CN113244232A - 一种千层纸素和索拉菲尼的联合抗肿瘤药物及其应用 - Google Patents

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高源�
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Abstract

本申请提供了一种包含有效量的千层纸素和索拉菲尼的抗肿瘤药物组合物。千层纸素与索拉菲尼的联用可显著提高低剂量索拉菲尼的抗肿瘤效果，且不会对受试者的体重产生明显抑制作用。具有广阔的应用前景。

Description

一种千层纸素和索拉菲尼的联合抗肿瘤药物及其应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种含千层纸素和索拉菲尼的联合抗肿瘤药物及其应用。
背景技术
千层纸素(Oroxylin A)是黄芩的活性组分之一，具有明显的抗肿瘤作用，是一个具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物。然而，千层纸素药理作用广泛，其抗肿瘤作用的机制目前尚未完全阐明，文献表明千层纸素可以通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，也具有抑制肿瘤血管生长的作用。
目前，临床中治疗肝癌的一线药物主要为靶向药物索拉菲尼以及化药5-氟尿嘧啶、阿霉素等。但这些药物的毒副作用较大，且易发生耐药。据知，索拉菲尼剂量为400mg或低于400mg每日两次时，耐受性良好。当剂量达到600mg和800mg每日两次时，皮肤和胃肠道毒性明显增加。800mg每日两次的剂量限制性毒性为Ⅲ度腹泻和疲乏，600mg每日两次时的剂量限制性毒性为Ⅲ度皮疹。大多数接受600～800mg每日两次的病人最终由于不良反应而减量至400mg。因此，索拉菲尼口服的最大耐受剂量为400mg每次，每日两次。可见索拉菲尼的治疗效果和毒副作用与剂量密切相关，剂量低，则毒副作用小；然而，降低剂量可能会同时导致治疗效果的降低。如何提高索拉菲尼在低剂量下的抗肿瘤效果是亟待解决的技术问题。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供了一种联合抗肿瘤药物组合物，其包含有效量的千层纸素和索拉菲尼。
根据本发明的实施方案，所述千层纸素与索拉菲尼的重量比可以为(1-10):1，例如为(2-8):1、(3-7):1、(4-6):1，示例性为3:1、4:1、5:1、6:1、7:1。
根据本发明的实施方案，所述联合抗肿瘤药物组合物中，索拉菲尼的有效量对人类患者而言，低于400mg/日，例如为100-390mg/日，150-350mg/日，160-340mg/日。
根据本发明的实施方案，所述联合抗肿瘤药物组合物中，千层纸素的有效量对人类患者而言，低于1800mg/日，例如为200-1700mg/日，500-1600mg/日，示例性为800mg/日或1600mg/日。
根据本发明的实施方案，其中索拉菲尼可以为药学上可接受的盐的形式，例如盐酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐等。
根据本发明的实施方案，所述联合抗肿瘤药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
根据本发明的实施方案，所述联合抗肿瘤药物组合物可通过常规方法制成常规制剂，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓控释制剂等。
所述药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、矫味剂、抗氧化剂等。
可用于本发明的填充剂的实例包括但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉或糊精，或其中两种或更多种的组合。
可用于本发明的崩解剂的实例包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或玉米淀粉，或其中两种或更多种的组合。
可用于本发明的粘合剂的实例包括但不限于羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，或其中两种或更多种的组合。
可用于本发明的润湿剂的实例包括但不限于水或乙醇水溶液。
可用于本发明的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶，或其中两种或更多种的组合。
可用于本发明的矫味剂的实例包括但不限于蔗糖、甜菊苷或阿司巴甜，或其中两种或更多种的组合。
可用于本发明的抗氧剂的实例包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，或其中两种或更多种的组合。
本发明还提供所述联合抗肿瘤药物用于制备治疗癌症的药物的应用。优选地，所述癌症是肝癌。
有益效果
千层纸素是一种天然的药物成分，来源广泛，易于获得，对人体无明显毒副作用。本发明通过千层纸素与索拉菲尼联用显著提高了低剂量索拉菲尼的抗肿瘤效果，且不会对受试者的体重产生明显抑制作用。因此，采用较低剂量的索拉菲尼可减少其毒性反应，同时联用千层纸素提高疗效，这种联合用药的方式可能在今后的肿瘤治疗中发挥较大的作用。
具体地，在小鼠肝癌模型中，千层纸素(300mg/kg)与索拉菲尼(60mg/kg)联合给药，能够有效的增加抑瘤率，对人肝癌细胞HuH-7裸小鼠移植瘤的抑瘤率达71.02％，较单独使用60mg/kg索拉菲尼抑瘤率增加19.06％。与空白对照组相比，索拉菲尼120mg/kg组对实验动物体重有显著性影响，其他组对实验动物体重影响无统计学差异。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
通过构建人肝癌细胞HuH-7裸小鼠移植瘤模型，发现千层纸素联用低剂量的索拉菲尼可显著提高低剂量索拉菲尼的抗肿瘤效果，并且未对实验动物体重产生明显抑制作用。
实施例1
1.实验材料
1.1受试药物
名称：千层纸素
含量：99.52％
提供单位：中国药科大学药学院
配制方法：千层纸素原料药气流粉碎后分散于0.5％CMC-Na中，配制成药物浓度为15mg/ml的混悬液，给药体积为0.4ml/20g，即给药剂量为300mg/kg。中低剂量倍比稀释即可。
1.2阳性对照药物
名称：索拉菲尼
生产厂家：拜耳药业(惠赠)
规格：200mg/片
配制方法：将上述规格的药片研磨为粉末。称取12.74mg药物粉末(含药量56.51％)，给药前用1.2ml 0.5％CMC-Na振荡均匀，得到索拉菲尼浓度为6mg/ml的溶液，给药体积为0.4ml/20g，即给药剂量为120mg/kg。称取6.37mg药物粉末(含药量56.51％)，给药前用1.2ml 0.5％CMC-Na振荡均匀，得到索拉菲尼浓度为3mg/ml的溶液，给药体积为0.4ml/20g，即给药剂量为60mg/kg。
1.3实验动物
来源、种系、品系：BALB/c裸小鼠，由常州卡文斯实验动物有限公司(实验动物生产许可证：SCXK(苏)2016-0010)。
日龄：4-5周
性别：雌性
1.4实验动物分组及剂量设置
组别 药物 剂量 给药方式 动物只数
阴性对照组 生理盐水 -- p.o. 12
阳性对照组 索拉菲尼 120mg/kg p.o.2天一次 6
阳性对照组 索拉菲尼 60mg/kg p.o.2天一次 6
药物治疗组 千层纸素 300mg/kg p.o.2天一次 6
联合治疗组 千层纸素+索拉菲尼 300mg/kg+60mg/kg p.o.2天一次 6
1.5移植瘤
人肝癌HuH-7裸小鼠移植瘤，由人肝癌HuH-7细胞株接种于裸小鼠腋窝皮下而建立。细胞接种量为5×106个/只。
2.实验方法
取对数生长期的人肝癌HuH-7细胞株，在无菌条件下后制备成5×107/ml细胞悬液，以0.1ml接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100～300mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量为每3天测1次。21天后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
Figure BDA0002866656560000061
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
抑瘤率计算公式如下：
Figure BDA0002866656560000062
Tweight：治疗组平均瘤重；Cweight：阴性对照组平均瘤重。
3.实验结果
3.1千层纸素联用索拉菲尼对人肝癌细胞HuH-7裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用
如表1所示，千层纸素分别以300mg/kg灌胃给药，每2天给药1次，共给药24天后，对人肝癌细胞HuH-7裸小鼠移植瘤的抑瘤率分别为63.59％。索拉菲尼分别以60mg/kg、120mg/kg灌胃给药，每2天给药1次，共给药24天后，对人肝癌细胞HuH-7裸小鼠移植瘤的抑瘤率分别为51.98％、71.11％。
千层纸素与索拉菲尼分别以300mg/kg和60mg/kg联合给药，方法同上，对人肝癌细胞HuH-7裸小鼠移植瘤的抑瘤率为71.02％。联合用药组比索拉菲尼60mg/kg单用组抑瘤率增加19.06％。
与空白对照组相比，索拉菲尼120mg/kg组对实验动物体重有显著性影响(p<0.05)，其他组对实验动物体重影响无统计学差异。
表1千层纸素及与索拉菲尼联用对人肝癌细胞HuH-7裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用(X±SD)
Figure BDA0002866656560000063
Figure BDA0002866656560000071
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与索拉菲尼60mg/kg组相比，#P<0.05。
当千层纸素联用索拉菲尼时，索拉菲尼的小鼠临床拟用有效剂量为60mg/kg，折算到人体有效剂量为321.12mg/60kg，显著低于目前索拉菲尼片的剂量800mg/日；千层纸素的小鼠临床拟用有效剂量为300mg/kg，折算到人体有效剂量为1605.6mg/60kg，千层纸素半衰期较长，可支持口服一天两次给药，例如，可以为800mg/次/日，2次/日。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种联合抗肿瘤药物组合物，其包含有效量的千层纸素和索拉菲尼。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述千层纸素与索拉菲尼的重量比为(1-10):1，例如为(2-8):1、(3-7):1、(4-6):1，示例性为3:1、4:1、5:1、6:1、7:1。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中索拉菲尼的有效量对人类患者而言，低于400mg/日；例如为100-390mg/日，150-350mg/日，160-340mg/日。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中千层纸素的有效量对人类患者而言，低于1800mg/日，例如为200-1700mg/日，500-1600mg/日。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中索拉菲尼可以为药学上可接受的盐的形式，例如盐酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐或苯甲磺酸盐。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其通过常规方法制成常规制剂，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂或缓控释制剂。
8.权利要求1-7中任一项所述的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途；优选地，用于制备治疗肝癌的药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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LIBIN WEI等: ""Oroxylin A activates PKM1/HNF4 alpha to induce hepatoma differentiation and block cancer progression"", 《CELL DEATH AND DISEASE》 *

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