treg细胞(低)是总生存率增加的独立预测因子。
在胰腺癌中，Treg浸润到TME是一个不良的生存预后指标。Hiraoka等人根据TME中Treg细胞的值高于或低于中位值将胰腺癌患者分为两组，低Treg组显示出明显优于高Treg组的生存率(平冈(Hiraoka)等，2006)。
我们的观察表明
Figure BDA0003224092080000482
可以增加Teff细胞(T效应细胞)与Treg细胞(T调节细胞)的比例，从而将“冷”胰腺TME转化为“热”胰腺TME与提高对检测点阻断的抗肿瘤反应的可能性高度相关。
在胰腺癌的临床前模型中，人们发现
Figure BDA0003224092080000483
和检测点阻断剂(抗PD-L1)的组合对增加总生存期和肿瘤进展时间具有协同作用。
我们建议结合检测点阻断剂使用
Figure BDA0003224092080000484
来提高治疗癌症的能力，或者更具体地说，使
Figure BDA0003224092080000485
和检测点阻断剂可以协同作用。即，我们预计
Figure BDA0003224092080000486
Figure BDA0003224092080000487
的检测点阻断剂的作用大于
Figure BDA0003224092080000488
的作用+检测点阻断剂的作用。
我们还发现，将
Figure BDA0003224092080000489
与抗PD-L1结合的黑色素瘤动物模型显示总肿瘤反应率增加三倍(RECIST(实体瘤反应评估标准))。此外，在一个转基因小鼠模型中，胰腺癌治疗中结合使用
Figure BDA00032240920800004810
与抗PD-L1药物，显示出中位生存期的协同增加。此外，我们在小鼠结肠直肠癌模型中发现
Figure BDA00032240920800004811
+抗PD-L1结合显示，与单独使用抗PD-L1相比，中位生存期增加了2.5倍还多。
胰腺癌免疫治疗屏障的基础
胰腺癌的TME是由免疫抑制细胞主导的，免疫抑制细胞包括Treg细胞(T调节细胞)，缺少驱动抗肿瘤反应所需的Teff细胞(T效应细胞)。在少数其TME具有较少Treg细胞的患者中，预后较好。
重要的是，因为在胰腺癌患者的骨髓样本中很容易发现高水平的肿瘤反应性T细胞，胰腺癌患者的TME缺乏T效应细胞似乎与这些T效应细胞不能从胰腺癌患者的骨髓和血液迁移到TME有关。因此，这些发现表明胰腺癌的免疫治疗失败并不是因为肿瘤本身缺乏抗原性或缺乏针对肿瘤抗原的T效应细胞，而是在降低TME的Treg细胞水平的同时，未能补充T效应细胞进入TME。
使用雷他莫德(商品名
Figure BDA0003224092080000491
)提高TME的Teff/Treg细胞比率
大肠癌被用作胰腺癌的GI模型，以获得TME的活检标本。我们使用了
Figure BDA0003224092080000492
Figure BDA0003224092080000493
以确定，继
Figure BDA0003224092080000494
诱导所需趋化因子如CXCL 10(Teff引诱剂)之后，在不利的趋化因子，如CCL22(C-C基序趋化因子配体22；Treg引诱剂)降低的同时，TME的Teff/Treg是否有所提高，从而增加TME的Teff/Treg比例。
Figure BDA0003224092080000495
提高了包括结肠直肠癌在内的胃肠道癌症的TME。使用
Figure BDA0003224092080000496
Figure BDA0003224092080000497
+rIFNa-2b和塞来昔布(celecoxib)治疗结直肠癌的试验显示，与对照组相比，9名转移性结肠直肠癌患者的TME的CXCL 10与CCL22的比率增加，同时Teff/Treg标记物的比率增加。请参见下面的实施例部分。
基于这些实验，
Figure BDA0003224092080000498
(雷他莫德)显示能够将“冷”肿瘤转化为更可能对检测点抑制剂(也称为检测点阻断剂或免疫检测点抑制剂)的存在做出反应的“热”肿瘤。
我们认为在胰腺癌中，TME中肿瘤侵袭性CD4+T(高)/CD8+T(高)/％Treg(低)是总生存率增加的独立预测因子。在胰腺癌中，Treg浸润到TME中是个不良的生存的预后指标。基于Treg细胞是高于还是低于TME的中位数，将胰腺癌患者分为两组，低Treg组的生存率明显高于高Treg组。
Figure BDA0003224092080000499
增加Teff细胞与Treg细胞的比率，将“冷”胰腺TME转化为“热”胰腺TME的能力与提高对检测点阻断剂的抗肿瘤反应的可能性高度相关。
Figure BDA00032240920800004910
Figure BDA00032240920800004911
与检测点阻断剂(抗PD-l)的组合在增加总生存期和肿瘤进展时间方面具有协同作用。
数据概括显示
Figure BDA00032240920800004912
+检测点阻断剂(检测点抑制剂)协同提高了生存期
在胰腺癌转基因小鼠模型中，
Figure BDA00032240920800004913
与一种抗PD-LI药物的结合显示中位生存期协同增加。
在结直肠癌小鼠模型中，与单独抗PD-I相比，
Figure BDA0003224092080000501
与抗PD-I的组合显示出大于250％的中位生存期增加率。
使用三种不同实体瘤的小鼠模型进行的临床前癌症研究表明，与单独使用检测点阻断剂相比，
Figure BDA0003224092080000502
与检测点阻断剂结合具有协同抗肿瘤活性和/或增加的中位生存期。
使用
Figure BDA0003224092080000503
结合抗PD-LI治疗黑色素瘤的动物模型显示，总体缓解率增加了三倍(RECIST(实体瘤反应评估标准)标准)。此外，一项研究使用
Figure BDA0003224092080000504
结合抗PD-LI药物来治疗胰腺癌的转基因小鼠模型，显示中位生存期的协同增加。此外，在小鼠结肠直肠癌模型中，与单独使用抗PD-I相比，结合
Figure BDA0003224092080000505
用药显示中位生存期增加超过2.5倍。
在黑色素瘤模型中，
Figure BDA0003224092080000506
与检测点免疫抑制阻断剂诱导抗肿瘤协同作用
B16小鼠黑色素瘤模型中，
Figure BDA0003224092080000507
与抗PD-LI协同作用，产生增强的抗肿瘤反应。与单独使用抗PD-LI相比，使用250μg
Figure BDA0003224092080000508
+抗PD-LI使肿瘤尺寸显著减小(p＝0.023)。
与单独抗PD-LI相比，向抗PD-LI加入
Figure BDA0003224092080000509
使对象反应率从10％提高到30％，提高了300％。
实施例2：胰腺癌
根据胰腺癌行动网络，胰腺癌是美国癌症死亡的第四大原因。这是唯一一种最常见五年生存率仅为6％的癌症。根据目前的预测，到2020年，胰腺癌预计将从美国癌症死亡的第四大原因上升到第二大原因。因此，预计到2030年，胰腺癌新病例和胰腺癌死亡人数都将增加一倍以上(Matrisian等人，2012年)。
在欧盟，胰腺癌的发病率持续上升，预计到2025年，死亡率将增加约30％，每年新增约11.2万例。更具体地说，2010年和2017年乳腺癌死亡人数分别为92,000人和91,000人，预计2025年达到90,000人。另一方面，2010年和2017年胰腺癌死亡人数分别为76,000人和91,000人，预计2025年将增长30％至112,000人。
胰腺癌与5％的总五年生存率相关，因此显著增加了癌症相关死亡率。最近的一篇论文预测，在2030年之前，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大原因。目前，手术是唯一可能治愈的选择，但因为大多数胰腺癌是在疾病的晚期被发现的，只有大约15％的患者在最初诊断时复合手术条件。大约20％的病人被诊断为局部晚期胰腺癌，其余30-50％为转移性疾病。很明显，急需新的治疗方案以治疗这种毁灭性的恶性肿瘤。
胰腺本身位于腹部，在胃和脊柱之间。它大约6英寸长，形状像一个侧躺着的梨，分为三个部分：头部(或胰腺的较宽部分)、主体(或中间部分)和尾部(即胰腺的窄端)(https://world wide web.cancer.gov/types/pancreatic/patient/pancreatic-treatment-pdq)。
胰腺癌或胰腺恶性肿瘤是一种在胰腺组织中形成恶性(癌症)细胞的疾病。胰腺是一个帮助消化的腺体。它制造汁液，用外分泌的胰腺细胞分解食物，还产生激素，如胰岛素和胰高血糖素，帮助内分泌胰腺细胞控制血糖。大多数胰腺癌始于外分泌细胞。由于胰腺癌早期没有症状，大多数患者是在癌症局部扩散或扩散至身体其他部位时被诊断出来的。
胰腺癌是一种非常严重且威胁生命的疾病，与缩短的寿命预期联系在一起。
与成年期的胰腺癌发展相关的病因因素包括吸烟和暴露于吸烟环境，特别是在儿童期或母体吸烟的子宫内。烟草的烟雾估计导致了20-30％的胰腺癌。
包括幽门螺杆菌和乙型肝炎在内的几种传染病也与胰腺癌正相关。职业因素也与12-29％的病例有关，包括接触多种化学品/溶剂，如氯代烃、多环芳烃、碳氢化合物、杀虫剂和脂肪族溶剂。
胰腺癌的人口统计学风险因素包括年龄60-80岁之间的人群、非裔美国人种族、低社会经济地位和德系犹太人血统。胰腺癌风险增加的几种疾病包括糖尿病、慢性肝硬化、胰腺炎和先前的胆囊切除术。
最后，遗传倾向在胰腺癌风险中也起次要作用，10-20％的胰腺癌有家族联系。胰腺癌发病的病因风险因素很多，包括以下因素(有数据的话，列出显示的百分比)：烟草烟雾(贡献20％-30％)；传染病；职业(贡献12％-29％)；人口统计；医疗条件；遗传学(贡献20％-20％)。
具体特征、病理生理学，组织病理学，临床特征
近年来，越来越多的证据表明肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)对癌症的几个重要临床属性有重要影响。已经表明，肿瘤中T细胞的类型、密度和位置提供了优于且独立于TNM分类标准的更好的预后价值。在胰腺癌中，CD8+ T淋巴细胞是主要的T淋巴细胞亚群，与良好的临床结果相关。然而，人们普遍认为，除了肿瘤环境中的CD8 T细胞数量之外，对T细胞进行更具体的分析(Teff对比Treg)会在胰腺癌(治疗)中产生更好的预后或预测标志物。因此，对TME的分析，特别是对Teff和Treg的特征分析揭示了胰腺肿瘤中的重要免疫信号。
除了这些局部免疫标记外，外周血(PB)中也发现了预后和预测标记物。中性粒细胞转化为淋巴细胞。
外周血中的中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)已被证明是胰腺癌的预后标志(Kawahara等，2016)。来自PB的(生物)标记物的使用优于局部肿瘤组织，因为这对于患者来说侵入性较小，并且可以在治疗过程中纵向测量。目前，正在研究胰腺肿瘤患者中调节T细胞的计数、活化和存在以及TIL和PB T细胞的共信号特征。至少在某些情况下，PB T可以反映TIL的共信号特征，因此可以作为诊断和治疗过程中局部免疫状态的替代标记。人们正在积极研究外周血中发现的肿瘤无细胞DNA(cfDNA)，并认为其将在未来会广泛用作直接肿瘤活检的替代物(液体活检)，具有转移疾病采样的优势。
胰腺癌难以检测和诊断，原因如下：(1)胰腺癌早期没有明显的体征或症状；(2)胰腺癌的体征，当出现时，就像许多其他疾病的症状一样，如胰腺炎或溃疡；(3)胰腺被腹部的其他器官遮挡，很难在影像学检查中清晰可见。
要适当治疗胰腺癌，最好评估癌症是否可以切除。使用的诊断工具包括影像学、腹膜细胞学和肿瘤标志物。成像可用于检测肿瘤，并确定肿瘤是否可切除。
胰腺癌的症状包括，例如，黄疸；浅色的大便或深色尿液；上腹部或中腹部及背部疼痛；不明原因的体重减轻；食欲不振；疲劳。
我们假设
Figure BDA0003224092080000521
是一种dsRNA，主要激活抗原呈递细胞。反过来，这可能导致单核细胞和树突状细胞数量增加，随后可能导致CD8 T细胞数量增加，调节性T细胞或髓源性抑制细胞数量减少。
胰腺癌的常规治疗是缺乏的。目前对局部晚期和转移性胰腺癌的护理标准(SOC)是FOLFIRINOX，这是一种具有显著毒性的四药混合物。FOLFIRINOX的批准基于2011年发布的2/3期ACCORD研究(冯霍夫(Von Hoff)等人，2011年)。在这项研究中，FOLFIRINOX与吉西他滨进行了比较，后者是当时的SOC。
表1.一线治疗：ACORD研究的结果*
Figure BDA0003224092080000522
Figure BDA0003224092080000531
*n＝171 FOLFIRINOX分支
n＝171吉西他滨分支
康罗伊(Conroy)等人，NEJM 2011、364(19):1817
表1显示了ACCORD研究的结果。总生存期(OS)从吉西他滨治疗的6.8个月增加到FOLFIRINOX治疗的11.1个月(p<0.001)。然而，完全反应率(CR)仅为0.6％。此外，如表2所示，FOLFIRINOX进展后二线治疗的总平均生存期仅为4.05个月。
表2.FOLFIRINOX进展后二线治疗的生存期
Figure BDA0003224092080000532
*各研究中基于n的加权平均值
这些方法并不令人满意，高死亡率就是证明。
不幸的是，使用检测点阻断剂的快速增长的免疫治疗领域还没有在胰腺癌患者中获得成功。胰腺癌患者对使用抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA-4药物的检测点阻断剂的反应率较低。
胰腺癌中的TME是由包括Treg细胞在内的免疫抑制细胞主导的，并且缺乏驱动抗肿瘤反应所需的Teff细胞(Liyanage等人，2002；平冈(Hiraoka)等人，2006年)。在TME少数Treg细胞患病率较低的患者中，愈后较好。(平冈等人，2006年)。
重要的是，因为在胰腺癌患者的骨髓样本中很容易发现高水平的肿瘤反应性T细胞，胰腺癌患者的TME缺乏Teffector细胞似乎与这些Teffector细胞不能从胰腺癌患者的骨髓和血液迁移到TME有关。
因此，这些发现表明胰腺癌免疫治疗的失败并不是因为肿瘤本身缺乏抗原性或缺乏针对肿瘤抗原的Teffector细胞，而是在降低TME中Treg细胞水平的同时，未能向TME中补充Teffector细胞。
我们注意到，在胰腺癌中，TME的肿瘤侵袭性CD4+T细胞(高)、CD8+T细胞(高)和％Treg细胞(低)都是总生存率增加的独立预测因子(Ino等人，2013年)。此外，在胰腺癌中，Treg浸润到TME是一个不良的生存预后指标。平冈等人根据Treg细胞值是高于还是低于TME中值将胰腺癌患者分为两组，低Treg组比高Treg组显示出明显更好的生存期(平冈等人，2006)。
我们进行了实验来确定
Figure BDA0003224092080000541
可以增加Teff细胞与Treg细胞的比率，从而将“冷”的胰腺TME转化为“热”胰腺TME，这很可能会提高对检测点阻断剂的抗肿瘤反应。如下胰腺癌临床前模型所示，
Figure BDA0003224092080000542
与检测点阻断剂(抗PD-L1)的结合在增加总生存期和肿瘤进展时间方面起到了协同作用(图1)。
图1显示了在治疗患胰腺肿瘤的小鼠时对同时使用
Figure BDA0003224092080000543
与抗PD-L1进行测试，显示
Figure BDA0003224092080000544
对增加生存期和肿瘤进展时间(p分别等于0.029和0.0418)起到了协同作用。请注意，在同一平行实验中对四个组(对照组、
Figure BDA0003224092080000545
组、抗PD-L1组、
Figure BDA0003224092080000546
+抗PD-L1组)均进行了研究。单独的附图(图1A、1B、1C、1D、1E和1F)用于进行更清楚的描述。
发现
Figure BDA0003224092080000547
和检测点阻断剂的组合可以协同增加胰腺癌小鼠模型的进展时间，见表3。在本实验中，将亚治疗剂量的
Figure BDA0003224092080000548
为胰腺癌小鼠模型给药。由于该剂量为亚治疗剂量，因此对维持在33天的进展时间没有影响，这和未进食的小鼠是一样的。类似地，给予亚治疗剂量的检测点抑制剂对进展时间也没有影响，该进展时间与33天的未治疗小鼠保持相同。然而，施用相同亚治疗剂量的
Figure BDA0003224092080000551
以及相同亚治疗剂量的检测点抑制剂诱导进展时间协同增加到73天。
表3：使用
Figure BDA0003224092080000552
+检测点阻断剂的胰腺癌小鼠模型中进展时间的协同增加
Figure BDA0003224092080000553
*进展时间增加
较低的全身免疫炎症指数(SIII)预示着较高的胰腺癌生存率。使用全身免疫炎症指数(SIII)作为胰腺癌预后标记物可以预测可切除胰腺癌的生存率。低SIII(≤900)预示着更高的生存率。SIII＝外周血中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)x血小板。与高SIII(N＝141)的患者相比，低SIII(N＝164)的患者组具有显著更长的生存率(p<0.001)。参见图2，其中SIII＝外周血中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)x血小板。
Figure BDA0003224092080000554
临床治疗结果：在9名以每周两次、每次400毫克的剂量接受
Figure BDA0003224092080000555
Figure BDA0003224092080000556
(IV)的转移性疾病稳定胰腺癌患者中，SIII水平降低了长达18周。见图3。
SIII的降低是提高生存率的有利预后标志。
临床前模型
还对同时使用
Figure BDA0003224092080000557
和抗PD-L1治疗小鼠的胰腺肿瘤进行实验，显示协同提高的生存率(参见图1中标有“生存百分率”的附图)，以及肿瘤进展的时间(参见图1中标记为“肿瘤进展时间”的附图)。
实施例3：黑色素瘤
与上述使用
Figure BDA0003224092080000558
和检测点阻断剂并显示协同作用的成功治疗胰腺癌的实施例相似，我们也看到了在黑色素瘤动物模型中积极的协同抗肿瘤作用。
使用雷他莫德与抗PD-L1抗体一起对C57BL/6小鼠中已建立的皮下B16黑色素瘤的抗肿瘤活性进行了试验。小鼠(每组10只动物)在其剃光的后侧面接种0.4×10E6 B16-F10肿瘤细胞。七天后(当肿瘤最大直径达到0.3到0.5厘米时)，将小鼠随机分为肿瘤大小组，并分别标记，分配到以下六个治疗组：
无治疗(阴性对照)
单独使用雷他莫德100μg/剂4X，
单独使用雷他莫德250μg/剂4X，
单独使用抗PD-L1 mAb，
雷他莫德100μg/剂4X+抗PD-L1 mAb
雷他莫德250μg/剂4X+抗PD-L1 mAb
雷他莫德以100或250μg/剂静脉注射，重复4次，间隔5天。抗PD-L1 mAb(克隆10F.9G2，BioXCell)在每次雷他莫德注射后第1天和第3天以200μg/剂腹膜内给药。每周3次对肿瘤进行测量：用一套卡尺，测量两个相对的直径，并记录为肿瘤区域。出现溃疡肿瘤或直径大于2厘米(任何方向)的肿瘤的小鼠按照IACUC(机构动物护理和使用委员会)的政策进行安乐死..
结果用整个治疗期间单个小鼠的肿瘤大小、每组的平均肿瘤大小和直到第30天(到安乐死的时间)的生存率表示。
结果：
第30天的肿瘤反应
到第30天，接受抗PD-L1 mAb的三(3)组中的每个组都有一个肿瘤完全消退。唯一有一个以上肿瘤显著消退的组是雷他莫德250ug+抗PD-L1组。如表4所示，除了完全反应(CR)外，雷他莫德250μg+抗PD-L1组有两只小鼠的主要部分反应(PR)为肿瘤大小减少70％和86％(根据RECIST vl.l标准)。
肿瘤反应总结：
Figure BDA0003224092080000561
与抗PD-L1有协同作用，在B16小鼠黑色素瘤模型中产生增强的抗肿瘤反应。
与单独抗PD-L1组相比，
Figure BDA0003224092080000562
250μg+抗PD-L1组的肿瘤大小显著减少(p＝0.023)。
将
Figure BDA0003224092080000563
添加到抗PD-L1使对象反应率增加了3倍，从单独使用抗PD-L1的10％到药物组合的30％。
表4：黑色素瘤小鼠模型中协同抗肿瘤反应*
Figure BDA0003224092080000564
Figure BDA0003224092080000571
*根据RECIST vl.I标准进行肿瘤评估
实施例4：测试
Figure BDA0003224092080000572
对直肠癌的TME的积极作用的临床试验结果
与上面成功治疗胰腺癌的实施例相似，我们也看到对于治疗结直肠癌的积极结果。如图4和图5所示，
Figure BDA0003224092080000573
+rIFNa-2b和塞来昔布的结直肠癌试验使TME中CXCL10(C-X-C基序趋化因子10)与CCL22(C-C基序趋化因子配体22)的比例增加，还使与历史对照相比，9例转移性结直肠癌患者Teff/Treg标志物比值增加。图4描绘了与收集的类似历史数据相比，肿瘤样品中CXCL10(“好的”C-X-C基序趋化因子10)：CCL22(“坏的”C-C基序趋化因子配体22)的比值显著增加(p＝0.0015)。另见图5，图5描述了
Figure BDA0003224092080000574
治疗后，切除肿瘤中趋化因子和T细胞标记物的比例(患者对比历史对照组)。
图5显示
Figure BDA0003224092080000575
(雷他莫德)能够将“冷”肿瘤转化为更可能对检测点阻断剂产生反应的“热”肿瘤。
我们还发现
Figure BDA0003224092080000576
+检测点阻断剂增加了患有结直肠癌动物模型的生存率。
在小鼠大肠癌模型中，
Figure BDA0003224092080000577
+抗小鼠PD-1单克隆抗体结合使用，与单独使用抗PD-1相比，中位生存期增加超过250％，见图6。
实施例5：膀胱癌
与上述成功治疗胰腺癌和黑色素瘤的实施例相似，我们也看到治疗膀胱癌的积极结果。
Figure BDA0003224092080000578
显著抑制裸鼠中人***异种移植物的生长，并且看起来至少部分通过免疫增强机制起作用。
实施例6：肾癌
类似于上述成功治疗胰腺癌的实施例，我们也看到治疗肾癌的积极结果(在本公开中也称为肾细胞癌、肾细胞恶性肿瘤、肾癌)。
肾细胞癌
Figure BDA0003224092080000581
对裸鼠中人肾细胞癌异种移植物的抗肿瘤活性
Figure BDA0003224092080000582
导致统计上显著的肿瘤生长抑制(p<0.001)和生存率增加(p<0.002)(哈贝尔(Hubbell)，1990年)。
图7和图8说明了雷他莫德
Figure BDA0003224092080000583
作为单一疗法给药的结果，证明雷他莫德可增加抗肿瘤免疫机制和生存率。结果表明雷他莫德具有直接抗肿瘤效应及增强的先天免疫反应(天然黑仔细胞，也称为自然NK细胞)可能在肿瘤消退中起关键作用。如图7和图8所示，雷他莫德在抑制肿瘤生长(在每只小鼠中观察到肿瘤消退)和增加生存率方面都是有效的，其中施用雷他莫德的90％的小鼠没有残留肿瘤，而对照组100％的小鼠死于肿瘤生长。
实施例7：建立的小鼠黑色素瘤模型中
Figure BDA0003224092080000584
(雷他莫德)聚I:聚C12U+程
序性死亡配体1阻断剂的组合免疫疗法
在这个实验样本中，我们展示了当与检测点阻断剂同时给药时，
Figure BDA0003224092080000585
诱导了抗肿瘤协同作用。具体来说，我们发现：
(1)
Figure BDA0003224092080000586
与抗PD-L1有协同作用，在小鼠黑色素瘤模型中产生增强的抗肿瘤反应。
(2)与单独使用抗PD-L1组和
Figure BDA0003224092080000587
250μg组相比，
Figure BDA0003224092080000588
250μg+抗PD-L1组的抗肿瘤效果显著更强(p＝0.023)。
(3)向抗PD-L1添加
Figure BDA0003224092080000589
协同增加了反应肿瘤的数量，所述肿瘤的尺寸在第9天就有所减小。
研究进行如下：
对
Figure BDA00032240920800005810
和抗PD-L1在针对C57BL/6小鼠中建立的皮下B16黑色素瘤的抗肿瘤活性进行测试。简而言之，小鼠(每组10只动物)在其剃光的后侧面接种0.4×10E6(即400,000)B16-F10肿瘤细胞。七天之后，老鼠被随机分为以下六个治疗组；(第1组)无治疗(阴性对照)；(第2组)单独使用
Figure BDA00032240920800005811
100μg/剂4X；(第3组)单独使用
Figure BDA00032240920800005812
250μg/剂4X；(第4组)单独使用抗PD-L1mAb；(第5组)
Figure BDA00032240920800005813
100μg/剂4X+抗PD-L1mAb；(第6组)
Figure BDA00032240920800005814
250μg/剂4X+抗PD-L1 mAb，其中mAb指单克隆抗体。
以100或250μg/剂量静脉注射
Figure BDA0003224092080000591
4次，间隔5天。在每剂
Figure BDA0003224092080000592
后的第1天和第3天以200μg/剂的剂量IP施用PD-L1 mAb。使用卡尺每周测量肿瘤3次，测量两个相反的直径。对出现溃疡肿瘤或肿瘤直径大于2cm的小鼠从第14天开始实施安乐死。这混淆了第12天后对肿瘤大小的分析。从治疗起至第30天，结果以单个小鼠的肿瘤大小表示。
数据显示，与仅使用
Figure BDA0003224092080000593
250μg的组和仅适用抗PD-L1的组(20％)相比，
Figure BDA0003224092080000594
250μg+抗PD-L1组在第9天有更多的肿瘤消退(70％)。
表5：从第0Δ天到第9天肿瘤大小的变化:以mm2为单位测量的肿瘤大小变化
Figure BDA0003224092080000595
*＝负值(即肿瘤缩小)
+方差分析
Δ第一次肿瘤大小测量和第一剂
Figure BDA0003224092080000596
发生在第0天。
协同作用也见于肿瘤大小的减少。简而言之，使用
Figure BDA0003224092080000597
250μg+抗PD-L1的组中显著数量的肿瘤尺寸减小。
表6显示了与第0Δ 天相比，第9天肿瘤大小减少的数量的比较
Figure BDA0003224092080000598
Figure BDA0003224092080000601
*费希尔(Fisher’s)精确测试(双面)
Δ第一次肿瘤大小测量和第一剂
Figure BDA0003224092080000602
发生在第0天
总之，
Figure BDA0003224092080000603
与抗PD-L1协同作用，在这个黑色素瘤模型中，产生了增强的抗肿瘤反应。在第9天和第12天，与单独使用抗PD-L1组相比，
Figure BDA0003224092080000604
250μg+抗PD-L1组的抗肿瘤效果显著更强(p＝0.023)。观察到肿瘤减小发生在使用
Figure BDA0003224092080000605
250μg+抗PD-L1组的第9天和第12天，在第30天转化为1个CR和2个PR。因此，与仅使用抗PD-L1组中观察到的一个CR相比，或总反应率为10％，
Figure BDA0003224092080000606
250μg+抗PD-L1组在第30天的总反应率为30％。
实施例8：使用安普利近(tdsRNA)结合检测点阻断抑制剂治疗的患者的临床抗肿瘤反应。
检测点阻断抑制剂或“检测点抑制剂”是能够抑制或阻断免疫检测点蛋白的分子，如PD-1或PD-L1。目前FDA批准的检测点抑制剂阻断CTLA4、PD-1和PD-L1。这些药物的目标是释放细胞免疫反应来攻击和破坏癌细胞。然而，目前批准的检测点抑制剂，如帕普利珠单抗和尼鲁单抗，仅在少数患者中诱导抗肿瘤反应。
因此，免疫疗法的一个目标重新编程肿瘤微环境(TME)，以将“冷”(无反应)肿瘤转化为会对检测点阻断剂做出反应的“热”肿瘤。图4和图5显示了
Figure BDA0003224092080000607
Figure BDA0003224092080000608
可通过增加TME中Teff细胞：的Treg细胞的比率，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
图1、图6以及表3、4、5和6显示了
Figure BDA0003224092080000609
可协同增强动物模型中检测点抑制剂的抗肿瘤活性。
图9和10显示了
Figure BDA00032240920800006010
+检测点抑制剂治疗可在患有两种不同癌症类型(三阴性乳腺癌(TNBC)和转移性复发性卵巢癌(MROC))且对作为单一药物的检测点抑制剂没有反应的患者中诱导临床反应。
图9A和9B示出了在4个周期的使用安普利近+帕普利珠单抗的趋化因子调节疗法治疗之前，具有巨大左乳腺癌肿瘤块(最右侧图像)的女性随时间推移的CT扫描图像。治疗期间进行的扫描显示，大肿瘤体积缩小了23％。此外，在完成4个周期的安普利近+帕普利珠单抗免疫治疗后，整个肿瘤坏死，死亡的肿瘤组织以戏剧性的方式开始从胸壁脱落。最左边的CT图像显示肿瘤体积缩小了97％以上。此外，肺部转移性乳腺癌结节的大小也有所减少(图9B)，大量积液清理干净。
帕普利珠单抗没有被FDA批准用于乳腺癌，因为它的有效率非常低。仅使用帕普利珠单抗，在TNBC获得这种程度临床反应的概率不到1％。此外，
Figure BDA0003224092080000611
Figure BDA0003224092080000612
作为单一试剂没有显示出对乳腺癌的抗肿瘤活性。因此，这是使用
Figure BDA0003224092080000613
Figure BDA0003224092080000614
加检测点抑制剂治疗获得临床抗肿瘤协同作用的一个实施例。
此外，这是第一个用
Figure BDA0003224092080000615
+检测点抑制剂治疗的患者。
图10A和10B显示了一名患有转移性复发性卵巢癌(MROC)的女性仅经过2个周期的安普利近/帕普利珠单抗/顺铂治疗后的部分抗肿瘤反应(体积减少42％)。同样的，这是第一个用
Figure BDA0003224092080000616
+检测点抑制剂治疗的MROC患者。免疫治疗4个周期后，该患者完全缓解。
帕普利珠单抗在卵巢癌中的抗肿瘤活性较低，不被批准用于卵巢癌适应症。在初次使用顺铂后复发的患者中，单独使用顺铂很可能不会具有较显著的抗肿瘤活性。
Figure BDA0003224092080000617
被包括在该组合中以诱导协同抗肿瘤反应，诱导了完全反应(CR)证明发生了协同抗癌作用。
虽然已经结合目前被认为是最实用和优选的实施方式描述了本发明，但是应当理解，本发明不限于所公开的实施方式，而是相反，旨在涵盖符合所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同布置。

Claims (52)

1.一种对有需求的受试者进行癌症治疗的方法，所述方法包括：
以任何顺序同时或分别向所述受试者施用至少第一化合物和第二化合物，
其中所述第一化合物包含有效量的检测点抑制剂，任选地含有至少一种药学上可接受的载体，并且
其中所述第二化合物是有效量的治疗性双链RNA(tdsRNA)，任选地含有至少一种药学可接受的载体。
2.检测点抑制剂和治疗性双链核酸(tdsRNA)在治疗癌症中的用途。
3.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2所述的检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中治疗癌症包括选自以下的至少一种：抑制受试者的肿瘤增殖；引发检测点抑制剂对受试者生效；增强检测点抑制剂对受试者的作用；延长检测点抑制剂对受试者的作用；以及激活受试者对检测点抑制剂的反应。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述癌症为选自以下的至少一种：胰腺癌、皮肤癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、头部和颈部肿瘤、膀胱癌、肾细胞癌和肺癌；优选所述癌症为胰腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌或肾细胞癌。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA为rIn·ribo(C4-29U)n；优选为rIn·ribo(C11-14U)n、rIn·ribo(C11U)n、rIn·ribo(C13U)n或rIn·ribo(C14U)n；最优选为rIn·ribo(C12U)n。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用于，其中所述tdsRNA是强固性dsRNA，其在能够分离杂交聚(核糖肌苷酸)和聚(核糖胞苷酸)链(rIn·rCn)的条件下抵抗变性。
7.根据权利要求5或6所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中n为40至50,000；50到10,000；60到9000；70到8000；80到7000；或者380到450。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA具有约4至约5000个螺旋的双链RNA链；优选30-38个螺旋的双链RNA。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA的分子量为约2千道尔顿至约30,000千道尔顿；优选250千道尔顿至320千道尔顿。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA具有线性结构，不包含分支RNA结构。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述第二化合物包含tdsRNA，
其中总dsRNA的至少30重量％具有线性结构；
总dsRNA的至少40重量％具有线性结构；
总dsRNA的至少50重量％具有线性结构；
总dsRNA的至少60重量％具有线性结构；
总dsRNA的至少70重量％具有线性结构；
总dsRNA的至少80重量％具有线性结构；
或者总dsRNA的至少90重量％具有线性结构。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA与稳定聚合物复合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述稳定聚合物选自聚赖氨酸、聚赖氨酸+羧甲基纤维素、聚精氨酸、聚精氨酸+羧甲基纤维素、及其组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA占总RNA的重量％大于选自以下的值：
1重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA选自：
rIn·ribo(C11-14U)n、rIn·ribo(C4U)n、rIn·ribo(C5U)n、rIn·ribo(C6U)n、
rIn·ribo(C7U)n、rIn·ribo(C8U)n、rIn·ribo(C9U)n、rIn·ribo(C10U)n、
rIn·ribo(C11U)n、rIn·ribo(C13U)n、rIn·ribo(C14U)n、rIn·ribo(C15U)n、
rIn·ribo(C16U)n、rIn·ribo(C17U)n、rIn·ribo(C18U)n、rIn·ribo(C19U)n、
rIn·ribo(C20U)n、rIn·ribo(C21U)n、rIn·ribo(C22U)n、rIn·ribo(C23U)n、
rIn·ribo(C24U)n、rIn·ribo(C25U)n、rIn·ribo(C26U)n、rIn·ribo(C27U)n、
rIn·ribo(C28U)n、rIn·ribo(C29U)n、rIn·ribo(C30U)n、rIn·ribo(C31U)n、
rIn·ribo(C32U)n、rIn·ribo(C33U)n、rIn·ribo(C34U)n、rIn·ribo(C35U)n、
rIn·ribo(C4-30U)n、rIn·ribo(C14-30U)n、rIn·ribo(C11-14G)n、rIn·ribo(C4-29G)n、
rIn·ribo(C30-35U)n、r(聚I·聚C)n、r(聚A·聚U)n，并且
其中n为选自以下值的整数：
40到50,000、50到10,000、60到9000、70到8000、80到7000，以及380到450。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA是r(In)·ribo(C12U)n或r(In)·ribo(C30U)n，优选地，其中n为40至50,000、50到10,000、60到9000、70到8000、80到7000，或者380到450。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中tdsRNA的有效量是协同的治疗有效量。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中施用所述tdsRNA和所述检测点抑制剂的组合在治疗癌症或抑制肿瘤细胞增殖上提供了协同作用。
19.根据权利要求17或18所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述协同作用选自：
增加受试者的生存率；
增加受试者的进展时间；
抑制肿瘤生长；
诱导肿瘤细胞死亡；
增加肿瘤消退量；
防止肿瘤复发；
防止肿瘤生长；
防止肿瘤扩散；
延缓肿瘤复发；
延缓肿瘤生长；
延缓肿瘤扩散；和
促进肿瘤消除。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中检测点抑制剂的有效量是协同的治疗有效量。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所施用的检测点抑制剂在癌症治疗中提供了附加或协同作用，或在抑制肿瘤增殖中提供了附加或协同作用。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，还包括给所述受试者施用第三化合物，其中所述第三化合物为选自以下的一种或多种：
化疗药物；
靶向抗癌药物；和
包含抗体的靶向抗癌药物。
23.根据权利要求22所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中第三化合物的有效量为：
与所述tdsRNA和所述检测点抑制剂协同作用的量；
治疗上有效的量；或实现与所述tdsRNA和所述检测点抑制剂协同作用且治疗上有效的量。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，还包括给所述受试者施用选自以下所列的一种或多种：
干扰素；
干扰素混合物；
阿尔费隆；和
α-干扰素种类。
25.根据权利要求24所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述α-干扰素种类被纯化为由人类白细胞产生的至少七种α-干扰素的混合物。
26.根据权利要求24或25所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述α-干扰素种类包括干扰素α2、干扰素α4、干扰素α7、干扰素α8、干扰素α10、干扰素α16和干扰素α17。
27.根据前述权利要求中任一项使用的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中给药是静脉内给药、皮内给药、皮下给药、肌内给药、鼻内给药、腹膜内给药、颅内给药、膀胱内给药、口服给药或局部给药。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA和所述检测点抑制剂同时或分别给药。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，
其中所述tdsRNA和所述检测点抑制剂分别以不同时间间隔给药，并且
其中所述tdsRNA以选自以下的频率给药：
每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每日一次。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA和所述检测点抑制剂分开给药，但在选自以下的时间段内分开给药：
2个月、1个月、3周、2周、1周、3天、1天、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时或30分钟。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中包含tdsRNA的所述第二化合物以平均每天约25-700毫克tdsRNA的剂量，每周为所述受试者静脉注射1-5次，持续一个月或一个月以上。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中包含tdsRNA的所述第二化合物以平均每天约25-700毫克的tdsRNA的剂量，每周向所述受试者给药1-5次，持续至少一个月。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中相较于
单独使用tdsRNA，
单独使用检测点抑制剂，或
单独使用tdsRNA和单独使用检测点抑制剂的作用加和，
同时使用所述tdsRNA和所述检测点抑制剂在癌症治疗或抑制肿瘤细胞增殖中提供协同作用。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂具有选自以下特征中的至少一种：
抗体、单克隆抗体、人源化抗体、人类抗体、融合蛋白、聚乙二醇化抗体、多聚体抗体、包含表位结合区的抗体片段、及其组合。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：
2B4、A2aR、B7家族配体、B7 H3、B7 H4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、BMA、CD112、CD137、CD160、CD2、CD20、CD226、CD27、CD276、CD28、CD30、CD33、CD40、CD47、CD52、CD70、CD80、CD86、CGEN 15049、CHK1、CHK2、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、DR3、半乳糖凝集素9(GAL9)、GITR、疱疹病毒进入介质(HVEM)、ICOS、IDO1、IDO2、黑仔细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、LAG3、LAIR、LAIR1、LAIR2、LIGHT、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、MARCO、OX-40、PD-1、PD-L1、PD-L2、PS、SIRPα、SLAM、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、含V-域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制因子(VISTA)、VTCN1、及其组合。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：
PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、CD80、CD86、及其组合，优选地，其中所述检测点抑制剂抑制PD-1或PD-L1。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂包括抗体。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂包含抗体，所述抗体与一种或多种检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体相结合。
39.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂选自：
阿仑单抗
Figure FDA0003224092070000061
AMP-224(葛兰素史克/艾普利穆恩)、AMP-514(艾普利穆恩/阿斯利康)、阿雷鲁单抗(默克雪兰诺)、阿替唑珠单抗
Figure FDA0003224092070000062
罗氏/基因泰克(罗氏/基因泰克))、AUNP 12(奥瑞基尼和皮尔法伯)、阿维单抗
Figure FDA0003224092070000063
BMS-936559BMS-986016(百时美施贵宝)、BMS-986016(百时美施贵宝)、西米普利单抗
Figure FDA0003224092070000064
CP-870,893(基因泰克)、CT-011、杜瓦卢单抗
Figure FDA0003224092070000071
杜瓦卢单抗
Figure FDA0003224092070000072
加利昔单抗(生物基因IDEC)、IMP321(音穆泰普公司)、INCB024360(英塞特)、吲哚肟(纽林克遗传学(纽林克遗传学))、IPH2101(伊纳特医药/百时美施贵宝)、伊普利单抗(
Figure FDA0003224092070000073
(百时美施贵宝)、西米普利单抗(西米普利单抗-rwlc)、兰博利珠单抗、利鲁单抗(百时美施贵宝)、MDX-1105(米德列斯公司/百时美施贵宝)、MEDI-4736(麦迪姆(麦迪姆)/阿斯利康)、MEDI-6469(麦迪姆/阿斯利康)、MGA271(宏观基因)、MIHI、莫加穆利珠单抗(协和酦酵麒麟)、MPDL3280A(罗氏)、尼鲁单抗(
Figure FDA0003224092070000074
百时美施贵宝)、NLG-919(纽林克遗传学)、奥法木单抗
Figure FDA0003224092070000075
帕普利珠单抗(
Figure FDA0003224092070000076
默克)、PF-05082566(辉瑞)、皮迪利珠单抗(治疗科技))、利妥昔单抗
Figure FDA0003224092070000077
曲美木单抗、乌瑞芦单抗(百时美施贵宝)、伐立鲁单抗(CelIDex Therapeutics)、及其组合。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述受试者是哺乳动物。
41.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述哺乳动物是人。
42.根据权利要求40所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中人患有对单独使用检测点抑制剂治疗无反应和/或对单独的化疗药物治疗无反应的癌症。
43.一种对有需求的受试者进行癌症治疗的方法，所述方法包括：
将所述癌症同时或以任意顺序分别暴露于第一化合物和第二化合物，或同时或以任意顺序分别与所述第一化合物和所述第二化合物接触，
其中所述第一化合物包含有效量的检测点抑制剂，任选地含有至少一种药学上可接受的载体，并且
其中所述第二化合物是有效量的治疗性双链RNA(tdsRNA)，任选地含有至少一种药学可接受的载体。
44.一种用于治疗癌症的组合物，所述组合物包含检测点抑制剂和tdsRNA。
45.根据权利要求44或前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为进一步包含至少一种药学可接受的载体的药物组合物。
46.根据权利要求44-45或前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物改善了施用所述组合物的受试者的无进展生存期或总生存期。
47.根据权利要求44-46中任一项或前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述检测点抑制剂选自：
单克隆抗体；
人源化抗体；
纯人类抗体；
融合蛋白；和
其组合。
48.根据权利要求44-47中任一项或前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述检测点抑制剂抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体,与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：
2B4、A2aR、B7家族配体、B7 H3、B7 H4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、BMA、CD112、CD137、CD160、CD2、CD20、CD226、CD27、CD276、CD28、CD30、CD33、CD40、CD47、CD52、CD70、CD80、CD86、CGEN 15049、CHK1、CHK2、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、DR3、半乳糖凝集素9(GAL9)、GITR、疱疹病毒进入介质(HVEM)、ICOS、IDO1、IDO2、黑仔细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、LAG3、LAIR、LAIR1、LAIR2、LIGHT、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、MARCO、OX-40、PD-1、PD-L1、PD-L2、PS、SIRPα、SLAM、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、含V-域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制因子(VISTA)、VTCN1、及其组合。
49.根据权利要求44-48中任一项或前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述检测点抑制剂抑制检测点蛋白的配体，或与检测点蛋白的配体相互作用或结合，所述检测点蛋白的配体选自：
PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、CD80、CD86及其配体、及其受体、及其组合；优选地，所述检测点抑制剂抑制PD-1或PD-L1。
50.根据权利要求44-49中任一项或前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述检测点抑制剂选自：
伊普利单抗(
Figure FDA0003224092070000081
百时美施贵宝)，
尼鲁单抗(
Figure FDA0003224092070000082
百时美施贵宝)，
帕普利珠单抗(
Figure FDA0003224092070000083
默克)；以及
其组合。
51.根据权利要求44-49中任一项或前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述检测点抑制剂选自：
阿仑单抗
Figure FDA0003224092070000091
AMP-224(葛兰素史克/艾普利穆恩)、AMP-514(艾普利穆恩/阿斯利康)、阿雷鲁单抗(默克雪兰诺)、阿替唑珠单抗(
Figure FDA0003224092070000092
罗氏/基因泰克(罗氏/基因泰克))、AUNP 12(奥瑞基尼和皮尔法伯)、阿维单抗
Figure FDA0003224092070000093
BMS-936559BMS-986016(百时美施贵宝)、BMS-986016(百时美施贵宝)、西米普利单抗
Figure FDA0003224092070000094
CP-870,893(基因泰克)、CT-011、杜瓦卢单抗
Figure FDA0003224092070000095
杜瓦卢单抗
Figure FDA0003224092070000096
加利昔单抗(生物基因IDEC)、IMP321(音穆泰普公司)、INCB024360(英塞特)、吲哚肟(纽林克遗传学)、IPH2101(伊纳特医药/百时美施贵宝)、伊普利单抗(
Figure FDA0003224092070000097
(百时美施贵宝)、西米普利单抗(西米普利单抗-rwlc)、兰博利珠单抗、利鲁单抗(百时美施贵宝)、MDX-1105(米德列斯公司/百时美施贵宝)、MEDI-4736(麦迪姆/阿斯利康)、MEDI-6469(麦迪姆/阿斯利康)、MGA271(宏观基因)、MIHI、莫加穆利珠单抗(协和酦酵麒麟)、MPDL3280A(罗氏)、尼鲁单抗(
Figure FDA0003224092070000098
百时美施贵宝)[靶点PD-1]、NLG-919(纽林克遗传学)、奥法木单抗
Figure FDA0003224092070000099
帕普利珠单抗(
Figure FDA00032240920700000910
Figure FDA00032240920700000911
默克)、PF-05082566(辉瑞)、皮迪利珠单抗(治疗科技)、利妥昔单抗
Figure FDA00032240920700000912
曲美木单抗、乌瑞芦单抗(百时美施贵宝)、伐立鲁单抗(CelIDex Therapeutics)、及其组合。
52.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述化疗药物为选自以下的至少一种：
ABVD；AC；ACE；阿比特龙(Zytiga)；注射用混悬液(紫杉醇,白蛋白结合型)；枸橼酸芬太尼；放线菌素D；芬太尼；阿霉素；阿法替尼(阿法替尼)；依维莫司；阿普西柏(Zaltrap)；艾达乐；阿地白介素(IL-2、白介素或白细胞介素2)；阿仑单抗(MabCampath)；马法兰；安吖啶(阿姆西丁，m-AMSA)；阿姆西丁；阿那曲唑(瑞宁得)；阿糖胞苷；阿可达；瑞宁得；阿诺新；三氧化二砷(萃克森，ATO)；天冬酰胺酶(克瑞他酶,欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶)；阿昔替尼(Inlyta)；阿扎胞苷(阿扎胞苷)；BEACOPP；BEAM；苯达莫司汀(盐酸苯达莫司汀)；贝伐单抗(Avastin)；贝沙罗汀(Targetin)；比卡鲁胺(康士得)；博莱霉素；博莱霉素，依托泊苷和铂(BEP)；硼替左米(Velcade)；博舒替尼；博苏替尼(博舒替尼)；本妥昔单抗(Adcetris)；异丁苯丙酸；布舍瑞林(Suprefact)；白消安；白消安(马利兰，白消安)；CAPE-OX；CAPOX；CAV；CAVE；CCNU；CHOP；CMF；CMV；CVP；卡巴他赛(卡巴他赛)；卡博替尼(卡博替尼)；脂质体阿霉素；扑热息痛；开普拓；卡培他滨(Xeloda)；凡德他尼；Carbo MV；卡铂紫杉醇；卡铂；卡铂和依托泊苷；卡铂和紫杉醇；卡莫斯汀(BCNU，格立得)；康士得；色瑞替尼(zykadia)；柔红霉素；爱必妥(爱必妥)：ChlVPP；苯丁酸氮芥(留可然)；顺铂；顺铂和替吉奥；顺铂和卡培他滨(CX)；顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺(PEI)；顺铂、氟尿嘧啶(5-FU)和曲妥珠单抗；克拉屈滨(克拉屈滨，克拉屈滨)；Clasteon；氯法拉滨(克罗拉滨)；可待因/对乙酰氨基酚(Kapake、Solpadol、Tylex)；卡博替尼；放线菌素；克瑞他酶；克唑替尼(Xalkori)；环磷酰胺；环磷酰胺、沙利度胺和***(CTD)；环丙氯地孕酮(Cyprostat)；醋酸环丙孕酮(环丙氯地孕酮)；阿糖胞苷(Ara C，胞嘧啶***糖苷)；阿糖胞苷进入脊髓液；胞嘧啶***糖苷；DHAP；DTIC；达拉非尼(Tafinlar)；达卡巴嗪(DTIC)；达克金；D放线菌素(放线菌素D、放线菌素)；达沙替尼(Sprycel)；道诺霉素；伊立替康；达必佳SR；地西他滨(达克金)；地加瑞克(地加瑞克)；地诺单抗(Prolia，Xgeva)；阿糖胞苷脂质体；***；二乙酰***；帕米膦酸二钠；Disprol；多西紫杉醇(多西他赛)；多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶(TPF)；多昔磷；阿霉素；多柔比星(阿霉素)；多柔比星和异环磷酰胺(多昔磷)；氟他胺；多瑞吉；EC；ECF；EOF；EOX；EP(依托泊苷和顺铂)；ESHAP；埃芬特拉；氟尿嘧啶；长春地辛；奥沙利铂；恩杂鲁胺；表阿霉素(Pharmorubicin)；表阿霉素、顺铂和卡培他滨(ECX)；表阿霉素、卡铂和卡培他滨(ECarboX)；依托泊苷；爱必妥；艾瑞布林(甲磺酸艾瑞布林)；厄洛替尼(埃罗替尼)；欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶；磷酸***氮芥；依托泊苷；依托泊苷(Eposin、依托泊苷、vepesid)；依维莫司(依维莫司)；克罗拉滨；依西美坦(阿诺新)；FAD；FEC；FEC-T化疗；FMD；FOLFIRINOX；FOLFOX；氟维司群；弗隆；芬太尼；地加瑞克；福达华；氟达拉滨(福达华)；氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)；氟尿嘧啶(5FU)；氟他胺；亚叶酸、氟尿嘧啶和盐酸依列替康(FOLFIRI)；氟维司琼(氟维司群)；G-CSF；吉非替尼(易瑞沙)；GemCarbo(吉西他滨和卡铂)；GemTaxol；吉西他滨(盐酸吉西他滨)；吉西他滨和卡培他滨(GemCap)；吉西他滨和顺铂(GC)；吉西他滨和紫杉醇(GemTaxel)；盐酸吉西他滨；阿法替尼；格立得；格列卫；曲普瑞林；戈舍瑞林(Zoladex)；戈舍瑞林(Zoladex,Novgos)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；甲磺酸艾瑞布林；赫赛汀；拓扑替康；羟基脲；Hydroxycarbamide(羟基脲)；羟基脲(Hydroxyurea)；I-DEX；ICE；IL-2；IPE；伊班膦酸；替伊莫单抗(Zevalin)；依鲁替尼(Imbruvica)；布洛芬(异丁苯丙酸、Nurofen)；帕纳替尼；伊达比星(Zavedos)；伊达比星和***；艾代拉里斯(Zydelig)；异环磷酰胺(异环磷酰胺)；伊马替尼(格列卫)；咪喹莫特乳膏(艾达乐)；泊马度胺；枸橼酸芬太尼；干扰素(内含子A)；白细胞介素；内含子A；伊普利单抗(Yervoy)；易瑞沙；盐酸依列替康(开普拓)；盐酸依列替康和卡培他滨(Xeliri)；盐酸依列替康de Gramont；盐酸依列替康修饰的de Gramont；长春氟宁；卡巴他赛；曲妥珠单抗；Kapake；派姆单抗；兰瑞肽(索马杜林)；硫鸟嘌呤；拉帕替尼(Tyverb)；来那度胺(Revlimid)；来曲唑(弗隆)；留可然；亮丙瑞林(Prostap，Lutrate)；克拉屈滨；盐酸苯达莫司汀；多柔比星脂质体；克拉屈滨；洛莫斯汀(CCNU)；利普卓；米托坦；MIC；MMM；MPT；MST Continus；MVAC；MVP；阿伦单抗；美罗华；Maxtrex；醋酸甲羟孕酮(Provera)；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)；美法仑(马法兰)；米伐木肽；巯基嘌呤(Xaluprine)；甲氨蝶呤；甲基脱氢皮质醇；米伐木肽(米伐木肽)；丝裂霉素C；米托坦；异环磷酰胺；米托蒽醌(Mitozantrone)；Morphgesic SR；***；马勒兰；脂质体多柔比星(Myocet)；Nab-紫杉醇；Nab-紫杉醇(注射用混悬液(紫杉醇,白蛋白结合型))；长春瑞滨(Navelbine)；奈拉滨(Nelarabine，Atriance)；多吉美(Nexavar)；尼洛替尼(尼罗替尼，Tasigna)；尼达尼布(Nintedanib，Vargatef)；喷司他丁(Nipent)；尼鲁单抗(Opdivo)；Novgos；努乐芬(Nurofen)；奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab，gayvaro)；奥曲肽(Octreotide)；奥法木单抗(Arzerra)；奥拉帕尼(Olaparib，利普卓)；长春新碱硫酸盐(Oncovin)；盐酸米托蒽醌(Onkotrone)；欧狄沃(Opdivo)；***硫酸盐甲醇(Oramorph)；奥沙利铂(Oxaliplatin)；奥沙利铂和卡培他滨(Xelox)；PAD、PC(紫杉醇和卡铂，CarboTaxol)；PE；Pmitchebo；POMB/ACE；紫杉醇(Taxol)；紫杉醇和卡铂；帕米膦酸二钠(Pamidronate)；必理通；帕尼单抗(Vectibix)；扑热息痛(Panadol)；帕尼单抗(Panitumumab，Votrient)；扑热息痛(Paracetamol)、帕唑帕尼(Pazopanib，Votrient)、帕普利珠单抗(派姆单抗)；培美曲塞(Pemetrexed，Alimta)；培美曲塞和卡铂；培美曲塞和顺铂；喷司他丁(Pentostatin，Nipent)；帕妥珠单抗(Perjeta)；帕妥珠单抗(Pertuzumab，Perjeta)；匹杉琼(Pixantrone，Pixuvri)；匹杉琼(Pixuvri)；泊马度胺(泊马度胺)；普纳替尼(Ponatinib)；托泊替康(Potactasol)；***龙(Prednisolone)；甲基苄肼(Procarbazine)；甲基苄肼(Procarbazine)、洛莫司汀和长春新碱(PCV)；白介素；狄诺塞麦(Prolia)；单孢菌多肽素(Prostap)；甲孕酮(Provera)；巯基嘌呤(Purinethol)；R-CHOP；R-CVP；R-DHAP；R-ESHAP；R-GCVP；RISE；盐酸雷洛昔芬(Raloxifene)；雷替曲塞(Tomudex)；瑞格非尼(Stivarga)；来那度胺(Revlimid)；利妥昔单抗(美罗华)；***(Sevredol)；氯屈膦酸二钠(Bonefos、Clasteon、Loron)；Solpadol；索拉非尼(Nexavar)；类固醇(***、***龙、甲基强的松龙)；链脲菌素(Zanosar)；舒尼替尼(Sunitinib，Sutent)；舒尼替尼(Sutent)、TAC、TIP、达拉菲尼；他莫昔芬；埃罗替尼(Tarceva)；蓓萨罗丁(Targretin)；尼罗替尼及其中间体；紫杉酚(Taxol)；多西他赛(Taxotere)；多西他赛和环磷酰胺(TC)；替莫唑胺(Temodal)；替莫唑胺(Temozolomide，Temodal)；替西罗莫司；噻替哌；替吉奥；沙利度胺；塞替派(Tepadina)；硫鸟嘌呤(硫鸟嘌呤，6-TG，6-硫鸟嘌呤)；雷替曲塞；拓扑替康(拓扑替康，potactasol)；坦罗莫司；曲贝替定(Yondelis)：曲妥珠单抗(Herceptin)；曲妥珠单抗-美坦新偶联物(Kadcyla)；曲奥舒凡、维A酸(Vesanoid,ATRA)；曲普瑞林、三氧化二砷、Tylex；拉帕替尼；VIDE；凡德他尼(Caprelsa)：尼达尼布；VeIP；帕尼单抗；Velbe；硼替佐米；维罗非尼(Zelboraf)；依托泊苷；维甲酸；阿扎胞苷；长春碱(Velbe)；长春新碱；长春新碱、放线菌素D(dactinomycin)和环磷酰胺(VAC)；长春新碱、放线菌素和异环磷酰胺(VAI)；长春新碱、阿霉素和***(VAD)；长春地辛e(长春地辛)；长春氟宁(Javlor)；长春瑞滨(Navelbine)；维莫德吉(Erivedge)；帕唑帕尼；XELOX、赛可瑞；希罗达；地诺单抗、恩杂鲁胺；伊匹单抗；曲贝替定；Z-DEX；阿柏西普；链脲霉素；盐酸依达比星；维罗非尼；替伊莫单抗；戈舍瑞林(乳腺癌)；戈舍瑞林(***癌)；唑来膦酸(择泰)；择泰；Zomorph；艾代拉利司；乙酸阿比特龙酯；和其组合。
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