CN113461690A - 一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents

一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种手性4,6‑二氧八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑1‑羧酸酯的合成方法。该方法以N‑(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物和3‑取代马来酰亚胺类化合物为原料，在手性铜催化剂的催化下高收率、高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性地制备手性4,6‑二氧八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑1‑羧酸酯化合物。其中手性铜催化剂由[Cu(CH3CN)4]ClO4等铜盐催化剂前体与手性二茂铁P,S‑配体原位制备得到。该催化反应需在三乙胺等碱添加剂的作用下，以甲苯、苯等为溶剂在‑40℃～室温下进行反应。该催化反应具有条件温和、操作简便、底物廉价易得、区域和立体选择性优异、收率高等特点。

Description

一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合 物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物的合成方法。
背景技术
手性吡咯啉结构广泛存在于药物、农药、香料及天然产物中，因此高效、高立体选择性构建结构多样的手性吡咯啉结构化合物一直是有机合成化学和不对称催化研究的前沿和挑战性课题。催化甲亚胺叶立德和不饱和烯烃间的不对称偶极环加成是构建手性吡咯啉结构最直接和最高效的方法之一。在过去的二十年里，这一催化不对称环加成方法取得了重要进展：1)发现了许多高效的手性金属和有机催化剂体系；2)甲亚胺叶立德1,3-偶极子和烯烃类亲偶极子的适用范围得到了极大的拓展；3)在药物和天然产物的合成中得到广泛应用(I.Coldham,R.Hufton,Intramolecular dipolar cycloaddition reactions ofazomethine ylides.Chem.Rev.,2005,105,2765；G.Pandey,P.Banerjee,S.R.Gadre,Construction of Enantiopure Pyrrolidine Ring System via Asymmetric[3+2]-Cycloaddition of Azomethine Ylides.Chem.Rev.,2006,106,4484；H.Pellisier,Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions.Tetrahedron,2007,63,3235；L.M.Stanley,M.P.Sibi,Enantioselective Copper-Catalyzed 1,3-DipolarCycloadditions.Chem.Rev.,2008,108,2887；J.Adrio,J.C.Carretero,Noveldipolarophiles and dipoles in the metal-catalyzed enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides.Chem.Commun.2011,47,6784；T.Hashimoto,K.Maruoka,Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-DipolarCycloadditions.Chem.Rev.,2015,115,5366；J.Adrio,J.C.Carretero,Recent advancesin the catalytic asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of azomethineylides.Chem.Commun.,2014,50,12434；J.Adrio,J.C.Carretero,Stereochemicaldiversity in pyrrolidine synthesis by catalytic asymmetric 1,3-dipolarcycloaddition of azomethine ylides.Chem.Commun.,2019,55,11979)。马来酰亚胺是一类广泛应用于催化偶极环加成反应中的烯烃亲偶极子。但非常令人惊奇地是，其3-取代的衍生物由于空间位阻的影响，很难与甲亚胺叶立德1,3-偶极子发生[3+2]环加成反应。Sansano等发现N-乙基-3-甲基马来酰亚胺与甲亚胺叶立德在Ag/(S)-BINAP催化剂的催化下发生[3+2]偶极环加成反应，但反应的区域选择性极低(44/56)，这是目前唯一报道的3-取代马来酰亚胺参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应的例子(C.Najera,M.de GraciaRetamosa,J.M.Sansano,A.de Cozar,F.P.Cossio,Tetrahedron:Asymmetry,2008,19,2913)。因此发展高效的新型手性催化剂体系，实现底物适用范围广、高区域和立体选择性的3-取代马来酰亚胺参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应对构建结构多样的手性吡咯啉结构及拓展1,3-偶极环加成反应的适用范围等都具有积极意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种铜催化的N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物与3-取代马来酰亚胺类化合物通过不对称[3+2]环加成反应合成手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，区域选择性高、非对映和对映选择性高等特点。
本发明提供了一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物的催化不对称合成方法。即在碱添加剂的存在下，在以铜盐与手性二茂铁P,S-配体原位生成的手性铜催化剂催化下高收率、高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性，通过N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物与3-取代马来酰亚胺类化合物不对称[3+2]环加成反应来合成手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物。
所述的手性铜催化剂是在氮气保护下，将铜盐和手性二茂铁P,S-配体原位制按摩尔比例为1.0:0.5～4.0在反应介质中搅拌0.1～24小时制得手性铜催化剂。铜盐和手性二茂铁P,S-配体原位制按摩尔比优选为1.0：1.1。
所述手性铜催化剂、碱添加剂、3-取代马来酰亚胺类化合物与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯化合物的摩尔比为0.001～0.5:0.1～10:0.5～2.5:1。
所述的催化反应条件为：
温度：-40℃-室温，优选-20℃；
压力：常压；
时间：0.1-24小时，优选24小时。
反应介质：甲苯。
具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性二茂铁P,S-配体按摩尔比1:0.5～4.0在反应介质中搅拌0.1～24小时制得手性铜催化剂；
(2)手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的制备：将N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯化合物III、3-取代马来酰亚胺化合物IV和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中，-40℃-室温下搅拌反应0.1-24小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
所述手性铜催化剂与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物III的摩尔比为0.001～0.5:1；
所述碱添加剂与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物III的摩尔比为0.1～10:1；
所述3-取代马来酰亚胺类化合物IV与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物III的摩尔比为0.5～2.5:1。
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、***、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种，优选为甲苯、苯。
所述手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物具有以下I或II结构：
Figure BDA0002432376240000041
式中I和II互为对映异构体。
式中：R1、R2、R3、R4为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基、杂环芳香基及取代杂环芳香基中的一种或两种；上述C3-C12环烷基上的取代基、芳基上的取代基、苄基上的取代基及杂环芳香基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
所述N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯具有以下III结构：
Figure BDA0002432376240000042
式中：R2、R3与结构式I或II中R2、R3为等效基团。
所述3-取代马来酰亚胺具有以下IV结构：
Figure BDA0002432376240000043
式中：R1、R4与结构式I或II中R1、R4为等效基团。
所述铜盐为各种二价铜盐如Cu(OAc)2 .H2O、CuSO4 .H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2和各种一价铜盐如CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf.0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4，优选为Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4。
所述的手性二茂铁P,S-配体具有以下V或VI结构：
Figure BDA0002432376240000051
式中(Sc,Sp)-V和(Rc,Rp)-VI互为对映异构体。
式中：Ar为苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。R5为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、萘基及取代萘基中的一种或两种；上述苯基、苄基、萘基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
所述的碱添加剂为无机碱或有机碱中的一种或两种以上，为iPr2NEt、iPrNMe2、iBu3N、CyNMe2、Cy2NMe、Cy2NEt、NEt3、tBuOK、KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4中的一种或两种以上，优选iPr2NEt、Et3N。
所述的催化反应条件优选为：
温度：-20℃；
反应介质：甲苯
压力：常压；
时间：24小时。
所述手性铜催化剂与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物III的摩尔比优选0.03：1；
所述碱添加剂与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物III的摩尔比优选0.2:1；
所述3-取代马来酰亚胺IV与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯化合物III的摩尔比优选为1.25:1。
本发明的反应方程式为：
Figure BDA0002432376240000061
本发明具有以下优点：
1、底物适用性好，对各种取代的3-取代马来酰亚胺类化合物IV与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物III都能取得很好的结果。
2、反应活性好，区域选择性优异，非对映和对映选择性高。
3、反应条件温和，底物廉价易得。
4、手性催化剂制备简便，用量少。手性配体合成简单，起始原料廉价易得。
附图说明
图1为实施例1制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例14制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3a,5-二苯基-3-(对甲基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例14制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3a,5-二苯基-3-(对甲基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-2的核磁共振碳谱；
图5为实施例15制备的(1R,3R,3aS,6aS)-3-(4-氟苯基)-4,6-二氧-3a,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例15制备的(1R,3R,3aS,6aS)-3-(4-氟苯基)-4,6-二氧-3a,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例16制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸乙酯I-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例16制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸乙酯I-4的核磁共振碳谱；
图9为实施例17制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸叔丁酯I-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例17制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸叔丁酯I-5的核磁共振碳谱；
图11为实施例18制备的(1R,3R,3aS,6aS)-3a-(4-甲氧基苯基)-4,6-二氧-3,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-6的核磁共振氢谱；
图12为实施例18制备的(1R,3R,3aS,6aS)-3a-(4-甲氧基苯基)-4,6-二氧-3,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-6的核磁共振碳谱；
图13为实施例19制备的(1R,3R,3aS,6aS)-3a-(4-氯苯基)-4,6-二氧-3,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-7的核磁共振氢谱；
图14为实施例19制备的(1R,3R,3aS,6aS)-3a-(4-氯苯基)-4,6-二氧-3,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-7的核磁共振碳谱；
图15为实施例20制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a-二苯基-5-(p-甲基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-8的核磁共振氢谱；
图16为实施例20制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a-二苯基-5-(p-甲基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-8的核磁共振碳谱；
图17为实施例21制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a-二苯基-5-苯甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-9的核磁共振氢谱；
图18为实施例21制备的(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a-二苯基-5-苯甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-9的核磁共振碳谱；
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker400核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。
实施例1：Cu(CH3CN)4ClO4和(Sc,Sp)-V-1原位生成的催化剂催化反应，生成(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-1。
向反应管中加入金属前体Cu(CH3CN)4ClO4(0.006mmol，3.0mol％)及手性配体(Sc,Sp)-V-1(0.007mmol，3.5mol％)，氮气保护下加入1.0mL甲苯，室温搅拌1小时。然后将反应管移至-20℃的恒温反应冷冻机中，将N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯III-1(0.2mmol，1.0equiv)，N-苯基-3-苯基马来酰亚胺IV-1(0.25mmol，1.25equiv)和NEt3(0.04mmol，0.2equiv)依次加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应24h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得白色固体，92％收率，97％ee。产物I-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：
Mp:82-84℃；97％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8mL/min,220nm,40℃)；tR(major)17.3min,tR(minor)29.94min；[α]D 20＝-8.0(1.5,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.7Hz,2H),7.49-7.36(m,5H),7.34-7.31(m,1H),7.29-7.27(m,3H),7.23-7.21(m,4H),4.49(bd,2H),4.00(d,J＝6.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.68(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.0,173.9,170.0,137.78,136.2,131.7,129.1(d,J＝7.0Hz),128.64(d,J＝4.9Hz),128.3,128.1,127.4,126.9,126.4.
Ⅲ-1，Ⅳ-1，I-1，(Sc,Sp)-V-1的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000091
实施例2：(Sc,Sp)-V-2作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体(Sc,Sp)-V-1用配体(Sc,Sp)-V-2代替其余同实施例1。反应得到化合物I-1，80％收率，85％ee。
(Sc,Sp)-V-2的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000092
实施例3：(Sc,Sp)-V-3作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体(Sc,Sp)-V-1用配体(Sc,Sp)-V-3代替其余同实施例1。反应得到化合物I-1，56％收率，27％ee。
(Sc,Sp)-V-3的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000101
实施例4：(Rc,Rp)-VI-1作为配体反应生成产物ent-I-1
将实施例1中的配体(Sc,Sp)-V-1用配体(Rc,Rp)-VI-1代替其余同实施例1。反应得到化合物ent-I-1，92％收率，-96％ee。
(Rc,Rp)-VI-1和ent-I-1的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000102
(Sc,Sp)-V-1与(Rc,Rp)-VI-1互为对映异构体，I-1和ent-I-1互为对映异构体。
实施例5：iPr2NEt作为碱添加剂生成产物I-1
将实施例1中的碱添加剂Et3N用iPr2NEt代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，85％收率，92％ee。
实施例6：tBuOK作为碱添加剂生成产物I-1
将实施例1中的碱添加剂Et3N用tBuOK代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，67％收率，56％ee。
实施例7：Cu(CH3CN)4BF4作为催化剂前体生成产物I-1
将实施例1中Cu(CH3CN)4ClO4用Cu(CH3CN)4BF4代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，96％收率，95％ee。
实施例8：Cu(OTf)2作为催化剂前体生成产物I-1
将实施例1中的Cu(CH3CN)4ClO4用Cu(OTf)2代替，其余同实施例1，得到化合物I-1，78％收率，93％ee。
实施例9：无碱添加剂反应生成产物I-1
在实施例1中不加入Et3N碱添加剂，其余同实施例1，没有得到目标产物。
实施例10：无水四氢呋喃作为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中的甲苯替换为无水四氢呋喃，其余同实施例1，得到化合物I-1，98％收率，90％ee。
实施例11：二氯甲烷作为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中的甲苯替换为二氯甲烷，其余同实施例1，得到化合物I-1，70％收率，89％ee。
实施例12：0℃反应生成产物I-1
将实施例1中的反应温度替换为0℃，其余同实施例1，得到化合物I-1，95％收率，91％ee。
实施例13：室温反应生成产物I-1
将实施例1中的反应温度替换为室温，其余同实施例1，得到化合物I-1，95％收率，87％ee。
实施例14：III-2作为底物反应生成产物(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3a,5-二苯基-3-(对甲基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-2
将实施例1中的N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯III-1替换为N-[(4-甲基苯基)亚甲基]甘氨酸甲酯III-2，其余同实施例1，得到化合物I-2，95％收率，91％ee。产物I-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：
Mp:85-88℃；91％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8mL/min,220nm,40℃)；tR(major)16.9min,tR(minor)35.1min；[α]D 20＝-59(c＝1.42,CH2Cl2)；1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.46-7.31(m,6H),7.23(t,J＝6.1Hz,2H),7.12-7.07(m,4H),4.48(s,1H),4.42(d,J＝5.1Hz,1H),4.00(d,J＝6.7Hz,1H),3.89(s,3H),2.65(s,1H),2.31(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,173.9,170.1,138.4,137.9,133.2,131.77,129.2-128.9,128.6,128.0,127.3,126.9,126.5,74.10,62.1(d,J＝14.8Hz),54.1(d,J＝325.1Hz),52.5,21.3.
III-2，I-2的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000121
实施例15：III-3作为底物反应生成产物(1R,3R,3aS,6aS)-3-(4-氟苯基)-4,6-二氧-3a,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-3
将实施例1中的N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯III-1替换为N-[(4-氟苯基)亚甲基]甘氨酸甲酯III-3，其余同实施例1，得到化合物I-3，90％收率，94％ee。产物I-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：
Mp:80-82℃；94％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20，0.8mL/min，220nm，40℃)；tR(major)18.8min,tR(minor)32.6min；[α]D 20＝-65(c＝1.65,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.5Hz,2H),7.39-7.31(m,6H),7.12(m,4H),6.90(t,J＝8.2Hz,2H),4.42(s,1H),4.37(d,J＝6.1Hz,1H),3.91(d,J＝6.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.57(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.89(d,J＝5.5Hz),169.9,164.1,161.6,137.5,131.9,131.6,129.1(dd,J＝15.4,7.7Hz),128.7,128.2,126.9,126.4,115.3,115.1,74.2,62.1,61.8,55.6,52.5.
III-3，I-3的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000131
实施例16：III-4作为底物反应生成产物(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸乙酯I-4
将实施例1中的N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯III-1替换为N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯III-4，其余同实施例1，得到化合物I-4，97％收率，95％ee。产物I-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：
Mp:170-176℃；95％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20，0.8mL/min，220nm，40℃)；tR(major)15.7min,tR(minor)25.9min；[α]D 20＝-69(c＝1.35,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(m,5H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.29(m,3H),7.22-7.21(m,3H),4.53(d,J＝4.7Hz,1H),4.42(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.00(d,J＝6.8Hz,1H),2.69(s,1H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.9(d,J＝3.4Hz),169.6,137.8,136.3,131.8,129.08(d,J＝5.4Hz),128.6,128.2,128.1,127.4,126.9,126.5,74.9,62.3(d,J＝7.5Hz),61.7,55.9,14.2.
III-4，I-4的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000132
实施例17：III-5作为底物反应生成产物(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a,5-三苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸叔丁酯I-5
将实施例1中的N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯III-1替换为N-(苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯III-5，其余同实施例1，得到化合物I-5，90％收率，91％ee。产物I-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示：
Mp:180-182℃；91％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20，0.8mL/min，220nm，40℃)；tR(major)20.1min,tR(minor)21.5min；[α]D 20＝-39.8(c＝1.92,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.45-7.36(m,5H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.19(m,7H),4.52(d,J＝5.6Hz,1H),4.41-4.14(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,1H),2.68(s,1H),1.59(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 173.9(d,J＝30.6Hz),168.6,138.0,136.4,131.9,129.1(d,J＝3.2Hz),128.5(d,J＝4.2Hz),128.2,128.0,127.1(d,J＝35.9Hz),126.9,126.6,82.8,74.7,62.8(d,J＝19.6Hz),56.1,28.2.
III-5，I-5的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000141
实施例18：IV-2作为底物反应生成产物(1R,3R,3aS,6aS)-3a-(4-甲氧基苯基)-4,6-二氧-3,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-6
将实施例1中的N-苯基-3-苯基马来酰亚胺IV-1替换为N-苯基-3-(4-甲氧基苯基)马来酰亚胺IV-2，其余同实施例1，得到化合物I-6，93％收率，97％ee。产物I-6的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12所示：
Mp:117-122℃；97％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20，0.8mL/min，220nm，40℃)；tR(major)19.5min,tR(minor)30.2min；[α]D 20＝-56(c＝1.4,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.19(m,8H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),4.48(d,J＝4.6Hz,1H),4.46-4.29(m,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.66(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1(d,J＝2.4Hz),170.1,159.2,136.3,131.7,129.6,129.0,128.6(d,J＝1.9Hz),128.2,128.1,127.4,126.4,114.4,75.1,62.1,61.4,55.8,55.4,52.5.
IV-2，I-6的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000151
实施例19：IV-3作为底物反应生成产物(1R,3R,3aS,6aS)-3a-(4-氯苯基)-4,6-二氧-3,5-二苯基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-7
将实施例1中的N-苯基-3-苯基马来酰亚胺IV-1替换为N-苯基-3-(4-氯苯基)马来酰亚胺IV-3，其余同实施例1，得到化合物I-7，95％收率，94％ee。产物I-7的核磁共振氢谱和碳谱如图13、图14所示：
Mp:98-100℃；94％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20，0.8mL/min，220nm，40℃)；tR(major)18.0min,tR(minor)39.1min；[α]D 20＝-35(c＝1.1,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,4H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.1Hz,4H),4.42(s,2H),3.96(d,J＝6.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.69(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.7(d,J＝7.1Hz),169.8,136.2,135.9,134.2,131.6,129.2(d,J＝12.9Hz),128.8(d,J＝15.1Hz),128.4(d,J＝1.4Hz),127.4,126.4,75.3,62.1,61.4,57.3,55.6,52.5.
IV-3，I-7的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000161
实施例20：IV-4作为底物反应生成产物(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a-二苯基-5-(p-甲基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-8
将实施例1中的N-苯基-3-苯基马来酰亚胺IV-1替换为N-(4-甲基苯基)-3-苯基马来酰亚胺IV-4，其余同实施例1，得到化合物I-8，90％收率，97％ee。产物I-8的核磁共振氢谱和碳谱如图15、图16所示：
Mp:76-78℃；97％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20，0.8mL/min，220nm，40℃)；tR(major)21.2min,tR(minor)34.9min；[α]D 20＝-19(c＝1.53,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.47-7.34(m,3H),7.28-7.19(m,7H),7.09(d,J＝7.9Hz,2H),4.51(d,J＝2.6Hz,1H),4.43(s,1H),3.98(d,J＝6.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.67(s,1H),2.33(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.0(d,J＝19.5Hz),170.1,144.0,132.7,129.7,129.1,128.6,128.2,128.0,127.4,126.9,126.2,75.0,62.1(d,J＝11.7Hz),55.8,52.5,21.2.
IV-4，I-8的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000162
实施例21：IV-5作为底物反应生成产物(1R,3R,3aS,6aS)-4,6-二氧-3,3a-二苯基-5-苯甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-甲酸甲酯I-9
将实施例1中的N-(苯基)-3-苯基马来酰亚胺IV-1替换为N-(苯甲基)-3-苯基马来酰亚胺IV-5，其余同实施例1，得到化合物I-9，90％收率，97％ee。产物I-9的核磁共振氢谱和碳谱如图17、图18所示：
Mp:78-81℃；97％ee was determined by chiral HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20，0.8mL/min，220nm，40℃)；tR(major)15.8min,tR(minor)20.5min；[α]D 20＝-74(c＝1.56,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.7Hz,2H),7.44-7.21(m,9H),7.13(t,J＝7.5Hz,2H),6.87(d,J＝7.7Hz,2H),4.68(d,J＝14.0Hz,1H),4.51(d,J＝14.0Hz,1H),4.34(d,J＝8.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.83(d,J＝6.6Hz,1H),2.50(s,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.49(d,J＝5.5Hz),169.9,137.9(s),135.9(s),135.7(s),129.0(d,J＝2.8Hz),129.0(d,J＝2.8Hz),128.6(s),128.5(d,J＝15.9Hz),128.5,128.1,128.3,127.8,127.9(d,J＝3.9Hz),127.4,127.4,126.8,126.8,75.2,75.2,62.0(d,J＝19.2Hz),62.0(d,J＝19.2Hz),55.8,55.9,52.4,52.4,42.9,42.9.
IV-5，I-9的结构式如下：
Figure BDA0002432376240000171

Claims (10)

1.一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：该方法以N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物和3-取代马来酰亚胺类化合物为原料，在手性铜催化剂和碱添加剂的作用下，不对称[3+2]环加成反应合成制备手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯化合物。
2.根据权利要求1所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：
所述手性4，6-二氧八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-羧酸酯具有以下I或II结构：
Figure FDA0002432376230000011
式中I和II互为对映异构体；
式中：R1、R2、R3、R4为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基、杂环芳香基及取代杂环芳香基中的一种或两种；上述C3-C12环烷基上的取代基、芳基上的取代基、苄基上的取代基及杂环芳香基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：
所述N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯类化合物具有以下III结构：
Figure FDA0002432376230000012
式中：R2、R3与结构式I或II中R2、R3为等效基团。
4.根据权利要求1所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：
所述3-取代马来酰亚胺具有以下IV结构：
Figure FDA0002432376230000021
式中：R1、R4与结构式I或II中R1、R4为等效基团。
5.根据权利要求1所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：
所述的手性铜催化剂是在氮气保护下，将铜盐和手性二茂铁P,S-配体原位按摩尔比例为1.0:0.5～4.0在反应介质中搅拌0.1～24小时制得手性铜催化剂。
6.根据权利要求5所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：
所述的铜盐为Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2、CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4中的一种或两种以上。
7.根据权利要求5所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：
所述的手性二茂铁P,S-配体具有以下V或VI结构：
Figure FDA0002432376230000022
式中(Sc,Sp)-V和(Rc,Rp)-VI互为对映异构体；
式中：Ar为苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；R5为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、苯基及取代苯基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团、苄基及取代苄基、萘基及取代萘基中的一种或两种；上述苯基、苄基、萘基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
8.根据权利要求1所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述手性铜催化剂、碱添加剂、3-取代马来酰亚胺类化合物与N-(苯基亚甲基)甘氨酸酯化合物的摩尔比为0.001～0.5:0.1～10:0.5～2.5:1。
9.根据权利要求1所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：
所述的碱添加剂为无机碱或有机碱中的一种或两种以上，为iPr2NEt、iPrNMe2、iBu3N、CyNMe2、Cy2NMe、Cy2NEt、NEt3、tBuOK、KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4中的一种或两种以上。
10.按照权利要求1所述的手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯的合成方法，其特征在于：
所述的催化反应条件为：
温度：-40℃-室温；
压力：常压；
时间：0.1-24小时。
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