CN113307731A - 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用，新的隐丹参酮衍生物结构式为

Description

一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的 应用
技术领域
本发明涉及一种新化合物及其制备方法和应用，特别涉及一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用。
背景技术
中药丹参具有显著的活血化瘀，通心包络的功效，以多种形式应用于临床，如注射液、滴丸、片剂等。其主要药效成分为水溶性的丹酚酸和脂溶性的丹参酮类化合物。在丹参酮类化合物中，丹参酮ⅡA已被开发为治疗心绞痛、冠心病和心肌梗死的药物。心肌纤维化一般是由冠状动脉粥样硬化引起的常见病理后果，特征是心肌组织中细胞外基质蛋白的过度合成和病理积累，导致心肌僵硬并导致舒张性心力衰竭。
心肌纤维化很可能是由于心脏成纤维细胞的不适当增殖导致的心脏瓣膜异常增厚，但更常见的是指心肌中细胞外基质的过渡沉积。心肌成纤维细胞约占心脏细胞总数的60％～70％，是分泌产生细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的主要来源，在心肌纤维化的发生发展过程中发挥至关重要的作用。心肌成纤维细胞的过度增殖和ECM合成增加是导致心肌纤维化的主要原因。心肌纤维化分子机制非常复杂，涉及多种细胞因子(如生长因子、炎性因子、内皮衍生因子)、氧化应激及肾素-血管紧张素-醛固酮***(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)的参与。而其中TGF-β/Smad信号通路是心肌纤维化进程中至关重要的通路，研究表明抑制TGF-β/Smad信号通路能够高效的对抗心肌纤维化。因此，针对这个信号通路抑制剂的研究，有望成为抗心肌纤维化药物研究的新的突破口。其他药物则主要通过改善高血压、心肌肥大、肺动脉高压等具体适应症来缓解心肌纤维化的进程，作用效果和机制仍需进一步研究。因此，开发高效低毒的抗心肌纤维化新药具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
一种隐丹参酮衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003110038410000021
本发明的第二个方面，提供：
本发明第一个方面所述隐丹参酮衍生物在制备抗心肌纤维化药物中的应用。
本发明的第三个方面，提供：
本发明第一个方面所述隐丹参酮衍生物在制备备治疗心肌相关疾病药物中的应用，所述心肌相关疾病选自心绞痛、冠心病或心肌梗死。
本发明的第四个方面，提供：
一种组合物，添加有本发明第一个方面所述隐丹参酮衍生物。
在一些实例中，所述组合物还添加有可接受的药用辅料。
在一些实例中，所述组合物为口服制剂、注射剂、透皮吸收剂。
本发明的第五个方面，提供：
本发明第一个方面所述隐丹参酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1)将隐丹参酮溶解于有机溶剂中，加入氯化亚砜，20～40℃下搅拌反应，得反应液；
S2)将反应液中的溶剂去除，使用正向硅胶柱色谱分离，以硅胶为固定相；5％的二氯甲烷-石油醚混合溶剂为流动相，纯化得到目的隐丹参酮衍生物。
在一些实例中，所述有机溶剂选自二氯甲烷。
在一些实例中，所述氯化亚砜的用量为隐丹参酮摩尔量的3～8倍，优选为5倍。
在一些实例中，搅拌反应的时间不低于16小时。
本发明的有益效果是：
本发明的隐丹参酮衍生物，通过抗心肌纤维化实验结果显示具有较好的抗心肌纤维化活性，有望开发为新型的抗心肌纤维化药物。结构分析其具有更好的水溶性，具有更好的成药性。
本发明的隐丹参酮衍生物，易于制备。
附图说明
图1和图2分别是式Ⅰ化合物的核磁共振氢谱、碳谱和DEPT135谱图。
图3是式Ⅰ化合物对TGFβ1诱导的FN,α-SMA和CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用。
具体实施方式
本发明得到了项目名称为“炎症相关性重大疾病创新药物研发及关键技术”(编号2017BT01Y093)的资助。
下面结合实验，进一步说明本发明的技术方案。
隐丹参酮衍生物(式Ⅰ化合物)的制备与分离：
将隐丹参酮溶于二氯甲烷中，加入5倍当量的氯化亚砜，于室温下搅拌反应24小时，得所示化合物。将所得的反应液于旋转蒸发仪中旋干，后使用正向硅胶柱色谱分离，以300～400目硅胶为固定相；5％的二氯甲烷-石油醚混合溶剂为流动相，即可获得式Ⅰ化合物
Figure BDA0003110038410000031
隐丹参酮衍生物(式Ⅰ化合物)结构确证数据：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(1H,d,J＝8.25Hz,H-9),7.75(1H,d,J＝8.25Hz,H-10),4.13(1H,dd,J＝8.89,9.97Hz,H-16),3.81(1H,m,H-16),3.76(1H,m,H-15),3.24(2H,t,J＝6.38Hz,H-1),1.82(2H,m,H-2),1.68(2H,m,H-3),1.41(3H,d,J＝6.85Hz,H-17),1.32(6H,s,H-18,19).核磁共振氢谱谱图如图1所示。
13C NMR(CDCl3,400MHz)δ182.8(C,C-11),179.2(C,C-12),154.2(C,C-14),146.0(C,C-13),145.2(C,C-5),141.0(C,C-6),132.7(CH,C-10),131.4(C,C-8),128.8(C,C-7),125.0(CH,C-9),46.6(CH2,C-16),39.5(CH,C-15),37.4(CH2,C-1),35.1(C,C-4),31.8(CH3×2,C-18,19),30.0(CH2,C-3),19.2(CH2,C-2),16.4(CH3,C-17).是式Ⅰ化合物的核磁共振碳谱和DEPT135谱图如图2所示。
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C19H20Cl2O2 351.2670；Found 351.2651.
Figure BDA0003110038410000032
式Ⅰ化合物对TGFβ1诱导的FN,α-SMA和CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用：
用浓度10、5、2.5μM的式Ⅰ化合物预处理心脏成纤维细胞1小时，然后用10ng/mLTGFβ1刺激12小时；
细胞经过处理后，采集样本并提取蛋白：将细胞用冰PBS冲洗3次，加入蛋白裂解缓冲液中(含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)裂解15min；
用细胞刮将细胞碎片刮下，收集到EP管中，超声破碎细胞后12000rpm，4℃，离心15min，收集上清为总蛋白，储存于–80℃。
应用BCA法蛋白定量，计算样本中的蛋白浓度。
然后应用Western blotting检测FN，α-SMA、CollagenⅠ和Ⅲ的表达量：
制备10％SDS-PAGE分离胶，待凝固后，加入5％浓缩胶，使分离胶和浓缩胶的高度比为3:2，***齿梳；
将蛋白样品用4×上样缓冲液稀释后，沸水煮5分钟，冷却后，每孔80μg蛋白量上样，80V，25min浓缩胶，160V分离胶，等待检测蛋白(根据Marker)分离充分后，停止电泳；
之后，应用Tris-HCL和谷氨酸配制转膜液，按照目标蛋白大小切下胶条，300mA恒流转膜到PVDF膜上；蛋白用5％脱脂牛奶封闭2h后，用TBST洗膜，一抗(1:1000)4℃过夜，TBST洗涤三次，每次10min；二抗(anti-rabbit/anti-mouse，1:1000)室温孵育2h，TBST洗涤三次，GAPDH用作内参；
应用ECL显色后凝胶成像***显影，拍照，应用Image J图像分析***分析各组条带的灰度值。统计结果如图3。由图可见，化合物YQYHN能够剂量依赖抑制纤维化指标蛋白FN、α-SMA、CollagenⅠ和Ⅲ的表达。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种隐丹参酮衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0003110038400000011
2.权利要求1所述的隐丹参酮衍生物在制备抗心肌纤维化药物中的应用。
3.权利要求1所述的隐丹参酮衍生物在制备治疗心肌相关疾病药物中的应用，所述心肌相关疾病选自心绞痛、冠心病或心肌梗死。
4.一种组合物，其特征在于：其添加有权利要求1所述的隐丹参酮衍生物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述组合物还添加有可接受的药用辅料。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其特征在于：所述组合物为口服制剂、注射剂、透皮吸收剂。
7.权利要求1所述隐丹参酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1)将隐丹参酮溶解于有机溶剂中，加入氯化亚砜，20～40℃下搅拌反应，得反应液；
S2)将反应液中的溶剂去除，使用正向硅胶柱色谱分离，以硅胶为固定相；5％的二氯甲烷-石油醚混合溶剂为流动相，纯化得到目的隐丹参酮衍生物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述氯化亚砜的用量为隐丹参酮摩尔量的3～8倍，优选为5倍。
10.根据权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于：搅拌反应的时间不低于16小时。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022257994A1 (zh) * 2021-06-10 2022-12-15 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1196039A (zh) * 1995-07-11 1998-10-14 埃勒夫阿托化学有限公司 α,ω－溴氯烷的制备方法
CN101108190A (zh) * 2007-06-15 2008-01-23 中山大学 隐丹参酮在制备防治自身免疫性疾病药中的应用
CN106798737A (zh) * 2017-01-09 2017-06-06 中山大学 用于防治肺纤维化的隐丹参酮类及其应用
CN110652496A (zh) * 2019-11-11 2020-01-07 中山大学 一种隐丹参酮的固体分散体及其制备方法和应用
WO2021164155A1 (zh) * 2020-02-18 2021-08-26 中国海洋大学 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗神经炎症和神经保护中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603861A (zh) * 2012-02-25 2012-07-25 中国科学院昆明植物研究所 丹参酮衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途
CN113402372A (zh) * 2021-06-10 2021-09-17 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法和降脂抗肥胖的应用
CN113307731A (zh) * 2021-06-10 2021-08-27 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1196039A (zh) * 1995-07-11 1998-10-14 埃勒夫阿托化学有限公司 α,ω－溴氯烷的制备方法
CN101108190A (zh) * 2007-06-15 2008-01-23 中山大学 隐丹参酮在制备防治自身免疫性疾病药中的应用
CN106798737A (zh) * 2017-01-09 2017-06-06 中山大学 用于防治肺纤维化的隐丹参酮类及其应用
CN110652496A (zh) * 2019-11-11 2020-01-07 中山大学 一种隐丹参酮的固体分散体及其制备方法和应用
WO2021164155A1 (zh) * 2020-02-18 2021-08-26 中国海洋大学 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗神经炎症和神经保护中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UPUL NISHSHANKA等: "Low-energy collision-induced fragmentation of negative ions derived from diesters of aliphatic dicarboxylic acids made with hydroxybenzoic acids", 《JOURNAL OF MASS SPECTROMETRY》 *
邢其毅等: "《基础有机化学 上册》", 30 November 1993, 高等教育出版社 *
马世昌主编: "《基础化学反应》", 31 January 2003, 陕西科学技术出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022257994A1 (zh) * 2021-06-10 2022-12-15 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法与在抗心肌纤维化中的应用

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