CN113380320B - 基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法，属于药物筛选技术领域，所述方法包括构建阳性化合物库、靶点以及化合物结构优化和对接结果筛选方法优化；本发明方法在发现潜在成药化合物的过程中增大了活性化合物的筛选概率，进而在根本上提高了筛选方法的精度，提高了筛选潜阳性你化合物的准确性，大大的节约了计算成本以及时间成本。

Description

基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法
技术领域
本发明属于药物筛选技术领域，特别涉及一种基于阳性化合物残基贡献相似度的大规模分子对接结果筛选方法。
背景技术
分子对接是基于结构的药物设计的典型方法。该方法利用计算机在三维结构数据库中获取能与特定药物作用靶点在几何和化学上相匹配的分子，并确定其最有利的结合构象，实现计算机辅助药物筛选。随着配体数据库的日益增大，分子对接已成为基于结构的药物发现中计算量最大、数据最密集的科学应用之一。分子对接通常被作为虚拟筛选的初步筛选过程，经过筛选得到的少数配体将进入后续的分子动力学等更为复杂的筛选步骤
由于研究体系的复杂性、多样性以及分子对接***在评分功能方面的不足，导致筛选策略精度较差。目前较难解决对于活性化合物的较为精准的筛选问题。在大规模的分子对接计算中，限于分子动力学模拟的计算速度问题，筛选策略的选择至关重要。良好的筛选策略能够精确地筛除假阳性化合物，保留少量可能的活性化合物用于进一步的筛选和实测。
为提高分子对接结果的筛选精度，采用分子动力学以及能量分析技术优化筛选过程。分子动力学模拟主要依靠牛顿力学来更精确模拟分子体系的运动，以在由分子体系的不同状态构成的系综中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量和其他宏观性质。分子动力学模拟是在原子、分子水平上求解多体问题的重要计算机模拟方法，可以预测纳米尺度上的动力学特性。通过求解所有粒子的运动方程，分子动力学模拟法可以用于模拟与原子运动路径相关的基本过程。
为进一步了解分子动力学等过程蛋白中的残基与小分子的结合能情况，对结果进行能量分析。通过将结合自由能严格的分解为来自不同原子或相互作用类型的原始贡献，可以更为精确地了解残基对结合的各能量组成部分贡献情况。
对于目前的分子对接结果的筛选方法，虽然可以实现较为快速的大规模筛选，但在筛选精度方面仍然存在较多不足。
1.传统的分子对接结果的筛选通常将打分值作为单一的筛选标准。但是评分功能需要评估大量的对接姿势以及对不同的配体构像进行排名，考虑到计算效率，在大多数对接中都引入了近似值评分功能，通常会影响预测的准确性。
2.传统的筛选方法为提高筛选精度，通常采取二次打分(一致性打分) 的方式来消除假阳性。通过对大规模配体库使用不同的对接***进行多次对接计算，从而提高化合物的命中率，但同时也增加了计算成本。
在对接完成之后需要分析分子对接结果，也是做分子对接最重要的部分。现有分子对接理论本身并不完善,加之对接程序众多且性能不一,在实际使用中的成功率往往千差万别。使用计算机进行分子对接是简单的，现阶段超级计算机技术的飞速发展，以及超级计算机的算力在成倍的增加。尽管对接的靶标、化合物的数据集是百万千万级的，但是现在的算力是可以在较短的时间可以完成的。但是对对接后的结果进行高效，精确、可靠的筛选是比较困难的。筛选对接结果的方法不确定，筛选标准各式各样，如何分析得到得数据是靠验个人经验的。限于知识水平广度的限制以及个人实验经验的短板，得到的结果千差万别。使用这样的结果筛选出来的高分化合物，其成功率不大。因此,如何通过制定和优化筛选方案来提高成功率是基于分子对接的虚拟筛选中的重要研究课题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法，通过构建特定靶点的阳性化合物库，优化靶点、化合物结构以及对对接结果筛选方法的优化，提高活性化合物的筛选比重，加速新药研发进度。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法，所述方法包括构建阳性化合物库、靶点以及化合物结构优化和对接结果筛选方法优化；
所述的构建阳性化合物库：从公开且权威的药学数据源得到需要的靶点的晶体结构，根据数据库公开的提供的不同实验方法得出的靶点与配体化合物的结合力情况，选择经多次实验测得结合程度好的复合物，使用分子可视化技术分离晶体结构，得到阳性化合物结构信息；
所述的优化靶点以及配体化合物结构：首先，对待筛选配体化合物检查靶点的初始结构并进行加氢处理；其次，针对配体化合物的原始结构生成准确的3D 分子模型，将3D结构进行格式的转换，添加电荷以及所需参数项；
所述的对接结果的筛选方法的优化：首先对上述优化后的靶点以及配体化合物进行对接计算；
其次分别对对接计算之后的结果进行构建性阳性化合物的贡献因子和构建待测化合物的贡献因子；通过能量分解MM/PBSA处理便得到不同化合物-靶点复合体中残基的贡献因子；
能量分解即MM/PBSA是计算配体和受体之间结合的亲密程度，原理方法是将驱动二者结合的能量分解到靶点的每一个氨基酸残基上，以便清楚的看到每个氨基酸对配体结合的具体能量贡献，包括VDW、溶剂化能、静电能等等。
①、针对特定靶点构建已有阳性化合物的贡献因子。为获得化合物主要的贡献因子，需要对对接结果进行后处理工作：化合物添加分子动力学所需力场参数，生成配体蛋白复合体；
鉴于阳性化合物数量较少，通过分子动力学模拟以及能量分解等步骤得到所有贡献因子。分解的能量主要包括分子力学能量，真空中的势能，范德华和库仑静电相互作用能，极性溶剂化能以及非极性溶剂化能。在所有的贡献因子中根据其总能量的贡献值确定主要贡献因子；
②、对于大规模的同靶点分子对接结果，为提高筛选速度，在进行后处理后对其进行能量最小化处理以及能量分解，得到相应的主要贡献因子；
最后，分析残基贡献因子的相似性。在进行了上一步的能量分解后，我们得到每个残疾对整个结合能的贡献值数据。在进行残基相似性分析即残基的对比的过程中采用热点残基能量方差化的对比方法。因为只有少部分残基对蛋白- 配体复合体的稳定性起决定性作用，所以在此取贡献系数大的残基作为热点残基进行与待测蛋白-配体复合物残基的对比参照。针对大规模的化合物和靶点的对接结果，对能量分解之后的残基进行能量贡献系数排序，通过公式1得到稳定性贡献因子大的残基集合；Rank(energy)表示按残基能量贡献值进行排序；
R＝Rank(energy) 公式-1
衡量待测化合物-靶点复合体中的残基与阳性化合物-靶点复合体中同一残基的相似度通过公式2可以得到；其中Ei表示待测化合物与靶点复合物中残基的贡献能量值；Ej表示阳性化合物与靶点复合物中残基的贡献能量值；RMSE为残基的贡献相似度系数，RMSE越小则残基的贡献的相似度越大，RMSE越大则残基的贡献的相似度越小；
Figure BDA0003143647160000051
如果RMSE没有达到设定的阈值，则此化合物的成药性是十分的微小的。如果RMSE达到设定的阈值，此时待测化合物-靶点复合体与阳性化合物-靶点复合体的残基的相似度保持了高度的匹配，故将该结果筛选出来进行下一步的药物发现工作。
针对大规模的化合物进性分子对接之后，使用高通量计算的工具，将高通量分子动力学模拟与结合能计算相结合，同时估计每个残基对结合能的贡献。对于得到的残基能量数据，利用脚本工具根据最终的热点残基的结合能贡献进行的提取，通过设置不同的相似性阈值对分子对接结果进行预测分类。
本发明与现有技术相比的有益效果：
(1)本发明采用特定靶点的阳性化合物主要残基贡献作为同靶点的对接结果的筛选参考依据。此方法较普遍使用的对接打分、结合亲和力作为筛选候选化合物的参考依据能够从不同的深度及广度评鉴化合物与阳性化合物靶点的相互作用，发挥每个方法的最大优势。在发现潜在成药化合物的过程中增大了活性化合物的筛选概率，进而在根本上提高了筛选方法的精度，提高了筛选潜阳性你化合物的准确性。
(2)本发明使用一次对接的结果，消除了采取二次打分(一致性)的方式来消除假阳性化合物带来的时间浪费，计算资源的浪费。相比传统的筛选方法大大的节约了计算成本以及时间成本。
附图说明
图1为基于阳性化合物热点残基贡献的对接结果筛选方法流程框图；
图2 A、阳性化合物的2D结构；B、阳性化合物的3D结构；
图3阳性化合物的详细结构信息数据；由于选用的阳性化合物的结构数据过多，图片中只列出三个元素的数据信息，“…”代表剩下的元素信息，在此不在全部列出。
图4为分子动力学模拟程序流程图；
图5为残基相似度对比筛选模型；
图6能量分解示例图。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例对本发明作进一步的说明，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法，流程图如图 1所示，具体步骤如下：
1)构建EGFR靶点的阳性化合物库
从蛋白质数据库获得EGFR靶点的晶体结构，该数据库还提供了该晶体结构经Kd、IC50、Ki等实验方法得出的靶点与配体化合物的结合力情况，选择结合程度为纳摩尔且实验值较小的复合物。使用分子可视化工具分离晶体结构，得到阳性化合物的结构信息数据，如图2和图3所示。根据对接软件的需求，使用格式转换工具将得到的阳性化合物结构数据转换为符合要求的格式。
2)靶点以及化合物的结构优化
为提高分子对接结果筛选的精度，对靶点以及化合物进行优化处理。首先，对靶点进行加氢处理。其次，针对使用的化合物数据库的原始结构，使用转换工具高效准确地生成三维分子模型，将三维结构进行格式的转换，添加电荷并计算所有原子电荷总数以及所需参数项。
3)对接结果筛选方法的优化
首先对上述优化后的靶点分别与阳性化合物、目标化合物库中的化合物进行对接计算。针对EGFR靶点构建阳性化合物的残基贡献因子。为获得主要的贡献因子，需要对对接结果进行后处理工作：首先为化合物添加分子动力学模拟所需力场参数，如图4所示；赋予受体相应的力场，添加水溶剂、离子使得离子平衡，最后将蛋白、小分子、溶剂形成复合体。鉴于阳性化合物数量较少，通过完整的分子动力学模拟以及能量分解等步骤得到所有贡献因子。分解的能量主要包括分子力学能量，真空中的势能，范德华和库仑静电相互作用能，极性溶剂化能以及非极性溶剂化能。在所有的贡献因子中根据其总能量的贡献值确定主要贡献因子，总能量贡献值越小的残基被认为是主要作用的残基。对于大规模的同靶点分子对接结果，为提高筛选速度，在进行后处理后对其进行能量最小化处理以及能量分解，得到相应的主要贡献因子。
所述的对接结果的筛选方法的优化：首先对上述优化后的靶点以及配体化合物进行对接计算；
其次分别对对接计算之后的结果进行构建性阳性化合物的贡献因子和构建待测化合物的贡献因子；通过能量分解MM/PBSA处理便可得到不同化合物-靶点复合体中残基的贡献因子；
能量分解即MM/PBSA是计算配体和受体之间结合的亲密程度，主要原理方法是将驱动二者结合的能量分解到靶点的每一个氨基酸残基上，以便清楚的看到每个氨基酸对配体结合的具体能量贡献，包括VDW、溶剂化能、静电能等等。
①、针对特定靶点构建已有阳性化合物的贡献因子。为获得化合物主要的贡献因子，需要对对接结果进行后处理工作：化合物添加分子动力学所需力场参数，生成配体蛋白复合体；
鉴于阳性化合物数量较少，通过分子动力学模拟以及能量分解等步骤得到所有贡献因子。分解的能量主要包括分子力学能量，真空中的势能，范德华和库仑静电相互作用能，极性溶剂化能以及非极性溶剂化能。在所有的贡献因子中根据其总能量的贡献值确定主要贡献因子；
②、对于大规模的同靶点分子对接结果，为提高筛选速度，在进行后处理后对其进行能量最小化处理以及能量分解，得到相应的主要贡献因子；
最后，分析残基贡献因子的相似性，如图5所示，在进行了上一步的能量分解后，我们得到每个残疾对整个结合能的贡献值数据。在进行残基相似性分析即残基的对比的过程中采用热点残基能量方差化的对比方法。因为只有少部分残基对蛋白-配体复合体的稳定性起决定性作用，所以在此取贡献系数大的残基作为热点残基进行与待测蛋白-配体复合物残基的对比参照。针对大规模的化合物和靶点的对接结果，对能量分解之后的残基进行能量贡献系数排序，通过公式1可以得到稳定性贡献因子大的残基集合。Rank(energy)表示按残基能量贡献值进行排序；
R＝Rank(energy) 公式-1
衡量待测化合物-靶点复合体中的残基与阳性化合物-靶点复合体中同一残基的相似度通过公式2可以得到；其中Ei表示待测化合物与靶点复合物中残基的贡献能量值l；Ej表示阳性化合物与靶点复合物中残基的贡献能量值；RMSE为残基的贡献相似度，RMSE越小则残基的贡献的相似度越大，RMSE越大则残基的贡献的相似度越小；
Figure BDA0003143647160000091
当RMSE达到设定的阈值，本实施列中我们设定的阈值为0.96，以便与阳性化合物到达较高的相似度，此时不仅化合物与阳性化合物残基的相似度保持了高度的匹配，而且残基的贡献的能量也是最大的。如果没有达到设定的阈值则此化合物的成药性是十分的微小的。
最后，筛留将与阳性化合物主要作用残基贡献相似度阈值达到96％的目标化合物库中的化合物筛选出来。阳性化合物的筛选比重提高50％左右。图6为能量分解示例图。

Claims (2)

1.一种基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法，其特征在于所述方法包括构建阳性化合物库、靶点以及化合物结构优化和对接结果筛选方法优化；
所述的构建阳性化合物库：从公开且权威的药学数据源得到需要的靶点的晶体结构，根据数据库公开的提供的不同实验方法得出的靶点与配体化合物的结合力情况，选择经多次实验测得结合程度好的复合物，使用分子可视化技术分离晶体结构，得到阳性化合物结构信息；
优化靶点以及配体化合物结构：首先，对待筛选配体化合物检查靶点的初始结构并进行加氢处理；其次，针对配体化合物的原始结构生成准确的3D分子模型，将3D结构进行格式的转换，添加电荷以及所需参数项；
所述的对接结果的筛选方法的优化：首先对上述优化后的靶点以及配体化合物进行对接计算；
其次分别对对接计算之后的结果进行构建性阳性化合物的贡献因子和构建待测化合物的贡献因子；通过能量分解MM/PBSA处理便得到不同化合物-靶点复合体中残基的贡献因子；
最后，分析残基贡献因子的相似性；在进行了上一步的能量分解后，得到每个残基对整个结合能的贡献值数据；在进行残基相似性分析即残基的对比的过程中采用热点残基能量方差化的对比方法；因为只有少部分残基对蛋白-配体复合体的稳定性起决定性作用，所以在此取贡献系数大的残基作为热点残基进行与待测蛋白-配体复合物残基的对比参照；针对大规模的化合物和靶点的对接结果，对能量分解之后的残基进行能量贡献系数排序，通过公式1得到稳定性贡献因子大的残基集合；Rank(energy)表示按残基能量贡献值进行排序；
R＝Rank(energy) 公式-1
衡量待测化合物-靶点复合体中的残基与阳性化合物-靶点复合体中同一残基的相似度通过公式2可以得到；其中Ei表示待测化合物与靶点复合物中残基的贡献能量值；Ej表示阳性化合物与靶点复合物中残基的贡献能量值；RMSE为残基的贡献相似度系数，RMSE越小则残基的贡献的相似度越大，RMSE越大则残基的贡献的相似度越小；
Figure FDA0003501800420000021
如果RMSE没有达到设定的阈值，则此化合物的成药性是十分的微小的；如果RMSE达到设定的阈值，此时待测化合物-靶点复合体与阳性化合物-靶点复合体的残基的相似度保持了高度的匹配，故将该结果筛选出来进行下一步的药物发现工作。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述能量分解即MM/PBSA是计算配体和受体之间结合的亲密程度，具体步骤如下：
①针对特定靶点构建已有阳性化合物的贡献因子；为获得化合物主要的贡献因子，需要对对接结果进行后处理工作：化合物添加分子动力学所需力场参数，生成配体蛋白复合体；
对于数量较少的阳性化合物，通过分子动力学模拟以及能量分解在内的步骤得到所有贡献因子；分解的能量包括分子力学能量，真空中的势能，范德华和库仑静电相互作用能，极性溶剂化能以及非极性溶剂化能；在所有的贡献因子中根据其总能量的贡献值确定主要贡献因子；
②对于大规模的同靶点分子对接结果，为提高筛选速度，在进行后处理后对其进行能量最小化处理以及能量分解，得到相应的主要贡献因子。
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