CN113350510B - 可稳定存在的无定形纳米碳酸钙及其制备方法和应用 - Google Patents

可稳定存在的无定形纳米碳酸钙及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可稳定存在的无定形纳米碳酸钙的制备方法，其包含如下步骤：S1：将Ca(OH)2、聚乙烯吡咯烷酮和CO2在液态醇中碳化反应制得含无定形碳酸钙的醇悬浊液；S2：将醇悬浊液离心、取上清液，获得含无定形碳酸钙的胶体溶液；S3：将胶体溶液干燥，得到聚乙烯吡咯烷酮稳定的无定形纳米碳酸钙ACC‑PVP。本发明采用碳化方法，适量PVP在液醇条件下，可制备获得稳定的无定形纳米碳酸钙，该产物能够持续稳定地无定形形貌存在，具有粒径小(仅约10nm左右)，比表面积大(高达334m2.g‑1)，溶解度高等优点，是一种良好的给药载体。

Description

可稳定存在的无定形纳米碳酸钙及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物载体用纳米碳酸钙制备技术领域，具体涉及一种可稳定存在的无定形纳米碳酸钙及其制备方法和应用。
背景技术
碳酸钙作为一种重要的无机化工产品，广泛应用于造纸、涂料、塑料、油墨、医药等领域，发挥填充剂和改性剂的作用,不仅可以增加产品体积、降低成本，更能改善制品的表面光泽度，提高产品的综合性能。近年来，纳米碳酸钙的研究已取得了一些进展，纳米碳酸钙的制备在不断的精进，产率也在不断提高，但仍存在碳酸钙粒度大、分散性差、形貌和性质不稳定等问题，远远不能满足日益增长的市场需求。因此，制备出粒径小、性能稳定、档次高的纳米碳酸钙产品，提高其应用性能与附加值，仍是该行业研究的热点。
碳酸钙有三种无水晶型、三种水化亚稳态形态和一种无定形碳酸钙(ACC)相。与其它碳酸钙相比，ACC因具有颗粒小、比表面积大、溶解度高以及生物相容性良好等优点，而使其在提高药物的生物利用度，克服体内生物屏障方面显示出优越的性能。但ACC同时具有高度的不稳定性，在不同的条件下容易转化为球霰石、文石或方解石等晶体型碳酸钙。因此，控制合成稳定的ACC是非常重要的。
目前公开的现有技术中，也提到了一些制备微纳级碳酸钙的方法，主要涉及复分解法，即利用水溶性钙盐与碳酸盐在适当的工艺条件下(通常在水溶液中)反应制取碳酸钙产品，极易得到微纳级的晶体型碳酸钙。若采用这种方法制备ACC产品，则一方面不仅存在控制难度大的问题，而且还会在形成碳酸钙的过程中会在其表面吸附大量的氯离子，需要花费大量时间进行洗涤，产品的纯度仍得不到保证。此外，目前涉及制备稳定ACC的研究中大多数都引入了添加剂来延缓ACC的结晶，常用添加剂有镁离子、磷酸盐离子、聚合物、高羧基化物质、二氧化硅等。这些添加剂的存在虽然起到了稳定ACC的作用，但同时也限制了它们在某些方面的应用，例如医药行业。
有鉴于上述问题，本发明希望提出一种新的、适用于医药行业应用的稳定ACC的制备方法。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种可稳定存在的无定形纳米碳酸钙的制备方法，其解决了现有技术难以制备稳定ACC产品或制备稳定ACC产品不能用于医药载体的技术问题。
此外，本发明还提供由上述制备方法制备的无定形纳米碳酸钙及包含其的药物复合颗粒。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
第一方面，本发明提供一种可稳定存在的无定形纳米碳酸钙的制备方法，包含如下步骤：
S1：将Ca(OH)2、聚乙烯吡咯烷酮和CO2在液态醇中碳化反应制得含无定形碳酸钙的醇悬浊液；
S2：将S1的醇悬浊液离心、取上清液，获得含无定形碳酸钙的胶体溶液；
S3：将胶体溶液干燥，得到聚乙烯吡咯烷酮稳定的无定形纳米碳酸钙ACC-PVP。
优选地，S1中，所述液态醇为甲醇。当反应溶剂替换成二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯或水时，溶剂中无法合成无定形纳米碳酸钙ACC，而在乙醇、丙醇中仅能获得含量极低的ACC，因而优选甲醇为反应溶剂。
优选地，S1中，所述碳化反应温度为20～60℃。高于60℃时，会使得甲醇快速汽化，导致结晶性碳酸钙析出，使ACC的产率明显降低。温度低于20℃，会使反应速度变慢，ACC的产率明显减少。
优选地，S1中，所述碳化反应在搅拌器搅拌条件下进行，搅拌器搅拌的转速为200-600r/min。当转速过低时，搅拌不均匀，ACC的产率明显降低。当转速过高能耗较大，不经济。
优选地，S1中，先将Ca(OH)2、聚乙烯吡咯烷酮均匀分散于液态醇中得到反应液，在搅拌条件下，通入CO2进行碳化反应。
优选地，S1中，Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比为1：(1～3)：(3.8*10-5～7.6*10-4)。
本发明较佳实施例中使用的PVP为PVP-K30(相对分子量约为40000)。PVP相对Ca(OH)2用量过低时，起不到稳定ACC的作用，PVP添加量过高会使得ACC产物的比表面积明显降低。
优选地，S1中，所述碳化反应时间为1-4h。优选地，S2中，离心转速为6000～8000r/min，离心时间为8～15min，优选为10min。
优选地，S3中，所述干燥温度为140-155℃，干燥时间为2～6h。
第二方面，本发明提供一种聚乙烯吡咯烷酮稳定的无定形纳米碳酸钙(ACC-PVP)，是采用上述任一实施例的制备方法制得。
所述聚乙烯吡咯烷酮稳定的无定形纳米碳酸钙具有在提高药物的pH响应性，改善难溶性药物在胃液环境中的释放性等方面的特殊用途，可作为pH响应性和难溶性药物的很有前途的药物载体。pH响应性是指药物释放量随环境pH变化的敏感性。
第三方面，本发明还提供一种含ACC-PVP的载体药物的制备方法，包含如下步骤：
步骤1：将Ca(OH)2、聚乙烯吡咯烷酮和CO2在液态醇中碳化反应制得含无定形碳酸钙的醇悬浊液；
步骤2：将步骤1的醇悬浊液离心、取上清液，获得含无定形碳酸钙的胶体溶液；
步骤3：向步骤2的胶体溶液中加入待分散的药效成分并使其溶解，干燥后，得到由ACC-PVP负载的药物复合颗粒。
优选地，所述药效成分为氟尿嘧啶(5-FU)或姜黄素(CUR)，制备的药物复合颗粒相应地为5-FU@AC-PVP颗粒或CUR@AC-PVP颗粒。
优选地，5-FU@ACC-PVP颗粒的载药量为26-30％；CUR@ACC-PVP颗粒的载药量为4-6％。
优选地，步骤3中，干燥温度为145-155℃(优选150℃)，干燥时间为2～6h。
优选地，还包含步骤4：将步骤3得到的所述由ACC-PVP负载的药物复合颗粒进一步制成口服剂，所述口服剂包括但不限于片剂、胶囊剂或颗粒剂。例如，将上述5-FU@ACC-PVP颗粒和CUR@ACC-PVP颗粒进一步压片制片剂、或加辅料填充胶囊制胶囊剂或制颗粒剂。
(三)有益效果
本发明技术效果在于：
(1)本发明采用碳化法，将气体CO2扩散到钙盐或氢氧化钙溶液中来制备ACC的方法，它具有操作简单、原料丰富，易于工业化生产等优点。在制备ACC时，使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在液态醇(特别是甲醇)中分散Ca(OH)2，然后通入CO2进行碳化反应制得聚乙烯吡咯烷酮稳定的纳米碳酸钙(ACC-PVP)。一般无定形碳酸钙不稳定，很容易转化为球霰石，方解石和文石晶体型等，而本发明的方法可获得稳定的无定形纳米碳酸钙，能够持续稳定地无定形形貌存在。
(2)本发明制备的无定形纳米碳酸钙具有粒径小(仅约10nm左右)，比表面积大(高达334m2.g-1)，溶解度高(载药后具有敏感的pH响应性或释放性)等优点，是一种良好的给药载体。其所含的PVP也是一种合成水溶性高分子化合物，具有PVP优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激，是国际倡导的三大药用新辅料之一，因此PVP存留在产物中不影响无定形纳米碳酸钙作为药物载体的用途。
(3)本发明制备的5-FU@ACC-PVP颗粒表现出良好的pH响应性，CUR@ACC-PVP颗粒在模拟胃液环境中表现出良好的药物释放。
本发明ACC-PVP的制备工艺过程简单，成本低，制备过程绿色环保，具有生产周期短、工艺简单、节约资源、环境友好和成本低廉的特点，实验操作过程简单可控，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制得的聚乙烯吡咯烷酮辅助合成的稳定无定形纳米碳酸钙的FE-SEM和TEM图像(电子衍射(ED)图是从C图圆圈内采取)。
图2为实施例1-4制得的聚乙烯吡咯烷酮辅助合成的稳定无定形纳米碳酸钙的FT-IR、XRD图。
图3为实施例1-4制得的聚乙烯吡咯烷酮辅助合成的稳定无定形纳米碳酸钙的N2吸附/脱附等温线和孔隙大小分布图。
图4为实施例5制得的5-FU@ACC-PVP颗粒5-FU@ACC-PVP在0.02M磷酸缓冲液(pH7.4、6.6、5.5)中的累计释放，实施例6制得的CUR@ACC-PVP在模拟胃液(pH1.2，其中含有0.05％SDS)中的累计释放。
图5为对比例1制得的结晶碳酸钙的SEM图。
图6为对比例1制得的结晶碳酸钙的XRD图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
实施例1
用量筒量取40mL甲醇加入50mL反应釜，然后将反应釜放入磁力搅拌器，调节磁力搅拌器的温度和转速分别为50℃和600r/min，充分搅拌下加入准确称量的500mgCa(OH)2和10mg PVP，密闭反应釜，再充入0.4MPa CO2(Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比＝0.9：1：3.3*10-5)碳化反应1h，将反应釜卸压，结束反应。将所得反应液于8000rmin-1离心10min，离心完成后取上清液于100ml圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪旋蒸除去大量甲醇溶剂，最后将所得沉淀放于真空干燥箱内，150℃条件下干燥4h，即得ACC-PVP。
实施例2
用量筒量取40mL甲醇加入50mL反应釜，然后将反应釜放入磁力搅拌器，调节磁力搅拌器的温度和转速分别为50℃和600r/min，充分搅拌下加入准确称量的500mgCa(OH)2和50mg PVP，密闭反应釜，再充入0.4MPa CO2(Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比＝0.9：1：1.65*10-4)碳化反应1h，将反应釜卸压，结束反应。将所得反应液于8000rmin-1离心10min，离心完成后取上清液于100ml圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪旋蒸除去大量甲醇溶剂，最后将所得沉淀放于真空干燥箱内，150℃条件下干燥4h，即得ACC-PVP。
实施例3
用量筒量取40mL甲醇加入50mL反应釜，然后将反应釜放入磁力搅拌器，调节磁力搅拌器的温度和转速分别为50℃和600r/min，充分搅拌下加入准确称量的500mgCa(OH)2和100mg PVP，密闭反应釜，再充入0.4MPa CO2(Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比＝0.9：1：3.3*10-4)碳化反应1h，将反应釜卸压，结束反应。将所得反应液于8000rmin-1离心10min，离心完成后取上清液于100ml圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪旋蒸除去大量甲醇溶剂，最后将所得沉淀放于真空干燥箱内，150℃条件下干燥4h，即得ACC-PVP。
实施例4
用量筒量取40mL甲醇加入50mL反应釜，然后将反应釜放入磁力搅拌器，调节磁力搅拌器的温度和转速分别为50℃和600r/min，充分搅拌下加入准确称量的500mgCa(OH)2和200mg PVP，密闭反应釜，再充入0.4MPa CO2(Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比＝0.9：1：6.67*10-4)碳化反应1h，将反应釜卸压，结束反应。将所得反应液于8000rmin-1离心10min，离心完成后取上清液于100ml圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪旋蒸除去大量甲醇溶剂，最后将所得沉淀放于真空干燥箱内，150℃条件下干燥4h，即得ACC-PVP。
实施例5
用量筒量取40mL甲醇加入50mL反应釜，然后将反应釜放入磁力搅拌器，调节磁力搅拌器的温度和转速分别为50℃和600r/min，充分搅拌下加入准确称量的500mgCa(OH)2和50mg PVP，密闭反应釜，再充入0.4MPa CO2(Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比＝0.9：1：1.65*10-4)碳化反应1h，将反应釜卸压，结束反应。将所得反应液于8000rmin-1离心10min，离心完成后取上清液于100ml圆底烧瓶中，加入150mg 5-FU(氟尿嘧啶)超声使其完全溶解，再使用旋转蒸发仪旋蒸除去大量甲醇溶剂，最后将所得沉淀放于真空干燥箱内，150℃条件下干燥4h，即得5-FU@ACC-PVP。
实施例6
用量筒量取40mL甲醇加入50mL反应釜，然后将反应釜放入磁力搅拌器，调节磁力搅拌器的温度和转速分别为50℃和600r/min，充分搅拌下加入准确称量的500mgCa(OH)2和100mg PVP，密闭反应釜，再充入0.4MPa CO2(Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比＝0.9：1：3.3*10-4)碳化反应1h，将反应釜卸压，结束反应。将所得反应液于8000rmin-1离心10min，离心完成后取上清液于100ml圆底烧瓶中，加入50mg CUR(姜黄素)超声使其完全溶解，再使用旋转蒸发仪旋蒸除去大量甲醇溶剂，最后将所得沉淀放于真空干燥箱内，150℃条件下干燥4h，即得CUR@ACC-PVP。
实施例7
取5-FU@ACC-PVP和CUR@ACC-PVP复合颗粒分别与可压性淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，同时混入微粉硅胶、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁等混匀，按直压法进行压片，得到5-FU分散片和CUR分散片。
实施例8
取5-FU@ACC-PVP和CUR@ACC-PVP复合颗粒分别与甘露醇粉，加入羟丙基甲基纤维素制软材，过筛制粒，干燥后加入滑石粉，混匀，压片，得到5-FU咀嚼片和CUR咀嚼片。
实施例9
取5-FU@ACC-PVP和CUR@ACC-PVP复合颗粒分别与适量辅料混匀，装胶囊，得到5-FU胶囊剂和CUR胶囊剂。
实施例10
取5-FU@ACC-PVP和CUR@ACC-PVP复合颗粒分别与糖粉、糊精按一定比例混合均匀，加入适当的润湿剂或粘合剂调整湿度和粘度，过筛干燥包装得到5-FU颗粒剂与CUR颗粒剂。
对比例1
用量筒量取40mL甲醇加入50mL反应釜，然后将反应釜放入磁力搅拌器，调节磁力搅拌器的温度和转速分别为50℃和600r/min，充分搅拌下加入准确称量的500mg Ca(OH)2，密闭反应釜，再充入0.4MPa CO2(Ca(OH)2：CO2摩尔比＝0.9：1)碳化反应1h，将反应釜卸压，结束反应。将所得反应液于8000rmin-1离心10min，离心完成后取上清液于100ml圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪旋蒸除去大量甲醇溶剂，最后将所得沉淀放于真空干燥箱内，150℃条件下干燥4h，即得碳酸钙。
测试结果和结论
(1)：参见图1所示，为实施例1制得的聚乙烯吡咯烷酮辅助合成的稳定无定形纳米碳酸钙ACC-PVP的FE-SEM和TEM图像(电子衍射(ED)图从C图圆圈内截取)。图1中A-B为多孔ACC的FE-SEM图，C-D为TEM图像，C图右上角的ED图是从C图左下的圆圈内截取。
从图中可以看出实施例1制备的ACC-PVP粒径约10nm，ED(电子衍射)中只观察到漫射衍射环，说明了样品中缺乏结晶度，产物确定为无定形纳米碳酸钙。
(2)：参见图2所示，为实施例1-4制得的聚乙烯吡咯烷酮辅助合成的稳定无定形纳米碳酸钙ACC-PVP的FT-IR、XRD测试结果。各图中曲线A对应实施例1的产物，曲线B对应实施例2的产物，曲线C对应实施例3的产物，曲线D对应实施例4的产物。图2上排左为产物刚刚制备完成时的XRD图，图2上排右为产物在半密闭条件放置5个月时的XRD图。图2下排为产物刚刚制备完成时的FT-IR。
实验证实，在半密闭条件下，制得的ACC可稳定存在5个月不发生结晶。说明实施例1-4的产物可稳定存在，稳定性很好。
与之相反的，参见图5-6所示，为对比例1制备的ACC颗粒在半密闭条件放置3周的SEM图和XRD图。实验结果发现，对比例1在碳化法制备ACC过程中未添加聚乙烯吡咯烷酮，发现三周后产物发生明显结晶现象(图6)，出现了大量球霰石性结晶碳酸钙，粒径增大至1μm(图5)。实验结果说明，对比例1的合成的ACC的稳定性极差。
(3)：参见图3所示，为实施例1-4制得的聚乙烯吡咯烷酮辅助合成的稳定无定形纳米碳酸钙的N2吸附/脱附等温线。图3的A图对应实施例1的产物，B图对应实施例2的产物，C图对应实施例3的产物，D图对应实施例4的产物。
经计算，本发明方法制备的ACC-PVP比表面积高达334m2.g-1，且实施例1-4产物的N2吸附/脱附等温线呈现出一致性，说明本发明的方法具有很好的再现性和稳定性。
(4)：参见图4所示，为实施例5制得的5-FU@ACC-PVP颗粒5-FU@ACC-PVP在0.02M磷酸缓冲液(pH7.4、6.6、5.5)中的累计释放(左图)，实施例6制得的CUR@ACC-PVP颗粒在模拟胃液(pH1.2，其中含有0.05％SDS)中的累计释放(右图)，physical mixture为物理混合物，CUR为不含ACC-PVP载体的姜黄素。
5-FU@ACC-PVP颗粒药物释放结果表明，40min后，pH 7.45-FU释放量为58％，pH6.65-FU释放量达到77％，pH 5.55-FU释放量接近90％。
CUR@ACC-PVP颗粒药物释放结果表明，60min后，超过70％的CUR的CUR@ACC-PVP中释放，是CUR原料药的3.5倍。因此，按照本发明方法制备ACC-PVP可作为pH响应性(pH敏感度)较差和难溶性药物的很有前途的药物载体。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (6)

1.一种可稳定存在的无定形纳米碳酸钙的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：
S1：将Ca(OH)2、聚乙烯吡咯烷酮PVP和CO2在液态醇中碳化反应制得含无定形碳酸钙的醇悬浊液；
反应过程中，先将Ca(OH)2、聚乙烯吡咯烷酮PVP均匀分散于液态醇中，在搅拌条件下，通入CO2进行碳化反应；其中，Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比为1：(1～3)：(3.8*10-5～7.6*10-4)；
所述液态醇为甲醇，碳化反应温度为20～60℃；
S2：将S1的醇悬浊液离心、取上清液，获得含无定形碳酸钙的胶体溶液；
S3：将胶体溶液干燥，得到聚乙烯吡咯烷酮稳定的无定形纳米碳酸钙。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中，所述碳化反应时间为1-4h；S2中，离心转速为6000～8000r/min，离心时间为8～15min；S3中，所述干燥温度为140-155℃，干燥时间为2～6h。
3.一种可稳定存在的无定形纳米碳酸钙，采用权利要求1或2所述的制备方法制得。
4.一种含有聚乙烯吡咯烷酮稳定的无定形纳米碳酸钙ACC-PVP的载体药物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤1：将Ca(OH)2、聚乙烯吡咯烷酮和CO2在液态醇中碳化反应制得含无定形碳酸钙的醇悬浊液；
反应过程中，先将Ca(OH)2、聚乙烯吡咯烷酮PVP均匀分散于液态醇中，在搅拌条件下，通入CO2进行碳化反应；其中，Ca(OH)2：CO2：PVP的摩尔比为1：(1～3)：(3.8*10-5～7.6*10-4)；
所述液态醇为甲醇，碳化反应温度为20～60℃；
步骤2：将步骤1的醇悬浊液离心、取上清液，获得含无定形碳酸钙的胶体溶液；
步骤3：向步骤2的胶体溶液中加入待分散的药效成分并使其溶解，干燥后，得到由ACC-PVP负载的药物复合颗粒。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述药效成分为氟尿嘧啶或姜黄素。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包含步骤4：将步骤3得到的所述由ACC-PVP负载的药物复合颗粒进一步制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
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