CN113416216B - 一种高活性Pt配合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高活性Pt(IV)配合物，属于抗癌化学药物技术领域；所述配合物的结构如通式（1）或通式（2）所示：
Figure 576757DEST_PATH_IMAGE001
通式（1）

Description

一种高活性Pt配合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及抗癌化学药物技术领域，尤其是涉及一种高活性Pt(IV)配合物及其制备方法与应用。
背景技术
顺铂（CDDP）是最有效的抗癌化疗药物之一，用于治疗各种恶性肿瘤，它主要是通过破坏细胞核DNA来杀死癌细胞。不幸的是，顺铂的治疗功效因为固有的和获得性的耐药机制而大打折扣，极大地限制它们更广泛的临床使用。这些问题也促使人们继续寻求新的铂类抗肿瘤药物来弥补传统铂类药物的缺陷。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种高活性Pt(IV)配合物及其制备方法与应用。该类配合物对非耐药性和耐药性癌细胞都具有很高的活性。
本发明的技术方案如下：
一种高活性Pt配合物，所述配合物的结构如通式（1）或通式（2）所示：
Figure 237229DEST_PATH_IMAGE001
通式（1）
Figure 26194DEST_PATH_IMAGE002
通式（2）
其中，
Figure 862563DEST_PATH_IMAGE003
通式（3）表示为如下结构中的一种：
Figure 635346DEST_PATH_IMAGE004
。
Figure 316995DEST_PATH_IMAGE005
选自顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂或米铂，优选为顺铂。
一种高活性Pt配合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
Figure 491624DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 92370DEST_PATH_IMAGE007
（1）将通式（3）所示化合物与双氧水H2O2反应，获得通式（4）所示化合物；
（2）将通式（4）所示化合物与化合物b或化合物c、O-苯并三氮唑-N ,N ,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸TBTU、三乙胺TEA混合在DMF溶液中，搅拌混合均匀，常温下搅拌反应2-3天；
（3）待反应结束后，过滤除去沉淀物，减压浓缩，离心收集后沉淀，然后用甲醇沉淀，真空干燥即可得到通式（1）或通式（2）所示的高活性Pt配合物。
步骤（1）中，通式（3）所示化合物与双氧水的质量体积比为1:40-80g/mL；双氧水的浓度为30-35%；反应条件为55-100℃下避光反应5-12小时。
步骤（2）中，通式（4）所示化合物与化合物b或化合物c的摩尔比为1:2-5；通式（4）所示化合物与TBTU的摩尔比为1:2-5；通式（4）所示化合物与TEA摩尔比为1:2-5；反应溶剂为DMF、DMSO中的一种或两种混合，反应条件为10-55 ℃下反应至少一天。
一种所述高活性Pt配合物的应用，该高活性Pt配合物用于制备抗肿瘤或产生顺铂抵抗癌症的药物。
本发明有益的技术效果在于：
本发明在Pt(IV)的基础上引入6-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸或5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸，通过化学键连接后均具有抗肿瘤效果。卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂和米铂均是在顺铂的基础上进行的改造，这些铂与顺铂具有相似的平面结构，两个惰性胺和两个离去基团，进入体内后水解活化，作用于DNA的碱基对发挥作用，以顺铂为代表的结构改造后的新型铂(IV)配合物将与其他二价铂发挥相似的抗肿瘤疗效。
本发明中所设计的这类四价铂配合物对肿瘤细胞，尤其是对顺铂耐药的肿瘤细胞具有优异的细胞毒活性，并且在体外实验中表现出优异的抑瘤效果；本发明的制备方法简单易行，故这类四价铂配合物在抗肿瘤以及克服顺铂耐药性方面具有较大的应用前景。
具体实施方式
下面实施例，对本发明进行具体描述。
化合物a2的制备：
将3.00 g顺铂（10.00mmol）加入到180 mL双氧水(含量为30%-35%)溶液中，避光，升温至75℃反应7 h，降温至室温后，放入冰箱冷藏过夜，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，收集固体，固体减压蒸干，得2.90 g黄色固体化合物a2，收率87%。
实施例1
一种高活性的Pt(IV)配合物，其制备方法包括如下步骤：
Figure 227816DEST_PATH_IMAGE008
将0.42 g化合物a2 (1.26 mmol)与0.80 g化合物b (3.80 mmol)加入到10 mlDMF溶液中，再加入1.22 g TBTU (3.80 mmol)和0.38 g (3.80 mmol)三乙胺，25℃下反应72 h，反应结束后，减压蒸去溶剂，加入20 mL甲醇，有固体析出，过滤，滤饼用甲醇漂洗后，减压蒸干，得到棕色固体，配合物1；通过1H NMR、13C NMR、MS对所得的棕色固体产物进行表征，所得到的数据如下：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 6.79 (br, 6H), 2.48 (s, 6H).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 166.86, 153.61, 142.53, 132.10,128.38, 124.13, 122.98, 122.73, 112.48, 10.00
ESI-MS(negative mode, m/z) found (calcd) for [M-H]‒: 715.95(715.96)。
实施例2
一种高活性Pt(IV)配合物，其制备方法包括如下步骤：
Figure 837789DEST_PATH_IMAGE009
将0.10 g化合物a2 (0.30 mmol)与0.19 g化合物c (0.90 mmol)加入到10 mlDMF溶液中，再加入0.29 g TBTU (0.90 mmol)和0.09 g (0.90 mmol)三乙胺，25℃下反应72 h，反应结束后，减压蒸去溶剂，加入20 mL甲醇，有固体析出，过滤，滤饼用甲醇漂洗后，减压蒸干，得到棕色固体，配合物1；通过1H NMR、13C NMR、MS对所得的棕色固体产物进行表征，所得到的数据如下：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) δ (ppm) 7.63 (s, 2H), 7.49 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (br, 6H), 2.60 (s, 6H).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 161.56, 153.72, 141.35, 133.20,128.72, 127.37，124.60, 120.58, 112.93, 9.53
ESI-MS (positive mode, m/z) found (calcd) for [M+H]+: 717.95(717.96)。
测试例：体外抗肿瘤活性的测定
体外抗肿瘤活性测定采用MTT法(四甲基偶氮唑盐比色法)完成，选用人体3株癌细胞A549、 A549/DDP、 Snu475和Mcf-7，所有细胞株均在5% CO2浓度下，37℃饱和湿度的培养箱中培养。具体实验步骤如下：
S1、收集上述对数期细胞，调整细胞悬液的浓度，加入96孔板中，每孔细胞数约700-800；
S2、将上述实验细胞置于CO2浓度为5%的细胞培养箱中，37℃培养12h；
S3、将实施例化合物和顺铂、对比配合物按一定梯度倍数用含10% FBS的培养基稀释，加入上述植入细胞的96孔板中，每个浓度设2个复孔，孵化72h；
S4、每孔加入20μL的MTT溶液(5mg/mL)，继续孵化4h，吸取培养基，每孔加150μL的DMSO，摇床低速震荡10min；
S5、酶标仪570nm处检测每个孔的吸光度值；
S6、同时设置调零孔和对照组(培养基、DMSO)，按以下公式计算细胞存活率：
Figure 243756DEST_PATH_IMAGE010
其中，Abs(sample)为样品组细胞的吸光度值；
Abs(blank)为空白对照组中液体的吸光度值；
Abs(control)为未经过药物处理的对照组细胞的吸光度值；
S7、作出细胞存活率-浓度曲线，计算化合物的半抑制浓度(IC50)，结果见表1。
对比配合物结构为：
Figure 280982DEST_PATH_IMAGE011
表1为本发明实施例以及顺铂对不同细胞的IC50值(72h)
Figure 638145DEST_PATH_IMAGE012
由表1，可以看出本发明铂(IV)配合物尤其是配合物1对非小细胞肺癌细胞、产生顺铂抵抗的非小细胞肺癌细胞、人肝癌细胞和人乳腺癌细胞的细胞毒性明显强于顺铂，尤其是配合物1对上述非耐药性癌细胞和耐药性癌细胞毒性都是顺铂的二十倍左右。同时，与对比配合物的抗肿瘤活性做对比，配合物1在耐药性癌细胞的毒性与其差不多，但是对非耐药癌细胞的毒性是其3-4倍。

Claims (10)

1.一种高活性的Pt配合物，其特征在于，所述配合物的结构如通式（1）或通式（2）所示：
Figure 345556DEST_PATH_IMAGE001
通式（1）
Figure 878169DEST_PATH_IMAGE002
通式（2）
其中，
Figure 982129DEST_PATH_IMAGE003
通式（3）表示为如下结构中的一种：
Figure 916587DEST_PATH_IMAGE004
。
2.一种权利要求1所述Pt配合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
Figure 441109DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 336384DEST_PATH_IMAGE006
（1）将通式（3）所示化合物与双氧水H2O2反应，获得通式（4）所示化合物；
（2）将通式（4）所示化合物与化合物b或化合物c、O-苯并三氮唑-N ,N ,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸TBTU、三乙胺TEA混合在DMF溶液中，搅拌混合均匀，常温下搅拌反应2-3天；
（3）待反应结束后，过滤除去沉淀物，减压浓缩，离心收集后沉淀，然后用甲醇沉淀，真空干燥即可得到通式（1）或通式（2）所示的高活性Pt配合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，通式（3）所示化合物与双氧水的质量体积比为1:40-80g/mL；双氧水的浓度为30-35%。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应条件为55-100℃下避光反应5-12小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，通式（4）所示化合物与化合物b或化合物c的摩尔比为1:2-5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，通式（4）所示化合物与TBTU的摩尔比为1:2-5。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，通式（4）所示化合物与TEA摩尔比为1:2-5。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应溶剂为DMF、DMSO中的一种或两种混合。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应条件为10-55℃下反应至少一天。
10.一种权利要求1所述高活性Pt配合物的应用，其特征在于，该Pt配合物用于制备抗肿瘤或产生顺铂抵抗癌症的药物。
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