CN113302193A

CN113302193A - 双环吡咯并***酮化合物及其使用方法

Info

Publication number: CN113302193A
Application number: CN202080008933.9A
Authority: CN
Inventors: S·帕特尔; G·汉密尔顿; 赵桂玲; 陈慧芬; B·达涅尔斯; C·斯蒂瓦拉
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2019-01-11
Filing date: 2020-01-09
Publication date: 2021-08-24
Also published as: JP2022516651A; EP3908586B1; TW202043229A; AR119673A1; WO2020146615A1; US20210340151A1; EP3908586A1

Abstract

本发明的一些实施例提供具有通式(I)的化合物：

其中R¹、R²、R^3a和R^3b如本文所述；还提供包括所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗疾病的方法中的用途。

Description

双环吡咯并***酮化合物及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请主张2019年1月11日申请的美国临时申请案第62/791,118号的权益，该申请案的内容以引用的方式整体并入本文中。

技术领域

本发明涉及可用于在受试者中进行治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及可用于治疗与炎症、细胞死亡和其他相关疾病和疾患的RIP1激酶抑制剂。

背景技术

受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是参与介导尤其例如坏死的程序性细胞死亡路径的细胞信号传导调控因子。虽然坏死性细胞死亡的最佳研究形式由TNF α(肿瘤坏死因子)引起，但坏死也可由TNF α死亡配体家族的其他成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLR)信号传导和病毒感染经由DNA传感器DAI(DNA依赖性干扰素调控因子活化物)诱发[1-3]。TNFα结合到TNFR1(TNF受体1)促使TNFR1三聚以及细胞内复合物，即复合物-I的形成。TRADD(TNF受体相关的死亡结构域蛋白)结合到TNFR1细胞内死亡结构域并且募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)，这经由两种蛋白质中存在的死亡结构域进行[4]。在开始募集至TNFRI相关的信号传导复合物之后，RIP1移位至第二细胞质复合物，即复合物-II[5-7]。复合物-II由含有死亡结构域的蛋白质FADD(Fas相关蛋白)、RIP1、半胱氨酸蛋白酶-8和cFLIP形成。如果半胱氨酸蛋白酶-8未完全活化或其活性受到阻断，则蛋白激酶RIP3将募集至该复合物，形成坏死复合物，这将引发坏死性细胞死亡[8-10]。一旦形成坏死复合物，RIP1和RIP3立即参与一系列的自体磷酸化和交叉磷酸化事件，这些事件对于坏死性细胞死亡而言是不可或缺的。坏死可由两种激酶中的任一者使激酶失活突变，或者在化学上由RIP1激酶抑制剂(坏死性凋亡抑制剂(necrostatin))或RIP3激酶抑制剂完全阻断[11-13]。RIP3的磷酸化允许坏死性细胞死亡的一种关键组分-假性激酶MLKL(混合谱系激酶结构域样)的结合和磷酸化[14,15]。

坏死在病理生理学上对心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、炎性肠病、视网膜变性和许多其他常见临床疾患极为关键[16]。因此，RIP1激酶活性的选择性抑制剂需要作为由此路径介导并且与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病的潜在治疗。

以往已经描述RIP1激酶抑制剂。首个公开的RIP1激酶活性的抑制剂为坏死性凋亡抑制剂1(Nec-1)[17]。在最初发现之后，发现具有阻断RIP1激酶活性的各种能力的Nec-1的经改性的形式[11,18]。近来，已经描述在结构上与坏死性凋亡抑制剂类化合物不同的额外RIP1激酶抑制剂[19,20,21,22]。

上述引用的参考文献，各自以引用的方式整体并入本文中：

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21)International Patent Publication No.WO 2014/125444.

22)International Patent Publication No.WO 2017/004500.

发明内容

本文提供式I化合物：

或其药用盐，其中

R¹选自由以下项组成的组：C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆烷基-N(R^N)₂、苯基、苯甲基、4至8元杂环基和5至6元杂芳基；其中R¹经碳原子结合至相邻羰基，且其中R¹任选地经一个或两个选自由以下项组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆烷基-N(R^N)₂、羟基、羟基甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C(O)C₁-C₆烷基、苯基、苯甲基、CH₂-(C₃-C₆环烷基)、5至6元杂芳基和CH₂-(5至6元杂芳基)；

每个R^N独立地选自由以下项组成的组：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；或两个R^N可与相邻N一起形成4-6元环；

R²选自由以下项组成的组：苯基、吡唑基和吡啶基，每个基团可未经取代或经1至3个选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基和氰基；

R^3a和R^3b各自独立地为氢或卤代；并且

其中所述化合物选自：

环丙基(7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮；

(2,2-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮；

3-羟基-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]丙烷-1-酮；

3-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]丙烷-1-酮；

1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]丙烷-1-酮；

1-(3-((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-羰基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮；

3-[外消旋-(5S,7S)-2-(环丙烷羰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-5-基]苯甲腈；

环丙基-[外消旋-(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮；

环丙基-[外消旋-(7S)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮；和

环丙基((5S,7S)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮；和

环丙基((5R,7R)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮。

本文还提供包括式I化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。特定实施例包括适合口服递送的药物组合物。

本文还提供包括式I化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的口服调配物，其适合口服递送。

本文还提供治疗与炎症、细胞死亡以及其他与RIP1激酶有关的相关疾病和疾患的方法。

本文还提供式I化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。

本文还提供式I化合物或其药用盐，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：帕金森氏病(Parkinson's Disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、多***萎缩症、帕金森叠加综合征(Parkinson-plus syndrome)、Tau蛋白病(taupathy)、阿兹海默氏病(Alzheimer's Disease)、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和脱髓鞘病。

本文还提供根据本文提供的实施例中任一项所述的式I化合物或其药用盐，或其组合物，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：帕金森氏病、路易体痴呆、多***萎缩症、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿兹海默氏病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病、缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和脱髓鞘病。

本文还提供式I化合物或其药用盐，其用于制备药物，该药物用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：帕金森氏病、路易体痴呆、多***萎缩症、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿兹海默氏病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病、缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和脱髓鞘病。

本文还提供式I化合物或其药用盐，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：炎性肠症或炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、青光眼、银屑病、坏疽性脓皮病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎和骨关节炎。

本文还提供根据本文提供的实施例中任一项所述的式I化合物或其药用盐，或其组合物，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：炎性肠症或炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、青光眼、银屑病、坏疽性脓皮病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎和骨关节炎。

本文还提供式I化合物或其药用盐，其用于制备药物，该药物用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：炎性肠症或炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、青光眼、银屑病、坏疽性脓皮病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎和骨关节炎。

本文还提供式I化合物或其药用盐，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：急性肾损伤(AKI)、移植排斥反应或损伤、实体器官缺血再灌注损伤、移植物功能恢复延迟(DGF)、顺铂诱发的肾损伤、肾炎诱发的肾损伤、败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)。

本文还提供根据本文提供的实施例中任一项所述的式I化合物或其药用盐，或其组合物，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：急性肾损伤(AKI)、移植排斥反应或损伤、实体器官缺血再灌注损伤、移植物功能恢复延迟(DGF)、顺铂诱发的肾损伤、肾炎诱发的肾损伤、败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)。

本文还提供式I化合物或其药用盐，其用于制备药物，该药物用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：急性肾损伤(AKI)、移植排斥反应或损伤、实体器官缺血再灌注损伤、移植物功能恢复延迟(DGF)、顺铂诱发的肾损伤、肾炎诱发的肾损伤、败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)。

具体实施方式

定义

如本领域普通技术人员所了解，如本文所提供的所有化学式和通用化学结构应解释为提供原子之间适当的价数和化学稳定键。适当时，取代基可键合至超过一个相邻原子(例如烷基包括存在两个键的亚甲基)。

在本文提供的化学式中，“卤素”或“卤代”指氟、氯和溴(即F、Cl、B)。

除非另外特别定义，否则烷基指任选地经取代的直链或支链C₁-C₁₂烷基。在一些实施例中，烷基指C₁-C₆烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基。本文提供的经取代的烷基经一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆环烷基、苯基、OH、CO₂H、CO₂(C₁-C₄烷基)、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、NH(C＝O)C₁-C₄烷基、(C＝O)NH(C₁-C₄烷基)、(C＝O)N(C₁-C₄烷基)₂、S(C₁-C₄烷基)、SO(C₁-C₄烷基)、SO₂(C₁-C₄烷基)、SO₂NH(C₁-C₄烷基)、SO₂N(C₁-C₄烷基)₂和NHSO₂(C₁-C₄烷基)。在一些实施例中，经取代的烷基具有1或2个取代基。在一些实施例中，烷基未经取代。

除非另外特别定义，否则环烷基指任选地经取代的C₃-C₁₂环烷基并且包括稠合、螺环及桥接双环基团，其中取代基选自由以下项组成的组：卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆环烷基、苯基、OH、CO₂H、CO₂(C₁-C₄烷基)、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、NH(C＝O)C₁-C₄烷基、(C＝O)NH(C₁-C₄烷基)、(C＝O)N(C₁-C₄烷基)₂、S(C₁-C₄烷基)、SO(C₁-C₄烷基)、SO₂(C₁-C₄烷基)、SO₂NH(C₁-C₄烷基)、SO₂N(C₁-C₄烷基)₂和NHSO₂(C₁-C₄烷基)。在一些实施例中，环烷基指C₃-C₆环烷基。在一些实施例中，C₃-C₆环烷基任选地经1至3个卤素原子取代。在一些实施例中，C₃-C₆环烷基任选地经1至3个氟原子取代。示例性C₃-C₆环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。示例性C₃-C₁₂环烷基进一步包括双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、环庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、环辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基、十氢萘基和螺[5.4]癸烷基。适当时，环烷基可与其他基团稠合，以便环烷基与另一环***(例如式I的C环)之间存在超过一个化学键。在一些实施例中，环烷基未经取代。

除非另外特别定义，否则卤代烷基指其中一个或多个氢原子经卤素置换的直链或支链C₁-C₁₂烷基。在一些实施例中，卤代烷基指C₁-C₆卤代烷基。在一些实施例中，卤代烷基的1至3个氢原子经卤素置换。在一些实施例中，卤代烷基的每个氢原子经卤素置换(例如三氟甲基)。在一些实施例中，卤代烷基如本文中所定义，其中各情况下的卤素为氟。示例性卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基。

除非另外特别定义，否则烷氧基指其中在各情况下在两个碳原子之间存在一个或多个氧原子的直链或支链C₁-C₁₂烷基。在一些实施例中，烷氧基指C₁-C₆烷氧基。在一些实施例中，本文提供的C₁-C₆烷氧基具有一个氧原子。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、CH₂OCH₃、CH₂CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃、CH₂CH₂OCH₂CH₃、CH₂OCH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂OCH₃、CH₂OCH(CH₃)₂、CH₂OC(CH₃)₃、CH(CH₃)OCH₃、CH₂CH(CH₃)OCH₃、CH(CH₃)OCH₂CH₃、CH₂OCH₂OCH₃、CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃和CH₂OCH₂OCH₂OCH₃。

除非另外特别定义，否则环烷氧基指如上定义的C₄-C₁₀或C₄-C₆烷氧基，其中该基团为环状并且含有一个氧原子。示例性环烷氧基包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢哌喃基。

除非另外特别定义，否则卤代烷氧基指如上定义的C₁-C₆卤代烷基，其中在各情况下在两个碳原子之间存在一或两个氧原子。在一些实施例中，本文提供的C₁-C₆卤代烷氧基具有一个氧原子。示例性卤代烷氧基包括OCF₃、OCHF₂和CH₂OCF₃。

除非另外特别定义，否则硫烷基指如上定义的C₁-C₁₂或C₁-C₆烷氧基，其中氧原子经硫原子置换。在一些实施例中，硫烷基可包括经一个或两个氧原子取代的硫原子(即烷基砜和烷基亚砜)。示例性硫烷基为在以上烷氧基的定义中例示的基团，其中在各情况下各氧原子经硫原子置换。

除非另外特别定义，否则硫环烷基指如上定义的C₄-C₁₀或C₄-C₆硫烷基，其中该基团为环状并且含有一个硫原子。在一些实施例中，硫环烷基的硫原子经一个或两个氧原子(即环状砜或亚砜)取代。示例性硫环烷基包括硫杂环丁烷基、硫杂环戊烷基、硫杂环己烷基、1,1-二侧氧基硫杂环戊烷基和1,1-二侧氧基硫杂环己烷基。

除非另外特别定义，否则杂环基指环中具有至少一个除碳以外的原子的单个饱和或部分不饱和4至8元环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组；该术语还包括具有至少一个此类饱和或部分不饱和环的多缩合环***，该多缩合环***具有7至12个原子并且下文进一步描述。因此，该术语包括在环中具有约1至7个碳原子和约1至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如3元、4元、5元、6元、7元或8元环)。环可经C分支(即经C₁-C₄烷基取代)。环可经一个或多个(例如1个、2个或3个)侧氧基取代并且硫原子和氮原子也可呈其氧化形式存在。示例性杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。在价数需求允许时多缩合环***的环可经由稠合、螺合和桥接键彼此连接。应了解多缩合环***的个别环可以相对于彼此的任何次序连接。还应了解多缩合环***(如上针对杂环所定义)的附接点可在多缩合环***的任何位置处。还应了解杂环或杂环多缩合环***的附接点可在杂环基的任何合适原子处，包括碳原子和氮原子。示例性杂环包括(但不限于)氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢哌喃基、四氢硫哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉基]-3'-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、咪唑啶-2-酮N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁内酰氨、戊内酰氨、咪唑啶酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚氨、1,4-二噁烷、硫吗啉、硫吗啉-S-氧化物、硫吗啉-S,S-氧化物、哌喃、3-吡咯啉、硫哌喃、哌喃酮、四氢噻吩、奎宁环、托烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷和吡咯啶-2-酮。

在一些实施例中，杂环基为具有1至3个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的C₄-C₁₀杂环基。在一些实施例中，杂环基既不是双环，也不是螺环。在一些实施例中，杂环基为具有1至3个杂原子的C₅-C₆杂环基，其中若存在3个杂原子，则至少2个为氮。

除非另外特别定义，否则芳基指其中至少一个环为芳环并且其中芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子的单个全碳芳环或全碳多缩合环***。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多缩合环***(例如包含2个、3个或4个环的环***)，其中至少一个环为芳环并且其中其他环可为芳环或非芳环(即碳环)。此类多缩合环***任选地在多缩合环***的任何碳环部分上经一个或多个(例如1个、2个或3个)侧氧基取代。在价数需求允许时多缩合环***的环可经由稠合、螺合和桥接键彼此连接。应了解如上定义的多缩合环***的附接点可在环***的任何位置处，包括环的芳族或碳环部分。示例性芳基包括苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基及其类似基团。

除非另外特别定义，否则杂芳基指环中具有至少一个除碳以外的原子的5至6元芳环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳环的具有8至16个原子的多缩合环***，下文进一步描述该多缩合环***。因此，“杂芳基”包括具有约1至6个碳原子和约1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳环。硫原子和氮原子也可呈氧化形式存在，条件是环为芳环。示例性杂芳基环***包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环***(例如包含2或3个环的环***)，其中如上定义的杂芳基与一个或多个选自以下的环缩合：杂芳基(形成例如萘啶基，诸如1,8-萘啶基)、杂环(形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基，诸如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(形成例如吲唑基)，形成多缩合环***。因此，杂芳基(单个芳环或多缩合环***)在杂芳环内具有1至15个碳原子和约1-6个杂原子。此类多缩合环***任选地可在缩合环的碳环或杂环部分上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)侧氧基取代。在价数需求允许时多缩合环***的环可经由稠合、螺合和桥接键彼此连接。应了解多缩合环***的个别环可以相对于彼此的任何次序连接。还应了解多缩合环***(如上针对杂芳基所定义)的附接点可在多缩合环***的任何位置处，包括多缩合环***的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应了解杂芳基或杂芳基多缩合环***的附接点可在杂芳基或杂芳基多缩合环***的任何合适原子处，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、***基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑。

如本文所用，术语“对掌性”指与镜像搭配物不可重迭的分子，而术语“非对掌性”指与镜像搭配物可重迭的分子。

如本文所用，术语“立体异构体”指具有一致化学组成，但原子或基团的空间排列不同的化合物。

如本文所用，在化学结构中与一键交叉的波形线

指示化学结构中波形键与分子其余部分交叉的键的附接点。

如本文所用，术语“C连接”指术语描述的基团经由环碳原子附接至分子其余部分。

如本文所用，术语“N连接”指术语描述的基团经由环氮原子附接至分子其余部分。

“非对映异构体”指具有两个或更多个对掌性中心并且分子并非彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可根据诸如电泳和层析法的高分辨率分析程序分离。

“对映异构体”指彼此为不可重迭的镜像的化合物的两种立体异构体。

本文中使用的立体化学定义及惯例一般遵循S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可含有不对称或对掌性中心，因此呈不同立体异构形式存在。目的是本发明化合物的所有立体异构形式形成本发明的一部分，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物，诸如外消旋混合物。许多有机化合物呈光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其对掌性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用以指定化合物使平面偏振光旋转的方向，其中(-)或1指化合物左旋。前缀为(+)或d的化合物为右旋。对于给定的化学结构，除彼此互为镜像外，这些立体异构体均一致。特定立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，其可发生在化学反应或过程中无立体选择或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”指两种对映异构体物质的等莫耳混合物，其缺乏光学活性。

当本文中的化合物式中的键呈非立体化学方式绘制(例如平坦)时，键附接的原子包括所有立体化学可能性。当本文中的化合物式中的键呈界定的立体化学方式绘制(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)时，应了解除非另作说明，否则立体化学键附接的原子在所描绘的绝对立体异构体中富集。在一个实施例中，化合物可为至少51％所描绘的绝对立体异构体。在另一实施例中，化合物可为至少80％所描绘的绝对立体异构体。在另一实施例中，化合物可为至少90％所描绘的绝对立体异构体。在另一实施例中，化合物可为至少95％所描绘的绝对立体异构体。在另一实施例中，化合物可为至少97％所描绘的绝对立体异构体。在另一实施例中，化合物可为至少98％所描绘的绝对立体异构体。在另一实施例中，化合物可为至少99％所描绘的绝对立体异构体。

如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”指具有不同能量的可经由低能量障壁互相转变的结构异构体。举例而言，质子互变异构体(也称质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互相转变，诸如酮-烯醇和亚氨-烯氨异构化。价键互变异构体包括藉由一些成键电子的改组进行的互相转变。

如本文所用，术语“溶剂合物”指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的缔合或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括(但不限于)水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇氨。术语“水合物”指其中溶剂分子为水的复合物。在一些实施例中，本文提供的化合物的水合物为酮水合物。

如本文所用，术语“保护基”指通常用以阻断或保护化合物上的特定官能基的取代基。举例而言，“氨基保护基”为阻断或保护化合物中的氨基官能基的附接至氨基的取代基。合适氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBZ)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”指阻断或保护羟基官能基的羟基取代基。合适保护基包括乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”指阻断或保护羧基官能基的羧基取代基。常见羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其类似基团。关于保护基及其使用的概述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience,NewYork,2006。

如本文所用，术语“哺乳动物”包括(但不限于)人类、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、犬、猫、马、牛、猪和绵羊。

如本文所用，术语“受试者”包括(但不限于)哺乳动物。

如本文所用，术语“药用盐”指包括取决于在视本文所述的化合物上发现的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性官能基时，碱加成盐可藉由在无溶剂下或在合适惰性溶剂中使此类化合物的中性形式与足够量的所需碱接触而获得。衍生自药用无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌及其类似物。衍生自药用有机碱的盐包括一级、二级和三级氨的盐，此类氨包括经取代的氨、环氨、天然存在的氨及其类似物，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苯甲基乙二氨、二乙氨、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇氨、乙二氨、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖氨、葡糖氨、组氨酸、海巴明、异丙氨、离氨酸、甲基葡糖氨、吗啉、哌嗪、哌啶、多氨树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙氨、三甲氨、三丙氨、缓血酸氨及其类似物。当本发明的化合物含有相对碱性官能基时，酸加成盐可藉由在无溶剂下或在合适惰性溶剂中使此类化合物的中性形式与足够量的所需酸接触而获得。药用酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的酸加成盐，此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸及其类似物；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，此类有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其类似物。还包括诸如精氨酸盐及其类似物的氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其类似物的有机酸的盐(参见例如Berge,S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of PharmaceuticalScience,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许化合物变为碱加成盐或者酸加成盐的碱性与酸性官能基。

化合物的中性形式可藉由使盐与碱或酸接触并且以习知方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在诸如于极性溶剂中的溶解性的某些物理特性上不同于多种盐，但在其他方面，出于本发明的目的，此类盐等同于化合物的母体形式。

除盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”指在生理条件下容易进行化学变化，得到本发明的化合物的此类化合物。另外，前药可藉由化学或生物方法在离体环境中转变成本发明的化合物。举例而言，当与合适酶或化学试剂一起置于经皮贴片储集层时，前药可慢慢转变成本发明的化合物。

本发明的前药包括其中氨基酸残基或两个或更多(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链经由酰氨或酯键共价接合至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，此类氨基酸通常以三字母符号命名并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基离氨酸、锁链素、异锁链素、γ-羧基麸氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉氨、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。

也涵盖额外类型的前药。举例而言，本发明化合物的游离羧基可衍生成酰氨或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可藉由将羟基转变成诸如但不限于磷酸酯基、半丁二酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基或磷酰基氧基甲氧羰基的基团而衍生成前药，例如Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery:solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中概述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖羟基衍生成(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可为任选地经包括(但不限于)醚、氨和羧酸官能基的基团取代的烷基酯，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯。此类型前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更特定实例包括醇基的氢原子经诸如(C_1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C_1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C_1-6)烷酰基氧基)乙基、(C_1-6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C_1-6)烷氧羰基氨基甲基、丁二酰基、(C_1-6)烷酰基、α-氨基(C_1-4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨酰基-α-氨酰基的基团置换，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(由移除碳水化合物的半缩醛形式的羟基所产生的基团)。

关于前药衍生物的额外实例，参见例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等人编辑，(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application ofProdrugs”,H.Bundgaard，第113-191页，(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug DeliveryReviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；以及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，各以引用的方式明确地并入本文中。

另外，本发明提供本发明化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”指在体内指定化合物或其盐经由代谢产生的产物。此类产物可由例如所投化合物的氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨、酯化、脱酯、酶裂解和其类似过程产生。

代谢物产物通常藉由以下来鉴别：制备本发明化合物的放射性同位素标记(例如¹⁴C或³H)同位素，以可侦测剂量(例如超过约0.5mg/kg)非经肠施用诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴的动物或人，允许足够时间使代谢发生(通常约30秒至30小时)并且自尿、血液或其他生物样品分离其转变产物。此等产物容易分离，因为其经标记(藉由使用能够结合代谢物中残存的抗原决定基的抗体分离其他产物)。代谢物结构以习知方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析来确定。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢物产物适用于本发明化合物的治疗性给药的诊断分析中，只要在活体内未另外发现其即可。

某些本发明化合物可呈未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等同于未溶剂化形式并且目的在于涵盖于本发明的范畴内。某些本发明化合物可呈多种结晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等同地用于本发明所涵盖的用途并且目的是在本发明的范畴内。

某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和个别异构体(例如单独对映异构体)均目的是涵盖于本发明的范畴内。

如本文所用的术语“组合物”目的在于涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及直接或间接由指定量的指定成分组合而产生的任何产物。“药用的”指载体、稀释剂或赋形剂必须与调配物的其他成分兼容并且对其接受者无害。

术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”指治疗性治疗和/或预防性治疗或预防性措施，其中目标是预防或减慢(减轻)不希望的生理变化或疾患，诸如癌症的显现或传播。对本发明而言，有益或所需临床结果包括(但不限于)减轻症状、减轻疾病或疾患程度、稳定疾病或疾患的状态(即不恶化)、推迟或减慢疾病进展、改善或缓和疾病病况或疾患和症状缓解(无论部分还是整体)、无论可侦测或不可侦测。“治疗”也可指与未接受治疗的情况下的预期存活相比存活延长。需要治疗者包括已患该疾病或疾患者以及倾向于患该疾病或疾患者或将预防该疾病或疾患者。

短语“治疗有效量”或“有效量”指本发明的化合物(i)治疗或预防本文所述的特定疾病、病状或疾患、(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或疾患的一种或多种症状或(iii)预防或延迟特定疾病、病状或疾患的一种或多种症状发作的量。对于癌症疗法而言，功效可例如藉由评定疾病进展时间(TTP)和/或确定反应率(RR)来量测。

术语“生物利用率”指给定量的药物施用患者的全身利用率(即血液/血浆水平)。生物利用率为指示药物自施用剂型到达整体循环的时刻(速率)和总量(程度)的量测的绝对术语。

RIP1激酶抑制剂

本发明的一些实施例提供具有通式(I)的化合物：

或其药用盐，其中

R^3a和R^3b各自独立地为氢或卤代；并且

其中所述化合物选自：

环丙基-[外消旋-(7S)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮；以及

环丙基((5S,7S)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮。

在一些实施例中，本文提供包括根据上述实施例中任一项所述的式I化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。特定实施例包括适合口服递送的药物组合物。

本文还提供根据上述实施例中任一项所述的式I化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的口服调配物，其适合口服递送。

在一些实施例中，本文提供根据上述实施例中任一项所述的式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗神经退化性疾病和疾患。在一些实施例中，有待治疗的疾病和疾患为突触核蛋白病，诸如帕金森氏病、路易体痴呆、多***萎缩症、帕金森叠加综合征。在一些实施例中，有待治疗的疾病和疾患为Tau蛋白病，诸如阿兹海默氏病和额颞叶痴呆。在一些实施例中，有待治疗的疾病和疾患为脱髓鞘病，诸如多发性硬化症。

在一些实施例中，有待治疗的疾病和疾患为诸如肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病、缺血和中风的其他神经退化性疾病。如本文所提供进行治疗的额外示例性神经退化性疾病包括(但不限于)颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和脱髓鞘病。

在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为阿兹海默氏病。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为帕金森氏病。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为亨廷顿氏病。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为多发性硬化症。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为脊髓性肌萎缩症(SMA)。

在一些实施例中，本文提供根据上述实施例中任一项所述的式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗炎性疾病和疾患。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患选自由以下项组成的组：炎性肠症或炎性肠病(IBD)(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、银屑病、坏疽性脓皮病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、异位性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、全身性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、***性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝脏损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝脏毒性)、肾脏损害/损伤(肾炎、肾脏移植、手术、施用肾毒性药物例如顺铂、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自体免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥反应、实体器官缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA，中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、过敏性疾病(包括气喘和异位性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、肺结节病、***(Behcet'sdisease)、介白素-1转化酶(ICE，也称半胱氨酸蛋白酶-1)相关发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏症((也称RBCKl)氧化血红素IRP2泛素连接酶-1缺乏症)、线性泛素链组装复合物(LUBAC)缺乏症、血液及实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(诸如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢病(GaucherDisease)，并且包括GM2、神经节苷脂沉积症、α-甘露糖苷过多症、天门冬酰胺葡萄糖胺尿症、胆固醇酯沉积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、达诺病(Danon disease)、法布瑞氏症(Fabry disease)、Farber病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂贮积病、婴儿游离唾液酸贮积病、少年型己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病(Krabbedisease)、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、异染性脑白质营养不良、黏多糖贮积症、多发性硫酸脂酶缺乏症、尼-皮二氏病(Niemann-Pick Disease)、神经元蜡样脂质褐素沉积病、庞贝氏症(Pompe disease)、致密成骨不全症、山德霍夫病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸贮积症、泰-萨克斯病(Tay-Sachs)和沃尔曼病(Wolmandisease))。

在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为炎性肠症或炎性肠病(IBD)。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为肠易激综合征(IBS)。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为克罗恩氏病。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为溃疡性结肠炎。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为青光眼。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为银屑病。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为坏疽性脓皮病。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为类风湿性关节炎。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为脊椎关节炎。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为幼年特发性关节炎。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为骨关节炎。

在一些实施例中，本文提供用治疗有效量的式I化合物或其药用盐治疗或预防疾病或疾患的方法，其中该疾病或疾患与炎症和/或坏死有关。在一些实施例中，该疾病或疾患选自本文所述的特定疾病和疾患。

在一些实施例中，本文提供抑制RIP1激酶活性的方法，其藉由使细胞与式I化合物或其药用盐接触进行。

药物组合物和施用

本文提供含有本发明的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、同位素、药用盐或前药)和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式I化合物可藉由在周围温度下在适当pH值下以及在所需纯度下与生理学上可接受的载体，即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体混合而调配成盖仑施用形式(galenical administrationform)。调配物的pH值主要视化合物的特定用途和浓度而定，但优选地在约3至约8的范围内变化。在一个实例中，式I化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中调配。在另一实施例中，式I化合物无菌。化合物可例如呈固体或非晶组合物，呈冻干调配物或呈水溶液储存。

组合物以符合良好医疗实践的方式调配、给药和施用。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定受试者、个别患者的临床病状、疾患的起因、药物的递送部位、施用方法、施用时程和开业医生已知的其他因素。在一些实施例中，有待施用的化合物的“有效量”将取决于此类考虑因素，并且为抑制RIP1激酶活性以在所治疗的受试者中提供治疗作用所需的最低量。此外，此类有效量可低于对正常细胞或总体上对受试者有毒的量。

在一个实例中，静脉内或非经肠施用的本发明化合物每剂的医药学有效量将在约0.1至100mg/kg，可替代地每天每公斤患者体重约0.1至20mg，或可替代地每天约0.3至15mg/kg范围内。

在另一实施例中，诸如锭剂和胶囊的口服单位剂型优选地含有约1至约1000mg(例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)本发明的化合物。在某些实施例中，日剂量以单个日剂量或以分次剂量给与，一天两至六次，或呈持续释放形式。在70kg成年人的情况下，总日剂量将一般为约7mg至约1,400mg。可调整此给药方案以提供最佳治疗反应。化合物可以每日1至4次的方案施用，优选地每日一或两次。

在一些实施例中，施用低剂量的本发明的化合物以在将副作用减至最少或预防副作用的同时提供治疗益处。

本发明的化合物可藉由任何合适方法施用，包括经口、局部(包括经颊及舌下)、经直肠、经***、经皮、非经肠、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，并且局部治疗需要时，损害内施用。非经肠输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在特定实施例中，式I化合物经口施用。在其他特定实施例中，式I化合物经静脉内施用。

本发明的化合物可以任何合适的施用形式施用，例如锭剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳液、贴片等。此类组合物可含有在医药制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、增积剂和其他活化剂。

典型调配物藉由将本发明的化合物和载体或赋形剂混合来制备。合适载体和赋形剂为本领域技术人员所熟知并且详细描述于例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington:The Science andPractice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。调配物还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、界面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和已知提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的精美呈现或帮助制造药品(即药物)的其他添加剂。

合适载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人员熟知并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油类、溶剂、水和其类似物的物质。所用特定载体、稀释剂或赋形剂将视施加本发明的化合物的方式和目的而定。溶剂一般基于本领域技术人员视为施用受试者安全(GRAS)的溶剂而选择。一般而言，安全溶剂为无毒水性溶剂，诸如水和可溶或可混溶于水中的其他无毒溶剂。合适水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。调配物还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、界面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和已知提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的精美呈现或帮助制造药品(即药物)的其他添加剂。

可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六羟季铵；氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷酯，诸如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯啶酮；氨基酸，诸如甘氨酸、麸酰氨酸、天冬酰氨酸、组氨酸、精氨酸或离氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，诸如钠；金属错合物(例如Zn-蛋白质错合物)；和/或非离子型界面活性剂，诸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性医药成分(例如式I化合物或其实施例)也可包封在例如藉由凝聚技术或藉由界面聚合(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)制备的微胶囊中，包封在胶态药物递送***(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、奈米粒子和奈米胶囊)中，或包封在粗乳液中。此类技术揭示于Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins,Philidelphia,PA中。

可制备本发明化合物(例如式I化合物或其实施例)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有式I化合物或其实施例的固体疏水性聚合物的半透性基质，这些基质呈例如薄膜或微胶囊的成型物品形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利第3,773,919号)、L-麸氨酸与γ-乙基-L-麸氨酸酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22:547,1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)构成的可注射微球体)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包封的化合物，其可藉由本身已知的方法制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美国专利第4,485,045号和第4,544,545号；和EP 102,324A)。通常，脂质体为小(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量超过约30mol％胆固醇，所选比例经调整以得到最佳疗法。

在一个实例中，式I化合物或其实施例可藉由在周围温度下在适当pH值下和在所需纯度下与生理学上可接受的载体，即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体混合而调配成盖仑施用形式。调配物的pH值主要视化合物的特定用途和浓度而定，但优选地在约3至约8的范围内变化。在一个实例中，式I化合物(或其实施例)在pH 5的乙酸盐缓冲液中调配。在另一实施例中，式I化合物或其实施例无菌。化合物可例如呈固体或非晶组合物，呈冻干调配物或呈水溶液储存。

本文提供的合适口服剂型的一个实例为含有约1至约500mg(例如约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg)与合适量的无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30和硬脂酸镁混配的本发明化合物的锭剂。粉末状成分首先混合在一起并且接着与PVP溶液混合。所得组合物可干燥、粒化、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压缩成锭剂形式。

本发明的化合物(例如式I化合物或其实施例)的调配物可呈无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可根据已知技术，使用上文已提及的那些合适分散或湿润剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂还可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，诸如于1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉剂。可采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油可常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸同样可用于制备可注射剂。

可与运载物质组合以产生单个剂型的活性成分的量将视所治疗的宿主和特定施用模式而变化。举例而言，想要经口施用人类的延时释放调配物可含有大约1至1000mg与适当和合适量的运载物质混配的活性物质，运载物质可在总组合物的约5％至约95％变化(重量：重量)。可制备药物组合物以提供容易测量的量供施用。举例而言，想要静脉内输注的水溶液可每毫升溶液含有约3至500μg活性成分，使得可以约30mL/h的速率输注合适体积。

适合于非经肠施用的调配物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使调配物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。

调配物可包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅仅需要在临用时添加无菌液体载体，例如水以供注射。自先前描述的种类的无菌粉剂、颗粒和锭剂制备即用配制的注射溶液和悬浮液。

因此，一个实施例包括一种药物组合物，其包含式I化合物或其药用盐。在另一个实施例中，包括一种药物组合物，其包含式I化合物或其药用盐，连同药用载体或赋形剂。

当结合目标位于脑中时，本发明的某些实施例提供跨越血脑屏障的式I化合物(或其实施例)。在这些实施例中，本文提供的化合物展现充分的脑渗透，可作为神经疾病中的潜在治疗剂。在一些实施例中，脑渗透藉由例如在啮齿动物中活体内药物动力学研究所测量评估游离脑/血浆比率(B_u/P_u)或藉由本领域技术人员已知的其他方法来评定(参见例如Liu,X.等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.,325:349-56,2008)。

某些神经疾病与血脑屏障的渗透性增加有关，因此式I化合物(或其实施例)容易引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在若干本领域已知的方法用于输送分子跨过血脑屏障，包括(但不限于)物理方法、基于脂质的方法和基于受体和通道的方法。输送式I化合物(或其实施例)跨过血脑屏障的物理方法包括(但不限于)完全绕过血脑屏障或藉由在血脑屏障中建立开口。

绕过方法包括(但不限于)直接注入脑中(参见例如Papanastassiou等人，GeneTherapy 9:398-406,2002)、间质输注/对流增强的递送(参见例如Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)以及将递送装置植入脑中(参见例如Gill等人，Nature Med.9:589-595,2003；和Gliadel Wafers^TM,Guildford)。

在屏障中建立开口的方法包括(但不限于)超音波(参见例如美国专利公开案第2002/0038086号)、渗透压力(例如藉由施用高渗性甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication ofthe Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1卷和第2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))以及藉由例如血管舒缓激肽或渗透剂A-7来渗透(参见例如美国专利第5,112,596号、第5,268,164号、第5,506,206号和第5,686,416号)。

输送式I化合物(或其实施例)跨过血脑屏障的基于脂质的方法包括(但不限于)将式I或I-I化合物(或其实施例)囊封于与结合于血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段偶合的脂质体中(参见例如美国专利公开案第2002/0025313号)并且将式I化合物(或其实施例)涂布于低密度脂蛋白粒子(参见例如美国专利公开案第2004/0204354号)或载脂蛋白E(参见例如美国专利公开案第2004/0131692号)中。

输送式I化合物(或其实施例)跨过血脑屏障的基于受体和通道的方法包括(但不限于)使用糖皮质激素阻断剂增加血脑屏障的渗透性(参见例如美国专利公开案第2002/0065259号、第2003/0162695号和第2005/0124533号)；活化钾通道(参见例如美国专利公开案第2005/0089473号)、抑制ABC药物输送蛋白(参见例如美国专利公开案第2003/0073713号)；将式I或I-I化合物(或其实施例)用转铁蛋白涂布并且调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利公开案第2003/0129186号)并且将抗体阳离子化(参见例如美国专利第5,004,697号)。

对于脑内使用，在某些实施例中，化合物可藉由输注至CNS的储液器中连续施用，不过快速浓注可接受。抑制剂可施用脑室或以其他方式引入CNS或脊髓液中。施用可藉由使用留置导管和连续施用装置(诸如泵)进行，或其可藉由植入，例如脑内植入持续释放媒剂来施用。更具体而言，抑制剂可经由长期植入的套管注射，或在渗透小型真空泵的帮助下长期输注。可利用皮下泵，其经由小管道递送蛋白质至脑室。非常复杂的泵可穿过皮肤再填充，并且其递送速率可在无外科介入下设定。涉及皮下泵装置或经由全部植入的药物递送***连续脑室内输注的合适施用方案和递送***的实例为用于施用多巴胺、多巴胺促效剂和胆碱能促效剂至阿兹海默氏病患者和帕金森氏病的动物模型的方案和***，如以下中所述：Harbaugh,J.Neural Transm.，增刊24:271,1987；以及DeYebenes等人，Mov.Disord.2:143,1987。

适应症和治疗方法

在一些实施例中，本发明的化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由此路径介导并且与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病和疾患。

在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为神经退化性疾病或疾患。在一些实施例中，有待治疗的疾病和疾患为突触核蛋白病，诸如帕金森氏病、路易体痴呆、多***萎缩症、帕金森叠加综合征。在一些实施例中，有待治疗的疾病和疾患为Tau蛋白病，诸如阿兹海默氏病和额颞叶痴呆。在一些实施例中，有待治疗的疾病和疾患为脱髓鞘病，诸如多发性硬化症。

在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患为炎性疾病或疾患。在一些实施例中，有待治疗的疾病或疾患选自由以下项组成的组：炎性肠症或炎性肠病(IBD)(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、银屑病、坏疽性脓皮病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、异位性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、全身性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、***性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝脏损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝脏毒性)、肾脏损害/损伤(肾炎、肾脏移植、手术、施用肾毒性药物例如顺铂、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自体免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥反应、实体器官缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA，中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、过敏性疾病(包括气喘和异位性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、肺结节病、***(Behcet'sdisease)、介白素-1转化酶(ICE，也称半胱氨酸蛋白酶-1)相关发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏症((也称RBCKl)氧化血红素IRP2泛素连接酶-1缺乏症)、线性泛素链组装复合物(LUBAC)缺乏症、血液及实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(诸如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢病(Gaucher Disease)，并且包括GM2、神经节苷脂沉积症、α-甘露糖苷过多症、天门冬酰胺葡萄糖胺尿症、胆固醇酯沉积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、达诺病(Danondisease)、法布瑞氏症(Fabry disease)、Farber病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂贮积病、婴儿游离唾液酸贮积病、少年型己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病(Krabbe disease)、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、异染性脑白质营养不良、黏多糖贮积症、多发性硫酸脂酶缺乏症、尼-皮二氏病(Niemann-Pick Disease)、神经元蜡样脂质褐素沉积病、庞贝氏症(Pompe disease)、致密成骨不全症、山德霍夫病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸贮积症、泰-萨克斯病(Tay-Sachs)和沃尔曼病(Wolman disease))。

在一些实施例中，本文提供的治疗方法治疗上述疾病或疾患的一种或多种症状。

本文还提供本发明化合物用于疗法中的用途。在一些实施例中，本文提供本发明化合物用于治疗或预防以上疾病和疾患的用途。本文还提供本发明化合物用于制造用以治疗或预防以上疾病和疾患的药物的用途。

本文还提供一种治疗需要此类治疗的受试者的如上所提供的疾病或疾患的方法，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药用盐。在一些实施例中，受试者为哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物为人类。

本文还提供一种治疗需要此类治疗的受试者的疾病或疾患的症状的方法，该疾病或疾患选自由以下项组成的组：炎性肠症或炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱发的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、坏疽性脓皮病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药用盐。

本文还提供一种治疗需要此类治疗的人类患者的疾病或疾患的方法，该疾病或疾患选自以上提供的疾病或疾患，其中该方法包括以口服可接受的药物组合物形式，经口施用治疗有效量的式I化合物或其药用盐。

组合疗法

在一些实施例中，本发明的化合物与一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种其他治疗剂呈任何组合形式进行组合，用于治疗本文提供的疾病和疾患。举例而言，本发明的化合物可与其他已知可用于治疗选自以上所述的疾病或疾患的疾病或疾患的治疗剂组合，同时、相继或单独施用。

如本文所用的“组合”指一种或多种本发明的化合物和一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种额外治疗剂的任何混合物或排列。除非上下文另外阐明，否则“组合”可包括同时或相继递送本发明的化合物与一种或多种治疗剂。除非上下文另外阐明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一治疗剂的剂型。除非上下文另外阐明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一治疗剂的施用途径。除非上下文另外阐明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一治疗剂的调配物。剂型、施用途径和药物组合物包括(但不限于)本文所述的剂型、施用途径和药物组合物。

在一些实施例中，本文提供的化合物可与如WO 2016/027253中所述的另一治疗活性剂组合，文献的内容以引用的方式整体并入本文中。在此类实施例中，WO 2016/027253中所述的组合中的抑制RIP1激酶的化合物替换成本发明的式I化合物。

在一些实施例中，本文提供的化合物可与DLK抑制剂组合用于治疗神经退化性疾病和疾患，诸如本文中其他地方所列出的疾病和疾患，并且包括但不限于以下：帕金森氏病、路易体痴呆、多***萎缩症、帕金森叠加综合征、阿兹海默氏病、额颞叶痴呆、脱髓鞘病(诸如多发性硬化症)、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病、缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性。DLK抑制剂描述于例如WO 2013/174780、WO 2014/177524、WO 2014/177060、WO2014/111496、WO 2015/091889和WO 2016/142310中。

实例

藉由参考以下实例，将更充分地了解本发明。然而，不应将这些实例视为限制本发明的范畴。

这些实例用于指导熟练技术人员制备以及使用本发明的化合物、组合物和方法。虽然已描述本发明的特定实施例，但熟练技术人员将了解在不脱离本发明的精神和范畴下可作出多种变化和修改。

所述实例中的化学反应容易改成适于制备本发明的许多其他化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法视为在本发明的范畴内。举例而言，根据本发明的未示例化合物的合成可藉由本领域技术人员显而易见的修改，例如藉由利用所属领域中已知的其他合适试剂适当保护干扰基团，例如藉由利用除所述试剂以外的本领域中已知的其他合适试剂适当保护干扰基团，和/或藉由对反应条件进行常规修改而成功地进行。

在以下实例中，除非另外指示，否则所有温度均以摄氏度阐述。市售试剂购自诸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge的供货商，并且除非另外指示，否则未经进一步纯化即使用。以下阐述的反应一般在正压氮气或氩气下或在干燥管下(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常配备橡胶隔片以经由注射器引入基质和试剂。玻璃器皿经烘干和/或热干燥。¹H NMR谱在CDCl₃、d₆-DMSO、CH₃OD或d₆-丙酮溶剂溶液(以ppm报导)中使用三甲硅烷(TMS)或残余未氘化溶剂峰作为参考标准获得。当报导峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。耦合常数在给出时以Hz(赫兹)报导。

用于描述试剂、反应条件或设备的所有缩写均意欲按照以下缩写表中所阐述的定义。通常使用ChemDraw命名程序的结构命名组件获得本发明的离散化合物的化学名称。

缩写

ACN 乙腈

Boc 叔丁氧羰基

DAST 三氟化二乙氨基硫

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPPH 2，2-二苯基-1-苦基肼

HPLC 高压液相层析

LCMS 液相层析质谱分析

PCC 氯铬酸吡锭

RP 逆相

RT or R_T 滞留时间

SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基

SFC 超临界流体层析

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

合成流程

除以下实例的特定合成方法外，本发明的额外化合物可例如根据流程1的程序制备，其中R为低碳烷基且在每次出现时可相同或不同，TBS为叔丁基二甲基氯硅烷基，THP为四氢哌喃基，Piv为特戊酸酯，并且R¹和R²如本文中所定义。

流程1

在流程1的步骤1中，在诸如双(三甲基硅烷基)氨基锂的强碱存在下将酯化合物a用诸如乙酸乙酯的乙酸酯处理，得到β酮酯化合物b。根据本发明的基团R²可包含例如苯基、吡啶基、吡唑基或其他芳基或杂芳基。

在步骤2中进行化合物b的还原，形成对应β羟基酯化合物c。此还原可使用NaBH₄或类似还原剂进行。

在步骤3中，藉由用叔丁基二甲基氯硅烷处理c形成化合物c的叔丁基二甲基氯硅烷基酯d。

在步骤4中，酯化合物d与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到对应N-甲氧基酰胺化合物e。该步骤的反应可在诸如卤化异丙基镁的格氏试剂(Grignard reagent)存在下进行。

接着在步骤5中步骤4的N-甲氧基酰胺化合物e与3，5-二溴-1-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***反应，得到***酮化合物f。3，5-二溴-1-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***可购自SigmaAldrich(L158747 ALDRICH)及其他来源。

在步骤6中，藉由用NaBH₄或类似还原剂处理化合物f进行还原，得到对应羟基化合物g。

在步骤7中，藉由用特戊酰基卤处理化合物g来形成特戊酸酯h。

在步骤8中，自化合物h移除叔丁基二甲基氯硅烷基，得到对应羟基化合物i。

在步骤9中，藉由在碱存在下用甲磺酰氯处理化合物i，形成环，得到吡咯并***化合物j。

在步骤10中，自j移除特戊酰基，得到对应羟基-吡咯并***化合物k。

在步骤11中，化合物k与诸如三氟化二乙氨基硫的氟化试剂反应，得到对应氟-吡咯并***化合物m。

在步骤12中，化合物m与N-甲氧基酰胺化合物n反应，得到化合物o，其为根据本发明的式I化合物。基团R¹可为例如环丙基，或如本文中针对R¹定义的其他基团。

流程1的程序的许多变化是可能的，并且本领域的技术人员将会想起这些变化。在某些实施例中流程1的步骤次序可能变化，并且R¹和R²的值可如本文中定义进行变化。

实例1和2

环丙基-[(5R，7R)-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-2-基]甲酮和环丙基-[(5S，7S)-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-2-基]甲酮。

步骤1：5-氟吡啶-3-甲酸甲酯

向5-氟烟碱酸(40g，283mmol)于甲醇(200mL)中的溶液添加亚硫酰氯(31mL，425mmol)。将混合物在90℃搅拌18小时并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(400mL)稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈浅棕色固体状粗制的5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(32g，73％)。

步骤2：3-(5-氟-3-吡啶基)-3-侧氧基-丙酸乙酯

在-78℃于氮气氛围下向双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M四氢呋喃溶液，500mL，500mm0l)于四氢呋喃(500mL)中的溶液添加乙酸乙酯(35mL，358mmol)。在搅拌15分钟之后，逐滴添加5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(50g，322mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时并且藉由添加饱和氯化铵水溶液(300mL)来淬灭。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取所得溶液。将合并的有机层用硫酸氢钾(500mL)、盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色油状粗制的3-(5-氟-3-吡啶基)-3-侧氧基-丙酸乙酯(64g，94％)。

步骤3：3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羟基-丙酸乙酯

在0℃向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-侧氧基-丙酸乙酯(64g，303mmol)于甲醇(400mL)中的溶液添加硼氢化钠(5.73g，151mm0l)。将混合物搅拌1.5小时并且接着藉由添加饱和氯化铵水溶液(200mL)来淬灭。用乙酸乙酯(3×300mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色油状粗制的3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羟基-丙酸乙酯(60g，93％)。

步骤4：3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯

在20℃向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羟基-丙酸乙酯(60g，281mmol)和咪唑(38g，562.83mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的混合物添加叔丁基二甲基氯硅烷(47g，309mmol)。在添加之后，将混合物在20℃搅拌18小时并且过滤。将滤液用水(1000mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×300mL)、盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物藉由管柱层析(硅胶，100-200筛目，石油醚中0至5％乙酸乙酯)来纯化，得到呈无色油状的3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯(40g，44％)。

步骤5：3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺

在-78℃于氮气氛围下向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(24g，244.3mmol)和3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯(40g，122.2mmol)于四氢呋喃(400mL)中的混合物中添加氯化异丙基镁(2.0M四氢呋喃溶液，183.2mL，366.4mmol)。将混合物在-70℃搅拌16小时并且接着藉由添加饱和氯化铵水溶液(400mL)来淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物藉由管柱层析(硅胶，100-200筛目，石油醚中0至20％乙酸乙酯)来纯化，得到呈无色油状的3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(25g，60％)。

步骤6：1-(5-溴-2-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙烷-1-酮

在-70℃于氮气氛围下向3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(25.0g，73.0mmol)和3，5-二-溴-1-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***(29.5g，94.9mmol)于四氢呋喃(300mL)中的溶液中添加氯化异丙基镁(2.0M四氢呋喃溶液，47.5mL，95.0mmol)。在添加之后，将混合物在30℃搅拌18小时，并且接着藉由添加水(200mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物藉由管柱层析(硅胶，100-200目，石油醚中0至30％乙酸乙酯)来纯化，得到呈淡棕色油状的1-(5-溴-2-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙烷-1-酮(15.0g，40％)。

步骤7：1-(3-溴-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(5-氟吡啶-3-基)丙烷-1-醇

在0℃向1-(5-溴-2-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙烷-1-酮(15.0g，29.2mmol)于乙醇(225mL)中的混合物溶液添加硼氢化钠(829mg，21.9mmol)。在添加之后，将混合物在0℃搅拌16小时并且浓缩至干燥。将残余物用水(500mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色油状粗制的1-(5-溴-2-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙烷-1-醇(14.0g，93％)。

步骤8：特戊酸1-(3-溴-1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(5-氟吡啶-3-基)丙酯

向1-(5-溴-2-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙烷-1-醇(14.0g，27.2mmol)于二氯甲烷(175mL)和三乙胺(11.4mL，81.5mmol)中的溶液中添加特戊酰氯(5mL，40.74mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.3g，27.2mmol)。在添加之后，将混合物在25℃搅拌1.5小时，并且藉由添加水(300mL)淬灭。用二氯甲烷(3×500mL)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物藉由管柱层析(硅胶，100-200目，石油醚中0至15％乙酸乙酯)来纯化，得到呈无色油状的[1-(5-溴-2-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙基]2，2-二甲基丙酸酯(16g，98％)。

步骤9：特戊酸1-(3-溴-1H-1，2，4-***-5-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-3-羟基丙酯

在0℃向[1-(5-溴-2-四氢哌喃-2-基-1，2，4-***-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙基]2，2-二甲基丙酸酯(10.0g，16.7mmol)于甲醇(20mL)中的溶液添加盐酸(4.0M甲醇溶液，40.0mL，16.7mmol)。将所得溶液在25℃搅拌2小时并且在减压下浓缩。残余物藉由管柱层析(硅胶，100-200目，石油醚中0至100％乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色固体状的特戊酸1-(3-溴-1H-1，2，4-***-5-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-3-羟基丙酯(3.6g，54％)。LC-MS R_T＝0.749min，m/z＝401.0[M+H]⁺。

LCMS(经1.5分钟水+0.03％三氟乙酸中5％至95％乙腈)滞留时间0.749min，ESI+实验值[M+H]＝401.0。

步骤10：特戊酸(反式)-2-溴-5-(5-氟吡啶-3-基)-6，7-二-氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-基酯

在25℃向特戊酸1-(3-溴-1H-1，2，4-***-5-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-3-羟基丙酯(2.5g，6.23mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液添加三乙胺(25mL，6.23mmol)和甲磺酰氯(4.23g，36.93mmol)。将混合物搅拌16小时并且在减压下浓缩。残余物藉由管柱层析(硅胶，100-200目，石油醚中0至50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的[反式-2-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-基]-2，2-二甲基丙酸酯(600mg，25％)。LC-MS R^T＝0.845min，m/z＝383.1[M+H]⁺。

LCMS(经1.5分钟水+0.03％三氟乙酸中5％至95％乙腈)滞留时间0.845min，ESI+实验值[M+H]＝383.1。

步骤11：反式-2-溴-5-(5-氟吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇

在25℃向[反式-2-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-基]2，2-二甲基丙酸酯(200mg，0.52mmol)于甲醇(5mL)和水(2mL)中的溶液添加氢氧化钠(63mg，1.57mmol)。将所得混合物搅拌2小时并且在减压下浓缩。向残余物添加二氯甲烷/甲醇(20∶1)的混合物(50mL)并且过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状粗制的反式-2-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇(180mg，90％)。LC-MS R_T＝0.609min，m/z＝299.9[M+H]⁺。

LCMS(经1.5分钟水+0.03％三氟乙酸中5％至95％乙腈)滞留时间0.609min，ESI+实验值[M+H]＝299.0

步骤12：(顺式-2-溴-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***

在-78℃向反式-2-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-7-醇(570mg，1.91mmo1)于甲苯(10mL)中的溶液添加三氟化二乙氨基硫(1.3g，7.62mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并且倒入冰水(50mL)中。分开的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物藉由急骤层析(硅胶，100-200目，石油醚中0至50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的(顺式-2-溴-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***(170mg，30％)。

步骤13：环丙基-[(5R，7R)-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-2-基]甲酮及环丙基-[(5S，7S)-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-2-基]甲酮

在0℃向顺式-2-溴-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***(80mg，0.27mmol)和N-甲氧基-N-甲基-环丙烷甲酰胺(100mg，0.77mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液添加氯化异丙基镁(2.0M四氢呋喃溶液，0.35mL，0.70mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时并且藉由添加饱和氯化铵水溶液(10mL)来淬灭。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物藉由制备型TLC(石油醚中75％乙酸乙酯，Rf＝0.5)来纯化，得到呈黄色固体状的环丙基-[顺式-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-2-基]甲酮(17mg，20％)。此外消旋体藉由对掌性SFC分离，得到任意分配的以下化合物：

环丙基-[(5R，7R)-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-2-基]甲酮(峰1，滞留时间＝4.154min)(8.3mg，51％)¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.54-8.53(m，1H)，8.46(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，6.25-6.08(m，1H)，5.86-5.83(m，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.32-2.88(m，2H)，1.30-1.12(m，4H)。LC-MS R^T＝0.807min，m/z＝290.9[M+H]⁺。

LCMS(经1.5分钟水+0.03％三氟乙酸中5％至95％乙腈)滞留时间0.807min，ESI+实验值[M+H]＝290.9。

环丙基-[(5S，7S)-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]***-2-基]甲酮(峰2，滞留时间＝4.835min)。(8.2mg，48％)¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.54-8.52(m，1H)，8.46(s，1H)，7.59-7.55(m，1H)，6.24-6.08(m，1H)，5.85-5.82(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.07-2.95(m，2H)，1.29-1.11(m，4H)。

LC-MS R_T＝0.812min，m/z＝291.0[M+H]⁺。

LCMS(经1.5分钟水+0.03％三氟乙酸中5％至95％乙腈)滞留时间0.812min，ESI+实验值[M+H]＝291.0。

SFC条件：管柱：Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm，5um)移动相A：CO₂ B：乙醇(0.1％NH₃ H₂O)。梯度5％至35％B。流速：50mL/min。

实例3-10

使用以上程序的变化形式，藉由用适当苯基酯或吡唑基酯置换步骤1中的氟吡啶基酯并且用适当羧酰胺置换步骤13的N-甲氧基-N-甲基-环丙烷甲酰胺来制备额外化合物。表1中展示这些化合物，以及实例1及实例2的化合物、各化合物的质子NMR、质谱和Ki值(如下所述来确定)。除非另作说明，否则各结构中所示的立体化学表示单一立体异构体的相对构型，并且绝对构型(即“R”和/或“S”)任意分配。

表1

RIP1激酶抑制分析(生物化学分析)

如下所述测试本发明的化合物抑制RIP1K活性的能力。

酶分析：

使用Transcreener ADP(腺苷-5′-二磷酸)分析(BellBrook Labs)监测受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化腺苷-5′-三磷酸(ATP)水解的能力。将源自于杆状病毒感染的昆虫细胞表现***的经纯化人类RIP1激酶结构域(2-375)(50nM)与测试化合物一起在含有30mM MgCl₂、1mM二硫苏糖醇、50μM ATP、0.002％Brii-35和0.5％二甲亚砜(DMSO)的50mMHepes缓冲液(pH 7.5)中培育2小时。藉由添加含有额外12mM EDTA和55ug/mL ADP2抗体和4nM

633示踪剂的1X Bell Brooks终止缓冲液B(20mM Hepes(ph7.5)、40mM乙二胺四乙酸和0.02％Brij-35)淬灭反应。在RIP1K反应期间产生的ADP替换结合于抗体的示踪剂，此引起荧光偏振下降，该下降可用FP微定量盘式读数器M1000藉由在633nm下雷射激发来量测。部分活性针对测试物品浓度绘制曲线。使用Genedata Screener软件(Genedata；Basel，Switzerland)，数据拟合成紧密结合表观抑制常数(K_i ^app)莫里森等式(Morrison equation)[Williams，J.W.和Morrison，J.F.(1979)The kinetics ofreversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol63：437-67]。以下等式用于计算部分活性和K_i ^app：

其中[E]T和[I]T分别为活性酶及测试物品的总浓度。

表1中提供本发明的示例性化合物以及其生理化学表征及活体外RIP1激酶抑制活性数据。各表第一列中的“方法”指用于制备如以上实例中所示的各化合物的合成方法。

本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请案、国外专利、国外专利申请案及非专利公开案均以引用的方式整体并入本文中。

虽然已相当详细地描述以上发明以便于理解，但显而易见可在随附申请专利范围范畴内进行某些变化及修改。因此，认为所述实施例是说明性而非限制性的，并且本发明不限于本文中给出的细节，而可在随附申请专利范围的范畴及同等物内进行修改。

Claims

1.一种式(I)化合物，

或其药用盐，其中

R^3a和R^3b各自独立地为氢或卤代；并且

其中所述化合物选自：

环丙基-[外消旋-(7S)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

环丙基((5S,7S)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮；

或其药用盐。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

环丙基((5R,7R)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮；

或其药用盐。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

或其药用盐。

13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。

14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。

15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：帕金森氏病(Parkinson's Disease)、路易体痴呆(Lewy bodydementia)、多***萎缩症、帕金森叠加综合征(Parkinson-plus syndrome)、Tau蛋白病(taupathy)、阿兹海默氏病(Alzheimer's Disease)、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和脱髓鞘病。

16.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：炎性肠症或炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、青光眼、银屑病、坏疽性脓皮病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎和骨关节炎。

17.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：急性肾损伤(AKI)、移植排斥反应或损伤、实体器官缺血再灌注损伤、移植物功能恢复延迟(DGF)、顺铂诱发的肾损伤、肾炎诱发的肾损伤、败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)。

18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或组合物或其药用盐的用途，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：帕金森氏病、路易体痴呆、多***萎缩症、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿兹海默氏病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病、缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和脱髓鞘病。

19.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或组合物或其药用盐的用途，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：炎性肠症或炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、青光眼、银屑病、坏疽性脓皮病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎和骨关节炎。

20.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或组合物或其药用盐的用途，其用于治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患：急性肾损伤(AKI)、移植排斥反应或损伤、实体器官缺血再灌注损伤、移植物功能恢复延迟(DGF)、顺铂诱发的肾损伤、肾炎诱发的肾损伤、败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)。

21.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐的用途，其用于制备用以治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患的药物：帕金森氏病、路易体痴呆、多***萎缩症、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿兹海默氏病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病、缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和脱髓鞘病。

22.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐的用途，其用于制备用以治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患的药物：炎性肠症或炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、青光眼、银屑病、坏疽性脓皮病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎和骨关节炎。

23.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐的用途，其用于制备用以治疗选自由以下项组成的组的疾病或疾患的药物：急性肾损伤(AKI)、移植排斥反应或损伤、实体器官缺血再灌注损伤、移植物功能恢复延迟(DGF)、顺铂诱发的肾损伤、肾炎诱发的肾损伤、败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)。

24.一种用于治疗受试者疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效治疗量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或组合物或其药用盐，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：帕金森氏病、路易体痴呆、多***萎缩症、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿兹海默氏病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症、亨廷顿氏病、缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩症、遗传性肌萎缩症、周围神经病变、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和脱髓鞘病。

25.一种用于治疗受试者疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效治疗量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或组合物或其药用盐，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：炎性肠症或炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、青光眼、银屑病、坏疽性脓皮病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎和骨关节炎。

26.一种用于治疗受试者疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效治疗量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或组合物或其药用盐，其中所述疾病或疾患选自由以下项组成的组：急性肾损伤(AKI)、移植排斥反应或损伤、实体器官缺血再灌注损伤、移植物功能恢复延迟(DGF)、顺铂诱发的肾损伤、肾炎诱发的肾损伤、败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)。

27.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病或疾患为阿兹海默氏病。

28.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病或疾患为多发性硬化症。

29.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病或疾患为帕金森氏病。

30.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病或疾患为肌萎缩性侧索硬化症。

31.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病或疾患为亨廷顿氏病。

32.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病或疾患为脊髓性肌萎缩症。

33.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为炎性肠症或炎性肠病(IBD)。

34.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为肠易激综合征(IBS)。

35.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为克罗恩氏病。

36.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为溃疡性结肠炎。

37.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为银屑病。

38.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为坏疽性脓皮病。

39.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为银屑病性关节炎。

40.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为类风湿性关节炎。

41.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为脊椎关节炎。

42.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或疾患为幼年特发性关节炎。

43.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病或疾患为急性肾损伤(AKI)。

44.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病或疾患为移植排斥反应或损伤。

45.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病或疾患为实体器官缺血再灌注损伤。

46.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病或疾患为移植物功能恢复延迟(DGF)。