CN113402491A - 一种香豆素酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种香豆素酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗HIV‑1活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗HIV‑1药物中的应用。

Description

一种香豆素酰胺类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体而言，涉及一种香豆素酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
艾滋病主要是由人体免疫缺陷病毒(HIV-1)感染引起，属于严重危害人类健康的重大疾病之一。艾滋病的预防与治疗形势仍十分严峻。临床上艾滋病的治疗常采用“高效抗逆转录病毒疗法”，即将几种不同靶点药物联用。但由于HIV-1的遗传异质性和基因组的高度变异性，致使HIV-1对已有药物均产生不同程度的耐药性。此外，长期用药带来的毒副作用以及并发症等问题，也给患者带来沉重负担。因此，开发新型高效低毒的抗艾滋病药物一直是该领域的研究热点。
香豆素是一类具有苯并吡喃酮骨架的化合物，大量分布于自然界，在食品、医药等领域被广泛应用。研究表明香豆素类化合物可以发挥多样的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌、抗病毒等功效。随着科研人员对香豆素及其衍生物研究的不断深入，其在药物研发领域也占据愈来愈重要的地位。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一类香豆素酰胺类化合物，本发明还提供了香豆素酰胺类化合物作为HIV-1核糖核酸酶H(RNase H)抑制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
一、香豆素酰胺类化合物
本发明的香豆素酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，是具有如下通式I所示的结构：
Figure RE-GDA0003181098180000011
其中，
R为：苯基、取代苯基、苄基、取代苄基；所述的取代基选自卤素、甲基、甲氧基、乙酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、甲酸甲酯基。
根据本发明优选的，R为下列取代基的任意一种：
Figure RE-GDA0003181098180000021
二、香豆素酰胺类化合物的制备方法
香豆素酰胺类化合物的制备方法，步骤包括：以7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-羧酸为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯胺或取代苄胺经酰胺缩合反应生成目标产物。
合成路线如下：
Figure RE-GDA0003181098180000022
试剂及条件：(i)取代苯胺或取代苄胺，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，30℃。
R同上述通式I所示。
所述的取代苯胺或取代苄胺选自对氟苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对乙酰基苯胺、对羟基苯胺、对氰基苯胺、对硝基苯胺、对苯二胺、4-羟基-3-甲酸甲酯基苯胺、对氟苄胺、邻氟苄胺、间氟苄胺、2-氯-4-氟苄胺、对甲基苄胺、对甲氧基苄胺、对乙酰基苄胺、对羟基苄胺、对氰基苄胺、对硝基苄胺、4-羟基-3-甲酸甲酯基苄胺。
根据本发明优选的，香豆素酰胺类化合物的制备方法，具体方法如下：
将起始原料7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-羧酸(1eq.)、HATU(1.5eq.)加入到 4mL DMF中，室温搅拌10分钟；随后向反应体系中加入碳酸钾(1eq.)和相应取代的苯胺或苄胺(1eq.)，继续室温反应，TLC监测。反应完毕后，向反应体系中加入饱和氯化钠溶液 (30mL)，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取，最终合并有机相并经快速柱层析得目标产物。
三、香豆素酰胺类化合物的应用
本发明公开了香豆素酰胺类化合物抗HIV-1活性筛选结果及其作为抗艾滋病毒抑制剂的首次应用。通过实验证明本发明的香豆素酰胺类化合物可作为HIV-1 RNase H抑制剂用于制备抗艾滋病毒药物。本发明还提供上述化合物在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
目标化合物的抗HIV-1的活性和毒性实验
对按照上述方法合成的香豆素酰胺类化合物进行了细胞水平的抗HIV-1野生株IIIB和 HIV-2ROD的活性，其中活性最好的化合物1a被测试了对其它HIV-1单突变株的活性，如 L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K以及双突变株F227L/V106A、K103N/Y181C(RES056)。它们的抗HIV-1活性如表1所示。
由表1可以看出，本发明总部分香豆素酰胺类化合物对HIV-1IIIB和HIV-2ROD表现出了微摩尔的抑制活性。其中，化合物1a表现出了对HIV-1IIIB和HIV-2ROD最好的活性，EC50值分别为3.94μM和169μM。此外，表2可得知，1a对HIV-1其它单突变株和双突变株也均表现出了良好的抑制活性(EC50＝5.62-202μM)。尤其是对双突变株F227L/V106A 和RES056，1a的活性远优于上市药物奈韦拉平(NVP)。
此外，测试化合物1a对HIV-1 RNase H的活性可知，1a对HIV-1 RNase H具有很好的抑制活性，IC50值为12.3μM，是典型的HIV-1 RNase H抑制剂。
因此，本发明的香豆素酰胺类化合物可作为HIV-1 RNase H抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的香豆素酰胺类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了结构全新的香豆素酰胺类化合物、其制备方法、其抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的香豆素酰胺类化合物可作为HIV- 1 RNase H抑制剂并具有较高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
合成路线：
Figure RE-GDA0003181098180000031
实施例1.香豆素酰胺类化合物的合成
向4mL DMF溶液中加入初始原料7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-羧酸(0.10g, 0.377mmol)、HATU(0.21g,0.566mmol)，室温搅拌10min。然后向混合溶液中加入K2CO3 (0.052g,0.377mmol)和取代苯胺或苄胺(0.377mmol)，然后在室温条件下继续搅拌5-10 h(TLC检测)。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，然后经柱层析得目标产物。
5-(7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺)-2-羟基苯甲酸甲酯(1a)
Figure RE-GDA0003181098180000041
操作同上，所不同的是使用5-氨基水杨酸甲酯(63mg,0.375mmol)，产物为棕色固体，收率：14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(d,J＝15.9Hz,1H,NH),8.91–8.66(m,1H,CH),8.32–8.19(m,1H,Ph-H),8.08–7.96(m,1H,Ph-H),7.83–7.69(m,1H,Ph-H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),3.91(s,3H,CH3).ESI-MS:415.48[M-H]-.C18H12N2O10[416.05].
N-(4-氟苯基)-7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺(1b)
Figure RE-GDA0003181098180000042
操作同上，所不同的是使用对氟苯胺(42mg,0.375mmol)，产物为棕色固体，收率：31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H,NH),8.81(s,1H,CH),8.42(s,1H,Ph-H),7.76–7.70(m,2H,Ph-H),7.23–7.17(m,2H,Ph-H).ESI-MS:359.35[M-H]-.C16H9FN2O7[360.04].
N-(2,4-二氟苯基)-7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺(1c)
Figure RE-GDA0003181098180000043
操作同上，所不同的是使用2,4-二氟苯胺(48mg,0.375mmol)，产物为黄色固体，收率： 24％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H,NH),8.87(s,1H,CH),8.45(s,1H,Ph-H),7.51(dd,J＝8.2,4.2Hz,2H,Ph-H),7.45–7.34(m,1H,Ph-H),7.12(t,J＝8.3Hz,1H,Ph-H).ESI- MS:377.39[M-H]-.C16H8F2N2O7[378.03].
N-(4-氟苄基)-7,8-二羟基-6-硝基-2-氧基-2H-铬烯-3-羧酰胺(2a)
Figure RE-GDA0003181098180000051
操作同上，所不同的是使用对氟苄胺(43μL,0.375mmol)，产物为黄色固体，收率：18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝6.0Hz,1H,NH),8.73(s,1H,CH),8.37(s,1H,Ph-H),7.37(dd,J＝8.3,5.8Hz,2H,Ph-H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H,CH2).ESI-MS:373.39[M-H]-.C17H11FN2O7[374.06].
N-(3-氟苄基)-7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺(2b)
Figure RE-GDA0003181098180000052
操作同上，所不同的是使用3-氟苄胺(43μL,0.375mmol)，产物为黄色固体，收率：19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝6.0Hz,1H,NH),8.73(s,1H,CH),8.37(s,1H,Ph-H),7.37(q,J＝7.7Hz,1H,Ph-H),7.15(t,J＝10.3Hz,2H,Ph-H),7.11–7.02(m,1H,Ph-H), 4.53(d,J＝6.1Hz,2H,CH2).ESI-MS:373.50[M-H]-.C17H11FN2O7[374.06].
N-(2-氟苄基)-7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺(2c)
Figure RE-GDA0003181098180000053
操作同上，所不同的是使用2-氟苄胺(43μL,0.375mmol)，产物为黄色固体，收率：21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝6.0Hz,1H,NH),8.73(s,1H,CH),8.37(s,1H,Ph-H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H,Ph-H),7.34–7.28(m,1H,Ph-H),7.18(q,J＝8.9,7.3Hz,2H,Ph- H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H,CH2).ESI-MS:373.86[M-H]-.C17H11FN2O7[374.06].
N-(2-氯-4-氟苄基)-7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺(2d)
Figure RE-GDA0003181098180000054
操作同上，所不同的是使用2-氯-4氟苄胺(47μL,0.375mmol)，产物为橙色固体，收率：28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(t,J＝5.9Hz,1H,NH),8.81(s,1H,CH),8.18 (s,1H,Ph-H),7.57–7.50(m,1H,Ph-H),7.46–7.42(m,1H,Ph-H),7.24–7.19(m,1H,Ph-H), 4.57(d,J＝6.0Hz,2H,CH2).ESI-MS:407.32[M-H]-.C17H10FClN2O7[408.02].
实施例2：目标化合物的体外抗HIV活性测试实验
实验原理
化合物体外抗HIV活性筛选采用MTT法。MTT可以与活的细胞内琥珀酸脱氢酶结合还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。二甲基亚砜可以溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪检测其在590nm下的吸光度(A)值可以间接的反映活细胞的数量。在一定的细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV活性。
实验方法
在96孔细胞培养板上，加入50μL含1×104MT-4细胞培养液，再分别加入20μL感染HIV- 1的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID50)，然后加入不同浓度的待测化合物溶液或者阳性对照药物，每个浓度设计3个复孔。接着细胞在5％CO2氛围，37℃下培养5天，向每个孔中加入20μL(5mg/mL)MTT溶液，继续培养2小时，然后加入DMSO，使用酶标仪测定反应溶液在540nm处的吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P％。同时设空白和药物对照组和阳性药物对照组，由此计算化合物保护50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度(EC50)。
按照上述实验方法对合成的部分香豆素酰胺类化合物进行了细胞水平的抗HIV-1野生株IIIB，单突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K以及双突变株F227L/V106A、RES056的活性筛选，活性结果如表1-2所示。
实施例3：目标化合物的体外抑制HIV-1 RNase H活性实验
实验原理
通过测定RT(与抑制剂提前孵育5min)催化水解21P(引物DNA)与32P标记的31T RNA(模板RNA)杂合链中的模板RNA链的能力大小来评价抑制剂的活性强弱。本实验应用变性聚丙烯酰胺凝胶电泳法来检测RNA降解产物，通过分析斑点颜色的深浅来计算抑制剂的活性。
实验方法
用T4多聚核苷酸激酶(New England Biolabs)和(γ-32P)ATP(Perkin Elmer)对31T-RNA (模板RNA)的5’端进行标记，随后使用小型快速旋转柱(Roche)对其纯化备用。在50mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH 8.0)的条件下，将标记好的模板RNA链与21P经过退火反应得到模板-引物(31T-RNA/21P)杂合链，继续95℃孵育4min，随后逐渐降至室温。将20-40nM的HIV-1逆转录酶加入到30μL培养液中(含25nM 32P标记的31T-RNA/21P杂合链、50mM NaCl、5mM MgCl2、50mM Tris-HCl(pH 8.0)以及5％DMSO)，将该体系置于37℃条件下孵育4min。用50％DMSO将待测样品溶解后，稀释成一定浓度梯度，随后加入缓冲液和逆转录酶在37℃条件下共孵育5min，接着转移至已配置好的杂合链培养液中。在孵育0-4 min后取出一定量再加入相同体积的上样缓冲液(即含3mg/mL溴酚蓝、3mg/mL二甲苯蓝 FF以及10mM EDTA的90％甲酰胺溶液)进行淬灭反应，随后运用变性聚丙烯酰胺凝胶电泳法对RNA的降解产物进行含量测定。结果显示代表性化合物1a对HIV-1 RNase H的抑制活性为12.3μM。
表1.部分香豆素酰胺类化合物和阳性药物的抗HIV-1IIIB、HIV-2ROD活性和细胞毒性
Figure RE-GDA0003181098180000071
表2. 1a和阳性药物NVP对HIV-1突变株活性
Figure RE-GDA0003181098180000081

Claims (5)

1.一种香豆素酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，是具有如下通式I所示的结构：
Figure FDA0003115191350000011
其中，
R为：苯基、取代苯基、苄基、取代苄基；所述的取代基选自卤素、甲基、甲氧基、乙酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、甲酸甲酯基。
2.如权利要求1所述的香豆素酰胺类化合物，其特征在于，R为下列取代基的任意一种：
Figure FDA0003115191350000012
3.如权利要求1或2所述的香豆素酰胺类化合物的制备方法，步骤包括：以7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-羧酸为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯胺或取代苄胺经酰胺缩合反应生成目标产物；
合成路线如下：
Figure FDA0003115191350000013
试剂及条件：(i)取代苯胺或取代苄胺，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，30℃；
R同上述通式I所示；
所述的取代苯胺或取代苄胺选自对氟苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对乙酰基苯胺、对羟基苯胺、对氰基苯胺、对硝基苯胺、对苯二胺、4-羟基-3-甲酸甲酯基苯胺、对氟苄胺、邻氟苄胺、间氟苄胺、2-氯-4-氟苄胺、对甲基苄胺、对甲氧基苄胺、对乙酰基苄胺、对羟基苄胺、对氰基苄胺、对硝基苄胺、4-羟基-3-甲酸甲酯基苄胺。
4.如权利要求1或2所述的香豆素酰胺类化合物作为HIV-1RNase H抑制剂用于制备抗艾滋病毒药物。
5.一种抗HIV药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的香豆素酰胺类化合物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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