CN113350284A - 一种紫檀芪纳米滴眼液及其制备方法 - Google Patents

一种紫檀芪纳米滴眼液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种紫檀芪纳米滴眼液及其制备方法，包括紫檀芪为主药，其特征在于还包括糖基橘皮苷为药物辅料，所述紫檀芪和糖基橘皮苷质量比在1:15‑1:30之间，其特征在于还包括糖基橘皮苷(CAS登记号161713‑86‑6，分子式C34H44O20，分子量772.7)纯度≥96％。本发明制备的紫檀芪滴眼液，给药浓度可达1mg/ml，且胶束粒径小，分布范围均一，药物稳定性良好，眼局部安全性好，同时糖基橘皮苷具有的抗炎等活性，使得紫檀芪滴眼液具有很好的协同的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的药效，本发明的紫檀芪纳米滴眼液具有很好的经济性。

Description

一种紫檀芪纳米滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种紫檀芪滴眼液，特别一种高稳定型紫檀芪纳米滴眼液及其制备方法。
背景技术
紫檀芪(Pterostilbene，CAS号537-42-8)，是一种来源于紫檀、蓝莓、葡萄和花榈木等植物的有效成分，具有抗癌、抗炎、抗氧化和镇痛剂的作用。目前大量研究表明紫檀芪在皮肤疾病的治疗和防护中有较好的作用，特别是在抗氧化等领域。紫檀芪具有防治心血管疾病、抗肿瘤、抗氧化等多种药理活性，具有良好的药用价值，极具开发潜力。最新的研究表明，因紫檀芪具有显著的抗氧化、抗炎、清除自由基等广泛的药理学活性，在治疗糖尿病及其并发症方面，如糖尿病性角膜病变有着广阔的应用前景。但是紫檀芪存在如下不足，严重影响其开发和利用：(1)水溶解性差，紫檀芪在水相中20℃时，在水中溶解度约为0.03mg/ml；(2)分子结构不稳定，紫檀芪分子结构中含有酚羟基，而酚羟基极其不稳定，这就决定了紫檀芪的稳定性极差，尤其是在水溶液中极其不稳定，容易氧化；(3)半衰期短、透生物膜性能差，口服等生物利用度极低。上述这些不足，严重限制了紫檀芪在临床中的应用，特别是在眼科临床中的应用。因为眼科临床药物治疗中，水溶性滴眼液是使用最为广泛的制剂，眼科临床用药90％以上均为水溶性滴眼液。而紫檀芪的上述不足，严重限制将其开发成水溶液型滴眼液。因此，很有必要进一步探索既安全，又经济又有效的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的紫檀芪药物。
糖基橘皮苷(CAS登记号161713-86-6，分子式C34H44O20，分子量772.7)是一种新型增溶剂广泛应用于食品、饮料、调味料的生产中。本发明人研究发现，浓度50mg/ml的糖基橘皮苷滴眼均未发现显著的眼局部刺激性，说明糖基橘皮苷适用于眼部药物递送。
发明内容
本发明的目的是提供一种创新性紫檀芪纳米滴眼液，改善紫檀芪分子稳定性，提高滴眼给药后的药物吸收率，提高滴眼液的贮存稳定性，同时提高眼用安全性，同时，构建紫檀芪胶束滴眼液的载体是一种天然的安全的小分子物质，具有抗炎等作用，使得其构建的紫檀芪胶束滴眼液具有协同的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的药效，选用糖基橘皮苷作为胶束纳米载体，提供胶束结构内的弱酸性微环境，提高紫檀芪滴眼液的稳定性。
本发明的另外一个目的是提供上述紫檀芪胶束滴眼液的制备方法。
本发明技术构思：紫檀芪具有明确的抗氧化、抗炎、抗糖尿病和神经保护等药理学活性，但是紫檀芪分子结构极其不稳定、难溶于水、口服生物利用度低等问题严重限制了紫檀芪在眼科药物治疗中的应用，尤其是滴眼液主要为水溶液，而紫檀芪分子结构中的酚羟基，极其不稳定，其在水溶液中极易氧化失活。而将紫檀芪制备为在水溶液中稳定的、眼局部用滴眼液能有效提高眼局部应用的疗效，采用纳米药物递送***将紫檀芪构建成纳米滴眼液，因纳米药物递送***的本身所特有的优势，将使紫檀芪滴眼液进一步提高稳定性、延长给药后的角膜滞留时间、增强疗效，采用具有生物活性的小分子天然产物作为构建紫檀芪纳米滴眼液的载体，不仅起到有效构建紫檀芪滴眼液，还因载体具有药理学活性，则可进一步增强紫檀芪滴眼液的疗效。本发明人研究发现，浓度50mg/ml的糖基橘皮苷滴眼均未发现显著的眼局部刺激性，说明糖基橘皮苷适用于眼部药物递送；此外，糖基橘皮苷在水溶液中可自发形成具有类似胶束的纳米结构，发挥增溶紫檀芪的作用，且因糖基橘皮苷本身就有强抗氧化活性，可起到保护包载的紫檀芪不被氧化失活，而糖基橘皮苷呈弱酸性，能提供维持紫檀芪稳定的弱酸性胶束内微环境。
本发明的技术方案：一种紫檀芪胶束溶液滴眼液，包括紫檀芪为主药，其特征还在于包括糖基橘皮苷作为药物辅料，所述紫檀芪主药和糖基橘皮苷药物辅料质量比在1:15-1:30之间。
所述的糖基橘皮苷(CAS登记号161713-86-6，分子式C34H44O20，分子量772.7)纯度≥96％。
本发明的滴眼液的制备方法如下：将紫檀芪和糖基橘皮苷溶解到无水乙醇中，通过40℃水浴旋转真空蒸发乙醇在容器内部均匀成膜，再加入蒸馏水以充分洗膜，水浴超声得胶束溶液，测定并调整紫檀芪质量百分浓度为0.02％～0.1％，并依据需要加入防腐剂、pH调节剂、等渗调节剂之后无菌过滤分装即可。其中防腐剂、pH调节剂、等渗调节剂可以按照已有常规技术添加。
上述紫檀芪胶束滴眼液的制备方法，制得的紫檀芪胶束粒径范围在6～15nm之间。
上述紫檀芪胶束滴眼液的制备方法，使用的缓冲液为滴眼液常用的磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液，pH值为6.5～6.8。
本发明制备的紫檀芪胶束滴眼液，使得紫檀芪在水溶液中有良好的溶解性，紫檀芪的溶解度可达10mg/ml，且胶束粒径极小，分布范围均一，药物稳定性良好。该紫檀芪胶束滴眼液不但提高了紫檀芪在水溶液状态中的稳定性，还可显著降低了给药刺激性、提高了角膜对药物的吸收、降低了给药浓度、延长了药物作用时间、减少了给药次数，从而可提高患者的顺从性，同时糖基橘皮苷具有抗炎等活性，使得紫檀芪胶束滴眼液具有很好的协同的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的药效。因此，本发明的紫檀芪纳米滴眼液具有很好的经济性。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步详细说明本发明。
实施例1：
将10mg紫檀芪、150mg糖基橘皮苷置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL无水乙醇，充分溶解后，40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇，得到药物和共聚物的均匀分散薄膜，然后加入蒸馏水，充分洗膜，300w功率水浴超声10min，得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后，加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠，pH调节为6.5，定容至10ml，无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束的平均粒径为10.1nm，分散指数PDI＝0.015，分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存3个月，紫檀芪从胶束中渗漏量小于10％。
实施例2：
将10mg紫檀芪、300mg糖基橘皮苷置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL无水乙醇，充分溶解后，40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇，得到药物和共聚物的均匀分散薄膜，然后加入蒸馏水，充分洗膜，300w功率水浴超声10min，得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后，加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠，pH调节为6.6，定容至10ml，无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为10.7nm，分散指数PDI＝0.021，分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2个月，紫檀芪从胶束中渗漏量小于10％。
实施例3：
将2mg紫檀芪、30mg糖基橘皮苷置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL无水乙醇，充分溶解后，40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇，得到药物和共聚物的均匀分散薄膜，然后加入蒸馏水，充分洗膜，300w功率水浴超声10min，得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后，加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠，pH调节为6.8，定容至10ml，无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为10.5nm，分散指数PDI＝0.019，分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2.5个月，紫檀芪从胶束中渗漏量小于10％。
实施例4：
将2mg紫檀芪、60mg糖基橘皮苷置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL无水乙醇，充分溶解后，40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇，得到药物和共聚物的均匀分散薄膜，然后加入蒸馏水，充分洗膜，300w功率水浴超声10min，得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后，加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠，pH调节为6.8，定容至10ml，无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为10.5nm，分散指数PDI＝0.019，分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2.5个月，紫檀芪从胶束中渗漏量小于10％。
实施例5：
将5mg紫檀芪、100mg糖基橘皮苷置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL无水乙醇，充分溶解后，40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇，得到药物和共聚物的均匀分散薄膜，然后加入蒸馏水，充分洗膜，300w功率水浴超声10min，得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后，加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠，pH调节为6.8，定容至10ml，无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为11.2nm，分散指数PDI＝0.020，分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2.5个月，紫檀芪从胶束中渗漏量小于10％。
实验效果例1：本发明的0.1％紫檀芪纳米滴眼液有效性实验。
实验药物：0.1％紫檀芪纳米滴眼液(实施例1制备，设为溶液1组)。
对照药物：以含15％丙二醇的磷酸盐缓冲液配置0.1％紫檀芪滴眼液(设为溶液2组)。
实验动物与实验方法：因STZ诱导的糖尿病小鼠作为较公认的类似于人糖尿病病变模型，本部分内容采用此模型进行研究。选用C57BL/6小鼠，雄性，6-8周龄，体重18～25克(购买自北京维通利华实验动物技术有限公司)。动物随机分为两组，一组采用新鲜配置的柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)配制STZ溶液后对小鼠进行腹腔注射，连续注射5天，在最后一次(第五次注射)后的第8天(一周后)对每只小鼠测量血糖，连续测量3天，STZ注射组血糖值大于300mg/dL(16.7mmol/L)认为Ⅰ型糖尿病模型成功。在12周实验取材时，对小鼠进行同样的体重和血糖监测，符合各参数指标和取组织材料的条件的小鼠用于实验。另一组注射不含STZ的柠檬酸缓冲液作为正常对照。实验结果表明，STZ腹腔注射建模的小鼠逐渐表现出多饮、多食、多尿、体重下降等糖尿病典型症状，其血糖稳定维持在较高水平，体重较正常小鼠偏低(表1)，表明造模成功。
表1正常和糖尿病模型小鼠在取样点时体重及血糖检测(
Figure BDA0003118342360000041
n＝40)
Figure BDA0003118342360000042
小鼠成模12周后行角膜上皮刮除术建立糖尿病角膜/神经损伤模型，分别给予PBS，0.1％紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备，设为溶液1组)、以含15％丙二醇的磷酸盐缓冲液配置0.1％紫檀芪滴眼液(设为溶液2组)，上述两组一天滴眼3次，于不同时间点角膜荧光素染色后裂隙灯观察拍照，并进行定量化分析角膜上皮缺损面积，在第7天，选用角膜触觉测量仪检测各组糖尿病小鼠角膜神经敏感度。
结果发现：相比于PBS对照组，溶液2组没有显著促进糖尿病小鼠角膜损伤后的愈合作用，各时间点与PBS对照组相比无显著性差异(P≥0.05)，而溶液1组眼表滴眼给药有效促进模型小鼠角膜上皮修复，各时间点与PBS对照组相比具有显著性差异(P<0.05)。
角膜敏感度检测结果表明，相比于PBS对照组，溶液2组没有显著促进糖尿病小鼠角膜敏感度恢复作用，各时间点与PBS对照组相比无显著性差异(P≥0.05)，而溶液1组眼表滴眼给药有效促进模型小鼠敏感度恢复，各时间点与PBS对照组相比具有显著性差异(P<0.05)。
实验效果例2：0.1％紫檀芪纳米滴眼液的细胞毒性实验。
实验药物：0.1％紫檀芪纳米滴眼液(实施例1制备，设为溶液1组)。
对照药物：PBS溶液
实验方法：采用人角膜上皮细胞系进行实验。24孔培养板中每孔接种2×104个细胞，使用含10％胎牛血清的DMEM/F12(1:1)培养液培养48小时后，更换为无血清培养液用于下游实验。用含10％胎牛血清的培养液将HCECs配成单个细胞悬液，以1000～3000个细胞/孔的密度接种到96孔板，培养24小时后加入PBS、溶液1组进行处理。细胞加入上述溶液后分别孵育4小时和24小时后，弃去原培养液，换为含0.5mg/ml MTT的无血清培养基，继续孵育4小时，弃掉上清，每孔加150ul DMSO，振荡10分钟以充分溶解细胞中的蓝紫色结晶物，酶联免疫检测仪测定490nm处的光吸收值。
实验发现，本发明的溶液1组细胞孵育4小时后没有发现细胞毒性。
实验效果例3：0.1％紫檀芪纳米滴眼液的贮存稳定性。
实验药物：0.1％紫檀芪纳米滴眼液(实施例1制备，设为溶液1组)。
实验方法：制备0.1％紫檀芪纳米滴眼液(实施例1制备，设为溶液1组)，封装于2ml安瓶中避光25℃保存，定期取滴眼液，采用0.22μm微孔滤膜过滤，高效液相色谱法测定过滤前后溶液中的紫檀芪药物浓度，计算其贮存稳定性。
实验结果表明，本发明的0.1％紫檀芪纳米滴眼液(实施例1制备，设为溶液1组)贮存稳定性良好，储存20周后的紫檀芪含量在90％以上，采用高效液相色谱检测与分离，初步证实紫檀芪未发生氧化等化学结构变化。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.一种高稳定型紫檀芪纳米滴眼液，包括紫檀芪为主药，其特征在于还包括糖基橘皮苷为药物辅料，所述紫檀芪主药和糖基橘皮苷药物辅料质量比在1:15-1:30之间；所述的滴眼液的制备方法，是将紫檀芪主药和糖基橘皮苷药物辅料溶解在无水乙醇中，通过40℃水浴旋转真空蒸发有机溶剂在容器内部均匀成膜，再加入蒸馏水以充分洗膜，水浴超声得胶束溶液，紫檀芪最终质量百分浓度为0.02％～0.1％，紫檀芪的粒径范围在6-15nm之间；最后加入防腐剂、pH调节剂，等渗调节剂之后无菌过滤分装即可。
2.如权利要求1所述的紫檀芪滴眼液，其特征在于所述紫檀芪主药浓度为0.02％～0.1％。
3.如权利要求1所述的紫檀芪滴眼液，其特征在于所述糖基橘皮苷(CAS登记号161713-86-6，分子式C34H44O20，分子量772.7)纯度≥96％。
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