CN113271874A - 用于评估微血管功能障碍的设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于评估微血管功能障碍的方法及装置，所述微血管功能障碍是例如包含心脏在内的许多器官的微血管的微血管阻塞MVO及其它功能障碍性疾病。本主题提供新颖的装置及方法来成功地诊断、恢复通畅、打开并保持流量，及限制具有微血管功能障碍的器官及病例中的再灌注损伤。本主题提供设备及方法来在例如侵入性血管造影/治疗程序的案例期间实时地检测、测量及治疗微血管功能障碍。此类程序包含针对器官***的疗法，包含心脏(急性心肌梗塞‑直接经皮冠状动脉介入PPCI)、脑卒中(CVA)、肠缺血/梗塞、肺栓塞/梗塞、严重肢体缺血/梗塞、肾缺血/梗塞，及其它。本主题提供各种***，包含输注及感测导管、诊断剂、治疗剂，及使用介入程序的实时操作者反馈实时地使用专业算法来诊断及治疗例如MVO等微血管功能障碍的控制台。
Description
技术领域
包含心脏的许多器官的微血管的微血管功能障碍(MVD)及其它疾病的评估。
优先权主张及相关申请案
本申请案依据35 U.S.C,119(e)主张2018年9月21日申请的序列号为62/734,364的美国临时案的权益，所述案特此以其全文引用方式并入。
本申请案涉及：
美国专利申请案15/398,470，其是在2017年1月4日申请、在2017年7月6日被公布为US 2017/0189654 A1且主张以下各者的权益：2016年1月4日申请的序列号为62/274,744的美国临时案；2016年4月8日申请的序列号为62/320,230的美国临时案；2016年7月5日申请的序列号为62/358,433的美国临时案；及2016年8月24日申请的序列号为62/379,074的美国临时案；及
在2017年7月13日被公布为WO2017120229A1的序列号为PCT/US17/12181的PCT专利申请案，其主张前面提及的所有专利申请案的优先权；及
在2017年9月19日申请的序列号为62/560,545的美国临时专利申请案；及
在2018年3月9日申请的序列号为62/640,932的美国临时专利申请案，全部所述案统称为“并入申请案”。所有并入申请案特此以其全文引用方式并入。
背景技术
心脏病发作或STEMI(定义为急性ECG ST段心肌梗塞的‘STEMI’)是由心外膜冠状动脉突然闭塞引起的，通常是由富含纤维蛋白及血小板的凝块以及相关联栓塞斑块及碎屑引起的。急性跨膜腔心肌梗塞(心脏病发作)的心电图征象是多条解剖导线中的ST段抬高(STEMI)。ST段抬高是严重冠状动脉闭塞或变窄的标志，可引起缺血性心肌损伤及细胞死亡。大血管闭塞通常与小血管狭窄(称为微血管闭塞或MVO)有关，这是由于血液动力学崩溃、点状栓塞及其它导致血液供应减少的作用引起的。MVO是包括死亡及心力衰竭的晚期不良事件的独立预测指标，但迄今为止尚无成功的疗法。
介入心脏病学在使用导管、导丝、球囊及支架的心脏导管实验室中，能够彻底打开严重狭窄或闭塞的心外膜冠状动脉。然而，无论是否是在导管实验室，都无法诊断出微血管阻塞。重要的是，即使可以准确诊断出MVO，也无法对其进行治疗。
抢救心肌(挽救因缺血(ischemia/lack of blood)及缺氧导致的肌肉死亡)是确保患有STEMI的患者良好的长期结果的关键因素。良好的长期结果的关键因素包括使冠状动脉闭塞(在家中或医院外)与在导管实验室中张开闭塞动脉之间的时间最小化。介入心脏病专家可以通过实施流线化且高效紧急医疗***来减少动脉闭塞的时间，所述***的目标是尽快将STEMI患者带到导管实验室，从而避免长时间的STEMI并发症。SIEMI及MVO引起的并发症包含收缩性及舒张性心力衰竭、心律不齐、动脉瘤、心室捕获及多种其它严重并发症。这些并发症会明显缩短寿命，并严重限制了生活质量。
随着时间的流逝，用于急性心肌梗塞的现代介入治疗已经成熟，并取得了令人印象深刻的临床效果。在第30天，心脏病发作/STEM1死亡率已从超过30％降到低于5％，这是通过在冠状动脉闭塞后尽快给心脏再灌注血液来实现的。通过简化临床护理***以在心脏病发作后尽快在导管实验室打开冠状动脉来实现此目标。对于改善急性心脏病发作治疗的早期及晚期临床结果来说，包含支架置入术及球囊血管成形术在内的应急程序是无可争议的。
然而，在治疗STEMI患者及减少长期并发症方面仍然存在重大挑战。这些问题包含心力衰竭(心脏功能不佳及心脏扩大不佳)、心脏/心室破裂、持续性缺血性胸痛/血管瘤、左心室动脉瘤及凝块，及恶性心律失常。
晚期心力衰竭合并STEMI的25到50％，且包括左心室功能不佳及心肌受损。随着心脏的形状及大小重塑以及相关的功能丧失，心力衰竭会加重。75岁以下患者中将近一半的新心脏衰竭与STEMI有关。
多年研究STEMI疗法的研究表明，打开心外膜/大冠状动脉不足以挽救心肌并优化长期患者的治疗效果。心脏病发作后较晚结果较差的一个很常见的原因是微血管阻塞(MVO)。MVO是心脏内部微血管中的闭塞或严重血流受限。这些微血管由于其大小及数量而无法进行支架置入术及常规的溶栓治疗。因此，尽管患者心外膜冠状动脉广泛，但残留的MVO仍阻塞血液流入心脏，从引起细胞缺血及死亡，且导致严重的长期心肌损伤。
因此，MVO仍是心脏病学的重要前沿领域。心脏微血管包括小动脉(smallarteries/arterioles)、毛细血管及小静脉，在STEMI期间经常萎缩并充满细胞、凝块及碎屑(血小板、纤维蛋白及栓塞性斑块物质)。阻塞性微血管(MVO)常常在放置支架后仍无法溶解，并具有长期严重的不良预后影响。
即使支架置入术及球囊血管成形术成功打开了心外膜冠状动脉，MVO在STEMI患者中也很常见。即使通过敞开的心外膜动脉及新放置的支架有良好的血液流动，所有STEMI患者中的一半以上仍会发生MVO。
MVO程度是心肌损伤严重程度及患者预后的关键。MVO最好通过心脏MRI成像，所述MRI测量MVO的位置、程度及严重程度。然而，MRI不能紧急执行或在心脏导管***术期间执行，因为其要求患者位于单独的成像区域内以及大的单独的MRI扫描仪内。
MVO的重要特征可以通过以下各者来总结：
1.STEMI中的MVO及微血管功能障碍是心脏病发作后早期及晚期主要并发症的主要原因。
2.血管造影的“无复流”或“低回流”是由MVO引起的，且是由于严重情况下心脏MVO内的微血管阻塞在荧光镜下的特征是非常缓慢的放射照相术造影剂充满心外膜冠状动脉所致，如在导管实验室进行冠状动脉治疗时所见。然而，放射照相术造影剂填充仅能够诊断严重的无复流病例，且因此不能检测出大多数的MVO患者。
3.MVO会导致心肌细胞损伤并因长时间的缺氧、缺血、血液及关键的代谢营养素(例如葡萄糖)而死亡。MVO显微镜分析显示，沿着阻塞的心肌内毛细血管，红细胞、血小板及纤维蛋白凝块、死亡的心肌细胞、炎性细胞、心肌细胞死亡及内皮细胞死亡的微血管萎缩。
4.对MVO进行的急性研究显示，心脏小动脉及毛细血管完全被血小板及富含纤维蛋白的血栓、血小板-中性粒细胞聚集物、垂死的血细胞及栓塞碎屑所闭塞。
5.当MVO并发急性STEMI/心肌梗塞时，心脏/心肌损害会大大增加，并且较早出现心室功能不佳。
6.MVO很常见。其发生在：
a.不论心外膜流量如何，所有STEMI及NSTEMI的53％，
b.大型跨膜STEMI的90％，
c.使用TIMI III(正常)X射线可视化血流的MI占40％，且
d.MVO是控制梗塞面积后最有效的事件预后指标
7.与无MVO的患者相比，具有鼻腔血管阻塞的患者发生晚期重大不良心血管事件(MACE)的比例更高(45％对9％)
8.MVO是急性及慢性心血管不良后果的最佳预测指标。
9.MVO会突然变成晚期纤维性瘢痕，并导致不良的心脏功能。
在传统的导管实验室中无法诊断出MVO。而且，没有有效的常规疗法。事实证明，许多可能的现有疗法基本上都是有效的，且在某些情况下还很危险。
心肌梗塞的主要并发症是细胞死亡或缺血。心肌梗塞可引起短暂但深刻的缺血，这是可逆的(“惊人的”)；当心肌细胞存活但没有足够的氧气或营养以正常收缩(“冬眠”)时发生的慢性缺血，或因长时间缺血而引起的坏死和梗塞。其通常以波的形式传播，从心内膜开始并在整个心肌壁上传播。这些事件中的每一者都可以通过无创成像及测试(例如核方法、回波方法及PET方法)来表征。然而，心脏MRI提供了非常好的测试。钆造影剂的使用可以使微血管阻塞可视化。
导致微血管阻塞(MVO)的心肌梗塞(MI)具有深远的临床影响。虽然心外膜冠状动脉闭塞是众所周知的，但已经假设血栓-血小板及微血管的纤维蛋白也会发生微观/微血管堵塞。组织病理学研究确实显示，在人类病例及动物模型中，纤维蛋白及血小板的聚集都有限。由于血红细胞、白细胞及纤维蛋白-血小板聚集体在光学显微镜下不可见，因此也会发生微血管堵塞，但只能通过免疫染色及EM/SEM/TEM才能观察到。迄今为止，异位血小板聚集是可能的，但尚未得到证实。
然而，在较大的微血管功能障碍分类下，MVO只是几种疾病中的一种疾病。没有心外膜动脉闭塞的患者也会发生微血管功能障碍，且因而与急性冠状动脉闭塞(STEMI)患者组相比，影响更大的患者组。尽管有多年的研究及许多失败的治疗策略，但对于没有心外膜动脉(大于2mm的血管)闭塞的患者，闭塞直径小于200微米的血管的影响知之甚少。
因此，在所属领域中需要能够评估此较大患者群体中的微血管功能及功能障碍的设备和方法。通过提供实时或近实时的评估，此类设备及方法可以使患者受益。所属领域中还需要能够诊断及治疗微血管功能障碍的设备及方法，所述微血管功能障碍包含微血管阻塞(MVO)及组织坏死/梗塞。还需要一种设备及方法，其可以实时或近实时地增强对问题的评估、准许做出治疗决定，及/或允许实时估计微血管功能障碍及治疗功效。
发明内容
用于实时或近实时地评估微血管功能障碍的方法及设备。在各种实施例中，微血管功能障碍包含临床综合征，例如微血管的STEMI/NSTEMI、微血管阻塞(MVO)、无复流、心源性休克及其它功能障碍性疾病。本主题适用于包含心脏的许多器官。更特定来说，非限制性实施例包含新颖的装置及方法来成功地诊断、恢复通畅、打开并保持血流，及限制具有微血管功能障碍的器官及病例中的再灌注损伤。应用包含但不限于针对器官***的疗法，包含心脏(急性心肌梗塞-直接经皮冠状动脉介入(PPCI))、脑卒中(CVA)、肠缺血/梗塞、肺栓塞/梗塞、重症肢体缺血/梗塞、肾缺血/梗塞、肝脏、周围血管、神经血管及其它。
使用本主题的各种实施例，包括专用输注及感测导管、诊断剂、治疗剂以及具有专用算法的控制台的***可用于通过消除引起狭窄及/或阻塞的微血管凝块及碎屑总体上诊断及治疗微血管功能障碍，以及属于那个分类的疾病，例如MVO。技术包含各种实施例，由此新颖装置、方法与软件的组合同时诊断及治疗微血管功能障碍，例如MVO。本主题准许具有实时操作者反馈的实时操作以进行诊断及治疗决策，且因此创建了一种能够执行介入程序的***。
包含经配置以执行微血管功能评估的***及设备。在各种实施例中，此评估是实时进行的。在各种实施例中还包含用于诊断及治疗微血管功能障碍(例如微血管阻塞(MVO))的***及设备。在各种实施例中，所述***及设备允许使用侵入性导管***方法进行实时使用。在各种实施例中，本主题提供了受控冠状动脉流量输注(CoFI)作为能够实时、准确地进行连续的微血管功能评估的基于导管的技术。使用CoFI执行了研究，以探讨STEMI对微血管功能的影响。
提供了使用对部位的经限定流量输注来评估器官中的微血管阻塞的方法，及对经输注流体与原生流体的结果叠加进行压力测量的方法。这些方法包含以经限定、经升高压力及/或流量施加第一流体脉冲以打开微血管，且接着以经限定压力/流量施加经限定输注液流量，所述压力/流量通常(但不一定)低于经升高压力以进行治疗微血管阻塞，及减少、避免或消除器官组织的缺血及坏死。本公开还提供了用于递送输注液、药物及/或其它流体及药物的各种导管设计，同时向血管或器官提供了可控流量/压力。提供了开环及闭环递送设备及方法，其可以通过调整例如注射压力、流量、浓度、氧合作用、原生血流与输注液的混合等的变量来提供对组织的定制评估。所述***也是可编程的，以提供反馈来控制流量、压力、冠状动脉内ECG及/或其它变量。所述***还可以进行编程，以根据数个不同的评估选项与患者的心律同步。
此发明内容是本申请案的一些教示的概述，且不希望是本主题的排他性或穷举性呈现。在具体实施方式及所附权利要求书中可以找到关于本主题的另外细节。本发明的范围由所附权利要求书及其合法等效物限定。
附图说明
本公开通过实例而非限制来在附图的图中绘示，其中相似的参考元件指示类似元件，且其中：
图1绘示根据本主题的一些实施例的冠状动脉及其它人类/动物血管的模块化计算机化诊断及输注***的实例；
图2A到2B绘示根据本主题的一些实施例的具有闭塞球囊的输注导管的实例；
图3A绘示根据本主题的一些实施例的输注导管的中心部分的实例；
图3B绘示根据本主题的一些实施例的输注导管的远端部分的实例；
图3C绘示根据本主题的一些实施例的具有压力腔室的输注导管的远端部分的实例；
图3D绘示根据本主题的一些实施例的具有压力腔室的输注导管的远端部分的实例横截面；
图4A到4B绘示根据本主题的一些实施例的输注序列的图形；
图5A绘示根据本主题的一些实施例的包含推进导管的远端部分在测量其中的血流的组织或器官中居中的血液动力学叶片或鳍的输注导管的远端部分；
图5B绘示根据本主题的一些实施例的包含用于在测量其中的血流的组织或器官中递送输注液的孔的输注导管的远端部分；
图5C绘示根据本主题的一些实施例的包含用于在测量其中的血流的组织或器官中递送输注液的射流的输注导管的远端部分；
图6A到6D绘示根据本主题的一些实施例的具有同轴输注及导丝管腔、导丝、输注孔及引导顺行及逆行输注液的能力的输注导管；
图7A到7E绘示根据本主题的一些实施例的具有同轴输注及导丝管腔、压力传感器、集成冠状动脉内ECG电极及输注孔的输注导管；
图8展示根据本主题的一个实施例的用于递送预备脉冲及跟随脉冲/输注的***的开环框图；
图9展示根据本主题的一个实施例的用于递送预备脉冲及跟随脉冲/输注的***的闭环框图；
图10展示根据本主题的一个实施例执行的受控流量输注的微血管阻力、远端压力及泵流量的图表；
图11展示根据本主题的一个实施例执行的受控流量输注的冠状动脉压力对泵流量的图表；
图12展示一项研究中STEMI前后的微血管阻力图；及
图13展示证实随着流量接近零微循环呈指数下降的一项研究中动态心肌血管阻力(dMVR)对流速图。
具体实施方式
本主题的以下具体实施方式是指通过绘示而展示其中本主题可实践于其中的特定方面及实施例的附图中的主题。足够详细地描述这些实施例以使所属领域的技术人员能够实践本主题。在本公开中对“一”、“一个”或“各种”实施例的参考不一定是同一实施例，且此类参考预期一个以上实施例。以下具体实施方式是说明性的且不应以限制性意义理解。本主题的范围由所附权利要求书以及此类权利要求书所授权的合法等同物的完整范围限定。
本主题包含针对用于测量动态微血管阻力(dMVR)以评估、诊断及治疗微血管功能障碍(例如微血管的STEMI/NSTEMI、微血管阻塞(MVO)、无复流、心源性休克及其它功能障碍性疾病)的独特技术的装置、***及方法。本主题适用于评估包含心脏的许多器官。更特定来说，非限制性实施例包含新颖的装置及方法来成功地诊断、恢复通畅、打开并保持血流，及限制具有微血管功能障碍的器官及病例中的再灌注损伤。应用包含但不限于针对器官***的疗法，包含心脏(急性心肌梗塞-直接经皮冠状动脉介入(PPCI))、脑卒中(CVA)、肠缺血/梗塞、肺栓塞/梗塞、重症肢体缺血/梗塞、肾缺血/梗塞、肝脏、周围血管、神经血管及其它、阻塞(MVO)及组织坏死/梗塞。
图1绘示根据本主题的一些实施例的冠状动脉及其它人类/动物血管及器官的模块化计算机化诊断及输注***100(在下文中为“输注***”)的实例。输注***100可为临床就绪模块化***且可经配置成移动控制台形式。输注***100可以通过以下各者来启用包含MVO及其它微血管异常的微血管功能障碍的直接测量及诊断：
实时冠状动脉压力及血流；
压力/阻力时间参数；
瀑布压力或冠状动脉楔或冠状动脉残余压力；
冠状动态内心电图(ECG)；及/或
心外膜动脉中的血流储备分数(FFR)测量。
输注***100可通过以下各者来启用疗法：
批准药剂的输注；
经标定、受控及低流量输注；及/或
诊断参数的连续监测。
图2A绘示根据本主题的一些实施例的具有与输注管腔212进行流体连通的闭塞球囊206、球囊标记208及210及输注端口202的输注导管的实例200。提供导丝管腔204，使得输注导管可沿着导丝滑动到所要位置。
图2B绘示根据本主题的一些实施例的在0.014”压力测量导丝201上以快速交换(RX)方式放置有闭塞球囊206的输注导管250的实例300。在展示的实例中，导管250可经由导丝管腔204在导丝201上滑动。输注端口202可在导丝201被安置于管腔204中时经由输注管腔212递送流体。
图3A绘示根据本主题的一些实施例的输注导管310的中心部分的实例。所述中心部分展示其中输注管腔312环绕导丝管腔311的横截面。应理解，在各个实施例中，输注管腔可并排或可处于围绕导丝管腔的非线性路径中。其它配置是可能的。一个方面是提供小横截面区以允许导管被引入到较小血管中以进行治疗。
图3B绘示根据本主题的一些实施例的输注导管的远端部分的实例。在此实施例中，导丝301离开导管的远端部分且可用于将导管放置在适当的解剖学位置。在其中导丝还提供压力感测的实施例中，可将导丝定位在导管管腔外部或内部以在管腔的远端处提供各种原位压力感测。
图3C绘示根据本主题的一些实施例的具有压力腔室306的输注导管的远端部分的实例。压力腔室经设计以在远端动脉段中提供稳定压力测量区。其是装置中固持导丝301的整体组件且准许在不同于导管尖端近端或远端的位置处进行压力测量。
图3D绘示根据本主题的一些实施例的具有压力腔室的输注导管的远端部分的实例横截面。在各个实施例中，由设计提供的孔隙或狭缝或狭槽323提供使输注液在导管的远端处更佳地分散，且还提供更精确的压力测量。还可图案化此类孔隙、狭缝或狭槽323以提供特定疗法所要的输注液流型。在各个实施例中，可使用不同管腔配置，例如管腔321及322，其可用于导丝管腔、输注管腔，或其它管腔及端口应用。
图5A绘示根据本主题的一些实施例的包含促进导管的远端部分在测量其中的血流的组织或器官中居中的血液动力学叶片或鳍509的输注导管的远端部分。血液动力学力是对称的且促进导管远端在流场内居中。
图5B绘示根据本主题的一些实施例的包含用于在测量其中的血流的组织或器官中递送输注液523的孔的输注导管520的远端部分。在各个实施例中，导管的前端具有锥形物505，使得从导丝501到导管的直径的过渡更平缓。
图5C绘示根据本主题的一些实施例的包含用于在测量其中的血流的组织或器官中安全地递送输注液的射流的输注导管的远端部分。所述图证实，如果期望获得特定的治疗益处，那么射流的目的是提供输注液流536的碰撞，且其多样性将产生较慢的流且因此产生较低射流速度以使损伤的血管解剖可能性更低。在各种组合中，射流可为逆行射流533或顺行射流534。在各个实施例中，导管的前端具有锥形物535，使得从导丝501到导管的直径的过渡更平缓。
图6A到6D绘示具有同轴输注管腔612及导丝管腔611、导丝、输注孔623及盖613的输注导管610。根据本主题的一些实施例，设计可引导顺行输注液634及逆行输注液633。所得流可经组合以提供高流区636。
图7A到7E绘示根据本主题的一些实施例的具有同轴输注及导丝管腔、压力传感器、集成冠状动脉内ECG电极及输注孔的输注导管。图7A展示具有由呈同轴配置的输注管腔712环绕的中心管腔711的设计710。在各个实施例中，中心管腔可用于收纳导丝701。在各个实施例中，导丝可使用传感器719进行压力感测。尽管图7A的实例是同轴的，但应理解，管腔可不同地进行配置，例如并排配置。因此，横截面及尺寸的变化是可能的，而不会背离本主题的范围。图7C展示导管的导丝管腔部分，其中压力感测导丝701能够用于部署所述导管。导丝可经收缩以执行压力感测。在各个实施例中，导丝管腔可包含促进输注压力的感测的压力端口。输注压力的感测可在不同感测配置下进行，例如在导管720的远端处或附近、所述导管的近端处或附近及/或沿着所述导管的其它位置处的压力换能器719。在各个实施例中，导丝管腔或导丝可用于进行冠状动脉内ECG感测或测量。图7D展示包含输注管腔及导丝管腔的输注导管的一部分，其中导丝从导丝管腔延伸。图7E展示具有用于感测ECG信号的ECG电极741的输注导管740的一部分。在各个实施例中，ECG电极经集成到导管中以获得冠状动脉内ECG信号。在各个实施例中，输注导管的各个感测方面可经组合，以便由同一输注导管提供各个感测功能。举例来说，导管可尤其包含压力感测及ECG感测两者。因此，本主题由这些实施例证实，但不限于展示的特定组合。
图2到3及5到7中所展示的输注导管可在本文中描述的***/装置/方法中用于可控地闭塞所期望血管、输注所期望流体及实时测量血管内部及闭塞球囊远端的压力。图2到3及5到7中所展示的输注导管可包含：6F导引鞘管兼容导管、顺应式5x10mm闭塞球囊，且可被收纳在0.014”压力导丝上。图2到3中所展示的输注导管可包含大流量输注范围，例如5到50ml/min，且可包含轴向流量输注。
在一些实施例中，导管可经***到心肌血管中，从而将血液供应到患者的心肌。在一些实施例中，心肌血管或附近血管可包含或可不包含微血管功能障碍，例如MVO，且可包含或可不包含心肌梗塞。导管可通过使球囊充气可控地阻挡导管周围的心肌血管内的顺行血流。在一些实施例中，心肌血管可包含内支架，且导管可通过使球囊充气阻挡来自所述内支架内的顺行血流。
图4A到4B绘示根据本主题的一些实施例的闭塞及输注算法的图形400。在各个实施例中，输注算法由例如图1中展示的模块化计算机化输注***100生成。输注***100可如并入申请案中陈述那样执行血管的诊断，包含但不限于在2017年9月19日申请的序列号为62/560,545的美国临时专利申请案中陈述、以全文引用方式并入的并入申请案。
***提供初始流量或压力脉冲，“预备脉冲”402，其可包含处于较高流量或压力且具有可变时间持续时间的输注液，以充气、打开或以其它方式清除具有阻塞性碎屑且已经萎缩的微血管的通道。***此后提供类似或可能更小脉冲振幅的脉冲(404、406、410等)以向组织或器官提供治疗输注，如本文中描述。
压力、步进数、脉冲及输注时间可在本公开的范围内变化。压力响应的实例在图4B中展示，其中线420是瀑布压力(WP)，其是被分析的组织的基线压力。曲线422及424展示由于施加了图4A中的脉冲而导致的施加压力及施加压力随血流的变化。在所施加的治疗脉冲过程中，流量得到改善。
图8展示根据本主题的一个实施例的用于递送预备脉冲及跟随脉冲/输注的开环框图800。在开环配置中，流量或压力脉冲在固定或预定参数下输注。在各个实施例中，泵控制器810接收输入(例如801、803)以执行对泵及所递送的一种输注液或多种输注液(例如图8的811、812及/或813)的算法控制。输注液被递送到输注导管830的输注管腔。在各个实施例中，***可控制输注液递送，包含输注液的类型、压力、流量、剂量、温度及其它参数。在各个实施例中，***可控制一或多个闭塞球囊的压力及充气。在各个实施例中，***可控制***的多个方面，例如尤其是输注液及球囊参数。
图9展示根据本主题的一个实施例的用于递送预备脉冲及跟随脉冲/输注的闭环框图900。在此配置中，可实时地或根据经测量/感测到的血管参数来控管输注压力、流量、容量或速率，血管参数包含流量、解剖学、压力、阻力、冠状动脉内ECG，或类似生理测量。在各个实施例中，泵控制器910接收来自操作者的输入(例如901、903等)及来自由一或多个传感器(例如930、941等)感测到的一或多个反馈信号(950、925、915)的输入以执行对泵及所递送的一种输注液或多种输注液(例如图9的909、912及/或913)的闭环算法控制。输注液被递送到输注导管930的输注管腔。此设计允许来自感测到的信号的反馈帮助控制器提供算法控制输注液。此类传感器可基于生理状态及/或经测量参数修改输注液。感测到的一些参数包含但不限于压力、流量、阻抗、心搏周期等。在各个实施例中，***可使用经测量参数控制输注液递送，包含输注液的类型、压力、流量、剂量、温度及其它参数。在各个实施例中，***可使用经测量参数控制一或多个闭塞球囊的压力及充气。在各个实施例中，***可使用经测量参数控制***的多个方面，例如尤其是输注液及球囊参数。
基于恢复微血管血流的疗法
在研究微血管功能障碍、MI及MVO的过程中，已经观察到，心外膜冠状动脉阻塞导致远端压力急剧而深远的损失，包含且尤其是心肌内毛细血管。收缩心室中的壁内压力与收缩期-舒张期是周期性的。因此，毛细血管可能完全关闭或部分关闭，且打开的时间超过在微血管供养的心外膜冠状动脉中正常血流及正常血压情况下发生的情况。这通过心外膜流速测量及急性心肌梗塞的组织学评估展示，其展示毛细血管太小而无法容纳红细胞或白细胞(例如，微血管直径小于10μm)，且散布着血栓形成的成分，例如血小板或纤维蛋白。这些观察结果强烈表明，心外膜冠状动脉闭塞会导致微血管***低血压，为灾难性动态萎缩及部分或完全微血管阻塞创造条件。
一种对微血管萎缩进行建模的方法是对心肌收缩组织中的微血管进行流体动力学分析。拉普拉斯定律(the law of Laplace)控管维持毛细管开放所需的压力：
T＝P x R，
其中T是血管壁的张力(例如，单位是kg/(s2)，P是血管壁上的压力(例如，kPa)，R是血管的半径(例如，mm)。从拉普拉斯方程式可以看出，随着半径变得很小，打开闭合毛细管所需的压力也很大。此外，泊肃叶(Poiseulle)的方程式提供了一种对流动阻力进行建模的方法：
血管阻力(VR)与(血液粘度x血管长度)/R4成比例。
因此，假设血液粘度相对恒定，那么血管阻力与血管半径的四次方成反比。随着血管半径缩小一半，原始血管阻力VRO增加16倍：VR＝VRO/(0.54)＝VRO/(0.0625)＝16VRO。
因此，通过例如冠状动脉支架置入术的介入来恢复血压及血流不能供应足够的压力来打开闭合的毛细血管床，从而导致毛细血管保持部分或完全闭合，在心动周期期间持续进行周期性的压缩/松弛。这些正常的毛细血管功能生理紊乱是微血管阻塞、慢性毛细血管闭塞的关键组分(通过MRI成像展示梗塞部位晚期钆增强非常缓慢)。
本主题提供一种机构来不仅打开心外膜冠状动脉，而且由于低压而保持毛细血管闭塞且还减轻血栓、微血管痉挛，及毛细血管中导致心肌细胞死亡的低流或无复流的其它原因。因此，本主题解决了MI的慢性并发症及所导致的缺血、充血性心力衰竭、心律不齐、心室动脉瘤、心肌破裂、预后差、复发性临床事件及大量严重的阴性心脏并发症。应进一步理解，本主题可以应用于其它疾病，例如周围血管疾病(四肢)、卒中(脑)、肾功能衰竭(肾脏)及影响血液流向其它身体部位的疾病。
疗法
本申请案的几种治疗组分包含生理-生物物理缓解微血管损害，包含狭窄、阻塞、炎症、再灌注损伤及慢性功能障碍。在各个实施例中，全身性地添加通过冠状动脉导管局部输注的化学治疗剂可通过例如静脉内的途径在更长的时间段内跟踪。在各个实施例中，冠状动脉直接药物输注成为全身性输注。描述了几种药物类别，包含但不限于抗血小板药、急性及慢性凝血酶抑制剂(直接和间接两者)以及血管舒张剂，包含一氧化氮供体及一氧化氮合酶刺激剂。
举例来说，在各个实施例中，可使用抗凝剂形式的抗血小板药，例如直接凝血酶抑制剂(水蛭素及其分子类似物；血小板受体抑制剂-GP IIb/IIIa抑制剂；X因子抑制剂；低分子量肝素及纤维蛋白抑制剂以及纤维蛋白溶纤剂)。
当溶血性治疗剂被输注时，血管舒张药可用于实时血管舒张微血管***，其具有治疗及诊断特性。一些实例包含***(TNG)、低剂量多巴胺、腺苷、乙酰胆碱、罂粟碱、肼苯哒嗪、钙通道阻滞剂等。
用于治疗输注的装置
本主题提供了用于评估微血管功能障碍的各种输注导管。在各个实施例中，导管适应于收纳可具有压力感测能力的导丝，其用于从导管的远端尖端递送到部位及经由管腔将输注液从导管的近端递送到导管的远端。在各个实施例中，输注液通过输注管腔递送。在各个实施例中，导管包含收纳压力感测或标准导丝的导丝管腔。
在特定实施例中，导管包含大量管腔。在包含输注管腔及导丝管腔的实施例中，输注管腔及导丝管腔可为单独的且经定向以邻近彼此或与彼此同轴。输注管腔可用于药物递送或用于递送输注液来进行诊断或治疗输注，或其组合。在各个实施例中，导管包含用于直接或经由压力感测线进行压力监测的管腔。在各个实施例中，用于压力监测的管腔可收纳压力感测导丝。在各个实施例中，导管包含用于递送输注液及进行压力感测的专用管腔。在各个实施例中，导管包含用于递送输注液、进行压力感测及用于容纳导丝的专用管腔。在各个实施例中，导管包含用于递送输注液、进行药物递送及进行压力感测的专用管腔。在各个实施例中，导管包含用于递送输注液、进行药物递送、进行压力感测及用于容纳导丝的专用管腔。输注液腔可具有孔、狭槽或以其它方式能够使流扩散(诊断或治疗)以更安全地注入到血管中。
在各个实施例中，导管包含适应于远离其驻存于其中的血管的壁推进导管的叶片或鳍以提供更安全及更一致的压力测量。在各个实施例中，叶片或鳍适应于使导管在其驻存于其中的血管内居中。在各个实施例中，叶片或鳍包含适应于远离血管的壁推进导管及/或使导管在血管中居中的流体动力学性质。
在各个实施例中，可将具有流体动力学冲击的轴件设计、叶片或鳍片放置在导管的远端表面上，以均衡围绕导管的流体动力学流动，并通过伯努利(Bernoulli)原理迫使导管进入血流的中心蒸汽中。
这些叶片还可将血液引导到导管的远端处的开放腔室中，以便于在周围的动脉或血管结构中进行精确的压力测量。
在导管的各个实施例中，导管的远端的至少一部分被制成更柔性的。在各个实施例中，柔性通过导管材料的硬度计，或切割图案或两者的变化来增强。在各个实施例中，执行切割以便形成螺旋形或其它图案的流动扩散(避免喷射，以进行更安全的注射)。在各个实施例中，图案是圆、不规则图案，通常全都是通过激光或其它微机械加工方法制成。可通过这些图案或通过其它方法(例如孔、大量图案、变化大小及密度)来创建不同的刚度，以允许尖端段具有不同的柔性，从而在图案上既有利于跟踪又可以使血液进入远端压力腔室。
在各个实施例中，具有不同大小、形状及密度的多个微孔允许导管尖端或近端组件顺应性发生变化。
在各个实施例中，用于导丝***及通过导管的远端尖端离开的远端孔或管腔准许利用压力导丝使用标准介入性方法放置导管，包含“快速交换”配置。当实现了适当放置时，压力导丝可被逆行拉回以促进压力感测模式。线被拉回到导管本体内的腔室中，以确保通过切口、孔或狭槽完全暴露到血压，这是因为血液或其它流体(例如诊断和/或输注液)的结合会提供准确的压力测量。
在各个实施例中，***允许通过定位在导管的远端上的导丝、压力导丝或点击测量冠状动脉内ECG。
在各个实施例中，不同孔图案可纵向变化以不仅更改顺应性，而且还更改输注液流动的阻力。在此配置中，可实现沿导管纵向向下的流量的不同排出。在各个实施例中，可使用孔、螺旋线及其图案来实现等量的流出，所述孔、螺旋线及其图案会随着沿导管的轴的纵向方向的变化而***地变化，以减小或增加阻力。在各个实施例中，孔、切口及螺旋的图案具有多种功能，可在各种压力下控制相对流体出口，并更改远端尖端的顺应性，以利于导管操纵及在可能是压力线的导丝上跟踪，以允许远端压力感测。
在基于线的实施例中，允许***导丝、导管的远端尖端还可包含大量孔、切口、楔形物、螺旋或其它孔径。在各个实施例中，孔径图案经修边或倾斜以将血液迫使或推进到所得围封腔室中。
提供额外导管设计，例如在并入申请案中描述的导管设计：
在2017年1月4日申请、在2017年7月6日被公布为US 2017 0189654A1、且主张以下各者的权益的美国专利申请案15/398,470：在2016年1月4日申请的序列号为62/274,744的美国临时案；在2016年4月8日申请的序列号为62/320,230的美国临时案；在2016年7月5日申请的序列号为62/358,433号美国临时案；及在2016年8月24日申请的序列号为62/379,074的美国临时案；及
在2017年7月13日被公布为WO2017120229A1、主张所有前面提及的专利申请案的优先权的序列号为PCT/US17/1281的PCT专利申请案；及
在2017年9月19日申请的序列号为62/560,545的美国临时专利申请案，其全部都以其全文引用方式并入本文中。
局部药物及输注液输注分布
急性、半急性及慢性心肌梗塞导致微血管闭塞、微血管阻塞、灾难性微血管萎缩，所有这些都可能导致腔内被血栓、细胞、蛋白质物质堵塞及相对局部心肌低血压，此又降低毛细血管大小并预防正常的血液流动导致严重的缺血及坏死。在本主题的各个实施例中，疗法涉及输注协议及被输注的局部药剂。
本主题的各个实施例提供受控输注液分布以治疗由高血压引起的微血管萎缩。据发现，利用从外部泵所提供的连续流动，与利用通过心脏供应到动脉的周期性血压相比，微血管的开放性要好得多。
举例来说，外部泵准许连续施加压力，而不是像通常通过自然心脏收缩所供应的那样周期性地改变收缩压和舒张压。这可以通过计算压力-时间积分(并使用均方根等效压力)来证明，所述时间-时间积分表明，微血管在最初打开及维持打开时所承受的持续压力要好得多，以保持到所关注组织的流动。在一些计算中，对于可比较的泵压，流量改进提高了10倍或更多。
外部泵的另一治疗益处是可以以超生理值***泵的压力。举例来说，在本主题的一些实施例中，通过连续或循环流量输注产生升高的泵压。通过应用到流体动力学的欧姆定律(Ohm's law)P＝Q x VR输注到远端微血管会产生背压，或压力等于流量乘以微血管阻力VR。
在本主题的各个应用中，可将流量输注放置在闭环***中，以实现“实时”的规则及连续的精确压力控制。明显升高的血管内压力不会产生通过左或右心室供血产生的心脏压力的不利影响。举例来说，高血压中由左心室产生的高压值(例如200mmHg或更高)会在心肌壁上施加过大的压力及拉力，且从而在收缩期间对微血管施加强烈的闭合压力。此外，这些极高的压力会使整个身体承受高血压，甚至急性地也可能对临床产生严重的负面影响。因此，很难考虑通过诱发高血压来升高局部心肌血管内压力以打开血流动力学闭合的毛细血管。
相反，可以实现通过导管供应实质上升高的局部压力。在本主题的各个实施例中，近端血管被球囊阻塞，从而保护身体免受局部高血压的侵害。
在各个额外实施例中，球囊闭塞不是必需的。受控流速将改变压力微血管阻力，且可经调整以建立到微血管的流动到认为是治疗的水平，而不管输注液中是否包含药物。
在可变输注速率下的输注压力是微血管阻力的直接测量，且如在并入申请案中所讨论，是关于局部微血管结构的功能或功能障碍的诊断。
明确来说，由泵供应的升高的压将用于静液压闭合的毛细血管的初始打开，是“预备脉冲”，其被用来制备微血管以更好地接受治疗溶液。当这些毛细血管打开时，可以观察到远端输注压力的可测量下降，反映出流体动力学阻力降低。此压力变化或下降可以实时测量，且在静液压打开时用作对操作者的反馈。还可以测量压降并将其施加到闭环控制程序中，所述程序调整输注压力以获得期望的结果。举例来说，可调整控制器以维持恒定的输注液流量。可调整控制器以使药物向微血管的递送速率最大化。控制器还可用于生成脉冲压力波形，以获得微血管功能障碍(例如MVO)的动态测量。
输注含输注液的药物可以清除聚集的及充血的细胞。此程序可能会影响缺血事件期间阻塞的微血管中发现的血小板、白细胞、红细胞及蛋白质物质。
输注脉冲序列
在采用输注液泵的本主题的各个实施例中，所递送的受控输注具有多种效果，且可以以不同的、耦合的及在时间上相关的流量/压力及/或脉冲序列来应用。脉冲序列可以手动控制，或可以由自动化控制***控制，所述***可包含反馈机构，其通过泵稳定并创建精确的流型。输注的安全性通经由反馈及闭环控制得到增强。举例来说，如果流量产生的压力过高，那么可以根据***理论及控制理论关闭、降低或以其它方式限制泵流量。在各个实施例中，除了可视化实时压力、阻力及流量之外，还可以触发视觉或口头警告以警告操作者过压或欠压状况。
在本主题的各个实施例中，可将输注曲线分离成多个组分。举例来说，在各个方法中，脉冲序列可包含“预备脉冲”及“跟随脉冲”或流量输注。
“预备脉冲”
“预备脉冲”，使微血管准备好接受流量、打开其或扩展其，同时递送药物。预备脉冲是打开狭窄或闭塞的微血管的预备步骤，且在一些情况下开始药物递送。预备脉冲可以例如具有高流量或高压力，其经设计以打开静液压闭塞的微血管。用于此的输注液可以是简单的液体，例如乳酸林格液、含有有益浓度的钠、氯化物、钾、葡萄糖、乳酸盐等的其它晶体溶液，也可以是含有溶液的药物。
在各个实施例中，此预备脉冲的持续时间可以通过来自局部、远端压力测量及心肌阻力、血流及心功能(压力及心室功能测量或冠状动脉内ECG)的实时观察的反馈来引导。在各个实施例中，当计算的压力或阻力下降到某一预定值或初始压力或阻力的相对百分比值时，可以限制或中断预备脉冲的持续时间。
预备脉冲可以是高压，其比“高血压”更安全，因为其不是由心室本身产生的，且不产生升高的临床压迫综合症中关闭微血管的升高的心肌内压。
在各个实施例中，可以利用QRS心电图复合物或经由周期性的远端压力测量或任何其它手段来确定心室壁的壁内组分中的较低压力来为心脏舒张预备脉冲计时。此外，循环的自然心肌收缩及微血管搏动本身提供了诊断/治疗溶液的潜在有用的搅动。
在各个实施例中，通过反馈引导预备脉冲，所述反馈跟踪以给定值饱和的远端压力的上升，这表明微血管中的毛细血管已经完全充满，且在不以固定模式增加压力的情况下不能接受更多的流量。
跟随脉冲或流量输注
在预备脉冲之后，与通畅或部分通畅的微血管相比，进行后续的流量输注以最大程度地将药物递送到微血管的闭塞血管。在各个实施例中，为了安全及功效的目的，跟随脉冲或流量输注是具有监测远端压力的受控流量输注。如果经测量远端压力上升到不安全水平，那么可以使用计算机调整的算法自动且可控地减少或中断流量。在各个实施例中，可以通过向操作者提供信号的手动控制的基于操作者的***来可控地减少或中断流量。
在各个实施例中，在输注阶段期间，可以采用低压，以便有利地在低压下产生微血管阻力的急剧增加。研究表明，心肌流量(Q)与阻力(R)之间存在自然的对数关系，其中陡峭的阻力随着流速的下降而增加。在各个实施例中，这种低流量-低压输注策略可以使阻塞的微血管及通畅的微脉管的阻力更加均衡(由于低压-低流量输注)。这又使这两个平行的阻力(阻塞/无阻塞的微血管)相等，从而成比例且绝对低将更多流递送到被闭塞或部分闭塞的微血管。预备及脉冲的序列可以被链接并随着时间的流逝而重复。
在本主题的各个实施例中，近端球囊闭塞是这些预备及治疗输注序列的部分。当近端血管被闭塞时，实际上所有的泵流都被引导到远端血管中。
在本主题的各个实施例中，通过监测远端压力来实现部分球囊闭塞。介于冠状动脉残余压力(CRP)与收缩压之间的压力值将指示部分球囊闭塞，且可用于在反馈环路中将血管保持在部分闭塞状态。实验及理论建模研究表明，输注流量关系构成一个线性***。因为***是线性的，所以流量(泵流量与原生冠状动脉流量)的叠加是一种可行的方式。这种方法的一个优点是，通过输注液与顺行原生(氧合)血的混合物对血管进行灌注，且因此可在不冒险进行远端心肌缺血的情况下长时间执行此类脉冲序列。线性***中的流量线性叠加经由所需的输注压力经由泵与原生顺行血流并行进行精确的远端微血管阻力测量。
在各个实施例中，如所描述的双重或更高(例如3X、4X或更多)的流量叠加也准许测量原生流量。在这种方法中，将由泵供应的增量流量添加到原生流量中，以提供增量的压力上升。线性准许进行远端阻力测量，其等于增量压力除以增量已知受控流量(来自泵)。接着，可以将此已知阻力用于计算原生流量。
举例来说，当泵流量仍在运行时，总流量是原生流量加上泵流量的总和。如果已知阻力，那么可以个别地计算流量。当泵流量中断且已知阻力及残余压力时，可以类似地计算出原生流量。
流量叠加提供了额外测量选项。举例来说，可以使用例如以下各者的方法来测量冠状动脉流量。在各个实施例中，将导管放置在适当的位置，放置压力线，且开始进行流量输注。增量压力除以已知的***流量等于阻力。因此，计算了总流量，且原生流量是总流量减去流量的减法。
血流储备分数
可以使用本文中描述的流量叠加来完成的另一测量包含血流储备分数(FFR)的测量，血流储备分数是用于确定心外膜冠状动脉中的狭窄严重性的参数。在本主题的一个实施例中，一种用于测量FFR的方法是通过以下步骤的组合获得的。流量输注导管被递送到狭窄的近端。主动脉压力通过引导导管或通过单独的压力导丝测量狭窄近端的压力来测量。具有压力感测的导丝可用于横过狭窄。启动由泵通过输注导管来增加流量。使用来自泵的已知流量获得增量压力测量。狭窄阻力计算为横过狭窄时的压降除以已知的冠状动脉血流，冠状动脉血流可计算为总血流减去注射血流。
绝对心肌阻力
在各个实施例中，本文中描述的方法提供了一种用于测量绝对动态心肌血管阻力(dMVR)的方法。MVR被称为“动态”，因为阻力在不同的流量输注速率下会发生变化，且在低流量值下呈指数增长。图13展示一项研究的动态心肌血管阻力(dMVR)对流速的图表，所述研究表明，当流量接近零时，微循环呈指数下降。利用已知流量及远端压力的计算可以在每一流速下提供绝对的心肌阻力(阻力＝压力/流量)。本文中提供的方法准许同时进行远端微血管阻力及狭窄FFR测量。
在各个实施例中，恒压方法还将提供器官中微血管阻力的确定。在所述方法的一个实施例中，在有或没有输入动脉闭塞的情况下利用泵(例如通过球囊或其它阻塞装置)。开始输注时监测压力。在各个实施例中，建立增加或减小压力水平的输注顺序：调整泵速、监测背压，且每一压力水平记录泵流量。这导致复合压力流集或在任何期望的范围内。在每一范围下测量流量，从而生成压力-流量关系，可以按照下文描述进行分析。
确定微血管阻力：输注液的重要性。
一种用于确定任何器官的微血管阻力的受控流量输注以及受控压力的诊断方法可以取决于输注或用作诊断流体的输注液进行修改。
明确来说，流体是牛顿(Newtonian)流体还是非牛顿流体的重要性对阻力结果具有重要影响。牛顿流体(例如任何基于电解质的水基医疗流体)的使用远远优于血液或其它非牛顿流体。实验证明，利用牛顿流体可以更准确地证实微血管阻力，尤其是在高度线性的心脏中。利用非牛顿流体可以使此器官的微血管阻力看起来是非线性的。牛顿流体也可以作为出色的诊断溶液，且由于其通常缺乏氧气，因此可以用于更好地控制缺血。牛顿流体也可充当强大的血管舒张剂，因此心脏组织不会被压紧，从而进一步使血流线性化，此增强了诊断测试及治疗灌注。因此，使用牛顿流体可以在相对较低的流速下提供改进的压力响应。在各个应用中，低到5mL/min的流速可产生出色的压力响应，此可在对组织安全的压力水平下进行诊断及治疗应用。
盐水、乳酸林格氏液或其它水基电解质流体之所以有用，有多种原因。其提供诊断效果及好处，例如：
(1)线性可以在微血管中得到证明。
(2)低粘度的流体更容易进入远端微血管，例如在代表终末毛细血管的心内膜中，由于其微观尺寸及远端位置，其非常小并且受到阻力的变化。这些血管的远端位置在血压级联的远端产生了第二个问题，在诊断序列中明显加剧了流量不受阻碍的问题。
(3)诱发性受控缺氧：
(a.)还高度推荐所提及的电解质溶液，因为其可引起心肌缺血。由于氧气最大程度的血管舒张，血液或其它含氧流体的利用会改变诊断效果。例如上述晶体的流体几乎不含氧气，且因此不承担单独的作用，不仅作为流体动力学剂，而且由于缺少氧气，也是诱发低氧血管舒张的最佳流体。
(b.)此外，制造的晶体溶液(如乳酸林格液)可在患者内部或整个患者群体中提供非常一致的产品比较，将药物或血液用作其输注液在确定群体值时或甚至在同一患者的诊断运行内诱发实质错误，这是因为诊断流体会对诊断质量产生不利影响，因为其对微血管的影响会在诊断***中产生不利的变化。在运行及患者中保持一致。虽然使用血液、血液制品或其它生物流体可能对其它诊断有好处，但血液性质的变化(例如血红蛋白、蛋白质、微血栓及其它生物变化)将诱发微血管阻力确定不准确。
具有高蛋白质含量的流体可以类似地引起非线性。
总的来说，冠状动脉微血管的非线性与血液的非牛顿流体动力学特性相称。实验证实，当使用牛顿流体(例如晶体输注液)时，微血管阻力是线性的。
渗透压
可以基于包含渗透压的数个参数来选择输注液。举例来说，高渗输注液可用于从组织中抽出流体。举例来说，渗透梯度可以用于减少或预防治疗的组织的水肿。
因此，可基于数个特性来选择输注液，所述特性包含但不限于溶液的牛顿度、溶液的氧合百分比及溶液的渗透压。
确定微血管阻力的方法
通过简单地将输注压力除以输注流量来确定器官中微血管阻力的方法充满了不准确性。当存在偏移(恒定或可变)压力使阻力计算混乱时，情况尤其如此。
在一系列增加或减少的流量或压力阶梯步进中利用派生方法消除了这种偏移，且产生了高度精确的微血管阻力测量。实验表明，在生物器官的情况下，阻力是高度线性的：由绘制压力-流量导数得出。拟合这条线的曲线生成准确的血管阻力记录，以斜率表示，而截距是“零流量压力”，由于其反映了DC偏移，因此对诊断同样有用。
在典型的心脏中，压力DC偏移是由侧支毛细血管流入远端心肌床而引起的，且通常称为“冠状动脉楔压”。此压力是在测量微血管阻力时出现实质错误的最明显原因。可以通过减法消除，但此方法的缺点是其需要楔压测量，且此外我在整个过程中都需要更改。
这种导数拦截诊断方法可以与或不与例如球囊的闭塞装置一起使用。然而，由于非牛顿流体诱发的非线性，出于上述原因，在利用流动血液时精度可能较低。测量微血管阻力的传统方法使此问题受IMR、FFR、CFR及类似指标之苦。
输注液美容液的治疗效果
来自输注流体的治疗效果也受益于牛顿流体。此流体不仅将非线性***转换成线性***，而且较低的晶体粘度准许含有药物或其它治疗剂的治疗流体进入生物***的最小的微血管。其它治疗剂可包括含氧治疗剂(例如，在没有氧气的情况下进行了诊断运行之后)、先前描述的所有治疗药物、药物组合，例如葡萄糖-胰岛素-钾(GIK)，其提供高渗溶液以从水肿的生物器官去除流体，其中的水肿会干扰正常的器官功能。
使用恒定流量或经限定压力方法使用诊断及治疗流体输注的导管
输注导管是准确确定包含微血管阻力的微血管功能的重要元素。重要特征包含：
(i.)压力测量传感器近端，
(i.)将压力测量导丝或其它传感器放置在导管尖端远端的能力，以及
(iii.)当通过适当的参数生成输注时，可使用P-Q导数拦截方法。要使此方法起作用，不需要通过球囊或其它方法阻塞血管。
压力测量能力不需要血管闭塞，因为所述方法不受持续恒定血流的影响。经限定流体输注会对此基线流量产生扰动，在导数计算中使用此扰动。
新颖的诊断注意事项
心脏内膜对缺血及梗塞的脆弱性是众所周知的。可以从心肌微血管阻力得出评估心肌梗塞大小的模型。远端心肌微血管的解剖学考虑导致缺血组织及梗塞其心肌组织的形状明确，这些形状通常表现为线性心内膜区，可以处于各种健康状态，如由缺血水平及缺血持续时间定义。心肌梗塞的大小与心肌坏死波的厚度有关，心肌坏死波的厚度随时间从心内膜向心外膜发展。
通过导管方法测量梗塞大小的诊断方法可以消除对例如磁共振成像的外部成像程序的需要。
因此沿从心外膜(其中大心外膜冠状动脉是血源)到代表毛细血管供血末端区域的特里远端心内膜的毛细血管网络向下测量了微血管阻力。
平行***分析方法将微血管阻力建模为从心外膜到心内膜的平行阻力。典型的分析方法可能如下：
(i)由三个组织组成的三室模型：1)健康；2)水肿但活着；3)活着但不起作用，通过使用CMR技术进行后期出借增加来可视化；或4)通过CMR成像中的微血管阻塞可视化为死亡的。
(ii)这种健康、垂死或死亡组织的级联的特征是三室或更多室模型，所述模型利用由于毛细血管通畅或进行性阻塞引起的组织传导性、要研究的肌肉面积以及肌肉厚度，如在心脏壁厚度的情况下，以及
(iii)可以写出***联立方程式，所述方程式叙述利用表达式R＝ρL/A测量从心外膜冠状动脉到心肌梗塞大小的微血管阻力。
绝对冠状动脉侧支血流
在各个实施例中，本文中描述的方法实现了一种用于测量绝对冠状动脉侧支血流的方法。在本主题的各个实施例中，冠状动脉侧支血流通过以下各者来测量：
1.如上文描述，经由输注导管及压力感测放置近端球囊闭塞冠状动脉与远端受控流量输注；
2.提供增量流量输注与增量压力变化会产生远端心肌阻力；
3.球囊保持充气，泵流停止；及
4.测量球囊闭塞的残余压力。已知的冠状动脉残余压力除以远端阻力等于绝对项侧支流量(mmHg/流量(ml))。
这些技术可用于其它器官流量，例如但不限于脑、肺、肾、内脏器官及远端。
到泵流量的远端压力受控反馈环路
在各个实施例中，受控流量输注***可以开环或闭环功能操作。在开环功能中，将输注流量设置为给定值或预定值，且以开环配置测量远端压力。
在反馈配置中，输入信号用于控制泵并控管流量。对反馈有用的一个输出信号是由球囊远端的压力测量的***电阻。反馈信号有多种应用。举例来说，可以创建一个伺服环路，使得通过经由流量变化保持远端压力恒定，可以对压力进行严格控制，且因此对阻力进行严格控制。
在各个实施例中，反馈***提供了重要的安全机制。举例来说，可以通过限制最大可获得压力来防止由于阻力增加或基于泵的流量增加而引起的过压。此压力通常将是例如90mmHg的物理生理压力或由用户推送的任何值。可以预先设置和/或在程序中动态改变经测量压力上限。
在各个实施例中，反馈***用于测试内皮-平滑肌-血管紧张机制的完整性。自动调节是一种自然的生理机制，可将心脏血流保持在通过多个生理输入信号所获得的所期望的值。自动调节***的完整性可使用本文中描述的方法进行测试，且可通过置入固定的高级流量值并观察血管对此高级流量的响应来实现在临床实验室中的利用。明确来说，微血管在其试图限制流量时会逐渐收缩。这样，身体会增加阻力，表现为压力线随时间增加。此实验已经执行，并已在动物模型中得到验证及记录。通过这种反馈控制环路，可以使用若干方法进行复杂的生理测量(目前尚不可用)，包含但不限于以下各者：
自动调节
在将压力输出控制为相对恒定的实施例中，保持恒定的流量的输入信号，即控制环路中的反馈，是阻力的精确表示，且可以用作动态自动调节的测量。在各个实施例中，可以实时进行这样的测量。自动调节的组分包含通过内皮剪切进行流量感测、对动脉壁平滑肌的反馈、向包含的冠状动脉的血液供应。
活力
在各个实施例中，测量心肌活力，因为其与由心肌内冠状动脉毛细血管的心肌收缩引起的相压的量值有关。在各个实施例中，相压的确定可以用于重新确定心肌活力，或通过例如多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素或其它会刺激心肌收缩力增加的变力性药理剂的药物输注来确定心肌活力。这通过增加相位电阻信号及增加的相位电阻来反映。对活力的应力测试通过对心肌毛细血管收缩的响应失败或对心肌毛细血管收缩的分级响应来机械地解释。较大或增大的压力脉动表明以固定且可测量的方式进行更有效的收缩。
心肌昏迷或冬眠以及与永久性细胞死亡的分化
短暂性缺血，其在生理上“冲击”心肌，使得其不收缩，且因此减少或不存在阶段性心肌微血管阻力。对药物的响应表明，随着阶段性阻力的增加，活力随着药物输注而增加。相反，药物输注无反应表明存在很少活力或几乎没有活力。类似地，可检测到冬眠的心肌作为收缩力增加剂增强或不能增强微血管抵抗力。
气泡过滤器
在本受控反馈***的各个实施例中，气泡过滤器被并入到输注***的近端部分中。其包括腔室，所述腔室包含入口，接着是通过疏水性很强的材料筛网的通路。
伺服环路控制***
本受控反馈***的各个实施例包含闭环模式，由此为了安全性将远端肌肉球囊闭塞后的压力馈送到泵计算机***。举例来说，可以手动设置预定流量安全阈值，或可以在血管闭塞时或之前通过***血压自动设置及确定预定流量安全阈值。作为另一实例，所述方法适应于确保由流量所产生的远端压力永远不会过大。压力过大显然会损害远端微血管及心外膜血管。作为另一实例，通过使用经测量或经设置限制，泵引导流量永远不会达到潜在有害或危险的值，因为所述值永远不会超过生理量值的值。所属领域的技术人员将理解，闭环***提供了其它安全优势，且本文中所述的这些优势不希望是排他性的或穷举性的。
输注期间的球囊充气-放气
在各个实施例中，冠状动脉闭塞球囊的充气及放气通过算法自动进行且是计算机控制的。这允许***作为治疗或诊断序列及相关联参数(例如输注压力、浓度)的部分控制球囊的充气及放气，准许再氧合并促进长期灌注。可以通过调整球囊充气从低到高调整阻力。所述***允许球囊闭塞后间歇地计算压力值及松弛时间。其还允许控制流量及氧合作用。本***的协议可以在相对较长的时间段内自动化。本***可以使药物以较低的浓度流动，且可以设置及调整混合物及比率。可设想，***可以根据任何给定的治疗要求，根据需要自适应地改变这些设置。
诊断
本主题可以使用闭塞球囊、具有可变充气水平以修改闭塞程度的闭塞球囊或不使用闭塞球囊(或放气的闭塞球囊)来执行。记录被感测为注入流量及环境压力的叠加的所得远端压力，且用作适应于调整例如以下一或多者的变量的控制算法的部分：
递送的晶体流体(等渗或其它)的输注速率及分布；
递送的血液或血液制品的输血速率；
递送的药物的输注速率及分布；及/或
由闭塞装置提供的闭塞量。
通过***于血管或器官中的装置，闭塞量可以从完全闭塞到部分闭塞到几乎没有闭塞而变化。输注的时序也可以定时为闭塞水平及心脏活动。在不背离本主题的范围的情况下，可以应用其它变量。
波形及流量
本主题包含一种可编程***，其可以提供恒定的流量输注，与完全、部分及几乎没有闭塞递送状态之间的闭塞控制相结合，以便可控地调整及控制以下一或多者：递送的流体的浓度、递送的流体及原生流体的局部浓度、经过闭塞装置(例如球囊或其它闭塞装置)的血液流速、接受治疗的血管或器官的血液供应或补给、再灌注治疗、微血管阻力测量(可与其它控制方面同时获得)、丸剂递送或输注、提供长期局部输注以减轻或避免缺血的缺血治疗。在各个实施例中，可以根据需要同时地或以各种组合顺序地提供这些控制方面。可以执行其它控制，包含调制输注的流体或导管装置部位远端局部的血液的氧合水平、细胞疗法等，无论是单独、串行或并行、以及各种组合。
在各个实施例中，***可以利用已知的波形***，包含恒定流量作为将原生阻力变化与阻力变化的***流量确定区分开的方法。举例来说，由侧支血管引起的流入微血管本质上是周期性的。通过***恒定的流量波形，与来自心脏本身的“原生流量”相比，由于***的流量，压力/电压的变化是已知的。此方法将利用恒定流量以外的其它潜在波形，且允许查询远端阻力特征。
“冠状动脉残余压力波形”源自内部心脏功能，并且涉及微血管流动。在完全不存在顺行性直接冠状动脉血流的情况下，此血流必须来自侧支血管。因此，感测压力驱动以抵抗侧支流量，实际上表现为“零流量压力”或“冠状动脉残余压力”是侧支流量。因此，这是一种直接评估侧支流量状态的方法。重要的是，侧支血流被认为是动态的，随心血管疾病而变化，且时间不固定。了解这种血流在临床及缺血以及理解微血管阻塞方面将非常有用。
利用由冠状动脉的远端闭塞/楔压与心脏内的***性压力或其它压力相关的参数来评估大血管阻塞将是有用的。例如***性、非阻塞性冠状动脉压力与阻塞性/楔压之比是对微血管阻塞与侧支血流组合的直接评估。
为了解决微血管阻塞，在各个实施例中，通过经由通过包括微血管的“海绵及大块体”的远端流的功效的时间过程来至少部分地指示治疗功效的确定。在各个实施例中，***确定“微血管阻塞的波前”。
在各个实施例中，***经由泵的起始-停止结合球囊的充气-放气来施加流量及压力的搅动，以增强微血管凝块的溶解。这些物理现象将有助于制造药物或使微血管血栓溶解。
在各个实施例中，dIMR或差分dP/dQ是冠状动脉或微血管的通过其的瞬时斜率或瞬时流量。此阻力直接被测量为心外膜冠状动脉零流量情况下的背压。如果微血管阻力是压力与流量的线性函数，那么P/Q是有效的且直接测量阻力。相反，差分表达式dP/dQ可以更广泛地推广，因为其实时测量阻力的差分变化。
本主题的利用适用于涉及肾脏、大脑(例如，治疗或避免卒中)或其它神经***组织(周围神经、脊髓)、周围血管、包含肠(大肠或大肠)、胰腺、肝脏、脾脏的其它腹部内脏的程序。
本主题还用于确定任何动脉或静脉的内皮功能的状态。在各个应用中，本主题可以用于诊断和/或治疗大血管或微血管的尺寸变化以及与刺激有关的后续流量变化，例如缺氧、电解质变化、例如乙酰胆碱的药物注射或其它内皮依赖性血管舒张药。
本主题也可用于检测及定量特定生物组织的自动调节，所述自动调节调节发生在心脏、脑、肾、肌肉及其它中的最佳出入所述器官的最佳流量。直接将流量输注到这些器官并以定量方式准许对器官对那股血流的血管响应进行定量。因此，这是对自动调节的完整状态及其量值的直接定量。
本主题还可用于使用心内心电图术、将单极或双极或多极引线放置在导丝内以测量心肌的损伤状态作为确定流量输注溶解微血管凝块功效的补充的程序。
本主题还可用于通过化学或物理性质(冷、热等)减轻再灌注损伤。本主题还可用于将通常静脉内给予的溶菌剂直接注射到冠状动脉中，以获得对浓度的精确控制并显着提高浓度以获得更好的功效。
本主题可以提供“算法”输注，其包含例如在休眠期散布着振幅及时序的变化以增强输注及溶解能力。
本主题尤其提供根据***分析及理论的“闭环”，利用实时诊断与治疗结合以理解进展功效及判断程序完成。
到泵流量的远端压力受控反馈环路
在各个实施例中，受控流量输注***可以开环或闭环功能进行操作。在开环功能中，将输注流量设置为给定值或预定值，并以开环配置测量远端压力。
在反馈配置中，输入信号用于控制泵及控管流量。一个输出信号是由球囊远端的压力测量的***阻力。反馈信号有多种应用。举例来说，可以创建一个伺服环路，使得通过经由流量变化保持恒定的远端压力，从而可以对压力进行严格的控制，且因此对阻力进行严格控制。
在各个实施例中，反馈***提供了重要的安全机制。举例来说，通过将***上限置于最大可获得压力上，可以防止由于阻力增加或基于泵的流量增加而引起的过压。此压力通常将是例如90mmHg的物理生理压力或由用户推送的任何值。接着，可以将经测量压力上限用于进一步的诊断及治疗功效的确定。
在各个实施例中，反馈***用于测试内皮-平滑肌-血管紧张机制的完整性。自动调节是一种将心脏血流维持在通过多个生理输入信号所获得的所期望的值的机制。自动调节***的完整性可通过置入固定的高级流量并观察血管对此高级流量的响应，在临床生理实验室中进行测试及利用。明确来说，微血管逐渐收缩以试图限制流量，且这样做会增加阻力。这又表明随着时间的推移压力越来越大。此实验已经完成，且已经在动物模型中进行了多次记录。通过这种反馈控制环路，可以使用数种方法进行复杂的生理测量(目前尚不可用)，包含但不限于以下各者：
自动调节
在将压力输出控制为相对恒定的实施例中，输入信号用于保持恒定的流量，如在反相输入反馈运算放大器中，控制环路中的反馈是阻力的精确表示，且可以用作动态自动调节的测量。在各个实施例中，可以实时进行这样的测量。自动调节的组分包含通过内皮剪切进行流量感测、对动脉壁平滑肌的反馈、向包含的冠状动脉的血液供应。
活力
在各个实施例中，测量心肌活力，因为其与由心肌内冠状动脉毛细血管的心肌收缩引起的相压的量值有关。在各个实施例中，为了测试输注期间的心肌活力，可加入例如多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素或其它会刺激心肌收缩力增加的变力性药理剂的测试药物。这通过增加相位电阻信号来反映。对活力的应力测试通过对心肌毛细血管收缩的响应失败或对心肌毛细血管收缩的分级响应来机械地解释。较大或增大的压力脉动表明以固定且可测量的方式进行更有效的收缩。
心肌昏迷或冬眠以及与永久性细胞死亡的分化
昏迷或冬眠的心肌是活的，由于短暂的心肌缺血或实时缺血以及缺乏心肌能的收缩，存活的心肌细胞根本没有收缩，或没有收缩或收缩不足。由于先前利用肌力药实施了活力研究，因此昏迷或冬眠的心肌仍然可以存活，且在适当的电解质及葡萄糖正常生理能量正常化的病例下可以恢复。对药物的活力响应表明，活细胞及潜在地起作用的细胞在药物输注下随着相位阻力增长。相反，药物输注无响应提示存在很少活力或没有活力。
新型的空气及气泡过滤器
在本受控反馈***的各个实施例中，气泡过滤器被并入到输注***的近端部分中。其包括腔室，所述腔室包括入口，接着是通过疏水性很强的材料筛网的通路。在各个实施例中，为此设备制造专用的气泡过滤器。这些气泡过滤器具有疏水性聚合物的精细筛网，且放置在与泵流量一致的胶囊中。疏水性将不允许气泡通过筛网。用这种方法可以获得高流量，并保持了防气泡的安全性。
阀及连接器
以“块状形式”制成的阀及连接器，使得单个塞子可以将所有流都连接到适当的顺行源。装置已被编索引，使得其适合某一方向，以确保正确且牢固的连接。
本受控反馈***的各个实施例包含闭环模式，由此为了安全性将远端肌肉球囊闭塞后的压力馈送到泵计算机***。举例来说，可以手动设置预定流量安全阈值，或可以在血管阻塞时或之前通过***血压自动设置及确定预定流量安全阈值。作为另一实例，所述方法适应于确保由流量所产生的远端压力永远不会过大。压力过大显然会损害远端的微血管及心外膜血管。作为另一实例，通过使用经测量或经设置限制，泵引导流量永远不能设置潜在地有害或危险的值，因为所述值永远不会超过生理量值的值。所属领域的技术人员将理解，闭环***还提供了其它安全优势，且本文中所述的这些优势不希望是排他性的或穷举性的。
原生微血管阻力的特性：微血管阻力的数学表示
研究已经证明了在治疗时及治疗期间以及治疗之前对微血管阻力进行建模以建立基线微血管状态的益处。微血管阻力不是一个单一的数字；其是变量，且取决于流速MVR(Q)。研究表明，使用具有2个常数α和β的自然对数逆函数，可以很好地模拟此特征的闭合形式：
MVR(Q)＝-αx ln(Q)+β
闭合形式方程式可用于定量地测量功能，可实时使用，且常数是在任何时候确定冠状动脉球囊或注射导管远端的心肌阻力的状态的简单方法。因此，其是一种用于以下各者的方法：1)确定对治疗的需要、2)实时观察治疗效果，及3)确定何时可以停止治疗。
通过以从0.1ml/min到高达50或更多ml/min的速率的阶梯函数输注，并对所得的流量阶梯函数阻力响应执行非线性曲线拟合方法，来执行2个常数的确定。
输注期间的球囊充气-放气
在各个实施例中，球囊的充气及放气通过算法自动进行且是计算机控制的。这允许***随着其改变其它参数(例如输注压力、浓度)控制球囊的充气及放气，准许再氧合并促进长期灌注。可以通过调整球囊充气从低到高调整阻力。所述***允许冠状动脉球囊闭塞后间歇地计算Tau或压力衰减。其还允许控制流量及氧合作用。本***的协议可以在相对较长的时间段内自动化。本***可以使药物以较低的浓度流动，且可以设置及调整混合物及比率。可设想，***可以根据任何给定的治疗要求，根据需要自适应地改变这些设置。
在各个实施例中，利用算法在策略性的时间交替地对球囊进行充气及放气来自动进行闭塞球囊的控制。举例来说，在输注药物期间，一种算法将使药物输注保持在指定的水平上；且闭塞球囊将有节奏地被交替地充气及放气。此充气-放气的时序将使得在放气期间，足够的近端血液将流入远端血管，以使心脏保持适当的氧合并供应有适当的电解质。
充气-放气还将搅动药物溶液并准许进入缓慢或闭塞的微通道得以改进。应注意，缓慢流将增加微血管阻力，且更完全匹配开放通道与封闭通道之间的流量。通过运行一系列逐步增加及减少的逐步流，可获得此匹配及改进的药物递送效果，此平衡点的解是算法通过并联电阻产生的函数。这些输注算法可以逐步方式实时地进行，且可被调整以优化流入封闭通道的流量，因为这些封闭通道降低了其阻力，从而准许增加药物的流量。
交替的球囊充气及放气引起输注压力的变化
在各个实施例中，交替球囊充气及放气引起输注压力变化且可以改变药物浓度。在各个实施例中，***同时准许在闭塞循环之间进行再氧合。在各个实施例中，***允许非常长期的灌注。血管继续被灌注，且同时接受药物治疗减轻微血管阻塞。
在各个实施例中，每一球囊充气准许重复且几乎恒定的Tau压力衰减计算。在各个实施例及应用中，这是微血管阻力的辅助及证实性测量，可用于确定药物增强血流的功效。在各个实施例及应用中，所述过程还使药物以较低的浓度流动。其还可以设置混合物及比例，且可以在输注期间立即使此变化。
受控流量输注及动态冠状动脉微血管功能研究
动态冠状动脉微血管功能的特征在于受控冠状动脉流量输注(CoFI，图1)，其是基于导管的、准确的且实时产生连续结果。执行了一项受控流量输注研究，以表征各种流速下的微血管功能及功能障碍，包含在临床综合征(例如STEMI/NSTEMI，微血管阻塞、无复流及心源性休克)中发生的微血管功能及功能障碍。
在动物研究中使用受控流量输注(CoFI)评估动态微血管阻力及功能。具有近端球囊充气的冠状动脉内导管完全阻断了顺行冠状动脉血流，且使用了远端输注端口，经由外部泵将精确的晶体递送到远端冠状动脉微血管。冠状动脉内远端压力经由压力线测量，从而产生来自泵衍生的微脉管血流的背压。泵流量输注是阶梯函数，其跨的流量范围很宽。根据时间方程式P(t)＝R(t)x Q(t)+P0，时间相依的泵流量Q(t)与远端压力P(t)线性相关，其中R为阻力，且P0为线性常数。因此，动态微血管阻力为：
R(t)＝dP(t)/dQ(t)+R0
其中R0是零流阻。dMVR在0到40ml/min的宽流量范围内以5、10、20、30及40ml/min的步长分别评估15秒。每一流量步长下的冠状动脉压力波形均展示强直性及相性微血管阻力，其源自基础音调及循环心肌内压迫(图10)。图10展示根据本主题的一个实施例执行的受控流量输注的微血管阻力、远端压力及泵流的图表。
图10展示根据本主题的一个实施例执行的受控流量输注的所得实时dMVR(血管阻力)及冠状动脉压力(远端压力)。dMVR呈反线性变化，其中输注流量范围为从3.17(5ml/min)到0.85(40ml/min)。dMVR从受控流量阶梯函数(5、10、20、30和40ml/min)导出。
图11展示根据本主题的一个实施例执行的受控流量输注的冠状动脉压力对泵流的图表。压力-流量关系在5到40ml/min的流速之间是高度线性的。dMVR在所有受试者中的输注流量范围内均呈反线性变化。关系的线性由R2＝0.9925反映。LAD中部位置的平均dMVR为0.53±0.14mWU。
当CoFI流量降低到低于10到15ml/min时，平均微血管阻力增加到平均1.67±0.8mWU，增加了3倍(3.06±0.89)。对应于此流量阈值的压力为平均～25到30mmHg，且峰值收缩压为～55mmHg。
此研究的结果证实，受控流量输注是用于确定动态微血管阻力的基于导管的新颖方法。其快速、简单、准确、且可以根据需要进行实时测量。在此应用中，微血管阻力是动态的，且在生理压力与流量之间基本呈线性关系。这与现有研究相反，后者展示非线性的P-Q微血管关系，这可能归因于血液的非牛顿性及生理机制，例如自动调节。
此研究对临床实践具有重要意义。在急性冠状动脉综合征(STEMI/NSTEMI/休克)期间，冠状动脉闭塞会限制血液流向远端微血管，且从而基于低流量诱发缺血。低腔内压力导致流量低，从而又引起微血管不稳定及功能障碍，其中阻力迅速且显著增加。这些数据表明此现象始于50到60mmHg(收缩压)，与临床经验密切相关。微血管功能障碍的预防及治疗可以通过流体动力学及药理学手段来恢复正常的压力及流量来减轻。
使用受控流量输注研究的实时绝对动态微血管阻力
在STEMI中，冠状动脉闭塞远端的微血管功能障碍是常见的。尽管进行了多年的研究，但对治疗效果的了解仍然很少。受控冠状动脉流量输注(CoFI，图1)是一种新颖的基于导管的技术，其能够准确且实时地连续地进行微血管功能评估。这项临床前研究使用CoFI探索了STEMI对猪模型中微血管功能的影响。
通过LAD球囊闭塞90分钟，在12只对象猪中诱导出STEMI。CoFI使用LAD冠状动脉内球囊闭塞术来阻断顺行流，同时经由步进功能受控数字泵对远端冠状动脉微血管床进行晶体输注，评估了远端微血管。通过压力线测量来自受控步进输注流量Q(t)的冠状动脉背压。这项研究的特点是LAD微血管在较大的动态流量范围0到40ml/min内，以5、10、20、30和40ml/min的步长，每一者都是15秒。
绝对动态微血管阻力(dMVR)作为函数P(t)/Q(t)的时间相依斜率导出：
R(t)＝dP(t)/dQ(t)+R0
其中R(t)是时间相依阻力，P(t)是冠状动脉压力，Q(t)是R0是恒定的零流量阻力。在每一流动步骤的冠状动脉压力波形展示从基础音调及循环心肌内压迫(图11)导出的强直性且相性微血管阻力。图11展示根据本主题的一个实施例执行的受控流量输注的冠状动脉压力对泵流的图表。
图12展示来自一项研究的STEMI之前及之后的微血管阻力的图表。从STEMI前后的压力-流量关系导出的微血管阻力dMVR展示STEMI后的微血管阻力(mWU)显着增加，分别为0.49±0.07对0.71±0.1平均值，增加了44％。
还研究了动态心肌血管阻力(dMVR)。图13展示来自一项研究的动态心肌血管阻力(dMVR)对流速的图表，所述研究表明，当流量接近零时，微循环呈指数下降。
通过受控流量输注有效且安全地测量了前壁STEMI中微血管阻力的实质增加。在正常及梗塞心肌区域中，严重的微血管功能障碍及低灌注压下的萎缩都可能很严重。这种动态阻力可以解释STEMI患者严重的临床不稳定性，使他们易患心源性休克及无复流综合征。可以设计基于治疗导管的策略来限制微血管功能障碍，以防止潜在的严重早期及晚期并发症。
动态微血管阻力可以解释STEMI患者的严重临床不稳定性，使他们易患心源性休克及无复流综合症。可以设计基于治疗导管的策略来限制微血管功能障碍，以防止潜在的严重早期及晚期并发症。
实例
本主题的一些方面包含以下各者中的一或多者：
本主题的实例1包含一种用于使用用于提供至少第一溶液到血管的受控流量输注以评估及诊断微血管功能及用于为了所述微血管功能的疗效而将第二溶液提供到所述血管的设备来评估器官或肢体中的微血管功能障碍的方法。
实例2包含实例1的主题，其中所述第一溶液是经选取以增强流量的线性度以更佳地评估微血管参数的牛顿流体。
实例3包含实例1的主题，其中所述第一溶液没有用于控制氧不足的氧合作用。
实例4包含实例1的主题，其中所述第一溶液没有用于使所述微血管进行血管舒张的氧合作用。
实例5包含实例1的主题，其中所述第一溶液是晶体。
实例6包含实例1到5的任一者或任何组合的主题且进一步包含：使用计算机化诊断及输注***将所述第一溶液及所述第二溶液输注到所述血管；及电子地使用所述计算机化诊断及输注***自动实时地执行微血管功能的所述评估。
实例7包含实例1到6的任一者或任何组合的主题且进一步包含：应用所述方法以治疗急性心肌梗塞，其中所述受控流量输注包括受控冠状动脉流量输注(CoFI)。
实例8包含实例7的主题且进一步包含：应用所述方法以治疗微血管阻塞(MVO)。
实例9包含实例8的主题，其中疗效包括消除微血管凝块及碎屑。
实例10包含实例1到9的任一者或任何组合的主题，其中微血管功能的所述评估及诊断包括测量所述血管中的压力。
实例11包含实例10的主题，其中测量所述血管中的所述压力包括测量由经输注流体与原生流体的叠加产生的所述压力。
实例12包含实例10的主题，其中微血管功能的所述评估及诊断包括确定微血管阻力。
实例13包含实例1到12的任一者或任何组合的主题，其中微血管功能障碍的所述评估包括：以压力或流量中的经限定、经升高的至少一者施加所述第一溶液的脉冲以打开微血管；及以压力或流量中的经限定、经升高的至少一者施加所述第二溶液的经限定流量以减少、避免或消除所述器官的组织缺血及坏死。
本主题的实例14包含用于一种用于测量具有血管及连接到所述血管的微血管的器官或肢体中的微血管功能障碍的设备。所述设备包含：输注导管，其包括：多个可膨胀结构，其连接到所述导管的一或多个管腔以远程地控制所述可膨胀结构的膨胀及收缩；及至少一个输注管腔，其用于将输注液递送到所述可膨胀结构近端的所述导管；输注泵，其与所述输注导管的所述输注管腔连通；多种分离的溶液，其在与所述输注泵连通的分离的贮器中；及计算机化控制器，其经配置以与所述输注泵通信，且控制所述输注泵的操作来执行所述多种溶液中的至少第一溶液到所述导管的所述输注管腔的受控流量输注及所述多种溶液中的第二溶液到所述导管的所述输注管腔的受控流量输注，其中所述第一溶液与微血管功能的评估相关联，且所述第二溶液与对微血管功能的变化相关联。
实例15包含实例14的主题，其中所述第一溶液是与微血管的扩张相关联的溶液。
实例16包含实例15的主题，其中所述第一溶液是经选取以增强流量的线性度以更佳地评估微血管参数的牛顿流体。
实例17包含实例15的主题，其中所述第一溶液没有用于控制氧不足的氧合作用。
实例18包含实例15的主题，其中所述第一溶液没有用于使所述微血管进行血管舒张的氧合作用。
实例19包含实例15的主题，其中所述第一溶液是晶体。
实例20包含实例15的主题，其中所述第二溶液是用于减少、避免或消除所述器官或肢体的组织缺血及坏死的溶液。
实例21包含实例20的主题，其中所述第二溶液是用于使心脏中的微血管凝块或碎屑溶解的溶液。
实例22包含实例15到21的任一者或任何组合的主题，其中所述控制器经编程以致使所述泵：以压力或流量中的经限定、经升高的至少一者施加所述第一溶液的脉冲；及以压力或流量中的经限定、经升高的至少一者施加所述第二溶液的经限定流量。
实例23包含实例14到22的任一者或任何组合的主题，其中所述控制器经配置以自动实时地执行微血管功能的评估。
实例24包含实例23的主题且进一步包含经配置以感测所述血管中的压力的压力传感器，其中所述控制器经配置以使用所述感测到的压力执行微血管功能的所述评估。
实例25包含实例24的主题，其中所述压力传感器附接到所述输注导管。
实例26包含实例14到25的任一者或任何组合的主题，其中所述控制器经配置以使用由经输注流体与原生流体的叠加产生的所述感测到的压力执行微血管功能的评估。
实例27包含实例14到26的任一者或任何组合的主题，其中所述控制器经配置以确定微血管阻力且使用所述经确定微血管阻力评估微血管功能。
实例28包含实例14到27的任一者或任何组合的主题，其中所述控制器经配置以控制所述泵来执行受控冠状动脉流量输注(CoFI)。
实例29包含一种用于使用到部位的受控流量输注及经输注流体与原生流体的结果叠加的压力测量响应来评估器官或肢体中的微血管阻塞的方法。
实例30包含实例29的主题，其包含：以经升高压力施加第一流体脉冲以打开微血管；及以低于所述经升高压力的第二压力施加恒定输注液流量，来治疗所述微血管阻塞及减少或避免器官组织缺血且避免器官组织坏死。
实例31包含实例29的主题，其包含计算在一流量范围内的所述微血管阻力，所述阻力组合地构成不同流速下的动态微血管阻力。
实例32包含实例31的主题，其包含：以经升高压力施加第一流体脉冲以打开微血管；以低于所述经升高压力的第二压力施加恒定输注液流量，来减少或避免缺血；及使用所述计算得到的微血管阻力来限定所述微血管的状态。
本主题的实例33包含一种在原生血管闭塞期间以生理适应的输注速率使用在血管闭塞之前已经测量得到的值、动态微血管阻力或用于引导所述输注速率及输注斜率的例如冠状动脉内ECG的其它生理值将治疗剂输注到远端微循环的方法。
实例34包含实例33的主题，其在自动反馈环路中控制闭塞球囊的时序来优化疗效。
实例35包含实例33的主题，其在非自动反馈环路中允许操作者手动控制闭塞球囊的时序来优化疗效。
本主题的实例36包含一种在自动反馈环路中使用动态微血管阻力的斜率来控制输注速率、药物选择及/或球囊充气/放气的时序的方法。
本主题的实例37包含一种在自动反馈环路中随着时间的推移使用动态微血管阻力绝对值及相对变化来控制输注速率、药物选择及/或球囊充气/放气的时序的方法。
本主题的实例38包含一种在自动反馈环路中使用冠状动脉内ECG ST段升高绝对值及相对变化来控制输注速率、药物选择及/或球囊充气/放气的时序的方法。
实例39包含实例36、37及38的主题，其包含允许用户手动控制所述输注速率、所述药物选择及/或所述球囊充气/放气的所述时序。
实例40包含用于执行前述方法的任何者的设备，其包含输注泵、控制器，及多种分离的溶液，所述***可编程以将所述分离的溶液的任何者提供到输注导管以将输注液递送到所述导管。
实例41包含用于测量具有血管及连接到所述血管的微血管的器官或肢体中的微血管功能障碍的设备，所述设备包括：输注导管，其包括：多个可膨胀结构，其连接到所述导管的一或多个管腔以远程地控制所述可膨胀结构的膨胀及收缩；及至少一个输注管腔，其用于将输注液递送到所述可膨胀结构近端的所述导管；输注泵，其与所述输注导管的所述输注管腔连通；多种分离的溶液，其在与所述输注泵连通的分离的贮器中；及计算机化控制器，其经配置以与所述输注泵通信，且控制所述输注泵的操作来执行所述多种溶液中的至少第一溶液到所述导管的所述输注管腔的受控流量输注及所述多种溶液中的第二溶液到所述导管的所述输注管腔的受控流量输注，其中所述第一溶液与微血管功能的评估相关联，且所述第二溶液与对微血管功能的变化相关联。
实例42包含实例41的主题，其中所述第一溶液是与微血管的扩张相关联的溶液。
实例43包含实例41及42的任何者的主题，其中所述第一溶液是经选取以增强流量的线性度以更佳地评估微血管参数的牛顿流体。
实例44包含实例41到43的任何者的主题，其中所述第一溶液没有用于控制氧不足的氧合作用。
实例45包含实例41到44的任何者的主题，其中所述第一溶液没有用于使所述微血管进行血管舒张的氧合作用。
实例46包含实例41到45的任何者的主题，其中所述第一溶液是晶体。
实例47包含实例41到46的任何者的主题，其中所述第二溶液是用于减少、避免或消除所述器官或肢体的组织缺血及坏死的溶液。
实例48包含实例41到47的任何者的主题，其中所述第二溶液是用于使心脏中的微血管凝块或碎屑溶解的溶液。
实例49包含实例41到48的任何者的主题，其中所述控制器经编程以致使所述泵：以压力或流量中的经限定、经升高的至少一者施加所述第一溶液的脉冲；及以压力或流量中的经限定、经升高的至少一者施加所述第二溶液的经限定流量。
实例50包含实例41到49的任何者的主题，其中所述控制器经配置以自动实时地执行微血管功能的评估。
实例51包含实例50的主题，其进一步包括经配置以感测所述血管中的压力的压力传感器，且其中所述控制器经配置以使用所述感测到的压力执行微血管功能的所述评估。
实例52包含实例51的主题，其中所述压力传感器附接到所述输注导管。
实例53包含实例41到52的任何者的主题，其中所述控制器经配置以使用由经输注流体与原生流体的叠加产生的所述感测到的压力执行微血管功能的评估。
实例54包含实例41到53的任何者的主题，其中所述控制器经配置以确定微血管阻力且使用所述经确定微血管阻力评估微血管功能。
实例55包含实例41到54的任何者的主题，其中所述控制器经配置以控制所述泵来执行受控冠状动脉流量输注(CoFI)。
前述方面及实例并非限制性或排他性的，且本主题的范围将由包含权利要求书及附图的本说明书整体确定。
上面的描述包含对形成具体实施方式的一部分的附图的引用。附图通过绘示而展示可以实践本发明的各种实施例。申请案还引用“实例”。此类实例可包含除了展示或描述的元件之外的元件。前述实例不希望作为本主题的实例及变型的穷举或排他性列表。
本文中描述的方法方面及实例可以至少部分地为机器或计算机实施的。一些实例可包含编码有可操作以配置电子装置以执行在上述实例中所描述的方法的指令的计算机可读媒体或机器可读媒体。此类方法的实施可包含代码，例如微代码、汇编语言代码、高级语言代码等。此代码可包含用于执行各种方法的计算机可读指令。所述代码可形成计算机程序产品的部分。此外，在实例中，代码可有形地被存储在一个或多个易失性、非暂时性或非易失性有形计算机可读媒体上，例如在执行期间或在其它时间。这些有形计算机可读媒体的实例可包含但不限于硬盘、可移动磁盘、可移动光盘(例如紧密光盘和数字视频光盘)、盒式磁带、存储卡或存储棒、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)等。
上文描述希望是说明性而非限制性的。例如，上述实例(或其一或多个方面)可彼此组合地使用。在检视上文描述后，例如所属领域的一般技术人员可使用其它实施例。
应参考所附权利要求书连同此类权利要求书所授权的等效物的全范围来确定本发明的范围。
Claims (15)
1.一种用于测量具有血管及连接到所述血管的微血管的器官或肢体中的微血管功能障碍的设备，所述设备包括：
输注导管，其包括：多个可膨胀结构，其连接到所述导管的一或多个管腔以远程地控制所述可膨胀结构的膨胀及收缩；及至少一个输注管腔，其用于将输注液递送到所述可膨胀结构近端的所述导管；
输注泵，其与所述输注导管的所述输注管腔连通；
多种分离的溶液，其在与所述输注泵连通的分离的贮器中；及
计算机化控制器，其经配置以与所述输注泵通信，且控制所述输注泵的操作来执行所述多种溶液中的至少第一溶液到所述导管的所述输注管腔的受控流量输注及所述多种溶液中的第二溶液到所述导管的所述输注管腔的受控流量输注，
其中所述第一溶液与微血管功能的评估相关联，且所述第二溶液与对微血管功能的变化相关联。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述第一溶液是与微血管的扩张相关联的溶液。
3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述第一溶液是经选取以增强流量的线性度以更佳地评估微血管参数的牛顿流体。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述第一溶液没有用于控制氧不足的氧合作用。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述第一溶液没有用于使所述微血管进行血管舒张的氧合作用。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述第一溶液是晶体。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述第二溶液是用于减少、避免或消除所述器官或肢体的组织缺血及坏死的溶液。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述第二溶液是用于使心脏中的微血管凝块或碎屑溶解的溶液。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述控制器经编程以致使所述泵：
以压力或流量中的经限定、经升高的至少一者施加所述第一溶液的脉冲；及
以压力或流量中的经限定、经升高的至少一者施加所述第二溶液的经限定流量。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述控制器经配置以自动实时地执行微血管功能的评估。
11.根据权利要求10所述的设备，其进一步包括经配置以感测所述血管中的压力的压力传感器，且其中所述控制器经配置以使用所述感测到的压力执行微血管功能的所述评估。
12.根据权利要求11所述的设备，其中所述压力传感器附接到所述输注导管。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述控制器经配置以使用由经输注流体与原生流体的叠加产生的所述感测到的压力执行微血管功能的评估。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述控制器经配置以确定微血管阻力且使用所述经确定微血管阻力评估微血管功能。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述控制器经配置以控制所述泵来执行受控冠状动脉流量输注CoFI。
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