CN113244460A - 一种促进组织再生的取向微通道支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于组织工程领域多孔的天然聚合物支架制备技术领域，涉及一种促进组织再生的取向微通道支架的制备方法，包括如下步骤：制备纤维支撑骨架、填充天然支架材料、洗脱纤维支撑骨架。其有益效果在于：孔径可控且连通的天然聚合物支架，成功解决了天然聚合物支架材料孔径难控制的问题。

Description

一种促进组织再生的取向微通道支架及其制备方法
技术领域
本发明属于组织工程领域多孔的天然聚合物支架制备技术领域，涉及一种促进组织再生的取向微通道支架及其制备方法。
背景技术
组织工程支架材料需要模拟细胞外基质结构和功能，起到一定的支撑和模板作用，为细胞提供黏附、生长、分化和增殖的场所，进而引导受损组织再生，从而修复损伤组织和器官。因而支架的材料特性对决定细胞的反应和命运至关重要。理想的组织工程支架应具备以下几个条件：良好的生物相容性；可控的孔结构；高的孔隙率和连通性；适宜的力学强度；可降解性；利于负载生物大分子并维持其活性。三维组织工程支架材料通常具有高度连通的多孔结构以及相互连接的网络，从而促进营养和氧气的扩散和废物的清除，对于细胞的黏附、增殖和迁移以及组织血管化和新组织的形成发挥重要作用，因而这种三维组织结构具有广泛的适用性，包括药物筛选、疾病建模和器官型模型，以及基础生物医学科学研究和体内植入(组织工程和再生医学得到广泛应用)。
天然材料如胶原，丝素，明胶等，都具有很好的生物相容性和生物降解性，因而在临床应用、生物医学工程、组织修复等诸多领域得到了广泛的研究和应用。到目前为止，已经有大量的技术用于构建天然材料多孔支架，如静电纺丝、粒子沥率、冷冻干燥和相分离等传统技术技术。尽管这些策略都有自己的优势，支架制备简单，但这些技术在制造复杂组织结构的能力上受到限制，缺乏精度和可控性。总而言之，这些技术制备的多孔蛋白支架结构随机，孔径难控制，且缺乏拓扑引导结构。
发明内容
针对天然支架材料结构难以控制的问题，本专利发明了结构可控且制备简单的具有可控孔结构的天然支架材料的制备方法。该方法使用灵活，简单方便，可根据需求使用天然材料制备各种拓扑孔结构。
本发明公开了一种促进组织再生的取向微通道支架的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备纤维支撑骨架；以生物可降解高分子或其相应的复合物为原料，采用纺织技术制备纤维支撑骨架；
步骤2，填充天然支架材料；将步骤1制备的所述纤维支撑骨架浸入到支架材料或其溶液中，后进行固化处理，得到复合支架；
步骤3，洗脱纤维支撑骨架；将步骤2制备的复合支架置于模板洗脱液中洗脱纤维支撑骨架，得到具有可控拓扑结构的天然材料支架。
进一步地，所述步骤1中，所述纺织技术采用静电纺丝、湿法纺丝、熔融纺丝、3D打印中至少一种。
进一步地，所述步骤1中，所述纤维支撑骨架的纤维排布夹角为0-360°，更优选的为15-90°，更优选的为45°。
进一步地，所述步骤1中，所述纤维直径为400nm-1mm，优选地为120-450μm，更优选地为120-280μm。
进一步地，所述步骤1中，所述生物可降解高分子材料采用聚己内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚L乳酸(PLLA)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚对二氧六环己酮(PDS)、聚氨酯(PU)、聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEO)中的一种或几种。
进一步地，所述步骤1中，制备的纤维支撑骨架通过加热控制纤维之间的粘接。
进一步地，所述步骤2中，所述支架材料采用天然材料。
优选地，所述天然材料采用丝素蛋白、胶原、明胶、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、蛋白多糖、弹性蛋白、琼脂糖以及组织细胞外基质材料中一种或几种。
进一步地，所述步骤2中，固化处理采用冷冻干燥，优选地为-20～-196℃，更优选地为-80～-196℃。
本发明公开了促进组织再生的取向微通道支架的用途，用于实验动物的组织修复或研究，如止血研究，血管、神经、肌腱、肌肉、食道、心脏的修复。
本发明还公开了一种手术导航标记试剂组合物，包括所述促进组织再生的取向微通道支架。
与现有制备的天然支架材料相比较，本发明的有益效果在于：
1、本发明利用聚合物支架为模板来制备孔径可控且连通的天然聚合物支架，成功解决了天然聚合物支架材料孔径难控制的问题；
2、可以通过控制聚合物模板支架的纤维直径、纤维交叉排布角度和粘结程度长短来调控天然聚合物支架通道的孔径大小和连通度；
3、可以通过控制冷冻温度来调节支架的基质孔结构；
4、该天然支架材料精确模拟损伤组织结构和成分，从而广泛用于组织缺损修复，止血材料，体外细胞种植，干细胞治疗以及药物递送等多方面。
附图说明
图1不同角度纤维支撑骨架制备的微通道支架表征图；
图2不同角度纤维支撑骨架制备的微通道支架杨氏模量和最大压缩应力图；
图3不同温度处理纤维支撑骨架制备的微通道支架表征图；
图4不同温度处理纤维支撑骨架制备的微通道支架杨氏模量和最大压缩应力图；
图5不同直径纤维支撑骨架制备的微通道支架表征图；
图6不同直径纤维支撑骨架制备的微通道支架杨氏模量和最大压缩应力图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术实施例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
以PCL为模板采用静电纺丝制备纳米级的多孔丝素支架
PCL纳米纤维支架制备：称取2.5克分子量为80000的PCL，加入到10ml二氯甲烷，室温搅拌溶解至澄清，制得浓度分数为25％(m/v)的PCL溶液。静电纺丝在室温下进行，室内相对湿度为60％。将铝箔纸覆盖在静电纺丝滚筒接收装置上并接地，将25％(m/v)PCL纺丝溶液装入直径约为14.95mm的一次性注射器中，并将高压直流电源与注射器针头相连。调整注射器针头对准圆柱接收器的中央，设置针头与接收器之间的距离为12cm，溶液流速为2ml/h，直流电压为16千伏，纺丝时间为40min。制备完成后将得到的膜支架材料室温真空干燥48小时使溶剂彻底挥发。
丝素溶液的制备：取天然蚕丝用0.2M的Na2CO3溶液煮3遍，每次20min，随后用蒸馏水洗净，晾干；将丝素：溴化锂(10g：40g)在60℃水浴中溶解4h后，使用分子量为12000的透析袋透析三天，随后用15％的聚乙二醇透析1天，即可获得一定浓度的丝素溶液。
多孔丝素支架的制备：将制备得到的取向结构的PCL浸没到丝素溶液中，待溶液充分浸入到支架中，置于-20℃、-80℃或液氮中冷冻，待冷冻完全后置于冷冻干燥机中冻干。最后将该支架浸泡于二氯甲烷溶液中以除去PCL，随后晾干即可制得多孔的丝素支架。
实施例2
以PLGA为模板采用熔融纺丝制备微米级的多孔壳聚糖支架
PLA粗纤维支架制备：该支架利用熔融纺丝在室温条件下制备。将20克PLA加入到料筒中。将料筒升温到100℃恒温5小时，调整料筒针头与接收棒的距离，设定料筒推进速度流速为2ml/h，接收板x轴和y轴的移动速度为1mm/s，移动距离为15cm，纺丝时间为60min。
壳聚糖溶液的制备：称取10g壳聚糖，溶于50ml的乙酸溶液中，制得2％的壳聚糖溶液。
多孔的壳聚糖支架的制备：将PLA纤维模板支架浸没到壳聚糖溶液中，待溶液充分浸入到支架中后，可分别置于-20℃、-80℃或液氮中冷冻，待冷冻完全后将样品置于冷冻干燥机中冻干。最后将该支架浸泡于二氯甲烷溶液中以除去PLA，随后晾干即可制得多孔的壳聚糖支架。
实施例3
以PLCL为模板采用湿法纺丝制备微米级的多孔海藻酸钠支架
PLCL微米纤维支架制备：该支架利用湿法纺丝在室温通风厨中制备。称取1.5gPLCL溶于10ml的四氢呋喃，室温搅拌过夜溶解，制得浓度分数为15％(质量/体积)的PLCL溶液。将直径为2cm圆柱接收棒与旋转电机相连。将PLCL纺丝溶液吸入注射器中，设置注射器针头与浸入到乙醇凝固浴中接收棒距离为1cm，纺丝速度为2ml/h，接收棒转速为500rpm，纺丝时间为30min。制备完成后将微米纤维支架真空干燥备用。
海藻酸钠溶液制备：称取10g壳聚糖，溶于50ml的蒸馏水中，制得2％的海藻酸钠溶液。
多孔海藻酸钠支架的制备：将PLCL纤维模板支架浸没到海藻酸钠溶液中，待溶液充分浸入到支架中后，可分别置于-20℃、-80℃或液氮中冷冻，待冷冻完全后将样品置于冷冻干燥机中冻干。最后将该支架浸泡于二氯甲烷溶液中以除去PLCL，随后晾干即可制得多孔的海藻酸钠溶液支架。
实施例4
以PLA为模板采用熔融纺丝制备微米级血管样丝素支架
PLA血管支架制备：该支架利用熔融纺丝在室温条件下制备。将20克PLA加入到料筒中。将料筒升温到100℃恒温5小时，调整料筒针头与接收棒的距离，设定料筒推进速度流速为2ml/h，接收板的移动速度为1mm/s，转速为200rpm/min，移动距离为15cm，纺丝时间为20min。制备具有圆周取向结构的PLA血管支架。
将PLA血管支架浸没到丝素溶液中，待溶液充分浸入到支架中后，可分别置于-20℃、-80℃或液氮中冷冻，待冷冻完全后将样品置于冷冻干燥机中冻干。最后将该支架浸泡于二氯甲烷溶液中以除去PLA，随后晾干即可制得具有圆周取向结构的多孔血管支架。
实施例5
以PLA为模板，采用3D打印制备取向微米级肌腱样支架。
PLA肌腱支架的制备：利用3D打印技术，利用CAD软件设计并存储STL格式文件，之后使用3D Simply软件将STL文件转换为可打印的G代码，采用配套的PLA材料，打印实验所需的取向微米纤维支架。根据天然肌腱以及神经的尺寸，将PLA膜状支架卷成圆柱状后完全浸没到丝素溶液中，待溶液充分浸入到支架中后，可分别置于-20℃、-80℃或液氮中冷冻，待冷冻完全后将样品置于冷冻干燥机中冻干。最后将该支架浸泡于二氯甲烷溶液中以除去PLA，随后晾干即可制得具有取向结构的多孔肌腱支架。
为了进一步阐述本发明的有益效果，特设置如下应用例和对比例进行测试：
应用例1
促进组织再生的取向微通道支架，按照以下步骤制备：
步骤1，制备纤维支撑骨架；选用PLA材料作为原料，采用3D打印机制备纤维支撑骨架；PLA纤维角度为15°，纤维直径为120μm。
步骤2，填充天然支架材料；将步骤1制备的所述纤维支撑骨架浸入到丝素蛋白溶液中，后在-20℃条件下冷冻，后使用冷冻干燥机冻干48h，得到复合支架(PLA-SF)；
步骤3，洗脱纤维支撑骨架；将步骤2制备的复合支架(PLA-SF)无水乙醇中浸泡4h后促使丝素变性，然后取出，将复合支架转移至二氯甲烷中，洗涤48h，每12h换液一次，随后用二氯：无水甲醇＝1:1的混合溶液中洗涤24h,每12h换液一次，以充分去除聚合物材料。最后，将样品经过无水乙醇洗涤后取出放至75％酒精中备用，得到具有可控拓扑结构的天然材料支架。
应用例2-18
应用例2-18与应用例1相比，区别仅仅在于制作参数不同，详见表1：
表1应用例1-18制作参数表
Figure BDA0003046589490000061
Figure BDA0003046589490000071
比较例1-2
为了进一步说明本发明的有益效果，特设置比较例1-2与应用例1相比，区别仅仅在于制作参数不同。
比较例1与应用例1相比，区别在于不经过步骤1制作骨架，直接利用丝蛋白制作支架，其他操作参数均相同。
比较例2与比较例1相比，区别在于冷冻温度采用-196℃(液氮)。
为了进一步说明本发明参数选择的有益效果，特设置如下实验：
纺织纤维夹角的影响
如附图1所示，应用例1-3与比较例1相比较，应用例1-3每个通道都是中空的，相互连接，通道***都显示出开放的孔隙。此外，角支架中的每个孔都与其相邻的孔或通道相连，这也揭示了三维互联网络的建立。
值得注意的是，从图中可以观察到微通道之间明显的角度交叉。应用例1-3支架的孔道直径、孔柱和孔道壁的孔隙率及孔隙率无明显差异。而比较例1中，43.7±11.0μm的无序孔隙随机分布在整个支架上，当从相同的两个方向观察时，这些孔大部分是闭合和断开的，只有直径为16.0±4.3μm的孔随机分布在圆孔上，明显小于所有角形支架。相应地，对照支架的孔隙率明显低于角支架。
此外，如附图2所示力学测试结果显示，比较例1支架的杨氏模量和最大压应力均显著高于角度支架。
冷冻温度的影响
如附图3所示，应用例4、应用例13与比较例2相比较，通过控制温度调控基质微孔大小，Micro CT难以观察到比较例2的孔结构，相反，应用例4、应用例13能显著观察到孔径及通道结构；相应的SEM发现比较例2结构致密，而应用例4和应用例13中孔径分布均一，而且其支柱及通道壁上都分布有不同大小的孔。
同时比较例2仅分布有支柱孔结构，孔径为1.5±0.4μm，而尽管应用例4和应用例13通道直径相近，应用例4和应用例13中的支柱孔直径都显著高于通道壁孔直径；并且应用例13的支柱孔径和通道壁孔径都显著高于应用例4，相应地，应用例13孔隙率显著高于应用例4。因此，应用例13的吸水性也显著高于应用例4，而且两者都显著高于比较例2。说明相同通道直径下，可以通过温度调控支架的基质孔结构以及通道壁结构制备梯度结构支架。随着冷冻温度的降低，支架微孔尺寸显著降低。-20℃冷冻的基质孔为40μm，液氮冷冻基质孔为3μm。
如附图4所示，最后的力学测试发现，比较例2的杨氏模量和压缩模量显著高于应用例4、应用例13，然而应用例13的压缩模量显著高于应用例4。
纤维直径的影响
如附图5所示，应用例11、应用例14与应用例17相比较，采用相同冷冻温度制备的不同直径的丝素支架CT和SEM观察证实制备的支架孔径大小可控，SEM结果显示该微通道结构具有相互连通的梯度孔结构，其中通道直径分别为120μm，280μm和450μm，基质微孔尺寸为60μm,通道壁上的孔径约30μm；随着通道直径的增大，孔隙率增加；力学无显著性差异。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种促进组织再生的取向微通道支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，制备纤维支撑骨架；以生物可降解高分子或其相应的复合物为原料，采用纺织技术制备纤维支撑骨架；
步骤2，填充天然支架材料；将步骤1制备的所述纤维支撑骨架浸入到支架材料或其溶液中，后进行固化处理，得到复合支架；
步骤3，洗脱纤维支撑骨架；将步骤2制备的复合支架置于模板洗脱液中洗脱纤维支撑骨架，得到具有可控拓扑结构的天然材料支架。
2.根据权利要求1所述的促进组织再生的取向微通道支架制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述纺织技术采用静电纺丝、湿法纺丝、熔融纺丝、3D打印中至少一种。
3.根据权利要求1所述的促进组织再生的取向微通道支架制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述纤维支撑骨架的纤维排布夹角为15-90°。
4.根据权利要求1所述的促进组织再生的取向微通道支架制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述纤维直径为120-280μm。
5.根据权利要求1所述的促进组织再生的取向微通道支架制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述生物可降解高分子材料采用聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚L乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚L-丙交酯-己内酯、聚癸二酸甘油酯、聚羟基脂肪酸酯、聚对二氧六环己酮、聚氨酯、聚乙烯醇，聚乙二醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的促进组织再生的取向微通道支架制备方法，其特征在于，所述步骤1中，制备的纤维支撑骨架通过加热控制纤维之间的粘接。
7.根据权利要求1所述的促进组织再生的取向微通道支架制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述支架材料采用天然材料。
8.根据权利要求1所述的促进组织再生的取向微通道支架制备方法，其特征在于，所述步骤2中，固化处理采用冷冻干燥，温度为-20～-196℃。
9.一种促进组织再生的取向微通道支架，其特征在于，采用权利要求1-8任意一项所述的方法制备。
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