CN113330007A - 尼拉帕利游离碱的晶体形式 - Google Patents

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Abstract

提供了晶体尼拉帕利游离碱。还提供了包含晶体尼拉帕利游离碱的药物组合物，和与之相关的方法与用途。

Description

尼拉帕利游离碱的晶体形式
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2018年10月3日的美国临时申请第62/740,869号的权益，其通过引用全文并入本文中。
发明领域
本公开涉及晶体尼拉帕利，包含晶体尼拉帕利的药物组合物，以及其用途。
发明内容
尼拉帕利是2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的国际非专有名称。该化合物具有下面的结构
Figure BDA0003086987190000011
并且其是聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)蛋白的有效抑制剂，特别是对PARP-1和PARP-2具有选择性(参见例如Thorsell等人,J.M ed.Chem.(2017)60:1262-1271)。
尼拉帕利在体外抑制BRCA1和BRCA2缺陷细胞系的增殖。在具有BRCA1和BRCA2缺陷或具有具备突变或野生型BRCA1/2的同源重组缺陷(HRD)的人类癌症的小鼠异种移植模型中，尼拉帕利降低肿瘤的生长。尼拉帕利亦可适用治疗癌症，该癌症的特征为在涉及同源重组修复(HRR)路径的某些基因(包括非BRCA1/2HRR基因)中具有缺陷。尼拉帕利可以形成PARP-DNA复合物，导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡(Murai等人,Cancer Res.(2012)72:5588–99)。尼拉帕利在与有效抑制PARP的浓度相似的浓度下对多巴胺、去甲肾上腺素和血清素转运体也具有药理活性(参见例如Ison等人,C linical Cancer Research(2018)24(17):4066-4071)。因此，尼拉帕利具有治疗病症的潜力，所述病症包括癌症(特别是难以用基于铂的化学疗法治疗的癌症)的病状，以及如中风、自身免疫性糖尿病、神经疾病、炎性疾病、代谢疾病和心血管疾病。
尼拉帕利的发现和其作为PARP抑制剂的活性由Jones等人(J.Med.Chem.,2009,52:7170-7185)报导。Jones等人描述了尼拉帕利的合成，其中该化合物的游离碱形式以冻干粉形式获得。
非晶尼拉帕利游离碱难溶于水(约1mg/mL)，并且其溶解性在较低的pH值下不会有很大改善。通常，有机化合物在处于非晶状态时比在处于结晶状态时更容易溶解。然而，令人惊讶地，本发明人发现可以晶体形式获得尼拉帕利游离碱，其中相对于非晶形式，所述晶体形式具有相似或增加的溶解性。晶体尼拉帕利游离碱具有其它的所需的性质，包括良好的稳定性和缺少吸湿性。
因此，本发明涉及晶体尼拉帕利游离碱和其组合物与用途。本发明满足了对尼拉帕利的新形式的需求，其具有药物制剂(例如制成口服剂型)的所需的性质，如改善的物理化学和/或药代动力学性质。
在第一方面，本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式。
在其它的方面和实施方案中，本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式I。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约12.2、15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2、25.2、27.9和29.3度2θ。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2和29.3度2θ。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约15.6、16.5、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5和23.2度2θ。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有XRPD图谱，当使用Cu K辐射检测时，所述XRPD图谱包括约15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6和22.5度2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，当使用Cu K辐射检测时，所述XRPD图谱包括约18.7、19.6、21.6和22.5度2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其包括在18.7±0.2°2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括在18.7和22.5±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括在18.7和19.6±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括在18.7、19.6和22.5±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有XRPD图谱，其包括一个或多个在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括至少两个在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有XRPD图谱，其包括至少三个在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有XRPD图谱，其包括至少四个在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有XRPD图谱，其包括一个或多个在15.6、16.5、22.4、23.2和29.3±0.2°2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括至少两个在15.6、16.5、22.4、23.2和29.3±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有XRPD图谱，其包括至少三个在15.6、16.5、22.4、23.2和29.3±0.2°2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括至少四个在15.6、16.5、22.4、23.2和/或29.3±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括在15.6、16.5、22.4、23.2和29.3±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有包括在15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2和29.3±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)具有XRPD图谱，所述XRPD图谱包括根据下表的2θ值以及还有任选的相对强度的衍射角：
Figure BDA0003086987190000041
Figure BDA0003086987190000051
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于XRPD图谱基本上如图1中所示。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于红外(IR)谱图，其包括在约1652cm-1的峰和在约1608cm-1的峰。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于红外(IR)谱图基本上如图4中所示。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于拉曼谱图，其包括在约960.3、1457.5和1607.0cm-1的峰。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于拉曼谱图基本上如图5中所示。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于约185-195℃的熔点。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于DTA热分析图基本上如图6中所示。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于DSC热分析图基本上如图7中所示。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式(晶体形式I)的特征在于在25℃最多约90％相对湿度吸收按重量计不超过约1％的水。
在其它的方面和实施方案中，本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式II、III、IV或V。
在其它的方面，本发明提供了组合物，其包括前文定义的晶体尼拉帕利游离碱，其中所述组合物基本上不含非晶尼拉帕利，尼拉帕利的药学上可接受的盐和/或尼拉帕利或尼拉帕利盐的任何其它的固体形式。
在实施方案中，在所述组合物中总的尼拉帕利中低于约10％或低于约5％为所述非晶尼拉帕利、所述尼拉帕利的药学上可接受的盐的形式，和/或尼拉帕利或尼拉帕利盐的任何其它的固体形式。
在其它的方面，本发明提供了药物组合物，其包含前文定义的晶体尼拉帕利游离碱，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在其它的方面，本发明提供了前文定义的晶体尼拉帕利游离碱，组合物或药物组合物用于疗法。
在其它的方面，本发明提供了前文定义的晶体尼拉帕利游离碱，或药物组合物在制造药物中的用途。
在其它的方面，本发明提供了在受试者中治疗癌症、中风、自身免疫性糖尿病、神经疾病、炎性疾病、代谢疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的前文定义的晶体尼拉帕利游离碱，或组合物或药物组合物。
在实施方案中，所述方法是治疗癌症的方法。
在实施方案中，所述癌症与BRCA1和/或BRCA2突变相关。
在实施方案中，所述癌症与在ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2，或者它们的任意组合中的突变相关。
在实施方案中，所述癌症是上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
在其它的方面，本发明提供了前文定义的晶体尼拉帕利游离碱，或组合物或药物组合物用在如前文定义的方法中。
在其它的方面，本发明提供了前文定义的晶体尼拉帕利游离碱，或组合物或药物组合物在制备用于如前文定义的方法中的药物中的用途。
附图说明
图1展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式I的XRPD图谱。
图2展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式I的显微照片。这些照片是在标准(图2A和2B)和偏振光(图2C和2D)条件下获得的。
图3展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式I结晶在不同放大倍数下的SEM图像。
图4展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式I的FT-IR谱图。
图5展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式I的拉曼谱图(λex＝785nm)。
图6展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式I的TG/DTA热分析图。
图7展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式I的DSC热分析图。
图8展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式I的GVS等温线图。该图重叠了两个完整的吸附/脱吸附循环。带有空心圆形标记的实线显示吸附#1(40％至90％RH)，而带有实心菱形标记的虚线显示脱吸附#1(90％至0％RH)。带有空心三角形标记的实线显示吸附#2(0％至90％RH)，而带有实心方形标记的虚线显示脱吸附#2(90％至0％RH)。带有星号标记的实线显示吸附#3(0％至40％RH)。
图9展示根据本发明实施例制备的非晶尼拉帕利游离碱的XRPD图谱。
图10展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式II的XRPD图谱。
图11展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式III的XRPD图谱。
图12展示DSC热分析图，其中将先前加热并冷却的尼拉帕利游离碱样品重新加热。
图13展示通过熔化和冷却获得的尼拉帕利游离碱形式I(顶部)与非晶尼拉帕利游离碱(底部)的XRPD图的重叠图(VT-XRPD)。
图14展示通过重新加热冷却的尼拉帕利游离碱样品获得的XRPD图的重叠图(VT-XRPD)。顶部扫描展示初始冷却物质的XRPD图。第二次扫描展示在约122℃开始重结晶为形式IV。第三次扫描展示在约168℃熔化开始时XRPD图的变化。底部扫描展示熔化后在200℃的图。
图15展示根据本发明实施例制备的尼拉帕利游离碱形式V的XRPD图谱。
图16展示根据本发明实施例制备的晶体尼拉帕利形式I(上部测量线)和形式IV(下部测量线)的1H-NMR谱图的重叠图。
详细说明
尽管本公开的具体实施方案将参考说明和实施例进行描述，但应理解，这些实施方案仅为示例性的且仅阐述许多可能的具体实施方案中的少数，所述实施方案可以代表本公开的原则的申请。鉴于本公开的益处，各种变化和修饰对于本领域技术人员是显而易见的，且认为其在如进一步在所附权利要求中定义的本公开的精神和范围。
定义
除非另外定义，否则本文使用的，所有技术和科学术语具有与属于本公开的一般本领域技术人员通常理解的相同含义。尽管可以将与那些本文描述的类似或等效的任何方法和材料用于实施或测试本发明，但目前描述的是示例性方法、设备和材料。本文引用的所有技术和专利公开文本通过全文引用的方式并入本文中。本文中的任何内容不被解释为承认由于在先发明的这样的公开，本发明不是先于所述公开的。
除非另外指示，否则本公开的实践将采用化学合成、组织培养、免疫学、分子生物学、微生物学、细胞生物学及重组DNA的常规技术，这些技术在本领域范围内。参见例如Michael R。Green和Joseph Sambrook,Molecular Cloning；(第4版,Cold Spring HarborLaboratory Press 2012)。
数值标示，例如pH值、温度、时间、浓度、分子量等(包括范围)是在适当时以0.1或1.0的增量变化(+)或(-)的近似值。应当理解，尽管不总是明确陈述，但所有数值标示前均存在术语“约”。同时应当理解，尽管不总是明确陈述，但本文描述的试剂仅为示例性的且其等效物是本领域知晓的。
除非上下文另外明确指示，否则如在本说明书和权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数个提及物。例如，术语“一个细胞”包括复数个细胞，包括其混合物。除非明确陈述或自上下文显而易见，否则如本文使用的术语“或”应当理解为包括性的。本文使用的术语“包括”意指短语“包括但不限于”且可与该短语互换使用。
如本文使用的，且除非另外规定，否则当术语“约”及“大约”在与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，意指提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理学作用等效的本领域技术人员所认为的剂量、量或重量百分比。具体而言，当术语“约”及“大约”在用于此上下文中时，其涵盖剂量、量或重量百分比在指定剂量、量或重量百分比的15％以内，更具体地在10％以内，更具体地在5％以内。如本文使用的，且除非另外规定，否则当术语“约”及“大约”在与提供用于表征特定的固体形式的数值或值范围(例如，具体温度或温度范围，如描述熔化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度；质量变化，如将质量变化作为温度和湿度的函数；溶剂或水含量，例如以质量或百分率表示；或峰位置或衍射角，如在通过IR或拉曼光谱法或XRPD进行的分析中)相连使用，指示该值或值范围可以偏离至本领域技术人员认为的合理但仍描述该特定的固体形式的程度。具体而言，在特定的实施方案中，当术语“约”及“大约”在用于此上下文中时，指示数值或值范围可以在列举的值或值范围的20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％变化。对于XRPD，若值不表示为具体值，则以±0.2度2θ给出。
如本文使用的，术语“包含”或”包括”旨在意指组合物和方法包括列举的要素，但不排除其它要素。当“基本上由……组成”在用于定义组合物和方法时，应意指不包括对于所述目的的组合具有任何重要意义的其它要素。因此，基本上由如本文定义的要素组成的组合物将不排除来自分离和纯化方法的杂质和药学上可接受的载体，如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由……组成”应意指排除其它成分的多于痕量的元素以及用于施用本公开的组合物的实质性方法步骤或产生组合物或达到预期结果的工艺步骤。通过这些过渡术语的每一个定义的实施方案在本发明的范围内。本文中术语“包含”的使用旨在涵盖且披露术语“包含”被“基本上由……组成”或“由……组成”替代的相应陈述。
“受试者”、“个人”或“患者”在本文可互换使用，且是指脊椎动物，如哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于啮齿动物、农场动物、运动动物、宠物及灵长类动物；例如鼠类、大鼠、兔子、猿猴、牛、绵羊、猪类、犬类、猫类、马类及人类。在一个实施方案中，哺乳动物包括马、狗和猫。在优选的实施方案中，哺乳动物为人类。
本文定义的“施用”是向受试者以导致药剂在受试者体内的方式提供该药剂或含有该药剂的组合物的方法。这样的施用可以通过任何途径，包括，但不限于口服、透皮(例如通过***、直肠或口腔黏膜)、通过注射(例如，皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内或向中枢神经是统中注射)或通过吸入(例如，口腔或鼻腔)。当然，药学制剂(preparation)通过适用于每一条施用途径的形式施与。
“治疗”(“Treating”或“treatment”)疾病包括：(1)预防疾病，即，使该疾病的临床症状不在可能易患该疾病但尚未经历或表现出来该疾病症状的患者中发展；(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展；和/或(3)缓解疾病，即，使该疾病或其临床症状消退。
与术语“治疗”相关的术语“患有”是指已诊断患有或易患疾病的患者或个人。患者由于其家族谱是中的病史或由于存在与该疾病相关的基因突变，也可以被称作“处于患有该病的风险中”。具有疾病风险的患者尚未显现该疾病的所有或一些特征性病理。
“有效量”或“治疗有效量”是足以实现有益的或所需结果的量。有效量可以一种或多种给药、应用或剂量施用。这些递送取决于许多变量，包括使用单独剂量单位的时间段、治疗剂的生物利用度、施用途径等。然而，应理解的是，用于任何具体受试者的本发明治疗剂的具体剂量水平取决于多种因素，包括例如，所用具体化合物的活性；受试者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间、***速率、药物组合、以及所治疗的具体疾病的严重程度和施用形式。通常可以滴定治疗剂量以优化安全性和功效。通常，最初来自体外和/或体内测试的剂量-效应关系可以为患者施用的适当剂量提供有用的指导。通常，期望施用一定量的化合物以有效地获得与发现的在体外有效的浓度相当的血清水平。这些参数的测定完全在本领域技术范围内。这些考虑因素以及有效的制剂的施用程序是本领域技术范围所公知的，并在标准教科书中进行了描述。
如本文使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”涵盖任何标准药学上的赋形剂，包括载体，如磷酸盐缓冲盐水溶液、水；和乳液，如油/水或水/油乳液；和各种润湿剂。药物组合物也可包括其它组分，如稳定剂和防腐剂。有关载体、稳定剂和助剂的实例，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(第20版,Mack Publishing Co.2000)。
术语“游离碱”在本文中通常意指基本上不含抗衡离子种类的尼拉帕利(当处于固体，如结晶状态时)。因此，在固体尼拉帕利游离碱中，所述尼拉帕利基本上是非离子的，即中性形式。本发明的尼拉帕利游离碱通常为至少90％的非离子的形式，优选地至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的非离子的形式，例如本质上是100％的非离子的形式。
本文使用的术语“非晶型”、“非晶形式”及相关术语意指所讨论的物质、组分或产物实质上不是通过X射线衍射确定的晶体。在某些实施方案中，包含非晶型的物质的样品可以实质上不含其它的非晶形式和/或结晶形式。
当本文使用的术语“晶体”及相关术语用于描述物质、组分、产物或形式时，意指该物质、组分或产物实质上是通过X射线衍射确定的晶体(参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences,第22版,Pharmaceutical Press,2012；和The United StatesPharmacopoeia,第30版,2011)。
本文的术语“结晶形式”、“晶体形式”及相关术语是指包含化合物的晶体固体形式，且可以指特定的单一组分或多组分的结晶形式，包括，但不限于多晶型物、溶剂合物、水合物或其它分子络合物。
本文的术语“多晶型物”、“多晶形式”及相关术语是指包含相同的一种分子、多种分子或离子(molecules or ions)的两种或更多种结晶形式。由于所述分子或离子在晶格中的排列或构形不同，不同的多晶型物可以具有不同的物理性质，如熔化温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。多晶型物所展现的物理性质的差异可能影响以下药学参数：如储存稳定性、可压缩性及密度(其可以在制剂和产品制造中是重要的)和溶解速率(其可以是生物利用度的重要因素)。稳定性的差异可以由化学反应性(例如差异氧化，其使得包含一种多晶型物的剂型相比包含另一多晶型物的剂型较快速变色)或力学改变(例如，片剂在储存时由于动力学上有利的多晶型物转变成热力学上更稳定的多晶型物而破碎)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于破裂)的变化引起。由于溶解性/溶出度差异，在极端情况下，一些多晶型转变可以导致效力变化或缺少效力，或毒性变化，由此可以导致不需要的副作用的发生率更高或更低，或导致不需要的副作用的严重程度发生变化。另外，该晶体的物理性质在加工中可以是重要的；例如，一种多晶型物更可能形成溶剂合物或可能难以过滤且洗涤至不含杂质(例如多晶型物之间的颗粒形状及大小分布可能不同)。另外，该结晶的物理性质在加工中可以是重要的；例如，一种多晶型物更可能形成溶剂合物或可能难以过滤并洗涤至不含杂质(例如多晶型物间的粒子形状和大小分布可能不同)。
用于表征结晶形式和非晶形式的技术包括，但不限于热重量分析(TGA)、熔点、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法，例如，红外(IR)和拉曼光谱法、固态和溶液核磁共振(NMR)波谱法、光学显微术(例如偏光显微法)、热台光学显微法、扫描电子显微法(SEM)、电子结晶学、动态蒸气吸附(DVS)及定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解性研究以及溶出度研究。本文描述的示例性实验值可以根据本领域的标准测量(如本文描述的示例性变化)而不同。
在晶体形式的特征是一个或多个XRPD衍射角的情况下，且除非另有指示，否则应当理解XRPD图谱在标准条件(例如如本文描述的)下获得，且2θ值可以根据本领域的标准测量而变化。例如，本文列举的2θ值可以有±0.2°的变化。此外，在晶体形式的特征是一个或多个指定的XRPD衍射角的情况下，那些衍射角通常将表示在衍射图内具有相对强度为至少1％，例如至少2％、5％或10％的相对强度的衍射角。
本文对变化或方面的实施方案的列举包括作为任何单一实施方案或与任何其他实施方案或其部分组合的实施方案。
本文提供的组合物或方法可以与一种或多种本文提供的任何其它组合物和方法组合。
本文使用的是下面的缩写：
℃＝摄氏度
DMSO＝二甲亚砜
DTA＝差示热分析
DSC＝差示扫描量热法
GC＝气相色谱
h＝小时
HPLC＝高压液相色谱
HRD＝同源重组缺陷
Hz＝赫兹
MEK＝甲基乙基酮
2-MeTHF＝2-甲基四氢呋喃
MHz＝兆赫兹；
min＝分钟
MS＝质谱
NMR＝核磁共振
PARP＝聚(ADP-核糖)聚合酶
rt/RT＝室温
TBME＝叔丁基甲基醚
TGA＝热重分析
(VT-)XRPD＝(变温)X射线粉末衍射
晶体尼拉帕利游离碱
本发明涉及处于新的物理形式(结晶游离碱)的药物尼拉帕利，其具有药物制剂的所需要的性质，诸如改善的物理化学和/或药物动力学性质。处于游离碱形式的尼拉帕利的使用还允许相对于其它形式增加药物装载量的可能性。例如，相对于尼拉帕利的盐形式，尼拉帕利游离碱剂型的药物装载量可以增加至少约40％。对于接受剂型的受试者而言，这种增加的药物装载量可以转化为减小的单位剂量大小和/或减少的药丸负担，从医药的观点来看，此两者均为所需的结果。
在第一方面，因此本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式。
在一个实施方案中，所述晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱包括晶体尼拉帕利游离碱的形式I，形式II、形式III、形式IV和/或形式V，例如如本文所表征的。在另一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱基本上不含晶体尼拉帕利游离碱的形式II、形式III、形式IV和/或形式V，例如如本文所表征的。
本文描述了示例性的晶体形式。本文描述还描述了示例性的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在实施方案中，使用Cu K辐射检测XRPD图谱。在实施方案中，XRPD图谱的特征在于如本文描述的某些衍射角(峰)。
形式I晶体尼拉帕利游离碱
在一个实施方案中，所述晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱包括形式I晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所表征的。从这方面来看，本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式I。
所述晶体尼拉帕利游离碱的特征可以在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在16.9°、18.7°、19.6°、21.6°和22.5°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少两个在16.9°、18.7°、19.6°、21.6°和22.5°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少三个在16.9°、18.7°、19.6°、21.6°和22.5°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少四个在16.9°、18.7°、19.6°、21.6°和22.5°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在16.9°、18.7°、19.6°、21.6°和22.5°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于(例如另外的特征在于)一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在15.6°、16.5°、22.4°、23.2°和29.3°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少两个在15.6°、16.5°、22.4°、23.2°和29.3°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少三个在15.6°、16.5°、22.4°、23.2°和29.3°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少四个在15.6°、16.5°、22.4°、23.2°和29.3°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在15.6°、16.5°、22.4°、23.2°和29.3°的2θ值的XRPD衍射角。
在一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于18.7°的2θ值的XRPD衍射角，并且其另外任选地，其特征在于一个或多个，例如在22.5°、19.6°、21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.2°、15.6°和29.32°的2θ值的XRPD衍射角。因此，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征可以在于一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个在18.7°、22.5°、19.6°、21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.2°、15.6°和29.3°的2θ值的衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在15.6°、16.5°、16.9°、18.7°、19.6°、21.6°、22.4°、22.5°、23.2°和29.3°的2θ值的XRPD衍射角。
在一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在18.7°和22.5°的2θ值的XRPD衍射角。在另一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在18.7°和19.6°的2θ值的XRPD衍射角。在再另一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在18.7°、22.5°和19.6°的2θ值的XRPD衍射角。在另外的实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在18.7°和22.5°的XRPD衍射角，以及一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个19.6°、21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.3°和15.6°的XRPD衍射角。在另外的实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在18.7°和19.6°的XRPD衍射角，以及一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个22.5°、21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.2°和15.6°的XRPD衍射角。在另外的实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在18.7°、22.5°和19.6°的XRPD衍射角，以及一个、两个、三个、四个、五个或六个21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.2°和15.6°的XRPD衍射角。在另外的实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在16.9°、18.7°、19.6°、21.6°和22.5°的2θ值的XRPD衍射角。在再另外的实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在15.6°、16.5°、16.9°、18.7°、19.6°、21.6°、22.4°、22.5°、23.2°和29.3°的2θ值的XRPD衍射角。
在一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在15.6°、16.5°、23.2°、25.2°和27.9°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少两个在15.6°、16.5°、23.2°、25.2°和27.9°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少三个在15.6°、16.5°、23.2°、25.2°和27.9°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于至少四个在15.6°、16.5°、23.2°、25.2°和27.9°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在15.6°、16.5°、23.2°、25.2°和27.9°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在18.7°的2θ值的XRPD衍射角，并且其另外的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在15.6°、16.5°、23.2°、25.2°和27.9°的2θ值的XRPD衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约12.2、15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2、25.2、27.9和29.3度2θ。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2和29.3度2θ。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约15.6、16.5、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5和23.2度2θ。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有XRPD图谱，当使用Cu K辐射检测时，所述XRPD包括在15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6和22.5度2θ的衍射角。
在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，当使用Cu K辐射检测时，所述XRPD图谱包括约18.7、19.6、21.6和22.5度2θ的衍射角。
在一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于XRPD衍射角，所述衍射角具有如下表中列举的2θ值(和，任选地，相对强度值)：
Figure BDA0003086987190000161
Figure BDA0003086987190000171
在一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于基本上根据实施例1的表1的XRPD图谱。在实施方案中，XRPD衍射角的位置是在表1中指定的值±0.2000°2θ的范围内；晶面间距(d-spacing)是在表1中指定的值
Figure BDA0003086987190000172
或表1中指定的值
Figure BDA0003086987190000173
的范围内；和/或相对强度是在表1中指定的值±10％或表1中指定的值±5％的范围内。在一个实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于XRPD图谱如(基本上如)图1中所示。
在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于具有红外谱图，其包括在约1652cm-1的峰和在约1608cm-1的峰，例如当使用如本文描述的FT-IR方法检测时。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于基本上根据实施例1的表2的红外峰。在实施方案中，吸收峰是在表2中指定的值±1.00、0.50或0.20cm-1的范围内。在实施方案中，透射率(transmittance)的值在表2中指定的值±10％或表2中指定的值±5％的范围内。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于具有如(基本上如)图4中所示的红外谱图。
在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于具有拉曼谱图，其包括在约960.3、约1457.5和约1607.0cm-1位移值的峰。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于基本上根据实施例1的表3的拉曼峰。在实施方案中，吸收峰是在表3中指定的值±1.00、0.50或0.20cm-1的范围内。在实施方案中，透射率的值是在表3中指定的值±10％或±5％的范围内。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于具有如(基本上如)图5中所示的拉曼谱图。
在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于具有在约185-195℃范围内的熔点，例如约190℃的熔点。
熔点可以，例如，通过DTA(例如如在下面的实施例中所描述)进行确定。因此，在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于DTA热分析图，其中熔化开始(吸热峰)是约188.0℃和/或其中所述峰的最小值是约191.8℃。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于具有如(基本上如)图6中所示的DTA热分析图(下部测量线)。
熔点还可以，例如，通过DTA(例如如在下面的实施例中所描述)进行确定。因此，在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于DSC热分析图，其中熔化开始(吸热峰)是约189.0℃和/或其中所述峰的最小值是约193.9℃。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于DSC热分析图如(基本上如)图7中所示。
在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于不是吸湿的。吸湿性可以，例如，通过GVS(例如如在下面的实施例中描述的)进行确定。因此，在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在最多约90％相对湿度吸收按重量计低于约1％的水(例如在约25℃)。在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在最多约90％相对湿度吸收按重量计低于约0.7％的水(例如在约25℃)。
在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于在升高的湿度和/或当处于水性悬浮液中是稳定的。
在实施方案中，当其在室温(例如约25℃)暴露在约90％相对湿度，基本上所有的(例如至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％)晶体尼拉帕利游离碱保持一样的形式(例如通过XRPD评定的多晶形式)。在其它的实施方案中，当其在升高的温度(例如在约30℃、40℃、50℃、60℃或75℃)暴露于约90％相对湿度，基本上所有的(例如至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％)晶体尼拉帕利游离碱保持一样的形式(例如通过XRPD评定的多晶形式)。
在实施方案中，当悬浮在水中或用水打浆时，基本上所有的(例如至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％)的晶体尼拉帕利游离碱保持一样的形式(例如通过XRPD评定的多晶形式)。在其它的实施方案中，当悬浮在水性缓冲液或用水性缓冲液打浆时，基本上所有的(例如至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％)的晶体尼拉帕利游离碱保持一样的形式(例如通过XRPD评定的多晶形式)，所述水性悬浮液具有在约1和约7之间的pH(例如如本发明实施例所示的缓冲液)。
在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱的特征在于不含水或有机溶剂，例如如通过卡尔·费休分析(Karl Fisher analysis)或气相色谱评定的。
在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱基本上不含水，例如如通过卡尔·费休分析评定的。在这些实施方案中，水含量优选地低于约1％，诸如低于约0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。水含量可以是，例如，在约0.25％和约0.35％之间，如例如约0.30％。
在实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱基本上不含有有机溶剂，如2-MeTHF，例如如通过GC评定的。在这些实施方案中，每个(和所有)有机溶剂的含量优选地低于约1％，诸如低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.05％。2-MeTHF的含量可以，例如，低于约0.1％，诸如约0.07％。
在另外的方面，本公开提供了尼拉帕利游离碱的晶体形式II、III、IV和/或V。所述晶体尼拉帕利游离碱可以包括形式II晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所表征的。所述晶体尼拉帕利游离碱可以包括形式III晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所表征的。所述晶体尼拉帕利游离碱可以包括形式IV晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所表征的。所述晶体尼拉帕利游离碱可以包括形式V晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所表征的。
形式II晶体尼拉帕利游离碱
在一个实施方案中，所述晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱包括形式II晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所表征的。从这方面来看，本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式II。
在实施方案中，所述晶体形式II的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在17.3°、21.7°、21.8°、25.8°和21.6°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式II的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在8.6°、26.4°、22.6°、20.1°和21.3°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式II的特征在于在8.6°、17.3°、20.1°、21.3°、21.6°、21.7°、21.8°、22.6°、25.8°和26.4°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式II的特征在于在3.2°的2θ值的XRPD衍射角。
在实施方案中，所述晶体形式II的特征在于XRPD衍射角，其具有基本上如实施例3的表4中列举的2θ值(和，任选地，相对强度值)。在实施方案中，XRPD衍射角的位置是在表4中指定的值±0.2000°2θ的范围内；晶面间距是在表4中指定的值
Figure BDA0003086987190000201
的范围内或是在表4中指定的值
Figure BDA0003086987190000202
的范围内；和/或相对强度是在表4中指定的值±10％或在表4中指定的值±5％的范围内。在实施方案中，所述晶体形式II的特征在于如(或基本上如)在图10中所示的XRPD图谱。
形式III晶体尼拉帕利游离碱
在一个实施方案中，所述晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱包括形式III晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所述。从这方面来看，本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式III。
在实施方案中，所述晶体形式III的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在17.3°、20.5°、13.6°、21.3°和21.7°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式III的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在22.3°、13.8°、24.1°、23.7°和14.6°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式III的特征在于在13.6°、13.8°、14.6°、17.3°、20.5°、21.3°、21.7°、22.3°、23.7°和24.1°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式III的特征在于在20.5°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式III的特征在于在20.5°和23.7°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式III的特征在于在20.5°、23.7°和10.1°的2θ值的XRPD衍射角。
在实施方案中，所述晶体形式III的特征在于XRPD衍射角，其具有基本上如实施例3的表5中列举的2θ值(和，任选地，相对强度值)。在实施方案中，XRPD衍射角的位置是在表5中指定的值±0.2000°2θ的范围内；晶面间距是在表5中指定的值
Figure BDA0003086987190000203
的范围内或是在表5中指定的值
Figure BDA0003086987190000204
的范围内；和/或相对强度是在表5中指定的值±10％或在表5中指定的值±5％的范围内。在实施方案中，所述晶体形式III的特征在于如(或基本上如)在图11中所示的XRPD图谱。
形式IV晶体尼拉帕利游离碱
在一个实施方案中，所述晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱包括形式IV晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所表征的。从这方面来看，本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式IV。
在实施方案中，所述晶体形式IV的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在21.9°、20.1°、18.9°、22.1°和19.7°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式IV的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在14.4°、17.3°、17.1°、19.8°和17.6°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式IV的特征在于在14.4°、17.1°、17.3°、17.6°、18.9°、19.7°、19.8°、20.1°、21.9°和22.1°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式IV的特征在于在27.6°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式IV的特征在于在27.6°和24.8°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式IV的特征在于在27.6°、24.8°和7.3°的2θ值的XRPD衍射角。
在实施方案中，所述晶体形式IV的特征在于XRPD衍射角，其具有基本上如实施例4的表6中列举的2θ值(和，任选地，相对强度值)。在实施方案中，XRPD衍射角的位置是在表6中指定的值±0.2000°2θ的范围内；晶面间距是在表6中指定的值
Figure BDA0003086987190000211
的范围内或是在表6中指定的值
Figure BDA0003086987190000212
的范围内；和/或相对强度是在表6中指定的值±10％或在表6中指定的值±5％的范围内。在实施方案中，所述晶体形式IV的特征在于如(或基本上如)在图14中所示的XRPD图谱(122℃测量线)。
形式V晶体尼拉帕利游离碱
在一个实施方案中，所述晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱包括形式V晶体尼拉帕利游离碱，例如如本文所表征的。从这方面来看，本发明提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式V。
在实施方案中，所述晶体形式V的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在20.8°、21.6°、5.9°、21.3°和14.4°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式V的特征在于一个或多个(例如一、二、三、四或五个)在14.8°、16.7°、15.8°、19.5°和29.2°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式V的特征在于在5.9°、14.4°、14.8°、15.8°、16.7°、19.5°、20.8°、21.3°、21.6°和29.2°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式V的特征在于在5.9°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式V的特征在于在5.9°的2θ值的XRPD衍射角，并且其另外的特征在于在15.1°和/或9.7°的2θ值的XRPD衍射角。在实施方案中，所述晶体形式V的特征在于在5.9°、15.1°、9.7°和8.0°的2θ值的XRPD衍射角。
在实施方案中，所述晶体形式V的特征在于XRPD衍射角，其具有基本上如实施例5的表8中列举的2θ值(和，任选地，相对强度值)。在实施方案中，XRPD衍射角的位置是在表8中指定的值±0.2000°2θ的范围内；晶面间距是在表8中指定的值
Figure BDA0003086987190000221
的范围内或是在表8中指定的值
Figure BDA0003086987190000222
的范围内；和/或相对强度是在表8中指定的值±10％或在表8中指定的值±5％的范围内。在实施方案中，所述晶体形式V的特征在于如(或基本上如)在图15中所示的XRPD图谱。
组合物
本公开提供了组合物(例如药物组合物)，其包含晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱。在实施方案中，所述组合物基本上不含有非晶尼拉帕利。在实施方案中，所述组合物基本上不含有(例如任何的)尼拉帕利的药学上可接受的盐。在实施方案中，所述组合物基本上不含有任何的尼拉帕利游离碱或尼拉帕利盐的其它固体形式(除了如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱外)。在实施方案中，在该组合物中总的尼拉帕利中低于约10％(例如低于约5％、低于约4％、低于约3％、低于约2％或低于约1％)为所述非晶尼拉帕利、所述尼拉帕利的药学上可接受的盐的形式和/或所述尼拉帕利游离碱或尼拉帕利盐的其它固体形式。
本公开提供了药物组合物，其包含如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱和至少一种药学上可接受的赋形剂。可以根据本文公开的方法使用该药物组合物。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱形式I。在实施方案中，所述药物组合物基本上不含有(例如如通过XRPD进行评定的)晶体尼拉帕利游离碱的形式II、形式III、形式IV和/或形式V。在实施方案中，所述药物组合物基本上不含有(例如如通过XRPD进行评定的)形式II、形式III、形式IV和/或形式V晶体尼拉帕利游离碱。在实施方案中，所述药物组合物基本上不含有(例如如通过XRPD进行评定的)非晶尼拉帕利游离碱。
在实施方案中，本药物组合物包含约20-80wt％的晶体尼拉帕利游离碱，例如约45-70wt％、约40-50wt％、约45-55wt％、约50-60wt％、约55-65wt％、约60-70wt％、约65-75wt％、约70-80wt％或约40-60wt％的晶体尼拉帕利游离碱。
药学上可接受的赋形剂可以是本领域知晓的任何此类赋形剂，包括那些描述在，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编。1985)中的那些。本发明公开的化合物的药物组合物可以通过本领域知晓的常规手段制备，包括，例如将至少一种本发明公开的化合物与药学上可接受的赋形剂混合。
用于本文公开的药物组合物的目的的示例性的药学上可接受的赋形剂包括，但不限于黏合剂、崩解剂、超级崩解剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、调味剂、助流剂、吸收剂、增溶剂、螯合剂、乳化剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、吸附剂、造粒剂、防腐剂、缓冲液、着色剂和甜味剂或它们的组合。在实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括羟丙基甲基纤维素，例如低取代的羟丙基纤维素。在实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括乳糖，例如乳糖一水合物。在实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是乳糖一水合物和硬脂酸镁。
各种可用的填充剂或稀释剂包括，但不限于碳酸钙(BarcroftTM、MagGranTM、MillicarbTM、Pharma-CarbTM、PrecarbTM、SturcalTM、Vivapres CaTM)、无水磷酸氢钙(Emcompress AnhydrousTM、FujicalinTM)、二水合磷酸氢钙物(CalstarTM、Di-CafosTM、EmcompressTM)、磷酸钙(Tri-CafosTM、TRI-TABTM)、硫酸钙(DestabTM、DrieriteTM、SnowWhiteTM、Cal-TabTM、CompactrolTM)、粉末状纤维素(ArbocelTM、ElcemaTM、SanacetTM)、硅化微晶纤维素、乙酸纤维素、可压缩糖(Di-PacTM)、糖粉、葡聚糖结合剂(CandexTM、EmdexTM)、糊精(AvedexTM、CaloreenTM、Primogran WTM)、右旋糖(CaridexTM、DextrofinTM、Tab fine D-IOOTM)、果糖(FructofinTM、KrystarTM)、高岭土(LionTM、Sim 90TM)、乳糖醇(Finlac DCTM、Finlac MCXTM)、乳糖(AnhydroxTM、CapsulacTM、Fast-FloTM、FlowLacTM、GranulacTM、InhaLacTM、LactochemTM、LactohaieTM、LactopressTM、MicrofmeTM、MicrotoseTM、PharmatoseTM、Prisma LacTM、RespitoseTM、SacheLacTM、SorboLacTM、Super-TabTM、TablettoseTM、WyndaleTM、ZeparoxTM)、乳糖一水合物、碳酸镁、氧化镁(MagGran MOTM)、麦芽糊精(C*Dry MDTM、Lycatab DSHTM、MaldexTM、MaitagranTM、MaltrinTM、Maltrin QDTM、PaselliMD 10 PHTM、Star-DriTM)、麦芽糖(Advantose 100TM)、甘露糖醇(MannogemTM、PearlitolTM)、微晶纤维素(Avicel PHTM、CelexTM、CelphereTM、Ceolus KGTM、EmcocelTM、PharmacelTM、TabuloseTM、VivapurTM)、聚右旋糖(LitesseTM)、西甲硅油(Dow Corning Q7-2243LVATM、CoWCorning Q7-2587TM、Sentry SimethiconeTM)、海藻酸钠(KeltoneTM、ProtanalTM)、氯化钠(AlbergerTM)、山梨糖醇(Liponec 70-NCTM、Liponic 76-NCv、MeritolTM、NeosorbTM、Sorbitol InstantTM、SorbogemTM)、淀粉(Flufiex WTM、Instant Pure-CoteTM、MelojeiTM、Meritena Paygel 55TM、Perfectamyl D6PHTM、Pure-CoteTM、Pure-DentTM、Pure-GelTM、Pure-SetTM、Purity 21TM、Puritv 826TM、Tablet WhiteTM)、预胶化淀粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇，或它们的混合物。在实施方案中，填充剂包含乳糖一水合物。
在实施方案中，所述组合物包含按重量计约5-90％的填充剂，例如所述填充剂以按重量计约10-80％、约15-70％、约20-60％或约25-50％的量存在。例如，所述组合物可以包含按重量计约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％的填充剂。在实施方案中，所述组合物包含约25mg至约1000mg填充剂，例如，所述填充剂以约50mg至约750mg、约100mg至约600mg、约150mg至约500mg或约200mg至约450mg的量存在。例如组合物可包含约250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg填充剂。
多种可用的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙(HyQualTM)、丙三醇单硬脂酸酯(ImwitorTM 191和900，Kessco GMS5TM、450和600，Myvaplex 600PTM、MyvatexTM、Rita GMSTM、Stepan GMSTM、TeginTM、TeginTM 503和515、Tegin 4100TM、Tegin MTM、Unimate GMSTM)、山嵛酸甘油酯(Compritol 888 ATOTM)、棕榈基硬脂酸甘油酯(Precirol ATO 5TM)、氢化蓖麻油(Castorwax MP 80TM、CroduretTM、Cutina HRTM、FancolTM、Simulsol 1293TM)、I型氢化植物油0(SterotexTM、Dynasan P60TM、HydrocoteTM、Lipovol HS-KTM、Sterotex HMTM)、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯(Captex 300TM、Labrafac CCTM、Miglyol 810TM、Neobee M5TM、NesatolTM、Waglinol3/9280TM)、泊洛沙姆(PluronicTM、SynperonicTM)、聚乙5二醇(Carbowax SentryTM、LipoTM、LipoxolTM、Lutrol ETM、Pluriol ETM)、苯甲酸钠(AntimolTM)、氯化钠、月桂基硫酸钠(Elfan 240TM、Texapon Kl 2PTM)、硬脂富马酸钠(PruvTM)、硬脂酸(HystreneTM、industreneTM、Kortacid 1895TMPristereneTM)、滑石(AltaicTM、LuzenacTM、Luzenac PharmaTM、Magsil OsmanthusTM、0 Magsil StarTM、SuperioreTM)、硬脂酸蔗糖(Surfhope SE Pharma D-1803 FTM)和硬脂酸锌(HyqualTM)，或它们的混合物。合适的润滑剂的实例包括，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂富马酸钠、DL-亮胺酸、胶体二氧化硅。在实施方案中，所述润滑剂包括硬脂酸镁。
在实施方案中，所述组合物包含按重量计约0.1-5％的润滑剂，例如所述润滑剂以按重量计约0.2-2％、约0.3-1％、约0.4-0.75％或约0.5-0.7％的量存在。例如，所述组合物可以包含按重量计约0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％或0.8％的润滑剂。在实施方案中，所述组合物包含约0.01mg至约10mg润滑剂，例如所述润滑剂以约0.01mg至0.05mg、0.05mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.25mg、0.25mg至0.5mg、0.5mg至0.75mg、0.7mg至0.95mg、0.9mg至1.15mg、1.1mg至1.35mg、1.3mg至1.5mg、1.5mg至1.75mg、1.75至1.95mg、1.9mg至2.15mg、2.1mg至2.35mg、2.3mg至2.55mg、2.5mg至2.75mg、2.7mg至3.0mg、2.9mg至3.15mg、3.1mg至3.35mg、3.3mg至3.5mg、3.5mg至3.75mg、3.7mg至4.0mg、4.0mg至4.5mg、4.5mg至5.0mg、5.0mg至5.5mg、5.5mg至6.0mg、6.0mg至6.5mg、6.5mg至7.0mg、7.0mg至7.5mg、7.5mg至8.0mg、8.0mg至8.5mg、8.5mg至9.0mg、9.0mg至9.5mg或9.5mg至10.0mg的量存在。例如，所述组合物可以包含重量约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg、1.9mg、2。mg、2.3mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.1mg、3.3mg、3.5mg、3.7mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg或10.0mg润滑剂。
多种可用的崩解剂包括，但不限于海藻酸(ProtacidTM、Satialgine H8TM)、磷酸钙(TRI-TABTM)、羧甲基纤维素钙(ECG 505TM)、羧甲基纤维素钠(AkucellTM、FinnfixTM、NymcelTylose CBTM)、胶体二氧化硅(AerosilTM、Cab-O-SilTM、Wacker HDKTM)、交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-SolTM、Pharmacel XLTM、PrimelloseTM、SolutabTM、VivasolTM)、交联聚维酮(Collison CLTM、Collison CL-MTM、Polyplasdone XLTM)、多库酯钠(docusate sodium)、瓜尔胶(MeyprodorTM、MeyprofmTM、MeyproguarTM)、低取代的羟丙基纤维素、硅酸镁铝(MagnabiteTM、NeusilinTM、PharmsorbTM、VeegumTM)、甲基纤维素(MethocelTM、MetoloseTM)、微晶纤维素(Avicel PHTM、Ceoius KGTM、EmcoelTM、EthispheresTM、FibrocelTM、PharmacelTM、VivapurTM)、聚维酮(CollisonTM、PlasdoneTM)、海藻酸钠(KelcosolTM、KetoneTM、ProtanalTM)、羟基乙酸淀粉钠、聚克立林钾(Amberlite IRP88TM)、硅化微晶纤维素(ProsotvTM)、淀粉(Aytex PTM、Fluftex WTM、MelojelTM、MeritenaTM、Paygel55TM、Perfectamyl D6PHTM、Pure-BindTM、Pure-CoteTM、Pure-DentTM、Purity 21TM、Purity 826TM、Tablet WhiteTM)或预胶化淀粉(Lycatab PGSTM、MerigelTM、National 78-1551TM、Pharma-GelTM、PrejelTM、Sepistab ST 200TM、Spress B820TM、Starch 1500GTM、TablitzTM、UnipureLDTM)，或它们的混合物。在实施方案中，所述组合物包含按重量计约0至约10％的崩解剂。
多种可用的助流剂包括，但不限于磷酸钙(TRI-TABTM)、硅酸钙、粉末状纤维素(SanacelTM、Solka-FloeTM)、胶体二氧化硅(AerosilTM、Cab-O-Sil M-5PTM、Wacker HDKTM)、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉(MelojelTM、MeritenaTM、Paygel 55TM、Perfectamyl D6PHTM、Pure-BindTM、Pure-CoteTM、Pure-DentTM、Pure-GelTM、Pure-SetTM、Purity 21TM、Purity 826TM、Tablet WhiteTM)和滑石(Luzenac PharmaTM、Magsil OsmanthusTM、Magsil StarTM、SuperioreTM)，或它们的混合物。在实施方案中，所述组合物包含按重量计约0至约15％的助流剂。
药学上可接受的表面活性剂包括，但限于用于药物剂型的非离子型与离子型表面活性剂。所述离子型表面活性剂可以包括阴离子型、阳离子型或两性离子型表面活性剂中的一者或多者。多种可用的表面活性剂包括，但不限于月桂基硫酸钠，聚氧乙烯山梨醇酐(olyoxyethylene sorbitane)的单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯或另一种酯，二辛基硫化琥珀酸钠(sodium dioctylsulfosuccinate)、卵磷脂、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、胆固醇、蓖麻油聚氧乙烯醚(polyoxyethylene ricin oil)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆或任何其它的市售共同加工的表面活性剂，如
Figure BDA0003086987190000271
80或
Figure BDA0003086987190000272
4000，及它们的混合物。在实施方案中，所述组合物包含按重量计约0至约5％的表面活性剂。
在实施方案中，本公开的固体药物组合物包含如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱、稀释剂和润滑剂。在实施方案中，所述固体药物组合物包含如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱(例如，晶体尼拉帕利游离碱形式I)、乳糖一水合物和硬脂酸镁。
在实施方案中，本公开的固体药物组合物包含(按组合物的重量计)约20-60％的晶体尼拉帕利游离碱、约20-80％的稀释剂和约0.1-5％的润滑剂。在实施方案中，所述药物组合物包含(按组合物的重量计)约40-60％的晶体尼拉帕利游离碱、约40-70％的稀释剂(例如乳糖一水合物)及约0.2-2％的润滑剂(例如硬脂酸镁)。
所述药物组合物可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所要释放特征)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制以便提供其中活性成分的缓慢、推迟或控制释放。所述药物组合物也可以任选地含有遮光剂，且可以是组合物，其任选地以延迟方式，例如通过使用肠溶包衣仅或优选地在胃肠道的某一部分中释放所述活性成分。包埋组合物的实例包含聚合物基质和蜡。如果适当，所述活性成分也可以与一种或多种在本领域公知的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂呈微囊形式(参见例如Remington’s)。本发明公开的化合物可以根据本领域技术人员知晓的方法经进行配制，以用于持续递送。这些制剂的实例可以在美国专利3,119,742；3,492,397；3,538,214；4,060,598；和4,173,626上找寻到。
合成
晶体尼拉帕利游离碱可以例如通过溶解/重结晶、通过用溶剂(如水)浆化、或通过加热/冷却而从非晶尼拉帕利游离碱制备。还可以通过从尼拉帕利酸加成盐(如对甲苯磺酸尼拉帕利一水合物)，用碱(如稀释的NaOH)进行转化来制备。制备晶体尼拉帕利游离碱的方法在下面的实施例中说明。
特别是，晶体尼拉帕利游离碱可以通过从有机溶剂中重结晶或通过用有机溶剂打浆来制备，所述有机溶剂如2-MeTHF。
用于制备晶体尼拉帕利游离碱的替代方法，根据公知常识和本申请的教导，对于本领域技术人员将是清楚的。
医学适应症
本文描述的晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱和药物组合物可用于治疗，特别是用于在受试者中治疗性治疗PARP-1和PARP-2介导的病症。用于治疗PARP-1和PARP-2介导的病症的方法描述于WO 2018/005818。
在某些实施方案中，晶体尼拉帕利游离碱可以提供相较于施用不同形式的尼拉帕利(例如晶体甲苯磺酸尼拉帕利一水合物)的改善的治疗益处。在实施方案中，改善的治疗益处可以是在不同形式的尼拉帕利下观测到的不需要的副作用的发生率和/或严重程度的变化(例如降低)。在实施方案中，不需要的副作用是血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、心悸、恶心、便秘、呕吐、腹痛/腹胀、黏膜炎/口腔炎、腹泻、消化不良、口干、疲劳/乏力、食欲降低、泌尿道感染、AST/ALT升高、肌痛、背痛、关节痛、头痛、眩晕、味觉障碍、失眠、焦虑、鼻咽炎、呼吸困难、咳嗽、皮疹或高血压。在实施方案中，不需要的副作用是血液副作用(例如血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症或白血球减少症)。在实施方案中，不需要的副作用是非血液学副作用。在实施方案中，不需要的副作用是心脏血管作用(例如心悸)。
在实施方案中，不需要的副作用是胃肠障碍(例如恶心、便秘、呕吐、腹痛/腹胀、黏膜炎/口腔炎、腹泻、消化不良或口干)。在实施方案中，不需要的副作用是疲劳或乏力。在实施方案中，不需要的副作用是代谢或营养障碍(例如食欲降低)。在实施方案中，不需要的副作用是感染或传染(例如泌尿道感染)。在实施方案中，不需要的副作用是AST/ALT升高。在实施方案中，不需要的副作用是肌肉骨胳或***障碍(例如肌痛、背痛，关节痛)。在实施方案中，不需要的副作用是神经***障碍(例如头痛、眩晕或味觉障碍)。在实施方案中，不需要的副作用是精神障碍(例如失眠或焦虑)。在实施方案中，不需要的副作用是呼吸道、胸部或纵隔障碍(例如鼻咽炎、呼吸困难或咳嗽)。
在实施方案中，不需要的副作用是皮肤或皮下组织障碍(例如皮疹)。在实施方案中，不需要的副作用是血管障碍(例如高血压)。
在实施方案中，不需要的副作用是骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病。在实施方案中，不需要的副作用是骨髓抑制。
根据本文描述的方法治疗的患者包括脊椎动物，如哺乳动物。在优选的实施方案中，所述哺乳动物是人类患者。
在一个方面，本公开提供了如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱，例如晶体尼拉帕利游离碱形式I，其用于疗法。还提供了如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱(例如晶体尼拉帕利游离碱形式I)在制造药物中的用途。
在另一方面，本公开提供了在受试者中治疗癌症、中风、自身免疫性糖尿病、神经疾病、炎性疾病、代谢疾病或心血管疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如本文描述的尼拉帕利游离碱，例如晶体尼拉帕利游离碱形式I。还提供了如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱，例如晶体尼拉帕利游离碱形式I，其用在治疗癌症、中风、自身免疫性糖尿病、神经疾病、炎性疾病、代谢疾病或心血管疾病的方法中。另外提供了如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱(例如晶体尼拉帕利游离碱形式I)在制造用于治疗癌症、中风、自身免疫性糖尿病、神经疾病、炎性疾病、代谢疾病或心血管疾病的方法中的药物中的用途。
在另外的一方面，本公开提供了一种在受试者中治疗PARP-1和/或PARP-2介导的病症的方法，该方法向所述受试者施用有效量的如本文描述的尼拉帕利游离碱，例如晶体尼拉帕利游离碱形式I。还提供了如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱，例如晶体尼拉帕利游离碱形式I，其用在治疗PARP-1和/或PARP-2介导的病症的方法中。另外提供了如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱(例如晶体尼拉帕利游离碱形式I)在制造用于治疗PARP-1和/或PARP-2介导的病症的方法中的药物中的用途。
肿瘤病症(癌症)
PARP抑制剂已展示出作为针对具有现存DNA修复缺陷(诸如BRCA1及BRCA2)的肿瘤的单一疗法的活性，和当与诱导DNA破坏的抗癌剂一起施用时作为组合疗法的活性。尽管卵巢癌的治疗取得若干进展，但大多数患者最终复发且对额外治疗后续反应通常持续时间有限。具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的女性患有高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的风险增加，且其肿瘤似乎对用PARP抑制剂进行的治疗特别敏感。另外，公开的科学文献表明，不具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的患有铂敏感HGSOC的患者也可以获得用PARP抑制剂进行治疗的临床益处。因为PARP抑制剂阻断DNA修复，所以在癌细胞具有BRCA突变的情形下，PARP抑制引起合成致死。出于此原因，具有BRCA基因的生殖系突变的患者在用PARP抑制剂治疗后展示出显著的临床益处。
在一个实施方案中，所述被治疗的病症是癌症，特别与DNA修复缺陷相关的，如与BRCA1和/或BRCA2突变相关。
在实施方案中，所述癌症是复发性癌症。
在实施方案中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、子***、上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、子宫内膜癌、***癌、睾丸癌、胰腺癌、食道癌、头颈癌、胃癌、膀胱癌、肺癌(例如腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌(例如骨肉瘤)、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、脑和中枢神经***癌症、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、横纹肌样癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、膀胱癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肾癌(例如肾细胞癌)、骨髓障碍(例如AML、CML、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病)和淋巴障碍(例如白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、ALL、CLL、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤)，其可以用本文描述的化合物和方法进行治疗。
所述癌症可以选自头颈癌、乳腺癌(例如转移性乳腺癌)、***癌(例如转移性***癌)、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠癌、直肠癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、膀胱癌、胰腺癌(例如转移性胰腺癌)、脑和中枢神经***癌症(例如原发性恶性脑肿瘤)、神经内分泌癌、横纹肌样癌、妇科癌症、腹膜癌、皮肤癌、甲状腺癌、食道癌、子***、胃癌(gastriccancer)、肝癌、胃癌(stomach cancer)、肾细胞癌、胆道癌、血液癌、骨癌和血癌。
在实施方案中，所述癌症选自结肠直肠癌、大肠结肠癌、头颈癌、***瘤、肉瘤、肺癌、肺腺癌、膀胱癌、巴雷特腺癌(Barret'sadenocarcinoma)、肾癌、表皮样癌和肝癌。在实施方案中，所述癌症选自胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤(例如转移性黑色素瘤)、间皮瘤、骨髓瘤、角化棘皮瘤、神经母细胞瘤、组织细胞淋巴瘤和淋巴细胞性白血病。在实施方案中，所述癌症是实体肿瘤(例如恶性实体肿瘤)，其可以是晚期实体肿瘤。
在实施方案中，所述癌症是妇科癌症，例如选自卵巢癌、输卵管的癌症、腹膜癌及乳腺癌。在一些实施方案中，所述妇科癌症与HRD和/或BRCA1/2突变相关。在一些实施方案中，所述妇科癌症是铂敏感的。在其他实施方案中，所述妇科癌症不是铂敏感的。在实施方案中，所述妇科癌症先前对基于铂的疗法具有(例如部分或完全)反应，但后来对基于铂的疗法产生了抗性。
在实施方案中，所述癌症是卵巢癌、输卵管的癌症或腹膜癌(例如原发性腹膜癌)。在其它的实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有上皮性卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有输卵管癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有原发性腹膜癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有复发性卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有复发性上皮性卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有复发性输卵管癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有复发性原发性腹膜癌的受试者。
在一些实施方案中，本发明的方法在对化学疗法(诸如基于铂的化学疗法)具有完全或部分反应后，治疗患有复发性卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法在对化学疗法(诸如基于铂的化学疗法)具有完全或部分反应后，治疗患有复发性上皮性卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法在对化学疗法(诸如基于铂的化学疗法)具有完全或部分反应后，治疗患有复发性输卵管癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法在对化学疗法(诸如基于铂的化学疗法)具有完全或部分反应后，治疗患有复发性原发性腹膜癌的受试者。
在一些实施方案中，本发明的方法在对如基于铂的化学疗法具有完全或部分反应后，治疗患有复发性卵巢癌、复发性上皮性卵巢癌、复发性输卵管癌和/或复发性原发性腹膜癌的受试者，其中所述受试者在不晚于其最近含铂方案后8周时开始治疗。例如，所述受试者可以在其最近含铂疗程后约7周时开始用尼拉帕利治疗。例如，所述受试者可以在其最近含铂疗程后约6周时开始用尼拉帕利治疗。例如，所述受试者可以在其最近含铂疗程后约6周时开始用尼拉帕利治疗。例如，所述受试者可以在其最近含铂疗程后约5周时开始用尼拉帕利治疗。例如，所述受试者可以在其最近含铂疗程后约4周时开始用尼拉帕利治疗。例如，所述受试者可以在其最近含铂疗程后约3周时开始用尼拉帕利治疗。例如，所述受试者可以在其最近含铂疗程后约2周时开始用尼拉帕利治疗。例如，所述受试者可以在其最近含铂疗程后约1周时开始用尼拉帕利治疗。
在实施方案中，所述方法在展现阳性HRD状态的受试者中治疗癌症。在一些实施方案中，所述受试者的另外特征是不存在BRCA1和/或BRCA2的突变。阳性HRD状态可通过在患者样品中定量化指示染色体畸变区域的数目来确定。在一些实施方案中，来自受试者的肿瘤样品具有阳性HRD状态。
在其它的实施方案中，所述方法在展现不存在HRD的受试者(例如具有铂敏感性复发性卵巢癌的受试者)中治疗癌症。所述不存在HRD的特征可以是缺乏染色体畸变(可检测的染色体DNA中的变化，其可以落入下面的三个重叠类别中的至少一种：杂合性丢失、等位基因不平衡(例如端粒等位基因不平衡)或大规模转变)。
在实施方案中，本文描述的方法治疗癌症，所述癌症与至少一种涉及DNA修复途径的基因中的缺陷相关。存在用于DNA修复的多种途径，包括碱基切除修复(BER)、直接修复(DR)、双链断裂(DSB)修复、同源重组修复(HRR)、错配修复(MMR)、核苷酸切除修复(NER)及非同源末端连接(NHEJ)修复；这些途径中断可以导致癌症的发展和/或生长(参见例如Kelley等人,Future Oncol.(2014)10(7):1215-1237)。
涉及DNA修复途径的示例性基因描述在表A中。
表A.DNA修复基因
Figure BDA0003086987190000321
Figure BDA0003086987190000331
Figure BDA0003086987190000341
Figure BDA0003086987190000351
在实施方案中，方法在展现不存在BRCA1和BRCA2中生殖系突变的受试者中治疗癌症。在一些实施方案中，所述方法在展现不存在BRCA1和BRCA2中生殖系突变的患有铂敏感性肿瘤的受试者中治疗癌症。
在一个方面，本发明的特征在于治疗癌症的方法，其包括：鉴别具有至少一种表A中所列举的基因中的缺陷的癌症患者。
在实施方案中，非本文描述的方法治疗癌症，所述癌症与至少一种涉及同源重组修复(HRR)途径的基因中的缺陷相关。在实施方案中，所述缺陷是非BRCA缺陷。在实施方案中，所述缺陷在两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个或三十个或更多个选自由以下组成的组的基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D和RAD54L。
在实施方案中，具有由于表B所列举的十六种基因中的至少一者的HRR缺陷的癌症患者可以受益于本文描述的方法。
表B.非-BRCA1/2HRR途径基因
Figure BDA0003086987190000361
在实施方案中，涉及HRR途径的基因中的缺陷是使用预先指定基因集合来鉴别。在实施方案中，预先指定基因集合包含表A或表B中所列举的基因，或它们的任意组合。在实施方案中，预先指定基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一者，以及它们的任意组合；和BRCA1与BRCA2中的至少一者。在实施方案中，预先指定基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的每一个；和BRCA1与BRCA2中的至少一者。在实施方案中，预先指定基因集合包含ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1和BRCA2。
在实施方案中，所述方法是单一疗法治疗。在其它的实施方案中，所述方法是组合疗法治疗。
在实施方案中，所述方法是组合疗法治疗，其中将施用尼拉帕利游离碱与诱导DNA损伤的第二疗法组合。在实施方案中，所述第二疗法包含辐射增敏(施用电离辐射)和/或化疗增敏(施用一种或多种DNA损伤剂)。所述DNA损伤剂可以，例如选自DNA甲基化剂(诸如达卡巴嗪(dacarbazine)或替莫唑胺(temozolomide))、拓朴异构酶I抑制剂(诸如喜树碱(camptothecin)、拓朴替康(topotecan)或伊立替康(irinotecan))和细胞毒性剂(诸如基于铂的药物，如顺铂(cisplatin)或卡铂(carboplatin))。施用晶体尼拉帕利游离碱可以在第二疗法治疗的前面、期间和/或后面进行。这些组合治疗的方案可以容易由临床医师确定。
非肿瘤病症
在实施方案中，本发明的方法用于在受试者中治疗病症，其选自神经或神经退化性疾病、炎性疾病、代谢疾病和心血管疾病或病症。这些疾病的实例通过Curtin等人(MolAspects Med.(2013)34(6):1217-1256)描述。
在一个实施方案中，所述方法治疗患有中风或具有患有中风的风险的受试者。在另一个实施方案中，所述方法治疗患有创伤性脑损伤的受试者。在另一个实施方案中，所述方法治疗患有自身免疫性糖尿病或具有患有自身免疫性糖尿病的风险的受试者。
在实施方案中，所述神经退化性疾病是帕金森病。在实施方案中，所述炎性疾病是气喘或多发性硬化症。在实施方案中，所述心血管疾病或病症是心肌梗塞、循环性休克、多发性损伤或急性呼吸窘迫综合征。
施用和剂量
如本文描述的结晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱可以配制为药物组合物，其用于口服、经颊、胃肠外(例如静脉内、腹膜内、肌肉内或皮下)、局部、直肠或鼻内施用或以适用于通过吸入或吹入施用的形式。这些施用模式和制备适当的药物组合物的方法描述在例如Gibaldi’s Drug Delivery Systems inPharmaceutical Care(第1版,American Society of 15Health-System Pharmacists2007)中。
在实施方案中，用于尼拉帕利的示例性的施用方案为每日一次经口获取一个或多个100mg剂量(例如等效于每日总剂量200mg的两个剂量或等效于每日总剂量300mg的三个剂量)。患者可以被鼓励每一天在大约相同的时间服用其剂量。就寝时间施用可以是用于控制恶心的潜在方法。
在一些实施方案中，本发明的方法用每日一次、每日两次或每日三次，每次1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg或2000mg的剂量的尼拉帕利或其药学上可接受的盐来治疗患有癌症的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法用每日一次、每日两次或每日三次，每次150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270至295mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg或370mg至400mg的剂量的尼拉帕利或其药学上可接受的盐来治疗患有癌症的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法用每日一次、每日两次或每日三次，每次5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的剂量的尼拉帕利或其药学上可接受的盐来治疗患有癌症的受试者。
在一些实施方案中，本发明的方法用每日一次、每日两次或每日三次，每次约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、950mg至1000mg、1000mg至1050mg、1050mg至1100mg、1100mg至1150mg、1150mg至1200mg、1200mg至约1250mg、1250mg至1300mg、1300mg至1350mg、1350mg至1400mg、1400mg至1450mg、1450mg至1500mg、1500mg至1550mg、1550mg至1600mg、1600mg至1650mg、1650mg至1700mg、1700mg至1750mg、1750mg至1800mg、1800mg至1850mg、1850mg至1900mg、1900mg至1950mg或1950mg至2000mg的剂量的尼拉帕利或其药学上可接受的盐来治疗患有癌症的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法用每日一次、每日两次或每日三次，每次约5mg至7.5mg、7mg至9.5mg、9mg至11.5mg、11mg至13.5mg、13mg至15.5mg、15mg至17.5mg、17至19.5mg、19mg至21.5mg、21mg至23/5mg、23mg至25.5mg、25mg至27.5mg、27mg至30mg、30mg至35mg、35mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60至65mg、65mg至70mg、70mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg或95mg至100mg的剂量的尼拉帕利或其药学上可接受的盐来治疗患有癌症的受试者。
在优选的实施方案中，所述晶体尼拉帕利游离碱经配制用于口服施用，例如以固体形式。
在优选的实施方案中，所述药物组合物是口服组合物，更优选地固体口服剂型，诸如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或药囊。口服组合物可以单位剂型的形式提供，其中一个或多个所述单位剂量结合在一起提供用于向受试者施用的有效量。
在用于口服施用的固体剂型(例如胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种如本文描述的药学上可接受的赋形剂混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物也可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以在软和硬填充明胶胶囊中使用填充剂及赋形剂(诸如乳糖或牛奶糖)、和高分子重量聚乙二醇等来制备。作为实施例，其中所述药物组合物以胶囊形式提供，该组合物可以包含一种或多种组分，这些组分组合以产生用以填充胶囊的粉末混合物。所述粉末混合物可以，例如，被填充至明胶胶囊中，如0号大小的明胶胶囊中。在该情况下，术语“药物组合物”一般应理解为是指胶囊的内容物，即粉末混合物。
片剂可以通过压缩或模制，任选地用一种或多种附属成分来制造。压缩片剂可以使用黏合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂和/或分散剂来制备。模制片剂可以通过用惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分的混合物在合适的机器中模制来制造。所述片剂和其它地固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可以任选地刻痕或制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和其它本领域公知的包衣。
在实施方案中，用于向受试者施用治疗有效量的尼拉帕利的固体剂型包含约1mg至约1000mg的量的如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱。在实施方案中，所述固体剂型包含约25mg至约750mg晶体尼拉帕利游离碱，例如约50mg至约500mg、约60mg至约400mg或约75mg至约300mg。在其他实施方案中，所述固体剂型包含约50mg至约300mg晶体尼拉帕利游离碱。在实施方案中，所述固体剂型包含约50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg或350mg晶体尼拉帕利游离碱。在实施方案中，用于向受试者施用治疗有效量尼拉帕利的固体剂型包含大于约100mg的量的如本文描述的晶体尼拉帕利游离碱。在实施方案中，所述固体剂型包含大于约120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg或280mg。
在实施方案中，固体剂型中的晶体尼拉帕利游离碱的装载量(例如上述量)使得药物组合物重量的至少25％为晶体尼拉帕利游离碱。在实施方案中，晶体尼拉帕利游离碱的装载量为药物组合物的按重量计至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。
在实施方案中，所述固体剂型呈现为一个、两个或三个单位剂量。在实施方案中，所述固体口服剂型一日施用一次、两次或三次以便将治疗有效量的晶体尼拉帕利游离碱用于如本文描述的方法中。在优选的实施方案中，所述固体剂型呈现单一单位剂量，其为每日施用一次，即其提供治疗有效日剂量(daily amount)的晶体尼拉帕利游离碱(例如约300mg)。在另一个优选的实施方案中，所述固体剂型呈现为两个单位剂量，其一起或分别施用，即其协力(between)提供治疗有效日剂量的晶体尼拉帕利游离碱(如每单位剂量约150mg)。
对于经颊施用，所述组合物可呈以常规的方式配制片剂或锭剂的形式。
在一些实施方案中，所述药物组合物通过非口服手段，如通过局部应用、经皮应用、注射等施用。在相关的实施方案中，所述药物组合物通过注射、输注或植入(例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮下等)在肠胃外施用。在每一种情况下，所述药物组合物优选地以固体形式储存和/或使用，以便利用晶体尼拉帕利游离碱的特性。
所述药物组合物可以适用于制备用于肠胃外施用(包括使用常规的导管***技术或输注)的可注射制剂。用于注射的制剂可以与所添加的防腐剂以单位剂型，例如于安瓿或多剂量容器中呈现。所述组合物可以采取如在油性或水性媒介中的悬浮液或乳液的形式，且可以含有配制剂，如本领域技术人员了解的悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以粉剂形式以便在使用前用适合的媒介物(例如无菌无热原水)复原。
所述药物组合物可以适用于制备无菌可以注射的制剂。这些制剂可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过将灭菌剂并入无菌固体组合物来灭菌，所述无菌固体组合物可以在即将使用前，溶解在无菌水或一些其它的无菌可注射的介质中。为制备这些组合物，将活性成分溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒介中。示例性的媒介和溶剂包括，但不限于水、通过添加适当量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲液调节至合适的pH值的水、1,3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗的氯化钠溶液。所述药物组合物还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。为改善溶解性，可以添加溶解增强剂或增溶剂或该溶剂可以含有10-60％w/w的丙二醇等。
所述药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的无菌等渗的水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、或无菌粉剂(其可以仅在使用前复原成无菌可注射的溶液或分散液)。这些药物组合物可以含有抗氧化剂；缓冲液；抑菌剂；溶质，其使得制剂与预期的接受者的血液等渗；悬浮剂；增稠剂；防腐剂等。
合适的水性和非水性载体(其可以在本发明的药物组合物中使用)的实例，包括水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)、通过在分散液的情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在一些实施方案中，为延长活性成分的作用，需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的晶体材料的液体悬浮液来实现。所述活性成分的吸收速率则视其溶解速率而定，而溶解速率又可以视结晶尺寸和晶体形式而定。或者，肠胃外施用的活性成分的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。另外，可以注射的药物形式的延长吸收可以通过包括延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
控制释放的肠胃外组合物可以是下面的形式：水性悬浮液、微球体、微胶囊、磁性微球体、油溶液、油悬浮液、乳液，或可以将活性成分并入生物兼容性载体、脂质体、纳米粒子、植入物或输注装置中。用于制备微球体和/或微胶囊的材料包括，但不限于生物可降解的/生物可侵蚀的聚合物，如聚多糖、聚-(氰基丙烯酸异丁基酯)、聚(2-羟基乙基-L-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。配置控制释放的肠胃外制剂时可以使用的生物兼容性载体包括碳水化合物(如聚葡萄糖)、蛋白质(如白蛋白、脂蛋白或抗体)。用于植入物的材料可以是非生物可降解的，例如聚二甲基硅氧烷，或是生物可降解的，诸如聚(己内酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)。
对于局部施用，晶体尼拉帕利游离碱可以配制成软膏或乳膏。晶体尼拉帕利游离碱也可以配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，诸如可可脂或其它的甘油酯。
对于鼻内施用或通过吸入施用，晶体尼拉帕利游离碱可以使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它的合适的气体)的情况下，以来自由患者挤压或泵吸的泵喷雾容器的溶液或悬浮液形式或以来自加压容器或喷雾器的气雾喷雾剂形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。所述加压容器或喷雾器可以含有溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制造)可以配制含有晶体尼拉帕利游离碱和合适的粉剂基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在其它的方面，本发明提供了一种如本文描述的剂型或药物组合物，其用于疗法中，例如用于如本文所定义的方法中。
在其它的方面，本发明提供了一种制品(例如试剂盒)，其在密封的容器中包含多个单位剂量的如本文描述的药物组合物，所述密封的容器具有书面使用说明书。在实施方案中，所述制品进一步包含感应密封件、干燥剂，或它们的组合。
组合疗法
本文描述的尼拉帕利游离碱的晶体形式可以用作单一疗法或与施用一种或多种额外治疗剂或疗法系列一起用在组合疗法中。
例如，本文描述的尼拉帕利游离碱的晶体形式可以与手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管生成剂或抗炎剂组合施用。
在将尼拉帕利游离碱的晶体形式与一种或多种不同的治疗剂(例如，如本文所描述)组合施用的情况下，施用该尼拉帕利游离碱的晶体形式可以与施用该一种或多种不同的治疗剂按顺序进行。例如，施用该尼拉帕利游离碱的晶体形式在施用该一种或多种不同的治疗剂前进行。在实施方案中，施用该尼拉帕利游离碱的晶体形式在施用该一种或多种不同治疗剂后进行。在其它的实施方案中，施用该尼拉帕利游离碱的晶体形式与施用该一种或多种不同的治疗剂同时进行。
在实施方案中，本文描述的尼拉帕利游离碱的晶体形式与一种或多种免疫检查点抑制剂组合施用。在实施方案中，检查点抑制剂是能够抑制下面的任意者的药剂：PD-1(例如，通过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2疗法抑制)、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、LAG(例如LAG-3)、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14或CD270)、KIR、A2aR、MHC I类、MHC II类、GALS、腺苷、TGFR(例如TGFRβ)、B7-H1、B7-H4(VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF-1R。在实施方案中，检查点抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在实施方案中，检查点抑制剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。
在实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在实施方案中，PD-1抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在实施方案中，PD-1抑制剂是PD-1结合剂(例如抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段)。在实施方案中，PD-1结合剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。在实施方案中，PD-1结合剂是TSR-042、纳武单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、艾维路单抗(avelumab)、PDR-001、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、西米普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠单抗(camrelizumab)(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514(MEDI-0680)、AGEN-2034、CS1001、Sym-021、SHR-1316、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、杰诺单抗(genolimzumab)(CBT-501)、FAZ-053、CK-301、AK 104或GLS-010。在实施方案中，PD-1抑制剂是PD-L1或PD-L2结合剂，如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、艾维路单抗、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子(millamolecule)，或它们的衍生物。在实施方案中，抗PD-1药剂是派立珠单抗。在实施方案中，抗PD-1药剂是纳武单抗。在一些实施方案中，PD-1抗体药剂如国际专利申请公开第WO2014/179664号、第WO2018/085468号或第WO2018/129559号中所披露。在其它的实施方案中，PD-1抗体药剂根据国际专利申请公开第WO2014/179664号、第WO 2018/085468号或第WO2018/129559号中所披露的方法进行施用。在实施方案中，抗PD-1药剂是TSR-042。
在实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。在实施方案中，TIM-3抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在实施方案中，TIM-3抑制剂是TIM-3结合剂(例如抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段)。在实施方案中，TIM-3结合剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。在一些实施方案中，TIM-3抗体药剂是MBG453、LY3321367、Sym023、TSR-022或其衍生物。在一些实施方案中，TIM-3抗体药剂如国际专利申请公开第WO2016/161270号、第WO 2018/085469号或第WO2018/129553号中所披露。在一些实施方案中，TIM-3抗体药剂如披露在国际专利申请公开第WO2016/161270号、第WO2018/085469号或第WO 2018/129553号中的那样进行施用。在一些实施方案中，TIM-3抗体药剂是TSR-022。
在实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。在实施方案中，抗LAG-3药剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。在实施方案中，抗LAG-3药剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在实施方案中，抗LAG-3药剂是小分子。在实施方案中，抗LAG-3药剂是LAG-3结合剂。在实施方案中，抗LAG-3药剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。在实施方案中，抗LAG-3药剂是IMP321、瑞拉单抗(relatlimab)(BMS-986016)、BI 754111、GSK2831781(IMP-731)、Novartis LAG525(IMP701)、REGN3767、MK-4280、MGD-013、GSK-2831781、FS-118、XmAb22841、INCAGN-2385、FS-18、ENUM-006、AVA-017、AM-0003、Avacta PD-L1/LAG-3双特异性亲和体(affamer)、iOnctura抗LAG-3抗体、Arcus抗LAG-3抗体或Sym022或TSR-033。在一些实施方案中，LAG-3抗体药剂如国际专利申请公开案WO2016/126858或国际专利申请案第PCT/US18/30027号中所披露。在一些实施方案中，LAG-3抗体药剂如披露在国际专利申请公开WO2016/126858或国际专利申请案第PCT/US18/30027号中的那样进行施用。在实施方案中，LAG-3抗体药剂是TSR-033。
在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与PD-1抑制剂(例如TSR-042、派立珠单抗或纳武单抗)组合施用。在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与TIM-3抑制剂(例如TSR-022)组合施用。在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与LAG-3抑制剂(例如TSR-033)组合施用。在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与PD-1抑制剂(例如TSR-042、派立珠单抗或纳武单抗)和TIM-3抑制剂(例如TSR-022)组合施用。在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与PD-1抑制剂(例如TSR-042、派立珠单抗或纳武单抗)和LAG-3抑制剂(例如TSR-033)组合施用。在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与TIM-3抑制剂(例如TSR-022)和LAG-3抑制剂(例如TSR-033)组合施用。在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与PD-1抑制剂(例如TSR-042、派立珠单抗或纳武单抗)、TIM-3抑制剂(例如TSR-022)和LAG-3抑制剂(例如TSR-033)组合施用。
在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与一种或多种化学疗法药剂组合施用。
在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与基于铂的化学疗法药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂(nedaplatin)、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)和沙铂(satraplatin)中的一者或多者)组合施用。
在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与化学疗法药剂组合施用，所述化学疗法药剂是氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬酰胺酶、bcg、比卡鲁胺(bicalutamide)、博莱霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯屈膦酸盐(clodronate)、秋水仙碱(colchicine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素d(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、双烯雌酚(dienestrol)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、***(estradiol)、雌氮芥(estramnustine)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟***(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、金雀异黄酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羟基脲、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、干扰素(interferon)、伊立替康(irinotecan)、伊洛替康(ironotecan)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链脲霉素(streptozocin)、苏拉明(suramin)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾固酮(testosterone)、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、二氯化二茂钛、拓扑替康(topotecan)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)或长春瑞滨(vinorelbine)。
在实施方案中，尼拉帕利片剂组合物与第二药剂组合施用，所述第二药剂是调节T细胞(regulatory T cell，Treg)抑制剂、巨噬细胞抑制剂、抗原特异性免疫反应增强剂、抗原特异性免疫反应增强剂、抗血管生成剂、化学疗法药剂或其组合。在实施方案中，第二药剂是国际申请第PCT/US18/33437号中所描述的任意第二药剂，该申请通过全文引用并入本文。
在实施方案中，巨噬细胞抑制剂选自由以下组成的组：巨噬细胞聚集抑制剂(例如抗CCL2/CCR2药剂、抗IL6药剂、抗M-CSFR药剂和其组合)、M2巨噬细胞抗存活剂、M1巨噬细胞增强剂、M2向M1极化剂、巨噬细胞活性抑制剂，和它们的组合。在实施方案中，巨噬细胞聚集抑制剂选自由以下组成的组：曲贝替定(trabectedin)、RS102895、PF-04136309、CNTO888、MLN1202、司妥昔单抗(siltuximab)、JNJ-28312141、GW2580、IMC-CS4(LY3022855)、emactuzumab、AMG820、派西尼布(pexidartinib)、立尼法尼(linifanib)、OSI-930、CEP-32496、PLX7846、BLZ945、ARRY-382、JNJ-40346527、MCS110、PLX3397、PLX6134、PD-0360324、FPA008，和它们的组合。在实施方案中，M2巨噬细胞抗存活剂选自由以下组成的组MMP抑制剂、氯屈膦酸盐、唑来膦酸(zoledronic acid)、二氯亚甲基双膦酸盐、曲贝替定、达沙替尼(dasatinib)、视黄酸、减毒细菌(例如弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、鼠伤寒沙门杆菌(Salmonella typhimurium)、单核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogens)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、嗜肺军团杆菌(Legionella pneumophila))，和它们的组合。在实施方案中，M1巨噬细胞增强剂或M2向M1极化剂选自由以下组成的组：抗CD40剂、抗IL-10R剂、CD47拮抗剂(例如Hu5F9-G4、CC-90002和CD47-Fc融合蛋白TTI-621)、PolyI:C、LPS、单磷酰基A、咪喹莫特(imiquimod)、R-848、CpG-ODN、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、GM-CSF、IL-12、IL-2、IL-15、Tα1、依鲁替尼(ibrutinib)、EF-022，和它们的组合。在实施方案中，巨噬细胞活性抑制剂选自由以下组成的组：STAT3抑制剂、STAT6抑制剂或抗肿瘤药剂(例如巨噬细胞活性抑制剂是WP1066、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、STA-21、IS3 295、S3I-M2001、AS1517499、来氟米特(leflunomide)、TMC-264、富含组胺酸的糖蛋白(histidine-rich glycoprotein，HRG)、铜螯合物(CuNG)、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(MDXAA)、vadimezan(ASA404)、顺铂、水飞蓟宾(silibinin)、质子泵抑制剂泮托拉唑(pantoprazole，PPZ)或CNI-1493，或它们的组合)。在实施方案中，巨噬细胞抑制剂是抗IL-1α药剂(例如xilonix)。
在实施方案中，调节T细胞(Treg)抑制剂选自由以下组成的组：Treg消融剂、Treg迁移抑制剂、Treg功能抑制剂，和它们的组合。在实施方案中，Treg消融剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、太平洋紫杉醇、伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、达沙替尼、替莫唑胺、达利珠单抗(daclizumab)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)，和它们的组合。在实施方案中，Treg迁移抑制剂选自由以下组成的组：AMD3100、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、***黄鞣宁(casuarinin)、褐藻糖胶(fucoidan)，和它们的组合。在实施方案中，Treg功能抑制剂选自由以下组成的组：抗CTLA4药剂(例如伊匹单抗(ipilimumab)、曲美单抗(tremelimumab))、抗OX40药剂、抗GITR药剂、腺苷受体拮抗剂(例如咖啡碱、茶碱、可可豆碱和8-苯基黄嘌呤)、P60，和它们的组合。
在实施方案中，抗原特异性免疫反应增强剂选自由以下组成的组：抗PD-1药剂、抗PD-L1药剂、GITR(糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白，glucocorticoid-induced TNFR-related protein)刺激剂、抗CTLA4药剂、抗TIM-3药剂、抗LAG-3药剂、抗IDO药剂、增强肿瘤抗原呈现的药剂(例如个人化癌症疫苗、自身抗原呈现细胞、自身树突状细胞、人工抗原呈现细胞)、趋化激素信号传导剂、抗VEGF药剂、细胞介素信号刺激剂，和它们的组合。
在实施方案中，GITR刺激剂选自由以下组成的组：DTA-1、mGITRL、pGITRL，和它们的组合。在实施方案中，抗CTLA4药剂选自由以下组成的组：伊匹单抗、曲美单抗，和它们的组合。在实施方案中，趋化激素信号传导剂选自由以下组成的组：CXCL16、CXCR6趋化激素受体(CD186)促效剂，和它们的组合。在实施方案中，抗VEGF药剂选自由以下组成的组：贝伐单抗(bevacizumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼(axitinib)、普纳替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、乐伐替尼(lenvatinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept)，和它们的组合。在实施方案中，细胞介素信号刺激剂为介白素或干扰素。在实施方案中，介白素选自由以下组成的组：IL-2、IL-1、IL-7、IL-15、IL-12、IL-18，和它们的组合。在实施方案中，干扰素是IFNα。
在实施方案中，抗原特异性免疫反应增强剂选自由以下组成的组：类黄酮(例如类黄酮糖苷)、利多卡因(lidocaine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、磺胺甲噁唑、苯妥英(phenytoin)、卡马西平(carbamazepine)、磺胺甲噁唑、苯妥英(phenytoin)、安乐普利诺(allopurinol)、扑热息痛(paracetamol)、甲哌卡因(mepivacaine)、对苯二胺、环丙沙星(ciprofloxacin)和莫西沙星(moxifloxacin)。
在实施方案中，抗血管生成剂是TNP-470、血小板因子4、凝血栓蛋白-1、金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP1和TIMP2)、催乳素(prolactin)、血管生长抑素(angiostatin)、内皮生长抑素(endostatin)、bFGF可溶性受体、转化生长因子β、干扰素α、可溶性KDR和FLT-1受体、胎盘增殖蛋白相关蛋白质，和它们的组合。在实施方案中，抗血管生成剂减少促血管生成因子的产生，抑制促血管生成因子与促血管生成受体间的相互作用，抑制促血管生成因子的功能，抑制促血管生成因子受体的功能，通过破坏血管来减少血流，抑制血管芽生(vessel sprouting)，或它们的任何组合。在实施方案中，抗血管生成剂是小有机分子或无机分子；糖精；寡糖；多糖；碳水化合物；肽；蛋白质；肽类似物；肽衍生物；脂质；抗体；抗体片段，模拟肽；核酸；核酸类似物；核酸衍生物；由生物材料制成的提取物；天然存在或合成的组合物；金属；毒素；或它们的任何组合。在实施方案中，抗血管生成剂选自由以下组成的组：贝伐单抗、伊曲康唑(itraconazole)、羧胺***(carboxyamidotriazole)、TNP-470、烟霉素(fumagillin)、CM101、IL-12、血小板因子-4、苏拉明(suramin)、SU5416、凝血栓蛋白(thrombospondin)、血管生成抑制性类固醇、肝素(heparin)、软骨源性血管生成抑制因子、基质金属蛋白酶抑制剂、血管生长抑素、内皮生长抑素、2-甲氧***、替可加兰(tecogalan)、四硫钼酸盐、凝血栓蛋白、沙立度胺(thalidomide)、催乳素(prolactin)、αVβ3抑制剂、来那度胺(lenalidomide)、利诺胺(linomide)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、他喹莫德(tasquinimod)、雷珠单抗(ranibizumab)、索拉非尼、舒尼替尼、帕佐泮尼、依维莫司(everolimus)、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP1和TIMP2)、bFGF可溶性受体、转化生长因子β、干扰素α、可溶性KDR和FLT-1受体、胎盘增殖蛋白相关蛋白质、帕佐泮尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、普纳替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、凡德他尼、乐伐替尼、司马沙尼(semaxanib)、SU6668、凡塔蓝尼(vatalanib)、替沃扎尼(tivozanib)、西地尼布(cediranib)、鱼精蛋白(protamine)、肝素、类固醇、抗坏血酸醚、硫酸化多糖DS 4152、烟霉素、AGM 12470、新伐司他(neovastat)、RO4929097、MRK-003、MK-0752、PF03084014、MEDI0639、姜黄素、3,3′-二吲哚甲烷(diindolylmethane，DIM)、白藜芦醇(resveratrol)、3,5-双(2,4-二氟苯亚甲基)-4-哌啶酮(DiFiD)和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、和厚朴酚(honokiol)、OMP-21M18、navicixizumab(OMP-305B83)、Flt2-11、CBO-P11、Je-11、V1，和它们的任何组合。
在一些实施方案中，抗血管生成剂抑制DLL4/Notch信号传导途径。
在一些实施方案中，抑制DLL4/Notch信号传导途径的血管生成抑制剂是γ-分泌酶抑制剂(gamma-secretase inhibitor，GSI)、siRNA或针对Notch受体或配体的单株抗体。在一些实施方案中，抗血管生成剂选自由以下组成的组：RO4929097、MRK-003、MK-0752、PF03084014、MEDI0639、姜黄素、3,3′-二吲哚甲烷(DIM)、白藜芦醇、3,5-双(2,4-二氟苯亚甲基)-4-哌啶酮(DiFiD)和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、和厚朴酚，和它们的任何组合。
在一些实施方案中，抗血管生成剂抑制血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)/血管内皮生长因子受体(vascular endothelialgrowth factor receptor，VEGFR)途径。在一些实施方案中，抗血管生成剂选自由以下组成的组：Akt抑制剂、钙调神经磷酸酶自身免疫抑制性肽、ET-18-OCH3、Go 6983、NG-硝基-L-精胺酸甲酯、p21-活化的激酶抑制剂、cPLA2α抑制剂、PI-103、PP2、SB 203580、U0126、VEGFR酪胺酸激酶抑制剂V、VEGFR2激酶抑制剂VI、VEGFR2激酶抑制剂III、ZM 336372，和它们的任何组合。
在一些实施方案中，抗血管生成剂抑制VEGF家族蛋白质和/或VEGFR家族蛋白质。在一些实施方案中，VEGF家族蛋白质包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PlGF(胎盘生长因子)、VEGF-E(Orf-VEGF)、饭匙倩(Trimeresurus flavoviridis)svVEGF，或它们的任何组合。在一些实施方案中，抗血管生成剂是贝伐单抗、雷珠单抗、OPT-302、阿柏西普，或它们的任何组合。在一些实施方案中，抗血管生成剂是Flt2-11、CBO-P11、Je-11、V1，或它们的任何组合。在一些实施方案中，抗血管生成剂是帕佐泮尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、普纳替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、凡德他尼、乐伐替尼、司马沙尼、SU6668、凡塔蓝尼、替沃扎尼、西地尼布，或它们的任何组合。
已经在本文中进行了一般性描述，提供以下非限制性实施例以进一步说明本发明。
本发明的示例性方面和实施方案
本发明的示例性方面和实施方案在本文中描述并包括条目1-40。
条目1.晶体2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱。
条目2.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式I。
条目3.根据条目2所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其包括在18.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
条目4.根据条目2或条目3所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括在18.7和22.5±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目5.根据条目2或条目3所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括在18.7和19.6±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目6.根据条目2至5中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括在18.7、19.6和22.5±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目7.根据条目2至6中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其包括一个或多个在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目8.根据条目2至7中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括至少两个在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目9.根据条目2至8中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括至少三个在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目10.根据条目2至9中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括至少四个在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目11.根据条目2至10中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括在16.9、18.7、19.6、21.6和22.5±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目12.根据条目2至11中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括一个或多个在15.6、16.5、22.4、23.2和29.3±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目13.根据条目2至12中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括至少两个在15.6、16.5、22.4、23.2和29.3±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目14.根据条目2至13中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括至少三个在15.6、16.5、22.4、23.2和29.3±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目15.根据条目2至14中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括至少四个在15.6、16.5、22.4、23.2和/或29.3±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目16.根据条目2至15中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括在15.6、16.5、22.4、23.2和29.3±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目17.根据条目2至16中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有包括在15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2和29.3±0.2°2θ的峰的XRPD图谱。
条目18.根据条目2至17中任一项所述的尼拉帕利游离碱的晶体形式I，其具有XRPD图谱，所述XRPD图谱包括具有下表的2θ值，以及还有任选的相对强度的峰：
Figure BDA0003086987190000521
Figure BDA0003086987190000531
条目19.根据条目1至18中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于XRPD图谱基本上如图1所示。
条目20.根据条目1至19中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于红外(IR)谱图，其包括在约1652cm-1的峰和在约1608cm-1的峰。
条目21.根据条目1至20中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于红外(IR)谱图基本上如图4所示。
条目22.根据条目1至21中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于拉曼谱图，其包括在约960.3、1457.5和1607.0cm-1的峰。
条目23.根据条目1至22中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于拉曼谱图基本上如图5所示。
条目24.根据条目1至23中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于约185-195℃的熔点。
条目25.根据条目1至24中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于aDTA热分析图基本上如图6所示。
条目26.根据条目1至25中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于DSC热分析图基本上如图7所示。
条目27.根据条目1至26中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其特征在于在25℃在最多约90％相对湿度吸收按重量计不超过约1％的水。
条目28.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式II、III、IV或V。
条目29.组合物，其包含所述根据条目1至28中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，其中所述组合物基本上不含非晶尼拉帕利、尼拉帕利的药学上可接受的盐和/或尼拉帕利或尼拉帕利盐的任何其它的固体形式。
条目30.条目29所述的药物组合物，其中在所述组合物中总的尼拉帕利中低于约10％(或低于约5％)为所述非晶尼拉帕利、所述尼拉帕利的药学上可接受的盐的形式，和/或尼拉帕利或尼拉帕利盐的任何其它的固体形式。
条目31.药物组合物，其包含根据条目1至28中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，或条目29或30所述的组合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
条目32.根据条目1至28中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，条目29或30所述的组合物，或条目31所述的药物组合物，其用于疗法。
条目33.根据条目1至28中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱或条目29或30所述的组合物或条目31所述的药物组合物在制备药物中的用途。
条目34.在受试者中治疗癌症、中风、自身免疫性糖尿病、神经疾病、炎性疾病、代谢疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的条目1至28中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，或条目29或30所述的组合物，或条目31所述的药物组合物。
条目35.根据条目34所述的方法，1其中所述方法是治疗癌症的方法。
条目36.根据条目35所述的方法，其中所述癌症与BRCA1和/或BRCA2突变相关。
条目37.根据条目35或36所述的方法，其中所述癌症与在ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2，或者它们的任意组合中的突变相关。
条目38.根据条目35至37中任一项所述的方法，其中所述癌症是上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
条目39.根据条目1至28中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，或条目29或30所述的组合物，或条目31所述的药物组合物，其用在如条目34至38所定义的方法中。
条目40.根据条目1至28中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，或条目29或30所述的组合物，或条目31所述的药物组合物在制备用于如条目34至38所定义的方法中的药物中的用途。
实施例
分析程序
X射线粉末衍射
XRPD分析通常在PANalytical X’pert pro上进行，在3与35°2θ之间扫描样品。将材料温和研磨以释放任何团聚体并装载在以Kapton或Mylar聚合物薄膜支撑样品的多孔盘上。然后，将多孔盘置放于衍射仪中并使用40kV/40mA发生器设置，使用在透射模式(步长0.0130°2θ)下运作的Cu K辐射
Figure BDA0003086987190000561
α1:α2比例＝0.5)进行分析。
除非另有陈述，否则XRPD分析在室温和压力下并在约30％和约50％之间(例如约40％)的相对湿度下进行。
NMR分析
NMR方法通常在配备有DCH低温探针的Bruker AVIIIHD光谱仪上实施。在氘化DMSO中实施实验并且每一个样品制备成约10mM浓度。除非另有陈述，否则在室温(例如大约300K)下获得NMR光谱。
高效液相色谱-紫外线检测(HPLC-UV)
HPLC通常使用下面的参数实施：
Figure BDA0003086987190000562
通常所用的梯度程序是：
时间(分钟) 溶剂B[％]
0 5
13.739 30
21.982 95
23.081 95
23.136 5
27.477 5
气相层析(GC)
CG分析通常在Shimadzu GC2010仪器上，使用装配火焰电离探测器(240℃)的DB-624柱(30m×0.32mm，1.8μm)实施。载气是氮气(30mL/min)，且氢气和空气流速分别为40mL/min和400mL/min。使用的注射体积为1.00μL，并柱流速是1.2mL/min(线速度)。通常所用的程序为：
Figure BDA0003086987190000571
偏光显微法(PLM)
通常使用配备有Motic相机和图像抓取软件(Motic Images Plus 2.0)的OlympusBX50偏光显微镜测定结晶度的存在(双折射率)。除非另有陈述，否则使用20×物镜记录所有图像。
扫描电子显微法(SEM)
SEM分析通常使用Carl Zeiss Sigma场发射SEM进行。使用碳片将样品安装至夹持端(stub)上，并涂上15nm AuPd并在5KV，30μm孔径和5mm工作距离下成像。
红外谱图分析(FT-IR)
红外谱图分析通常在Bruker ALPHA P光谱仪上进行。将足量材料置放在该光谱仪的盘中心上并使用下面的参数获得光谱：
Figure BDA0003086987190000572
热重分析(TGA)
通常，称取大约5mg材料置于敞口铝盘中并装载在同步热重/差热分析仪(TG/DTA)中并保持在室温。然后将样品以10℃/min的速率自20℃加热至350℃，在该时间期间，记录样品重量变化以及任何差热事件(DTA)。使用流动速率为300cm3/min的氮气作为吹扫气体。
差示扫描量热法(DSC)
通常，称取大致5mg材料置于铝DSC盘中并用带孔铝盖非密闭地密封。然后将该样品盘装载在Seiko DSC6200(配备有冷却器)中，冷却并保持在20℃。一旦获得稳定的热流反应，则在10℃/min的扫描速率下将样品和参考物加热至熔化(若可能)，并监测获得的热流反应。使用流动速率为50cm3/min的氮气作为吹扫气体。
变温X射线粉末衍射(VT-XRPD)
VT-XRPD分析通常在装配有温度室的Philips X’Pert Pro多功能衍射仪上进行。使用40kV/40mA发生器设置，以Bragg-Brentano几何形状(步长0.008°2θ)运行，使用Cu K辐射
Figure BDA0003086987190000581
α1:α2比例＝0.5)，在4和35°2θ之间扫描样品。程序如下(除非另有陈述)：
Figure BDA0003086987190000582
重量法蒸汽吸附(GVS)
通常，将大约10-20mg样品置放在网状蒸气吸附天平盘中并装载在HidenAnalytical的IGASorp水分吸附分析仪天平中。使样品以10％增量进行自40％至90％相对湿度(RH)的斜坡曲线(ramping profile)，在每一个步长下于25℃维持该样品直至已经实现稳定重量(98％步长完成，最小步长长度30分钟，最大步长长度60分钟)。在吸附循环完成后，使用相同程序将样品干燥至0％RH，并最终返回至40％RH的起始点。执行两个循环。绘制吸附/脱吸附循环期间的重量变化，从而测定样品的吸湿性质。
实施例1：晶体尼拉帕利游离碱形式I
尼拉帕利游离碱(形式I)通过使用氢氧化钠将对甲苯磺酸尼拉帕利一水合物(从尼拉帕利获得，例如如描述在WO 2014/088983或PCT/US2018/029131中)转化，随后从2-MeTHF中结晶来进行制备。
制备尼拉帕利游离碱(形式I)
在室温向50.0g(97.9mmol)对甲苯磺酸尼拉帕利一水合物在2-MeTHF(1L)中的混合物中加入1％NaOH溶液(500mL)。在搅拌混合物30分钟后，分离水层并用2-MeTHF萃取(0.5L，两次)。将合并的有机层用水(1L)洗涤。在部分真空下低于30℃缓慢浓缩溶液，直至剩下约20ml悬浮液。将该混合物在室温搅拌30分钟，并通过过滤收集固体，得到23.8g(75.9％)的灰白色晶体固体(熔点189℃)。[M+H]+在m/z 321，具有预期的同位素模式。通过HPLC发现纯度为约99.9％。
1H NMR(500.12MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,4.7Hz),8.07(dd,1H,J＝1.1,7.0Hz),8.04(d,2H,J＝8.7Hz),8.02(dd,1H,J＝1.1,8.1Hz),7.90(br.s,1H),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),7.27(dd,1H,J＝7.2,8.3Hz),3.00(br.d,1H,J＝12.1Hz),2.94(br.d,1H,J＝12.1Hz),2.70(m,1H),2.51(m,2H),1.91,(d,1H,J＝13.0Hz),1.68(m,1H),1.61(m,1H),1.49(m,1H)。
13C NMR(125.77MHz,DMSO-d6)δ166.1,146.5,146.4,138.0,130.1,128.7(2C),125.8,123.9,123.8,122.3,121.9,121.1(2C),54.0,46.4,43.6,32.3和27.0。
尼拉帕利游离碱(形式I)的表征
尼拉帕利游离碱形式I的特征在于分析物理及化学方法的范围。结果表明，形式I游离碱是高度结晶的并且不吸湿。
图1展示尼拉帕利游离碱形式I的XRPD衍射图。下表1列出衍射角值和相对强度：
表1：
Figure BDA0003086987190000591
Figure BDA0003086987190000601
可见光谱(图2A及2B)表明尼拉帕利游离碱形式I由尺寸为10μm量级的各种聚合体组成。该材料在偏振光下表现为双折射的(图2C及2D)。
图3展示各种规模的尼拉帕利游离碱形式I的SEM分析。
图4展示尼拉帕利游离碱形式I的FT-IR谱图。下面的表2列出衍射角：
表2：
Figure BDA0003086987190000602
Figure BDA0003086987190000611
Figure BDA0003086987190000621
主要吸收带与结构一致，其中在3373-2807cm-1处的峰被指定为N-H和C-H伸缩(酰胺、NH2和烷烃/烯烃)，在1652处的峰被指定为C＝O伸缩(酰胺)，并且在1608的带被指定为NH弯曲(酰胺)。
图5展示尼拉帕利游离碱的拉曼谱图(λex＝785nm)。下面的表3列出峰：
表3：
拉曼位移(cm<sup>-1</sup>) 强度 拉曼位移(cm<sup>-1</sup>) 强度
110.45 6.56E+04 851.78 1.06E+04
254.98 1.35E+04 869.25 1.33E+04
283.46 1.70E+04 892.46 9.12E+03
359.14 1.35E+04 932.83 9.90E+03
376.96 1.26E+04 960.34 1.01E+05
411.15 1.87E+04 1009.29 2.30E+04
467.70 1.35E+04 1052.17 2.01E+04
481.44 1.25E+04 1086.89 8.91E+03
518.73 1.15E+04 1135.79 1.13E+04
536.05 1.18E+04 1155.67 1.18E+04
558.24 1.15E+04 1197.38 3.30E+04
587.69 1.45E+04 1252.85 1.73E+04
627.94 1.56E+04 1280.90 1.20E+04
635.22 1.73E+04 1300.23 1.53E+04
670.30 1.39E+04 1352.48 1.75E+04
718.33 1.49E+04 1382.11 4.13E+04
737.42 1.32E+04 1457.50 1.02E+05
767.13 1.26E+04 1527.70 4.63E+04
795.49 1.41E+04 1556.32 2.65E+04
819.01 1.11E+04 1607.01 6.79E+04
834.25 1.07E+04
TG热分析图呈现在图6(上方的线，右侧轴)中，其自开始就没有展示出明显的质量损失。DTA热分析图(图6，对角的线，左侧轴)展示出急剧的吸热事件(ΔH＝96.2J/g)，此很可能归因于材料在约188℃开始熔化。
DSC热分析图呈现在图7中，其展示出可能由于样品熔化的单一急剧的吸热事件(开始温度约189.0℃)。
GVS等温线(双循环)呈现在图8中。GVS分析展示出约0.7质量％增加达至90％RH。因此，该材料是不吸湿的。
卡尔·费休滴定法测定的水含量是0.29％(两个实验的平均值)。
实施例2：非晶尼拉帕利游离碱
非晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺可以，例如根据Jones等人(J.M ed.Chem.,2009,52:7170-7185)中描述的合成方案来制备。简而言之，标题化合物通过下面的方式制备：通过手性SFC纯化，使用CO2作为超临界洗脱剂来分离外消旋的3-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}哌啶鎓氯化物(柱，Chiralpak A.S-H，1mm×25mm；流量＝10mL/min；Tcol＝＝35℃；Pcol＝100巴；修饰剂，含有4％Et2NH的55％的iPrOH)。2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺作为第二峰(RT＝6.51分钟)洗脱出来，并且蒸发溶剂，然后冻干，得到作为白色粉状的标题化合物(99.2％ee)。
或者，标题化合物可以通过下面的方式制备：将通过溶解本文公开的一种尼拉帕利的晶体形式(例如，如实施例1中描述的形式I)所制备的溶液冻干。简而言之，将140mg尼拉帕利游离碱形式I(在温和加热下)溶解在1,4-二噁烷(约10mL)和水(约8mL)中，并平均分至14个小瓶中。然后在冷冻干燥过夜前，将这些小瓶在-50℃冷冻。取一小瓶冻干的材料用于XRPD分析。
图9展示通过冻干制备的非晶尼拉帕利游离碱的XRPD衍射图，自其中可以观察到该材料基本上是非晶形式。
实施例3：晶体尼拉帕利游离碱形式II和形式III
晶体尼拉帕利游离碱是从在乙醇中(形式II)与在MEK、2-丙醇、丙酮、TBME、THF和甲苯中(形式III)的溶液/悬浮液中以结晶形式获得的。
简而言之，将50μL等分的适当溶剂按顺序加入到非晶尼拉帕利游离碱(如实施例2中所描述的获得)的小瓶中。在每一次加入之间，检查混合物的溶解，并且如果没有明显的溶解，则将该混合物加热至约50℃并再次检查。加入300μL溶剂后，按顺序加入100μL等分试样。继续此程序，直至观察到溶解或直至已加入1μL溶剂为止。如果没有发生溶解，则通过过滤分离固体，并收集XRPD谱图。若发生溶解，则蒸发溶剂，并在剩余的任何固体上收集XRPD谱图。仅在乙醇中(加热至约40℃)观察到完全溶解。尼拉帕利游离碱部分溶解在2-丙醇。
尼拉帕利游离碱形式II(来自乙醇)和形式III(来自丙酮)的XRPD衍射图分别展示在图10和11中。下面的表4和5分别列出了图10及图11的衍射角值和相对强度：
表4：
Figure BDA0003086987190000641
表5：
Figure BDA0003086987190000642
实施例4：晶体尼拉帕利游离碱形式IV
使用熔化-冷却循环获得尼拉帕利游离碱形式IV。
将5mg尼拉帕利游离碱形式I称量加入铝DSC锅中，并用穿孔的铝盖非紧密地密封。然后将样品盘装载在Seiko DSC6200(配备有冷却器)中，冷却且保持在20℃。一旦获得稳定的热流反应，则在10℃/min的扫描速率下将该样品和参考物加热至熔化，并监测获得的热流响应。使用氮气作为吹扫气体，流速为50cm3/min。在冷却至20℃前，将该材料加热至刚好超过熔化温度(约200℃)，然后再次加热至熔化。
在第一次熔化和冷却循环后，DSC热分析图(图12所示)不同于形式I的热分析图，并且其表现出放热事件(开始于约122℃)，这可能由于重结晶。当使用具有相同热曲线的VT-XRPD进行评定时，XRPD图表明在第一次熔化-冷却循环后获得了非晶材料(图13)。当再加热至约122℃时，XRPD图表明重结晶成形式IV，其持续直至在约168℃开始熔化，此时发生进一步的重结晶(图14)。下面的表6列出了尼拉帕利游离碱形式IV的XRPD衍射图的衍射角值和相对强度(图14，122℃测量线)：
表6：
Figure BDA0003086987190000651
形式IV的1H-NMR谱图(图16，下部测量线)与形式I的1H-NMR谱图(图16，上部测量线)相同，这表明在再加热过程中未发生化学反应，但是发生了一些结构变化。
实施例5：尼拉帕利游离碱的溶解性研究
在不同的(生理学相关的)pH的条件下评定尼拉帕利游离碱(形式I和非晶)的水溶性。
对于每一个样品，将30mg的游离碱称重至小瓶中(一式三份)，并加入1mL的水或缓冲液。使用下面的缓冲剂(在每一种情况下50mM)：
pH 1将25mLKCl溶液(1.49g，溶解在100mL水中)和42.5mL HCl溶液(1.66mL，用水补足至100mL)一起加入并且用水补足至100mL；
pH 4.5在加入5.9mL乙酸溶液(用水将11.6mL冰醋酸补足至100mL)之前，将无水乙酸钠(1.07g)溶解在水(约150mL)中。将获得的溶液用水补足至500mL；和
pH 6.8 25mL的KH2PO4溶液(2.72g，溶解在约80mL水中并且用水补足至100mL)和11.2mL的NaOH溶液(将800mg氢氧化钠用水溶解并且稀释至100mL)一起加入并且用水补足至100mL。
将获得的样品在37℃振荡1小时。将另外20mg的结晶游离碱添加至pH 1缓冲液样品中。然后将所有样品在37℃振荡23小时。然后将每一个样品过滤并且将尼拉帕利在母液中的浓度通过HPLC来评定。任何通过过滤分离的固体，要通过XRPD来评定以确定该材料的形式是否已经改变。
非晶尼拉帕利游离碱和尼拉帕利游离碱形式I的溶解性展示在下面的表7中。在每一种情况下，所报导的溶解性值是在溶液中的尼拉帕利浓度的一式三份量测值的平均值。
表7：
Figure BDA0003086987190000661
表7中的数据表明晶体尼拉帕利游离碱在低pH介质中的溶解性与化合物的非晶形式一样好(如果并非更好的话)。这表明体内，例如，在胃的低pH值环境中施用化合物的潜在优势。
在过滤晶体样品后保留的固体材料上获得的XRPD数据表明，在每一种情况下晶体形式均未改变。在过滤非晶样品后残留的固体材料上获得的XRPD数据表明，获得了新的晶体形式(形式V)。示例性的XRPD光谱(来自用水振荡的样品)展示在图15中。下面的表8列出来自图15的XRPD衍射图的衍射角值和相对强度：
表8：
Figure BDA0003086987190000671
本文列举的所有专利、公开的申请和参考的教导内容通过全文引用并入。
虽然本发明已经参考其示例性实施方案进行特别地展示和描述，但本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明涵盖的精神和范围的情况下，形式和细节中的多种改变可以通过附加的权利要求进行。

Claims (22)

1.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式。
2.根据权利要求1所述的晶体，其具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约12.2、15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2、25.2、27.9和29.3度2θ。
3.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2和29.3度2θ。
4.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用Cu K辐射检测时，所述衍射角选自约15.6、16.5、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5和23.2度2θ。
5.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有XRPD图谱，当使用Cu K辐射检测时，所述XRPD图谱包括约15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6和22.5度2θ的衍射角。
6.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，当使用Cu K辐射检测时，所述XRPD图谱包括约18.7、19.6、21.6和22.5度2θ的衍射角。
7.根据权利要求1至6种任一项所述的晶体形式，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述XRPD图谱包括具有根据下表的2θ值，以及还有任选的相对强度的衍射角：
Figure FDA0003086987180000011
Figure FDA0003086987180000021
8.根据权利要求1至7中任一项所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上与图1一致。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的晶体形式，其特征在于在约25℃最多约90％相对湿度吸收按重量计不超过约1％的水。
10.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)游离碱的晶体形式II、III、IV或V。
11.组合物，其包含权利要求1至10中任一项所述的晶体形式，其中所述组合物基本上不含非晶尼拉帕利、尼拉帕利的药学上可接受的盐，和/或尼拉帕利或尼拉帕利盐的任何其它的固体形式。
12.权利要求11所述的组合物，其中在所述组合物中总的尼拉帕利中低于约10％或低于约5％为所述非晶尼拉帕利、所述尼拉帕利的药学上可接受的盐的形式，和/或尼拉帕利或尼拉帕利盐的任何其它的固体形式。
13.药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项所述的晶体形式，或权利要求11或12所述的组合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的晶体形式，权利要求11或12所述的组合物或权利要求13所述的药物组合物，其用于疗法。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的晶体形式，或权利要求11或12所述的组合物或权利要求13所述的药物组合物在制造药物中的用途。
16.在受试者中治疗癌症、中风、自身免疫性糖尿病、神经疾病、炎性疾病、代谢疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的权利要求1至10中任一项所述的晶体尼拉帕利游离碱，或权利要求11或12所述的组合物或权利要求13所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法是治疗癌症的方法。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症与BRCA1和/或BRCA2突变相关。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述癌症与在ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2，或者它们的任意组合中的突变相关。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述癌症是上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
21.根据权利要求1至10中任一项所述的晶体形式，或权利要求11或12所述的组合物或权利要求13所述的药物组合物，其用于如权利要求16至20中任一项所定义的方法中。
22.根据权利要求1至10中任一项所述的晶体形式，或权利要求11或12所述的组合物或权利要求13所述的药物组合物在制备用于如权利要求16至20中任一项所定义的方法中的药物中的用途。
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