CN113440492A - 一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明所述的毒蕈碱受体拮抗剂组合物含有空白层和含药层。所述制备方法包括粉末直压技术。本发明提供的毒蕈碱受体拮抗剂组合物，口感好、掩味效果好，质量稳定。所述制备方法能够简单地获得掩味效果较好的组合物，可以用于工业化生产中。

Description

一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合物及其制备方法。
背景技术
琥珀酸索利那新(英文名Solifenacin succinate)，化学名为(1S)-(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基3,4-二氢-1-苯基-2(1H)异喹啉羧酸酯(1:1)琥珀酸盐，化学结构式如下：
Figure BDA0002991529780000011
琥珀酸索利那新是一种毒蕈碱M3受体拮抗剂，用于成人膀胱过度活动症患者伴有尿失禁和/或尿急、尿频症状的治疗。琥珀酸索利那新味苦麻，具有高水溶解性，在口腔可快速溶解，产生强烈的苦味、收敛味与麻味等不良味道，特别是麻味后留感强，对于患者的服药顺应性影响较大，从而影响临床的治疗效果。开发口崩片，需掩盖其不良味道，以提高患者的顺应性。
药物的稳定性是药品质量可控、安全有效的重要基础。由日本Astellas公司研发的琥珀酸索利那口崩片(VESIcare)，规格有2.5mg、5.0mg、10.0mg，VESIcare口崩片仅在日本上市，采用盐析包衣方法掩盖琥珀酸索利那新的不良味道和保证琥珀酸索利那新的稳定性，该技术包含琥珀酸索利那新药物层、盐析层(水溶性聚合物及盐组成)及水渗透控制层结构，可以在一定时间内延迟药物释放以达到掩味效果，但其处方及工艺流程相对繁琐复杂，技术要求较高。日本厚生劳动省公开发行的非专利文献(2003年6月公开发行)中对新药品的稳定性试验中所观察到的降解杂质进行了描述，根据该文献，当原料药每日给药剂量低于10mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为1％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或50μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。当每天给药的原药量为高于等于10mg至低于等于100mg时，要求其降解产物的阈值为0.5％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或200μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。为使制剂达到以上所述稳定性，琥珀酸索利那新的主要降解产物与琥珀酸索利那新及其降解产物的总量之比应为0.5％或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应将该比值控制在0.4％及以下。
根据上述非专利文献的降解产物要求，专利文献(CN101601673A)用流化床制粒法将琥珀酸索利那新制粒制备成片剂，在6个月的加速试验(40℃和75％RH)条件下，琥珀酸索利那新的主要降解产物的生成量与琥珀酸索利那新及其降解产物的总量之比超过了0.4％，认为一般的药物制造方法(喷雾干燥、流化床制粒、湿法制粒)难以获得药学上十分稳定的琥珀酸索利那新制剂，并发现了在药品制造过程中所产生的无定形的琥珀酸索利那新是造成活性药物成分随时间的推移而降解的主要原因，当无定形的琥珀酸索利那新在结晶的以及无定形的索利那新中所占比例等于或小于特定值时，可制成稳定性的索利那新固体制剂或其盐的固体制剂。此专利申请主要是通过添加无定形抑制剂PEG后，经流化床制粒，制备得到符合稳定性要求的固体制剂，制备过程需严格控制工艺参数以及无定形抑制剂加入的方法，工艺流程相对繁杂，技术要求高。
专利CN201310755005.0公开了通过加入一定量抗氧剂来提高琥珀酸索利那新的稳定性，抗氧剂与索利那新或其盐的重量比为1:70～1:20，所述抗氧剂为2,6-二叔丁基对甲酚、丁基羟基回香醚、叔丁基对二苯酚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸的任一种或两种以上的组合。将琥珀酸索利那新通过湿法制粒工艺制粒，再进行压片，虽然可获得稳定性较好的琥珀酸索利那新片，但针对琥珀酸索利那新的不良味道问题，并未提供相关解决方法。
发明内容
发明概述
本发明的目标是提供一种稳定性好、口感好的索利那新或其盐的组合物，且该组合物的制备方法简单，重现性好。
针对现有技术的问题与缺陷，从提高产品的稳定性和患者的顺应性出发，本发明针对索利那新或其盐的稳定性、口崩片口感及崩解问题，提出了以下解决方案：在运用β-环糊精掩味作用的基础上，琥珀酸索利那新口崩片以双层片形式存在；可采用粉末直压技术，以双层片的形式制备琥珀酸索利那新口崩片。相对于单层片需把琥珀酸索利那新与所有辅料混合在一起进行压片，双层口崩片，可将琥珀酸索利那新与一些必须添加但又影响稳定性的辅料(矫味剂、香精等)进行分离，各分置于一层，可以提高处方稳定性。发明人进一步研究发现，一定比例的适宜抗氧剂与琥珀酸索利那新放置在同一层，可进一步提高琥珀酸索利那新的稳定性。因此，本发明提供的口崩片稳定性好、口感好；其制备工艺相比现有技术简单方便，成本低廉，易于工业化应用。
本发明第一方面，提供一种组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐。
本发明第二方面，提供一种上述组合物的制备方法，所述制备方法包括粉末直接压片步骤。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明中，“任选”表示可以含有或者不含有某种成分，如“任选含有其他辅料”表示可以含有其他辅料也可以不含有其他辅料。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
mL指毫升，mol/L指摩尔/升，mg指毫克，mm指毫米，nm指纳米，℃指摄氏度，s指秒，min指分钟。实施例中，“—”指无内容，RRT指相对保留时间，LOQ指定量限。
发明详述
基于现有技术的不足，本发明经过深入研究和考察，提供了索利那新或其盐的组合物。本发明提供的组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐。所述组合物可为双层口崩片，含药层和空白层按照上下结构存在。本发明提供的双层口崩片稳定性好、口感好，制备方法简单。
第一方面，本发明提供一种组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐。在一些实施例中，所述活性成分为索利那新；在一些实施例中，所述活性成分为琥珀酸索利那新。
在一些实施方式中，所述组合物为双层口崩片，所述双层口崩片中，含药层和空白层按照上下结构存在。双层片的剂型形式能将活性成分和影响活性成分稳定性的辅料分离，能有效地提高索利那新或其盐的稳定性，同时又能够保证其他性能符合要求和不受影响。
所述组合物，还包含抗氧剂。
所述抗氧剂包括选自二叔丁基对甲酚，没食子酸丙酯，叔丁基对二苯酚，叔丁基羟基茴香醚，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和抗坏血酸的至少一种。在一些实施例中，所述抗氧剂为二叔丁基对甲酚；在一些实施例中，所述抗氧剂为没食子酸丙酯。
所述抗氧剂与所述活性成分的重量比可为1:20-1:50。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:25-1:40。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:20-1:25。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:20-1:30。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:20-1:40。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:25-1:30。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:25-1:50。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:30-1:40。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:30-1:50。在一些实施方式中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:40-1:50。在一些实施例中，抗氧剂与活性成分的重量比为1:23，1:27，1:31，或者1:41。加入一定比例的抗氧剂，可提高索利那新或其盐的稳定性。
在一些实施方式中，抗氧剂存在于所述含药层中。
在一些实施方式中，所述含药层包含抗氧剂；所述抗氧剂包括选自二叔丁基对甲酚，没食子酸丙酯,叔丁基对二苯酚，叔丁基羟基茴香醚，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和抗坏血酸中的至少一种；且所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:25-1:40。在一些实施例中，所述含药层包含抗氧剂，所述抗氧剂包括或为二叔丁基对甲酚，所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:25-1:40，或者为1:23，1:27，1:31或1:41。在一些实施例中，所述含药层包含抗氧剂，所述抗氧剂包括或为没食子酸丙酯，所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:25-1:40，或者为1:23，1:27，1:31或1:41。
所述组合物，还包含β-环糊精。
所述β-环糊精与所述活性成分的重量比可为7:1-40:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为10:1-30:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为7:1-12:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为7:1-20:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为7:1-30:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为10:1-20:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为12:1-30:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为12:1-40:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为20:1-30:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为20:1-40:1。在一些实施方式中，β-环糊精与活性成分的重量比为30:1-40:1。在一些实施例中，β-环糊精与活性成分的重量比为10:1，12:1，20:1或者30:1。加入一定比例的β-环糊精，能很好地掩盖索利那新或其盐的不良味道，增加患者顺应性。
在一些实施方式中，所述β-环糊精存在于含药层中。
本发明所述组合物，还可以包括其他辅料。
在一些实施方式中，所述含药层包含活性成分，抗氧剂和β-环糊精，任选包含其他辅料。
所述其他辅料可包括选自填充剂，助流剂，润滑剂，酸剂，碱剂，矫味剂和崩解剂中的至少一种。
在一些实施方式中，所述填充剂，助流剂，润滑剂，酸剂，碱剂，矫味剂和崩解剂中的至少一种存在于空白层中。
在一些实施方式中，所述空白层包含填充剂和矫味剂。
在一些实施方式中，所述空白层包含填充剂和矫味剂，任选包含其他辅料。
所述填充剂包括选自微晶纤维素，甘露醇，无水磷酸氢钙，乳糖，麦芽糖醇，山梨醇和预胶化淀粉中的至少一种。在一些实施例中，所述填充剂包括微晶纤维素。
所述矫味剂包括选自糖精钠，薄荷香精，蔗糖、三氯蔗糖，阿司帕坦，甜蜜素，甜菊苷，柠檬香精，橙子香精和苹果香精中的至少一种。在一些实施例中，所述矫味剂包括糖精钠或者薄荷香精。
所述润滑剂包括选自硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸富马酸钠，微粉硅胶和硬脂酸钙中的至少一种。在一些实施例中，所述润滑剂包括硬脂酸镁或者滑石粉。
所述酸剂包括选自酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸和苹果酸中的至少一种。在一些实施例中，所述酸剂包括酒石酸。
所述碱剂包括选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钙，碳酸钾和碳酸氢钾中的至少一种。在一些实施例中，所述碱剂包括碳酸氢钠。
所述崩解剂包括选自交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，预胶化淀粉和玉米淀粉中的至少一种。
在一些实施方式中，所述组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐；所述组合物为双层口崩片，所述双层口崩片中，所述含药层和所述空白层按照上下结构存在；所述含药层包含抗氧剂和β-环糊精；所述抗氧剂包括二叔丁基对甲酚或者没食子酸丙酯，所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:25-1:40；所述β-环糊精与所述活性成分的重量比为10:1-30:1；所述空白层包含填充剂和矫味剂。
在一些实施方式中，一种组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐；所述组合物为双层口崩片，所述双层口崩片中，所述含药层和所述空白层按照上下结构存在；所述含药层包含抗氧剂和β-环糊精；所述抗氧剂包括二叔丁基对甲酚或者没食子酸丙酯，所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:20-1:30；所述β-环糊精与所述活性成分的重量比为10:1-20:1；所述空白层包含填充剂和矫味剂。
在一些实施方式中，一种组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐；所述组合物为双层口崩片，所述双层口崩片中，所述含药层和所述空白层按照上下结构存在；所述含药层包含抗氧剂和β-环糊精；所述抗氧剂包括二叔丁基对甲酚或者没食子酸丙酯，所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:20-1:30；所述β-环糊精与所述活性成分的重量比为10:1-20:1；所述空白层包含填充剂和矫味剂；所述填充剂包括选自微晶纤维素，甘露醇，无水磷酸氢钙，乳糖，麦芽糖醇，山梨醇和预胶化淀粉中的至少一种；所述矫味剂包括选自糖精钠，薄荷香精，蔗糖、三氯蔗糖，阿司帕坦，甜蜜素，甜菊苷，柠檬香精，橙子香精和苹果香精中的至少一种。
本发明第二方面，提供前面所述组合物的制备方法，所述制备方法包括粉末直接压片步骤。
在一些实施方式中，本发明所述组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性成分和任选的其他辅料混合，得到含药层颗粒；
(2)将矫味剂和任选的其他辅料混合，得到空白层颗粒；
(3)采用双层压片机压制(1)所得含药层颗粒和(2)所得空白层颗粒，制得具有上下结构的双层口崩片。
在一些实施方式中，本发明所述组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性成分、β-环糊精、抗氧剂和任选的其他辅料混合，得到含药层颗粒；
(2)将矫味剂、填充剂和任选的其他辅料混合，得到空白层颗粒；
(3)采用双层压片机压制(1)所得含药层颗粒和(2)所得空白层颗粒，制得具有上下结构的双层口崩片。
本发明提供的组合物制备方法，采用粉末直压技术，克服了索利那新或其盐遇水或者溶剂不稳定的问题，且相比现有技术简单方便，成本低廉，易于工业化应用。
附图说明
图1为实施例中制备的双层口崩片示意图。
具体实施方式
实施例中双层片的制备步骤：
(1)称取处方比例重量的活性成分、β-环糊精、抗氧剂，和任选的其他辅料，加入混合机中，均匀混合，得到含药层颗粒；
(2)称取处方比例重量的填充剂、矫味剂，和任选的其他辅料，加入混合机中，均匀混合，得到空白层颗粒；
(3)采用双层压片机压制(1)所得含药层颗粒和(2)所得空白层颗粒，制得具有上下结构的双层口崩片。
抗氧剂能增加活性成分索利那新或其盐的稳定性，β-环糊精能掩盖活性成分的不良味道，因此置于含药层中；而矫味剂对活性成分的稳定性有影响，置于空白层中。
实施例中的双层口崩片示意图见图1。
实施例1：二叔丁基对甲酚为抗氧剂的双层片
按以下处方比例配比含药层与空白层，分别经过整粒及充分混合后，粉末直接压制5mg规格双层片。
表1：
Figure BDA0002991529780000071
实施例2：没食子酸丙酯为抗氧剂的双层片
按以下处方比例配比含药层与空白层，分别经过整粒及充分混合后，粉末直接压制5mg规格双层片。
表2：
Figure BDA0002991529780000072
Figure BDA0002991529780000081
实施例3：二叔丁基对甲酚不同浓度的双层片
按以下处方比例配比原料药与辅料，经过整粒与充分混合均匀后，粉末直接压制5mg规格的含药双层片。
Figure BDA0002991529780000082
实施例4：β-环糊精不同用量的双层片
按以下处方比例配比原料药与辅料，经过整粒与充分混合均匀后，粉末直接压制5mg规格的含药双层片。
表4：
Figure BDA0002991529780000091
对比例1不含抗氧剂的双层片
按以下处方比例配比原料药和辅料，经过整粒及充分混合均匀后，粉末直接压制5mg规格双层片。
表5：
Figure BDA0002991529780000092
对比例2含抗氧剂的单层片
按以下处方比例配比原料药和辅料，经过整粒及充分混合均匀后，粉末直接压制5mg规格单层片。
表6：
处方成分 处方比例(％)
琥珀酸索利那新 2.50
β-环糊精 30.00
微晶纤维素 50.62
交联聚维酮 10.00
碳酸氢钠 0.80
酒石酸 1.00
糖精钠 3.00
薄荷香精 1.00
硬脂酸镁 1.00
二叔丁基对甲酚 0.08
合计 100.00
对比例3：含不同抗氧剂的双层片
按以下处方比例配比原料药与辅料，经过整粒与充分混合均匀后，粉末直接压制5mg规格的双层片。
表7：
Figure BDA0002991529780000101
Figure BDA0002991529780000111
对比例4：不含β-环糊精的双层片
按以下处方比例配比原料药与辅料，经过整粒与充分混合均匀后，粉末直接压制5mg规格的双层片。
表8：
Figure BDA0002991529780000112
实施例5：主要降解产物检测
将实施例1和对比例1、对比例2片剂用双铝泡罩包装，分别在40℃±1℃，RH75％±2.5％条件下进行加速试验，连续放置6个月，并于第1、2、3、6个月末取样观察测定，采用高效液相色谱法(用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温40℃，检测波长210nm，以0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH至6.0)-乙腈(70:30)为流动相，调整流速使主峰出峰时间在13～17min间)检测主要降解产物含量，结果见表9。
表9：加速试验(40℃/RH75％)结果
Figure BDA0002991529780000113
Figure BDA0002991529780000121
从表9可以看出，加速试验中实施例1中含有抗氧剂的双层片主要降解杂质及总杂质量明显比对比例1不含抗氧剂的双层片含量低，说明不含抗氧剂时，琥珀酸索利那新的稳定性较差，加入抗氧剂明显提高了琥珀酸索利那新的稳定性。实施例1与对比例2比较，相同处方条件下，双层片的总杂含量明显低于单层片，将辅料分离，可提高琥珀酸索利那新的稳定性。
实施例6：高温试验(10天)主要降解产物检测
将实施例1、实施例2、对比例1、对比例3(01处方和02处方)药片用双铝包材包装，放入50℃恒温箱中，进行高温试验，连续放置10天，并于第0、5、10天取样观察测定，采用高效液相色谱法(用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温40℃，检测波长210nm，以0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH至6.0)-乙腈(70:30)为流动相，调整流速使主峰出峰时间在13～17min间)检测主要降解产物含量，结果见表10。
表10：高温试验结果
Figure BDA0002991529780000122
Figure BDA0002991529780000131
从表10可以看出，50℃高温试验中，实施例1、实施例2加入抗氧剂双层片的主要降解杂质和总杂质含量明显比对比例1不加抗氧剂双层片的含量低，趋势与加速条件一致。对比例3-01、对比例3-02中分别加入硫代硫酸钠和半胱氨酸作为抗氧剂，比实施例1、实施例2主要降解杂质和总杂质含量略高，说明二叔丁基对甲酚、没食子酸丙酯对琥珀酸索利那新的稳定性作用比硫代硫酸钠和半胱氨酸好。
实施例7：高温试验(30天)主要降解产物检测
将实施例3中01-04样品用双铝包材包装，放入50℃恒温箱中，连续放置30天，并于第0、12、30天取样观察测定，采用高效液相色谱法(用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温40℃，检测波长210nm，以0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH至6.0)-乙腈(70:30)为流动相，调整流速使主峰出峰时间在13～17min间)检测主要降解产物含量，结果见表11。
表11：高温试验结果
Figure BDA0002991529780000132
由表11可以看出，30天的高温试验，实施例3中不同二叔丁基对甲酚浓度对琥珀酸索利那新的保护作用随浓度增大而增强。01样品中抗氧剂与琥珀酸索利那新重量比为1:55较1:41、1:27、1:23的杂质含量增加较多，抗氧剂含量越多对于琥珀酸索利那新的稳定性保护越好，但是基于抗氧剂的非活性成分限度考虑，抗氧剂与琥珀酸索利那新的重量比也不宜超过1:20，所以，抗氧剂与琥珀酸索利那新重量比在1:50-1:20范围内有较好的保护作用。
实施例8：崩解时限与口感测试
分别取实施例1、对比例2、对比例4、实施例4的片剂各6片，分别单次置于口崩仪的不锈钢管中(不锈钢管固定于支架上，浸入1000mL杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水900mL，调节水位高度使不锈钢管的最低位时筛网在水面下15mm±1mm，置于上述不锈钢管中的口崩片，应在60s内全部崩解并通过筛网，如有少量轻质上漂或黏附与不锈钢管内壁或筛网，但无硬芯者，可作符合规定论)，投片的同时启动仪器并进行计时，记录药片全部崩解并通过筛网的时间，结果见表4。
分别取实施例1、对比例2、对比例4、实施例4所压制得到的双层片与单层片，由志愿者进行口尝测试比较口崩片的口感，试验时志愿者将口崩片置舌面上或舌下，并开始计时，以片剂感觉不到硬芯存在为崩解完全，试验过程中，可允许舌部轻微的运动，结果见表12。
表12：崩解时限与口感结果
Figure BDA0002991529780000141
*综合分值崩解时间：30s以下为5分，30-50s为4分，50-60s为3分，60-70s为2分，90s以上为1分；口感：崩解快速，无硬芯，无砂砾感，不苦不麻5分；较快速崩解，层层崩散，无硬芯，无砂砾感，不苦不麻，4分；崩解适中，有少量硬芯存在，微有砂砾感，微有苦麻味，3分；崩解较慢，有明显硬芯存在，明显砂砾感，苦麻味明显，2分；崩解很慢，硬芯与砂砾感明显，苦麻味强烈，1分。
从表12可以看出，实施例1、实施例4中的01-03与对比例4的双层片崩解时间均小于60s，符合中国药典对口崩片崩解时限的要求，且明显快于对比例2单层片的崩解时间；实施例1与对比例4相比，β-环糊精对于琥珀酸索利那新的苦麻味有明显的掩盖作用。实施例4不同用量的β-环糊精(β-环糊精与琥珀酸索利那新的重量比分别为10:1、20:1、30:1、50:1)，随着β-环糊精的用量增加，掩味效果越好，但崩解有变慢趋势，片重的增加，口感上砂砾感与硬芯逐渐变得明显，相比之下，实施例1中β-环糊精(β-环糊精与琥珀酸索利那新的比例为12:1)的用量下片重、崩解和口感更佳，综合掩味效果及口感，β-环糊精与琥珀酸索利那新的重量比更优选范围为40:1-7:1。
本发明说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“一些实施方式”、“一个具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (16)

1.一种组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物为双层口崩片，所述双层口崩片中，所述含药层和所述空白层按照上下结构存在。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物还包含抗氧剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，所述抗氧剂包括选自二叔丁基对甲酚，没食子酸丙酯，叔丁基对二苯酚，叔丁基羟基茴香醚，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和抗坏血酸中的至少一种。
5.根据权利要求3或4所述的组合物，所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:20-1:50。
6.根据权利要求1或2所述的组合物，所述含药层包含抗氧剂，所述抗氧剂包括选自二叔丁基对甲酚，没食子酸丙酯，叔丁基对二苯酚，叔丁基羟基茴香醚，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和抗坏血酸中的至少一种；所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:25-1:40。
7.根据权利要求1-6任一所述的组合物，所述组合物还包含β-环糊精。
8.根据权利要求7所述的组合物，所述β-环糊精与所述活性成分的重量比为7:1-40:1。
9.根据权利要求1-6任一所述的组合物，所述含药层包含β-环糊精，所述β-环糊精与所述活性成分的重量比为10:1-30:1。
10.根据权利要求1或2所述的组合物，所述空白层包含填充剂和矫味剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，所述填充剂包括选自微晶纤维素，甘露醇，无水磷酸氢钙，乳糖，麦芽糖醇，山梨醇和预胶化淀粉中的至少一种；和/或所述矫味剂包括选自糖精钠，薄荷香精，蔗糖、三氯蔗糖，阿司帕坦，甜蜜素，甜菊苷，柠檬香精，橙子香精和苹果香精中的至少一种。
12.根据权利要求1-9任一所述的组合物，所述组合物还包括选自填充剂，助流剂，润滑剂，酸剂，碱剂和矫味剂中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的组合物，所述填充剂包括选自微晶纤维素，甘露醇，无水磷酸氢钙，乳糖，麦芽糖醇，山梨醇和预胶化淀粉中的至少一种；所述润滑剂包括选自硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸富马酸钠，微粉硅胶和硬脂酸钙中的至少一种；所述酸剂包括选自酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸和苹果酸中的至少一种；所述碱剂包括选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钙，碳酸钾和碳酸氢钾中的至少一种；所述矫味剂包括选自糖精钠，薄荷香精，蔗糖、三氯蔗糖，阿司帕坦，甜蜜素，甜菊苷，柠檬香精，橙子香精和苹果香精中的至少一种。
14.根据权利要求2或11所述的组合物，所述含药层包含抗氧剂和β-环糊精；所述抗氧剂包括二叔丁基对甲酚或者没食子酸丙酯，所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:25-1:40；所述β-环糊精与所述活性成分的重量比为10:1-30:1；所述空白层包含填充剂和矫味剂。
15.一种如权利要求1-14任一所述组合物的制备方法，所述制备方法包括粉末直接压片步骤。
16.根据权利要求15所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性成分和任选的辅料混合，得到含药层颗粒；
(2)将矫味剂，和任选的其他辅料混合，得到空白层颗粒；
(3)采用双层压片机压制(1)所得含药层颗粒和(2)所得空白层颗粒，制得具有上下结构的双层口崩片。
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