CN113425886A - 一种血管栓塞剂以及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种血管栓塞剂以及制备方法和用途。一种血管栓塞剂，所述血管栓塞剂至少包括载药微球和博来霉素，所述载药微球负载所述博来霉素。本申请通过静电吸附作用将博来霉素包裹于载药微球内部，获得血管栓塞剂，该血管栓塞剂具有显著缓释效应，可延长博来霉的作用时间，降低血浆内药物浓度，减少全身毒副反应的作用；并且能实现定位栓塞，导致血管闭锁，且具有良好的生物相容性和可降解性，为动静脉血管畸形的治疗提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种血管栓塞剂以及制备方法和用途。
背景技术
血管畸形(Vascular malformation)是一种胚胎发育异常所致的先天性疾病，包括静脉畸形、***畸形、毛细血管畸形和动静脉畸形，发病率约为1/100～200，是血管瘤与脉管畸形领域最为凶险和难治的类型。血管畸形可不断进展，病灶增大可导致外观和功能破坏，通常还会并发破溃。溃疡一旦发生，则经久不愈，继发日益加重的动脉性出血。局部组织因“盗血”现象最终导致组织缺血，或器官、肢体的坏死，甚至可能因出血、感染、心功能衰竭等致死。
一方面，对于毛细血管畸形，以葡萄酒色斑为主，治疗方式包括脉冲染料激光治疗以及国内常见的通过注射光敏药物后局部光照的光动力学治疗，然而不论是哪种治疗，疗效的局限性都存在，大多数患者在接受多次治疗后往往只能达到改善、淡化的效果，而难以完全根治。另外，对于面积庞大的毛细血管畸形患者，不仅治疗费用难以负担，而且需要承受治疗带来的譬如灼烧、局部肿胀的巨大痛苦，以及可能存在的疤痕、烧伤等后遗症。
另一方面，对于静脉畸形、***畸形，国际主流的治疗方式是血管内硬化治疗，局限性病灶通过多次治疗不仅可以改善功能，还可以实现较理想的外观恢复，但同时也无法避免可能的并发症，比如组织坏死、神经损伤、肌肉纤维化、过敏性休克、肺动脉痉挛与栓塞、心肺危象及脑栓塞等。对于某些累及腹腔、盆腔的巨大病灶，血管内硬化治疗难以到达。对于极其庞大的病灶，硬化治疗虽在理论上可行，实际操作中却几乎不可能实施；即使局部有效的硬化治疗得以实现，继发的畸形和漫长的治疗周期也会对患者的心理及生理造成巨大的创伤。
博来霉素最初为恶性肿瘤化疗药物，细胞毒性较低。近年来，大量文献报道，使用博来霉素瘤内注射治疗口腔颌面部血管瘤和脉管畸形，获得满意疗效，其主要不足之处为半衰期短，短期大剂量使用该药物，可能造成全身的毒副反应，其中肺纤维化是最为严重的副作用之一。目前常用的是通过博来霉素注射液进行治疗，但是博来霉素在病变血管内停留时间较短，难以达到并维持有效药物浓度。
血管畸形是目前尚未解决的一类疾病，介入治疗目前逐渐取代传统手术成为主要的治疗手段。
载药微球(Drug-Eluting Beads，DEB)由于其对血管的栓塞作用和释放药物的靶向性在介入治疗领域广受关注。大量研究证明，载药微球可以延长药物的活性，提高稳定性，更加精准的给药，从而使药物的释放达到更为理想的效果以提高疗效。在肿瘤治疗中，载药微球的栓塞化疗已应用于治疗肝、肾、胃肠、乳腺等部位的肿瘤。载药微球用于血管畸形治疗目前尚未有报道。
发明内容
鉴于以上现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种血管栓塞剂以及制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过以下技术方案获得的。
本发明的目的之一在于提供一种血管栓塞剂，所述血管栓塞剂至少包括载药微球和博来霉素，所述载药微球负载所述博来霉素。
优选地，所述血管栓塞剂含有：
博来霉素2mg/mL～8mg/mL；
载药微球补足体积至100％；
以血管栓塞剂的总量为基准计。
优选地，所述载药微球为含有阴离子基团的载药微球，用于通过静电吸附作用负载博来霉素；所述载药微球的粒径为50～500μm。
更优选地，所述载药微球的粒径为150～300μm。
更优选地，所述阴离子基团选自磺酸基团或羧酸基团中的一种或两种。
进一步优选地，所述阴离子基团为磺酸基团。
本申请的载药微球是一种生物相容性好、亲水的非生物降解型微球。载药微球骨架可以是现有技术中常规载药微球的骨架，例如以聚乙烯醇、聚酰胺、聚乳酸为主链骨架。载药微球表面的阴离子基团主要用于静电吸附负载博来霉素，因此只要不改变博来霉素药性的阴离子基团均可适用，例如磺酸基团、羧酸基团等。现有的表面负载阴离子基团的载药微球均适用于本发明，例如DC/LC-Beads载药微球、HepaSphere载药微球和CalliSphere载药微球。
更进一步优选地，所述载药微球为含有磺酸基团的聚乙烯醇载药微球。
本申请中含有磺酸基团的聚乙烯醇微球属于现有技术，可采用如专利CN106729953B或/和CN101810587B中的制备方法获得。
本发明的目的之二在于提供上述所述的血管栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：载药微球和博来霉素混合，获得所述的血管栓塞剂。
优选地，博来霉素溶于等渗调节剂中形成博来霉素溶液，然后与所述载药微球混合，获得所述的血管栓塞剂。
更优选，所述博来霉素溶液与所述载药微球每3～6min搅拌一次，以实现载药微球负载博来霉素，共搅拌1～5次。
优选地，所述等渗调节剂选自葡萄糖水溶液。
更优选地，所述葡萄糖水溶液的浓度为3～7wt％。
进一步优选地，所述葡萄糖水溶液的浓度为5wt％。
优选地，所述博来霉素溶液的浓度为5～15mg/mL。
更优选地，所述博来霉素溶液的浓度为5～10mg/mL。
本发明的目的之三在于提供上述所述的血管栓塞剂在制备血管畸形介入治疗药物中的应用。
本发明的有益效果为：
1)本申请的血管栓塞剂经动脉穿刺注射后，可实现在组织内缓慢释放博来霉素，通过塞局部小动脉，降低血流速度，延长博来霉素的作用时间，降低血浆内药物浓度，减少全身毒副作用，实现定位栓塞，导致血管闭锁。
2)本申请中利用兔耳动脉模型，动脉血管内注射本申请的血管栓塞剂2周后，肉眼观察和HE染色常规镜下观察发现给药处出现血管闭塞、血流中断，而常规博来霉素注射液未见明显变化，表明本申请的血管栓塞剂可有效地治疗血管畸形。
3)本申请提供的血管栓塞剂的制备方法，工艺简单、结果稳定、可重现，能够实现工业大生产化。
附图说明
图1显示为本申请应用例1的兔耳栓塞模型图。
图2显示为本申请应用例1中的平均微血管密度图。
图3显示为本申请对比例1中的兔耳栓塞模型图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
本申请中，载药微球为含有阴离子基团的载药微球，用于通过静电吸附作用负载博来霉素。载药微球骨架可以是现有技术中常规载药微球的骨架，例如以聚乙烯醇、聚酰胺、聚乳酸为主链骨架。载药微球表面的阴离子基团主要用于静电吸附负载博来霉素，因此只要不改变博来霉素药性的阴离子基团均可适用，例如磺酸基团、羧酸基团等。优选地，载药微球为含有磺酸基团的聚乙烯醇微球，以与博来霉素实现完全负载。为了便于进行试验，本申请实施例中，载药微球购买于苏州恒瑞迦俐生物医药科技公司的CalliSpheres可载药栓塞微球，粒径为150～300μm。该载药微球为蓝色的粒径均匀的凝胶状细小颗粒，用0.9％的氯化钠溶液保存于西林瓶内，每一瓶内装有不少于0.9g的载药微球。
本申请实施例中，血管栓塞剂的制备方法为：将博来霉素溶于等渗调节剂中后注入注射器1中，采用三通阀将注射器1和装有载药微球的注射器2连接；推动注射器1的同时抽拉注射器2，使博来霉素溶液和载药微球混合，制成血管栓塞剂。
本申请实施例中，等渗调节剂采用葡萄糖水溶液。
本申请实施例中，载药微球标记为M，博来霉素标记为B，血管栓塞剂标记为MB。
实施例1
本实施例中，制备血管栓塞剂，包括如下步骤：
1)将15mg博来霉素和3mL 5％葡萄糖水溶液混合制成5mg/mL的博来霉素溶液，抽取2mL注入注射器1中；同时用另外一只注射器2抽取10mL载药微球的氯化钠溶液，静置后弃上清液得2.5mL的载药微球。
2)三通阀将装有载药微球的注射器2和装有博来霉素溶液的注射器1连通，推动装有博来霉素溶液的注射器1同时抽拉装有载药微球的注射器2；将载药微球和博来霉素溶液混合到一个注射器后，盖上帽并静置，每5min摇匀一次，共计加载15min。
本实施例中，血管栓塞剂中博来霉素和载药微球的质量体积比为4mg：1mL，标记为MB。
实施例2
本实施例中，制备血管栓塞剂，包括如下步骤：
1)将15mg博来霉素和3mL 5％葡萄糖水溶液混合制成5mg/mL的博来霉素溶液，抽取5mL注入注射器1中；同时用另外一只注射器2抽取10mL载药微球的氯化钠溶液，静置后弃上清液得5mL的载药微球。
2)三通阀将装有载药微球的注射器2和装有博来霉素溶液的注射器1连通，推动装有博来霉素溶液的注射器1同时抽拉装有载药微球的注射器2；将载药微球和博来霉素溶液混合到一个注射器后，盖上帽并静置，每5min摇匀一次，共计加载15min。
本实施例中，血管栓塞剂中博来霉素和载药微球的质量体积比为5mg：1mL，标记为MB-2。
实施例3
本实施例中，制备血管栓塞剂，包括如下步骤：
1)将15mg博来霉素和3mL 5％葡萄糖水溶液混合制成5mg/mL的博来霉素溶液，抽取2mL注入注射器1中；同时用另外一只注射器2抽取10mL载药微球的氯化钠溶液，静置后弃上清液得到5mL的载药微球。
2)三通阀将装有载药微球的注射器2和装有博来霉素溶液的注射器1连通，推动装有博来霉素溶液的注射器1同时抽拉装有载药微球的注射器2；将载药微球和博来霉素溶液混合到一个注射器后，盖上帽并静置，每5min摇匀一次，共计加载15min。
本实施例中，血管栓塞剂中博来霉素和载药微球的质量体积比为2mg：1mL，标记为MB-3。
实施例4
本实施例中，制备血管栓塞剂，包括如下步骤：
1)将15mg博来霉素和3mL 5％葡萄糖水溶液混合制成5mg/mL的博来霉素溶液，抽取3mL注入注射器1中；同时用另外一只注射器2抽取10mL载药微球的氯化钠溶液，静置后弃上清液得到5mL的载药微球。
2)三通阀将装有载药微球的注射器2和装有博来霉素溶液的注射器1连通，推动装有博来霉素溶液的注射器1同时抽拉装有载药微球的注射器2；将载药微球和博来霉素溶液混合到一个注射器后，盖上帽并静置，每5min摇匀一次，共计加载15min。
本实施例中，血管栓塞剂中博来霉素和载药微球的质量体积比为3mg：1mL，标记为MB-3。
应用例1
本实施例中，使用实施例1制备的血管栓塞剂MB经兔耳动脉穿刺注射以观察血栓形成情况，包括如下步骤：
体重为2.5～3.0kg的20只新西兰大白兔随机分为实验组和空白组，每组10只兔子，实验组的每只兔的耳中央经动脉穿刺注射0.5mL的实施例1制备获得的MB，空白组的每只兔的耳中央经动脉穿刺注射0.5mL的博来霉素注射液。给药后，在24h、48h、7d、14d分别取兔耳组织，通过HE染色观察每只兔耳的血管闭塞、组织破坏情况；通过免疫组化分析，在光学显微镜下观察兔耳组织病理切片，计算在高度镜(×20)下观察单位视野内所含微血管的个数，随机抽取五个视野，计算平均值，获得不同时期的平均微血管密度。
动脉穿刺注射的操作为：兔耳消毒后，于兔耳背侧根部中央静脉处做一纵行切口，逐层分离，在中央静脉旁可分离出一伴行血管，管径约1mm，即为兔耳中央动脉，游离该血管后使用OT针穿刺给药，给药后再注入等渗葡萄糖溶液以确保药物完全进入血管。注射完成后按压止血，随后缝合。
图1为应用例1的兔耳栓塞模型图。与对比例2相比，本申请的血管栓塞剂经动脉穿刺注射后的兔子，给药处出现血管闭塞、血流中断情况更显著，而远心端至而耳尖处血流逐渐趋于正常，说明本申请的血管栓塞剂能有效地栓塞目标血管，从而达到对血管畸形的治疗作用，其机理可能是微球一方面通过栓塞作用对血管进行闭塞，另一方面将药物选择性地局限在目标区域以实施化疗，物理栓塞协同化学治疗，从而达到在一定浓度下实现血管的闭塞且避免组织的坏死。
图2为应用例1中给药后在24h、48h、7d、14d的平均微血管密度图。从图2可知，在给药后的24h内MB组和M组没有明显差异，但是随着时间的发展，MB组兔子的平均血管密度数值越来越小，说明被堵塞的血管越来越多，本申请的血管栓塞剂MB能有效地栓塞目标血管。
对比例1
本对比例1中，使用博来霉素注射液经耳动脉穿刺来观察血栓形成情况，包括如下步骤；
在5只兔子的双侧共10根耳动脉中经动脉穿刺分别注射有效剂量分别为1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg和3.5mg的博来霉素注射液，博来霉素注射液的浓度为5mg/mL，溶剂为葡萄糖水溶液。观察血栓形成情况。
实验结果见下表1和图3。
表1
| 博来霉素剂量(mg)(左/右) | 结果 |
| 1.5/1.5 | 存活 |
| 2.0/2.0 | 存活局部溃疡 |
| 2.5/2.5 | 存活 |
| 3.0/3.0 | 存活 |
| 3.5/3.5 | 存活 |
从上表1可知，博来霉素经耳动脉穿刺注射后不会引起动物死亡，但是会导致局部组织溃疡。
图3为对比例1的兔耳栓塞模型图。从图3可知，博来霉素经耳动脉穿刺注射后，兔耳中血管栓塞现象不明显，因为博来霉素注射液经动脉穿刺后不会停留在目标血管附近，而会着血浆进入血液循环，严重时会损害组织引发组织部位局部溃疡。
对比例2
本对比例2中，仅使用载药微球经动脉穿刺来观察血栓形成情况，包括如下步骤；
在4只兔子的双侧共8根耳动脉中经动脉穿刺分别注射入0.45mL、0.60mL、0.75mL和0.9mL的载药微球，观察血栓形成情况。
实验结果见下表2。
表2
| 药微球剂量(mL)(左/右) | 结果 |
| 0.45/0.45 | 存活 |
| 0.60/0.60 | 眼动脉栓塞 |
| 0.75/0.75 | 死亡 |
| 0.9/0.9 | 死亡 |
从上表2可知，未负载博来霉素的载药微球经耳动脉穿刺注射后，载药微球进入体循环，轻者导致兔子眼动脉栓塞，重者引发兔全身微循环障碍从而造成死亡。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种血管栓塞剂，其特征在于，所述血管栓塞剂至少包括载药微球和博来霉素，所述载药微球负载所述博来霉素。
2.如权利要求1所述的血管栓塞剂，其特征在于，所述血管栓塞剂含有：
博来霉素 2mg/mL～8mg/mL；
载药微球 补足体积至100％；
以血管栓塞剂的总量为基准计。
3.如权利要求1所述的血管栓塞剂，其特征在于，所述载药微球为含有阴离子基团的载药微球，用于通过静电吸附作用负载博来霉素；所述载药微球的粒径为50～500μm。
4.如权利要求3所述的血管栓塞剂，其特征在于，所述阴离子基团选自磺酸基团或羧酸基团中的一种或两种。
5.如权利要求1～4任一项所述的血管栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：载药微球和博来霉素混合，获得所述的血管栓塞剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，博来霉素溶于等渗调节剂中形成博来霉素溶液，然后与所述载药微球混合，获得所述的血管栓塞剂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述等渗调节剂选自葡萄糖水溶液。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖水溶液的浓度为3～7wt％。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述博来霉素溶液中博来霉素的浓度为5～15mg/mL。
10.如权利要求1～4任一项所述的血管栓塞剂在制备血管畸形介入治疗药物中的应用。
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