CN113440599A - MOTS-c肽及其衍生物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种线粒体来源多肽MOTS‑c及其衍生物在制备妊娠期糖尿病（GDM）治疗药物中的应用，属于生物医学技术领域；MOTS‑c在人、啮齿类动物以及多种哺乳动物中均高度保守，我们发现GDM孕妇的血浆MOTS‑c含量明显降低；MOTS‑c治疗可以降低GDM模型小鼠的孕期血糖，改善胰岛素抵抗，提高葡萄糖耐量，降低子代出生体重，同时还能保护胰岛功能，维持胰岛素分泌；因此，具有制备预防和治疗GDM及其并发症药物的潜质。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域技术领域，具体涉及MOTS-c肽及其衍生物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用。
背景技术
GDM是指在妊娠期间首次发生或发现的糖代谢异常，为妊娠期最常见并发症之一。目前全球GDM平均发病率约17.8%，且呈逐年上升趋势，已然成为一个全球性的严重公共健康问题。GDM不仅近期可引发胎儿巨大、肩难产、产后出血、新生儿窒息或死亡等，远期母儿患2型糖尿病、肥胖等代谢疾病的风险同样显著增加，临床上具有显著的“跨代效应”。流行病学调查，有70.0%的GDM孕妇将在妊娠后22～28年内发展为糖尿病。目前GDM的治疗方法主要以营养干预和运动指导为基础，对血糖控制不理想的孕妇加用胰岛素治疗，但依然存在治疗效果不佳、低血糖、尿酮症或其他不良反应。因此，寻求一种安全有效的治疗方法，对于GDM孕妇及其后代均意义重大。
近年来随着生物信息学在多肽药物筛选中的应用以及多肽合成技术的进步，越来越多的多肽类药物被应用于疾病的诊断和防治。利拉鲁肽、索马鲁肽等胰高血糖素样肽-1受体激动剂在糖尿病治疗中的成功应用，提示多肽药物研究已经成为药业最具有市场前景的方向之一。随着对内源性多肽研究的深入，越来越多的研究表明母体内广泛存在的生物活性多肽与GDM等妊娠相关疾病的发生发展密切相关，如Kisspeptin肽在GDM孕妇血清中明显降低，可以有效刺激人体葡萄糖诱导的胰岛素分泌，改善妊娠状态的胰岛素抵抗。多肽药物具有生物活性高、特异性强，免疫原性弱，不易体内积蓄等独特优势，越来越多地用于临床治疗，让我们看到了多肽在GDM防治中的广泛应用前景和巨大的市场价值。
MOTS-c是由线粒体基因编码的一个16氨基酸肽，在人类和啮齿类动物中高度保守。根据以往文献的报道，MOTS-c可以以细胞自主和激素的方式分泌到血液循环中；MOTS-c靶向骨骼肌提高胰岛素敏感性，预防高脂饮食引起的小鼠肥胖和胰岛素抵抗，增强AMPK和AKT的激活，以及GLUT4在骨骼肌的表达；在人类中，肥胖男性青年的循环MOTS-c水平明显下降，而且与瘦个体的胰岛素抵抗成负相关。我们在研究中发现，GDM孕妇血浆MOTS-c含量明显低于正常健康孕妇，结合以往报道，认为MOTS-c是妊娠的有利因素。目前尚无MOTS-c在GDM疾病中的相关报道，我们的研究首次证明了MOTS-c在治疗GDM中的有效性和安全性，为MOTS-c的临床应用奠定了基础。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种MOTS-c肽及其衍生物可以用于治疗妊娠期糖尿病药物中。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种技术方案，MOTS-c肽或MOTS-c肽衍生物或MOTS-c肽嵌合物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用。
进一步地，所述MOTS-c肽来源于线粒体。
进一步地，所述药物包括提高妊娠期糖尿病患者葡萄糖耐受性的药物。
进一步地，所述药物包括提高妊娠期糖尿病患者胰岛素敏感性的药物。
进一步地，所述MOTS-c肽的氨基酸序列为SEQ ID NO：1所示序列；所述MOTS-c肽衍生物为经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO：1氨基酸序列相同活性的多肽衍生物；所述MOTS-c肽嵌合物为MOTS-c肽与常用细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
进一步地，所述MOTS-c肽或MOTS-c肽衍生物或MOTS-c肽嵌合物在药物中的质量浓度为5-10mg/kg。
本发明还提供另一种技术方案，一种药物组合物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用，所述药物组合物包括活性成分MOTS-c肽、MOTS-c肽衍生物、MOTS-c肽嵌合物中的一种或多种的组合，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
进一步地，所述MOTS-c肽的氨基酸序列为SEQ ID NO：1所示序列；所述MOTS-c肽衍生物为经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO：1氨基酸序列相同活性的多肽衍生物；所述MOTS-c肽嵌合物为MOTS-c肽与常用细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
进一步地，所述载体为病毒、脂质体、纳米颗粒中的一种或多种，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、脂肪酸、聚乙二醇中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供的MOTS-c肽用于治疗GDM小鼠，1）MOTS-c可以降低GDM小鼠血糖水平，改善胰岛素抵抗；2）MOTS-c肽可以增强GDM小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性；3）MOTS-c肽可以降低GDM小鼠子代出生体重，改善妊娠结局；4）MOTS-c肽可以保护GDM小鼠胰岛的结构和功能损伤；MOTS-c肽衍生物或嵌合肽具有SEQ ID NO：1氨基酸序列相同活性，所以本发明MOTS-c肽及其衍生物或嵌合肽具有作为妊娠期糖尿病治疗药物的潜质。
附图说明
图1为MOTS-c对GDM小鼠孕期血糖、胰岛素抵抗水平的影响，
A、多肽治疗1周后随机血糖，B、空腹血糖，C、空腹胰岛素，D、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）；
图2为MOTS-c对GDM小鼠葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性的影响，
A、葡萄糖耐受实验，B、胰岛素耐受性实验；
图3为MOTS-c对GDM小鼠子代出生体重和死亡的影响，
A、出生数量，B、死亡数量，C、雌性出生体重，D、雄性出生体重；
图4为MOTS-c对维持和保护GDM小鼠胰岛结构及功能的影响，
A、胰腺H&E染色，B、胰岛面积，C、β细胞数量。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
MOTS-c的合成委托上海科肽生物科技有限公司进行，纯度大于95%。
MOTS-c的氨基酸序列为SEQ ID NO：1：
Met-Arg-Trp-Gln-Glu-Met-Gly-Tyr-Ile-Phe-Tyr-Pro-Arg-Lys-Leu-Arg
实施例1
MOTS-c对GDM小鼠血糖以及胰岛素抵抗水平的影响
实验方法
以6-8周的C57BL/6小鼠为研究对象，于SPF动物房中适应一周后开展实验。雄鼠普通饮食喂养，雌鼠高脂饲料（60% fat）喂养，连续饲养4周后以雌：雄2:1于合笼，通过每日早晨***检栓判断小鼠是否怀孕，确认妊娠后每间隔24小时腹腔注射一次链脲佐菌（STZ，30mg/kg），连续注射3次；于妊娠第5天测量小鼠随机血糖，随机血糖≥11.1mmol/L者视为造模成功。将GDM模型小鼠随机分为GDM组和MOTS-c组，MOTS-c组每天定时腹腔注射10mg/kgMOTS-c溶液（MOTS-c溶于生理盐水），正常妊娠组（NP）和GDM组注射等量生理盐水。采用血糖仪检测小鼠血糖变化，采用商品化试剂盒检测小鼠血浆胰岛素水平变化，通过公式（空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。
实验结果
由图1可见，多肽给药1周后测量随机血糖（图1A），MOTS-c治疗组随机血糖明显低于GDM组，提示MOTS-c治疗GDM有效。随后我们对孕鼠禁食过夜后经尾静脉采血，测量空腹血糖（图1B），通过ELISA方法检测空腹血浆胰岛素（图1C），利用公式计算胰岛素抵抗指数（图1D）；其中GDM组的空腹血糖明显高于NP组及MOTS-c组；GDM组血浆胰岛素含量明显低于NP组和MOTS-c组，提示GDM组小鼠胰岛β细胞不足，胰岛素分泌不足；通过公式计算出HOMA-IR结果提示，GDM组的胰岛素抵抗水平明显高于NP组和MOTS-c组，结合胰岛素分泌水平来看，GDM组小鼠因STZ损伤β细胞，导致胰岛素分泌减少，同时并存严重的胰岛素抵抗，导致随机血糖和空腹血糖均明显高于其他两组小鼠。以上结果显示，MOTS-c可以降低GDM小鼠孕期血糖，改善胰岛素抵抗水平，同时因MOTS-c治疗组小鼠血浆胰岛素水平高于GDM组，提示MOTS-c存在一定的胰岛保护作用。
实施例2
MOTS-c对GDM小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性的影响
实验方法
以6-8周的C57BL/6小鼠为研究对象，于SPF动物房中适应一周后开展实验。雄鼠普通饮食喂养，雌鼠高脂饲料（60% fat）喂养，连续饲养4周后以雌：雄2:1于合笼，通过每日早晨***检栓判断小鼠是否怀孕，确认妊娠后每间隔24小时腹腔注射一次链脲佐菌（STZ，30mg/kg），连续注射3次；于妊娠第5天测量小鼠随机血糖，随机血糖≥11.1mmol/L者视为造模成功。将GDM模型小鼠随机分为GDM组和MOTS-c组，MOTS-c组每天定时腹腔注射10mg/kgMOTS-c溶液（MOTS-c溶于生理盐水），正常妊娠组（NP）和GDM组注射等量生理盐水。胰岛素敏感性实验：小鼠禁食过夜12h，次日以0.5 U/Kg 小鼠体重的标准，采用腹腔注射方式注射胰岛素；于注射后 0 min、15 min、30 min、60 min、90 min 和 120 min 尾静脉取血，采用血糖仪测定小鼠血糖变化，以评估小鼠胰岛素敏感性。葡萄糖耐受性实验：小鼠禁食6 h后，以1g/kg小鼠体重的标准，采用腹腔注射方式注射葡萄糖；于注射后 0 min、15 min、30 min、60 min、90 min 和 120 min 尾静脉取血，采用血糖仪测定小鼠血糖变化，以评估小鼠葡萄糖耐受性。
实验结果
由图2A 和图2B可见，NP组、GDM组和MOTS-c组的胰岛素敏感性实验曲线下面积（AUC）分别为：534.8±31.97、795.4±54.81和638±38.00（NP vs GDM，p＜0.001；GDM vsMOTS-c，p＜0.001），提示MOTS-c治疗可以显著改善GDM小鼠胰岛素敏感性；NP组、GDM组和MOTS-c组的葡萄糖耐受性实验曲线下面积（AUC）分别为：1717±58.47、2140±59和1924±58.35（NP vs GDM，p＜0.001；GDM vs MOTS-c，p＜0.001），以上结果显示MOTS-c治疗可以显著改善GDM小鼠葡萄糖耐受性。
实施例3
MOTS-c对GDM小鼠子代出生体重的影响
实验方法
以6-8周的C57BL/6小鼠为研究对象，于SPF动物房中适应一周后开展实验。雄鼠普通饮食喂养，雌鼠高脂饲料（60% fat）喂养，连续饲养4周后以雌：雄2:1于合笼，通过每日早晨***检栓判断小鼠是否怀孕，确认妊娠后每间隔24小时腹腔注射一次链脲佐菌（STZ，30mg/kg），连续注射3次；于妊娠第5天测量小鼠随机血糖，随机血糖≥11.1mmol/L者视为造模成功。将GDM模型小鼠随机分为GDM组和MOTS-c组，MOTS-c组每天定时腹腔注射10mg/kgMOTS-c溶液（MOTS-c，溶于生理盐水），正常妊娠组（NP）和GDM组注射等量生理盐水。待三组小鼠自然分娩后，分别统计其出生数量、死亡数量、性别和体重。
实验结果
三组小鼠的出生数量并无差异（图3A），但是 GDM组小鼠的死亡数目明显高于NP组以及MOTS-c组（图3B）。统计各组小鼠雌性（图3C）和雄性（图3D）子代出生体重，结果显示，GDM组的雌性和雄性后代出生体重均高于NP组以及MOTS-c组。以上结果提示MOTS-c可以保护GDM子代，改善围产期结局。
实施例4
MOTS-c对GDM小鼠胰岛的影响
实验方法
以6-8周的C57BL/6小鼠为研究对象，于SPF动物房中适应一周后开展实验。雄鼠普通饮食喂养，雌鼠高脂饲料（60% fat）喂养，连续饲养4周后以雌：雄2:1于合笼，通过每日早晨***检栓判断小鼠是否怀孕，确认妊娠后每间隔24小时腹腔注射一次链脲佐菌（STZ，30mg/kg），连续注射3次；于妊娠第5天测量小鼠随机血糖，随机血糖≥11.1mmol/L者视为造模成功。将GDM模型小鼠随机分为GDM组和MOTS-c组，MOTS-c组每天定时腹腔注射10mg/kgMOTS-c溶液（MOTS-c，溶于生理盐水），正常妊娠组（NP）和GDM组注射等量生理盐水。在妊娠18天时处死小鼠，取胰腺组织4%多聚甲醛固定，行石蜡切片、H&E染色，观察胰岛的形态、结构，通过ImageJ 软件统计胰岛的面积和β细胞数量。
实验结果
孕鼠胰腺组织H&E染色（蔡司，Axio Imager2）镜下观察发现（图4A），GDM组小鼠的胰腺组织胰岛边界不清，结构紊乱，β细胞数量明显减少，而MOTS-c组小鼠的胰岛保持正常大小，与NP组基本保持一致。通过ImageJ分析图片得出，GDM组的胰岛面积（图4B）以及β细胞数量(图4C)均明显小于NP组和MOTS-c组；结合图1C中MOTS-c组小鼠血浆胰岛素含量明显高于GDM组，提示MOTS-c对GDM小鼠的胰岛具有保护作用，可以维持其正常的结构和胰岛素分泌能力。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 南京市妇幼保健院
<120> MOTS-c肽及其衍生物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Arg Trp Gln Glu Met Gly Tyr Ile Phe Tyr Pro Arg Lys Leu Arg
1 5 10 15
Claims (9)
1.MOTS-c肽或MOTS-c肽衍生物或MOTS-c肽嵌合物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MOTS-c肽来源于线粒体。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括提高妊娠期糖尿病患者葡萄糖耐受性的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括提高妊娠期糖尿病患者胰岛素敏感性的药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MOTS-c肽的氨基酸序列为SEQ ID NO：1所示序列；所述MOTS-c肽衍生物为经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO：1氨基酸序列相同活性的多肽衍生物；所述MOTS-c肽嵌合物为MOTS-c肽与常用细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MOTS-c肽或MOTS-c肽衍生物或MOTS-c肽嵌合物在药物中的质量浓度为5-10mg/kg。
7.一种药物组合物在制备妊娠期糖尿病治疗药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括活性成分MOTS-c肽、MOTS-c肽衍生物、MOTS-c肽嵌合物中的一种或多种的组合，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述MOTS-c肽的氨基酸序列为SEQ ID NO：1所示序列；所述MOTS-c肽衍生物为经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO：1氨基酸序列相同活性的多肽衍生物；所述MOTS-c肽嵌合物为MOTS-c肽与常用细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述载体为病毒、脂质体、纳米颗粒中的一种或多种，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、脂肪酸、聚乙二醇中的一种或多种。
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