CN113226990A - 包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法 - Google Patents
包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供作为磁共振成像用造影剂有用的、包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的新的制造方法。作为包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的新的制造方法，通过使用相转移催化剂，以一个步骤来实施从在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子向亲水性配体的配体交换，由此，能够期待制造步骤的缩短、使用的亲水性配体的减少。另外，通过使用滴加法来制造在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子，能够避免快速的升温、200℃以上的高温下的反应，在工业性生产上更加有利。
Description
技术领域
本发明涉及作为磁共振成像用造影剂等有用的、包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法。
背景技术
磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)在临床影像诊断中发挥着重要的作用，另外，在生物医学研究领域中也成为重要的工具。
作为MRI的阳性造影剂，在临床上一直使用钆(Gd)基螯合物和氧化钆纳米粒子，但已知Gd基化合物对老年人、肾功能不全患者显示毒性，因此，近年来，正在推进毒性非常低的氧化铁系纳米粒子的研究开发(非专利文献1)。
最近，公开了如下方法：在有机溶剂内使铁前体(例如C10-22脂肪酸的铁络合物)或五羰基铁与C10-22脂肪酸等表面活性剂一起快速升温至高温、和/或在200～350℃的高温下进行一定时间以上的热分解，由此合成在表面配位结合有亲油性(疏水性)表面活性剂的氧化铁纳米粒子(专利文献1、专利文献2、非专利文献2)。该方法对纳米粒子的尺寸和形状的调节有利，合成出的纳米粒子的尺寸非常均匀，并且结晶性优良，具有不发生聚集的优点。但是，合成出的纳米粒子在表面附着有具有疏水性的表面活性剂，因此不分散于水中，具有难以作为造影剂等在生物体内使用的缺点。因此，为了将这样制造的铁纳米粒子在生物体内使用，需要表面改质为亲水性。作为将疏水性纳米粒子表面改质为亲水性的方法，进行了去除结合在纳米粒子的表面的疏水性配体、取而代之地导入亲水性配体的配体交换法等。
例如，报道了使配位结合有油酸的氧化铁纳米粒子与过剩量的亲水性配体在水性溶剂与有机溶剂的混合溶液中加热反应而进行配体交换的方法(专利文献3、专利文献1)。但是，需要设法选择容易分散在有机溶剂中的亲水性配体、或者使纳米粒子分散在水中后用于反应等，具有方法复杂且收率低的缺点(专利文献4)。
另外，报道了如下方法：对包含在表面具有疏水性配体的氧化铁纳米粒子和盐粒子的混合粉末进行退火，由此得到疏水性配体脱离的氧化铁纳米粒子，接着，在表面包被亲水性配体(专利文献4)。但是，退火需要在500℃左右的高温下进行。
最近，报道了对T1加权MRI造影有用的具有两性离子配体的铁纳米粒子(非专利文献3、专利文献2、专利文献5)，作为其制造方法，公开了如下的两步法：首先，使配位结合有油酸的氧化铁纳米粒子与2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(MEAA)进行配体交换，分取出配位结合有MEAA的氧化铁纳米粒子，接着，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水的混合物中使MEAA与两性离子配体进行配体交换，得到结合有两性配体的氧化铁纳米粒子。通过该方法，容易导入与有机溶剂的亲和性低的亲水性配体(例如两性离子配体)。
此外，作为其他的两步法，公开了如下方法：首先，使配位结合有油酸的超小型超顺磁性氧化铁纳米粒子(USPIONs)在氯仿-水的混合溶剂中与作为强碱的氢氧化四甲基铵(TMAOH)反应，进行油酸向TMAOH的配体交换而确保水溶性，接着，进行该TMAOH配体向具有磷酸基、DOPA(L-3,4-二羟基苯基丙氨酸)的肽配体的配体交换，得到在表面配位结合有各种肽配体的USPIONs(非专利文献4)。
但是，专利文献2、5或非专利文献3中公开的氧化铁纳米粒子的制造方法需要两个步骤，而且在全部步骤中都需要基于离心分离的纯化，因此，期望工业性生产上进一步进行改良。
另外，非专利文献4中公开的纳米粒子的制造方法需要两个步骤，而且TMAOH的水溶液为强碱性，从安全性的观点考虑也不适合于工业性生产。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2012/018240号公报
专利文献2：国际公开第WO2013/090601号公报
专利文献3：国际公开第WO2013/019090号公报
专利文献4：国际公开第WO2012/108648号公报
专利文献5：国际公开第WO2016/044068号公报
非专利文献
非专利文献1：Claire Corot et al.,Advanced Drug Delivery Reviews,58,1471-1504,2006
非专利文献2：Jongnam Park et al.,Nature Mater.,3,891-895,2004非专利文献3：He Wei et al.,Nano Lett.,12,22-25,2012
非专利文献4：Heng Li Chee et al.,ACS Nano,12,6480-6491,2018
发明内容
发明所要解决的问题
期望开发出期待作为MRI造影剂等使用的、包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法。
用于解决问题的方法
本发明提供新的期待作为MRI造影剂的有用性高的、包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法。
本发明涉及一种包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法(以下，有时简记为相转移催化剂法)，其特征在于，使在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子在有机层与水层的两层体系溶剂中在相转移催化剂的存在下与亲水性配体反应，使结合的配体进行从疏水性配体向亲水性配体的配体交换。
此外，本发明涉及一种包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法，其中，疏水性配体为C10-22脂肪酸，亲水性配体为式(I)所示的两性离子配体。
(式中，
R1和R2中的一者为式(a)或式(b)所示的基团，另一者为H、低级烷基、O-低级烷基或卤素，
X1为键或亚甲基，并且，R1为式(a)所示的基团时，X1可以为亚乙基，
X2为可以被OH取代的C1-5亚烷基或C1-2亚烷基-O-C1-3亚烷基，并且，R1为式(b)所示的基团时，X2可以为键，
Ra和Rb相同或彼此不同地为C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-2烷基，或者Ra和Rb与它们所结合的季氮原子成为一体而形成5元或6元含氮饱和杂环，
Y-为SO3 -、HPO3 -或CO2 -，
R3和R4相同或彼此不同地为H、C1-3烷基、O-C1-3烷基或卤素，n为0～2的整数，
并且，
i)R1为式(a)所示的基团并且X1为亚甲基时，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基，
ii)R1为式(a)所示的基团并且X1为亚乙基时，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚甲基，
iii)R2为式(a)所示的基团并且X1为亚甲基时，R3与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基。)
本发明涉及一种在表面配位结合有作为式(Ia)所示的两性离子配体的亲水性配体的包含氧化铁的纳米粒子(氧化铁纳米粒子)的制造方法，其特征在于，使在表面配位结合有作为C10-22脂肪酸的疏水性配体的氧化铁纳米粒子在有机层与水层的两层体系溶剂中在相转移催化剂的存在下与作为式(Ia)所示的两性离子配体的亲水性配体反应，使结合的配体进行从疏水性配体向亲水性配体的配体交换。
(式中，m表示1～4的整数。)
本发明涉及一种包含在表面配位结合有一个以上两性离子配体的含有铁和/或氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法，其中，使配位结合有脂肪酸配体的氧化铁纳米粒子在有机层与水层的两层体系溶剂中在相转移催化剂的存在下与式(I)所示的两性离子配体反应。
(式中，
R1和R2中的一者为式(a)所示的基团，另一者为H、低级烷基、O-低级烷基或卤素，
X1为键或亚甲基，并且，R1为式(a)所示的基团时，X1可以为亚乙基，
X2为可以被OH取代的C1-5亚烷基或C1-2亚烷基-O-C1-3亚烷基，
Ra和Rb相同或彼此不同地为C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-2烷基，或者季氮原子和与该季氮原子结合的Ra和Rb可以成为一体而形成含氮杂环烷基，
Y-为SO3 -、HPO3 -或CO2 -，
R3和R4相同或彼此不同地为H、C1-3烷基、O-C1-3烷基或卤素，并且，R1为式(a)所示的基团时，
i)X1为亚甲基，并且，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基，或者
ii)X1为亚乙基，并且，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚甲基，
或者，R2为式(a)所示的基团时，X1为亚甲基，并且R3与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基，
其中，R2为式(a)所示的基团、Ra和Rb为甲基、X1为键、X2为C1-4亚烷基、并且R1、R3和R4均为H时，Y-为HPO3 -或CO2 -。)
此外，本发明还涉及一种在表面配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子的制造方法(以下，有时简记为滴加法)，其特征在于，
i)准备150℃～190℃的第一溶液和含有铁前体(C10-22脂肪酸的铁络合物)的0℃～120℃的第二溶液，在此，第一溶液和第二溶液中的任意一者或两者含有选自由C10-22脂肪族醇、C10-22脂肪酸和C10-22脂肪族胺组成的组中的一种以上表面活性剂，
ii)将第一溶液保持于150℃～190℃，向其中滴加第二溶液，接着，iii)使其在150℃～190℃下反应。
通过该制造方法制造的在表面配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子可以作为上述本发明的相转移催化剂法的原料使用。
本发明包括将上述滴加法与上述相转移催化剂法组合的、包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法。
发明效果
本发明的制造方法通过使用相转移催化剂，能够以一个步骤高效地实施从在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子向亲水性配体的配体交换，能够期待制造步骤的缩短、使用的亲水性配体的减少、纳米粒子的聚集的减少以及收率的提高，可期待对工业性生产有利。
另外，通过在上述相转移催化剂法的起始物质的制造中采用使用本发明的滴加法的在表面配位结合有C10-22脂肪酸配体的氧化铁纳米粒子的制造方法，能够避免快速的升温处理、200℃以上的高温下的反应，可进一步期待对工业性生产有利。
附图说明
图1是示出使用实施例1中记载的滴加法的配位结合有油酸的氧化铁纳米粒子(SNP-OA)的制造方案的图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式详细地进行说明。
[术语的定义]
“低级烷基”是直链或支链状的碳原子数为1～6(以下简记为C1-6)的烷基、例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为直链或支链状的C1-4烷基，作为又一方式，为直链或支链状的C1-3烷基，作为又一方式，为甲基、乙基或正丙基，另外，作为又一方式，为甲基。另外，作为“C1-3烷基”的某一方式，为甲基、乙基或正丙基，作为某一方式，为甲基。
“C1-5亚烷基”为直链或支链状的C1-5亚烷基、例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚丙基、亚丁基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,1-二甲基亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1-甲基亚丁基等。作为某一方式，为直链或支链状的C1-3亚烷基，作为另一方式，为C1-2亚烷基，作为又一方式，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基或亚丁基。另外，作为“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”，各自为直链或支链状的C1-3或C1-2亚烷基，作为某一方式，为亚甲基或亚乙基。
“Ra和Rb与它们所结合的季氮原子成为一体而形成的5元或6元含氮饱和杂环”是包含季氮原子作为环构成原子、环元数为5或6的非芳香族饱和杂环、例如吡咯烷环或哌啶环。作为某一方式，是包含季氮原子作为环构成原子的吡咯烷环。
“卤素”是指F、Cl、Br和I。作为某一方式，为F、Cl和Br，作为另一方式，为F，作为又一方式，为Cl，作为又一方式，为Br。
本申请说明书中，“纳米粒子”是指具有纳米尺度或其以下的粒径的粒子。是指具有在一个方式中小于100nm、在另一方式中小于10nm、在又一方式中小于5nm、在又一方式中小于3nm的粒径的粒子。在又一方式中，是指具有小于1nm的粒径的粒子。在此，关于粒径的详细情况，在以下的粒径的项目中进行说明。
本申请说明书中，“簇”是指多个相同或各自不同的粒子聚集而形成一堆的集合体。在一个实施方式中，是指配位结合有两性离子配体的微小金属粒子与两性离子配体的集合体。
以下，对本申请说明书中的纳米粒子、亲水性配体、以及它们的制造方法进行说明。
[1.纳米粒子]
通过本发明的制造方法制造的纳米粒子例如是包含配位结合有一个以上的上述式(I)所示的亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子。关于配位结合的亲水性配体，在下个项目以后进行说明。
作为一个方式，该纳米粒子是在含有氧化铁的金属粒子的外表面配位结合一个以上亲水性配体而形成的粒子，是该金属粒子被该亲水性配体包覆的纳米粒子。
作为一个方式，该纳米粒子是通过在其中心部(核)具有含有氧化铁的金属粒子并在该金属粒子的外表面配位结合一个以上亲水性配体而具有该亲水性配体包覆了该金属粒子的核-壳结构的纳米粒子。需要说明的是，在本说明书中，有时将由在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子通过基于相转移催化剂法的配体交换而具有仅表面的配体变为亲水性配体、作为核的氧化铁实质上没有变化的核-壳结构的纳米粒子表示为“配位结合有一个以上亲水性配体的氧化铁纳米粒子”。
作为一个方式，该纳米粒子是作为由一个以上的“配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子”和一个以上的亲水性配体构成的复合物的纳米粒子。
作为一个方式，该纳米粒子是作为由两个以上的亲水性配体和两个以上的“配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子”构成的簇的纳米粒子。
作为一个方式，该纳米粒子是作为两个以上的亲水性配体与两个以上的“配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子”不规则地结合而成的簇的纳米粒子。
(金属粒子)
本申请说明书中的“金属粒子”包括含有氧化铁的金属粒子、仅含有氧化铁的氧化铁粒子、以及除含有氧化铁以外还含有铁的金属粒子。此外，还包括作为原料的“在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁”中的“氧化铁”、以及实施本发明的相转移催化剂法后、结果由原料氧化铁纳米粒子发生了某些变化的“含有氧化铁的金属粒子”。在此，某些变化可以列举从核-壳结构向复合物或簇的结构上的变化、粒径的变化、组成的变化等，但不限于此。本申请说明书中的“金属粒子”至少包括全部的使用本说明书中记载的式(I)所示的两性离子配体来实施本发明的相转移催化剂法时得到的含有氧化铁的金属粒子。
在本发明的制造方法中使用的金属粒子的一个方式中，金属粒子是含有氧化铁的金属粒子，在另一方式中，金属粒子是仅含有氧化铁的氧化铁粒子，在又一方式中，金属粒子是除含有氧化铁以外还含有铁的金属粒子。在一个方式中，金属粒子可以仅由氧化铁构成，在另一方式中，金属粒子可以含有磁性氧化铁。在又一方式中，金属粒子为磁性氧化铁，可以为磁铁矿(Fe3O4)、磁赤铁矿(γ-Fe2O3)或它们的混合物。这样的由磁性氧化铁构成的金属粒子可以成为超顺磁性纳米粒子。
本发明的制造方法中使用的金属粒子可以是通过前述的专利文献1、非专利文献2、非专利文献3等记载的方法等公知的方法制造的金属粒子，也可以是市售的金属粒子。例如，可以是通过共沉淀法或还原法制作的氧化铁粒子。
本说明书中，在述及粒径的情况下，如果没有特别记载则是指平均粒径。
(金属粒子的粒径)
金属粒子的“粒径”意指例如利用透射电子显微镜(TEM)对粒子进行观察时的相对于粒子的二维形状的最大内切圆的直径。例如，在粒子的二维形状实质上为圆形状的情况下，意指其圆的直径。另外，在实质上为椭圆形状的情况下，意指其椭圆的短径。另外，在实质上为正方形状的情况下，意指其正方形的边的长度，在实质上为长方形状的情况下，意指其长方形的短边的长度。
作为确认平均粒径具有规定范围的值的方法，例如可以通过如下方法进行：利用透射电子显微镜(TEM)对100个粒子进行观察，测定各粒子的上述粒径，求出100个粒子的上述粒径的平均值。
关于本发明的制造方法中使用的金属粒子的粒径(包括为含有金属粒子的簇或复合物的平均粒径的情况)，在利用TEM进行测定的情况下，可以为5nm以下，还可以为4nm以下，还可以为3nm以下，还可以为2nm以下，还可以为1nm以下。
(纳米粒子的粒径)
推定纳米粒子的粒径以配位结合在上述金属粒子表面的亲水性配体的厚度的量增大。通常，在将纳米粒子制成溶液的情况下的流体力学直径(hydrodynamic diameter、HD)作为其大小的指标。作为一例，纳米粒子的平均HD为10nm以下，作为另一例，为8nm以下。作为又一例，纳米粒子的平均HD为5nm以下，作为又一例，为4nm以下，作为又一例，为3nm以下，作为又一例，为2nm以下，作为又一例，为1nm以下。
纳米粒子的HD可以通过例如利用X射线小角散射法(SAXS)对粒子进行观察并求出上述粒径的平均值来进行。
SAXS的测定中，可以使用市售的设备，此外，优选使用SPring-8(BL19B2)、爱知县同步辐射光中心这样的辐射光设施。例如，在使用SPring-8(BL19B2)的情况下，将相机长度设定为3m，对试样照射18KeV的X射线，在波数q为约0.06～3nm-1的范围内进行观测。
在分散液样品的情况下，装入直径为2mm的毛细管中，以散射线不饱和的程度适当地设定曝光时间，得到散射数据。将散射数据使用吉尼尔解析或适当的SAXS解析软件进行拟合，可以得到平均粒径。
另外，作为测定纳米粒子的相对大小的方法，可以使用例如尺寸排阻色谱(SizeExclusion Chromatography，SEC)。
SEC是使试样流入填充有具有细孔的载体的柱中并利用至该试样流出为止的时间来估算试样的大小的分析方法。较大的聚集体不会进入载体的细孔，因此较早地流出，较小的纳米粒子从载体的细孔通过，因此，至流出为止的路径变长而较晚地流出，因此，可以通过使用作为标准的粒子来测定纳米粒子的相对大小。
在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子可以是通过前述的专利文献2、Byung Hyo Kim et al.,J Am.Chem.Soc.,133,12624-12631,2011、和He Wei et al.,Integr.Biol.,5,108-114,2013等中记载的公知方法制造的氧化铁纳米粒子，也可以是市售的氧化铁纳米粒子。作为某一方式，是通过本申请说明书中记载的滴加法制造的在表面配位结合有C10-22脂肪酸配体的氧化铁纳米粒子。
(疏水性配体)
本发明中，“疏水性配体”是与水的亲和性低的配体，作为本发明的制造方法中使用的疏水性配体的某一方式，为金属粒子的制造中使用的作为表面活性剂的C10-22脂肪酸。作为另一方式，为油酸和/或硬脂酸。作为又一方式，为油酸。
(亲水性配体)
本发明中，“亲水性配体”是与水的亲和性高的能够适用于生物体的配体，包含造影剂等中使用的氧化铁粒子的公知的亲水性配体。例如，可以列举多巴胺磺酸盐、两性离子多巴胺磺酸盐配体(专利文献2)、磷脂聚乙二醇、聚乙二醇-磷酸盐、单糖磷酸盐或它们的衍生物、柠檬酸、甜菜碱等(专利文献1)等。
作为本发明的制造方法中使用的亲水性配体的某一方式，为两性离子配体。
作为公知的两性离子配体的例子，例如，在WO2010/076237公报和US7462446公报中公开了具有硅烷官能化两性离子性部分的配体，在专利文献1中公开了甜菜碱，在非专利文献3和专利文献2中公开了多巴胺磺酸盐和具有其两性离子的配体。作为本发明的制造方法中的亲水性配体，可以使用这些公知的两性离子配体。
本申请说明书中，“两性离子配体”是具有“两性离子性部分”的配体，在此，“两性离子性部分”这一术语是指虽为电中性、但具有位于不同原子上的正和负的形式电荷的部分结构。两性离子为极性，通常在水中具有高溶解性并且在大部分有机溶剂中具有难溶性。在某一方式中，“两性离子性部分”还包含两性离子性部分的前体，在该实施方式中，该前体受到二次的或后续的化学反应而生成两性离子性部分。作为某一方式，两性离子性部分包含带正电荷的部分、带负电荷的部分和位于带正电荷的部分与带负电荷的部分之间的间隔基(spacer)。带正电荷的部分可以由有机碱形成，带负电荷的部分可以由有机酸形成。
在此，作为两性离子配体，可以列举例如带正电荷的部分由下式的铵阳离子、脒阳离子、胍阳离子、吡啶
阳离子或它们的组合构成、带负电荷的部分由下式的羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、亚磺酸根阴离子、膦酸根阴离子、磷酸根阴离子、次膦酸根阴离子或它们的组合构成、并且间隔基由亚烷基(C1-10亚烷基等)、亚芳基(亚苯基等)、醚(C1-5亚烷基-O-C1-5亚烷基等)或它们的组合构成的两性离子配体等。
(带正电荷的部分)
(带负电荷的部分)
(式中，R'表示H或烷基。R”和R”'相同或彼此不同地表示H、烷基、芳基、邻苯二酚或上述的间隔基，或者R”和R”'与它们所结合的季氮原子成为一体而表示含氮饱和杂环。)
作为本发明的制造方法中使用的亲水性配体的某一方式，是含有叔铵阳离子或季铵阳离子作为带正电荷的部分、并且含有羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、亚磺酸根阴离子、膦酸根阴离子、磷酸根阴离子、次膦酸根阴离子作为带负电荷的部分的两性离子配体。作为另一方式，是进一步间隔基为C1-10亚烷基或C1-5亚烷基-O-C1-5亚烷基的两性离子配体。
作为本发明的制造方法中使用的亲水性配体的另一方式，是具有邻苯二酚结构作为部分结构的两性离子配体。作为又一方式，是式(I)所示的化合物或其盐。
(式中、R1和R2中的一者为式(a)或式(b)所示的基团，另一者为H、低级烷基、O-低级烷基或卤素，
X1为键或亚甲基，并且，R1为式(a)所示的基团时，X1可以为亚乙基，
X2为可以被OH取代的C1-5亚烷基或C1-2亚烷基-O-C1-3亚烷基，并且，R1为式(b)所示的基团时，X2可以为键，
Ra和Rb相同或彼此不同地为C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-2烷基，或者Ra和Rb与它们所结合的季氮原子成为一体而形成5元或6元含氮饱和杂环，
Y-为SO3 -、HPO3 -或CO2 -，
R3和R4相同或彼此不同地为H、C1-3烷基、O-C1-3烷基或卤素，n为0～2的整数，
并且，
i)R1为式(a)所示的基团并且X1为亚甲基时，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基，
ii)R1为式(a)所示的基团并且X1为亚乙基时，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚甲基，
iii)R2为式(a)所示的基团并且X1为亚甲基时，R3与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基。)
作为另一方式，是作为具有邻苯二酚结构作为部分结构的两性离子配体的式(Ia)所示的化合物或其盐。作为又一方式，是式(Ia)中m为3的化合物或其盐。将式(Ia)的化合物作为配体配位结合于金属粒子的状态示于式(II)。
(式中，m为1～4的整数，式(II)的虚线表示与金属粒子表面的铁原子的配位键。以下同样。)
(包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子)
通过本发明的制造方法制造的纳米粒子的一个方式是包含配位结合有一个以上作为亲水性配体的上述式(I)所示的两性离子配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子，另外，包含分别配位结合有上述各方式的两性离子配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子分别是通过本发明的制造方法制造的纳米粒子的一个方式。需要说明的是，具有邻苯二酚结构作为部分结构的两性离子配体配位结合于含有氧化铁的金属粒子上的情况下，如上述式(II)所示，邻苯二酚结构的2个羟基的氧与金属粒子表面的金属原子进行配位结合，形成本发明的纳米粒子。
与金属粒子表面配位的亲水性配体的分子数根据金属粒子的尺寸和表面积等而发生变化。作为本发明的一个方式，亲水性配体为两性离子配体的情况下与金属粒子结合的配体的个数是每1个金属粒子为2～200个，作为另一方式，为5～50个，作为又一方式，为5～20个。
(亲水性配体的制造方法)
亲水性配体可以使用市售品，也可以根据上述文献等适当组合使用公知的方法或者本领域技术人员公知的方法来制造。例如，可以参考非专利文献3中记载的方法来制造。
例如，上述式(Ia)的化合物可以通过下述方案的反应来制造。
第一步骤是使磺酸内酯与3,4-二甲氧基苯胺作用而进行烷基化反应来制造化合物(III)的步骤。反应可以通过向3,4-二甲氧基苯胺与对反应呈惰性的溶剂的混合物中加入磺酸内酯并在冷却下～加热下通常搅拌1小时～3天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、DMF、乙腈和它们的混合物。
第二步骤是使碱和甲基化剂与化合物(III)作用而进行甲基化反应来制造化合物(IV)的步骤。使化合物(III)在2当量～10当量的碱的存在下在对反应呈惰性的溶剂中在室温至加热下与2当量～10当量的甲基化剂通常反应1小时～24小时。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举甲醇、THF、二氧杂环己烷、DMF、乙腈和它们的混合物。作为碱的例子，没有特别限定，可以列举碳酸钾、碳酸钠、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环十一碳烯(DBU(注册商标))、二乙基苯胺、二甲基氨基吡啶(DMAP)。
第三步骤是使酸与化合物(IV)作用而进行脱甲基化反应来制造化合物(Ia)的步骤。反应在室温至加热下通常进行1小时～24小时。作为在此使用的酸的例子，没有特别限定，可以列举氢溴酸、氢碘酸。
[2.基于相转移催化剂法的纳米粒子的制造方法]
本说明书中，“相转移催化剂”是指在有机溶剂和水中均可溶的具有季铵或季
的盐。在此，作为形成盐的抗衡阴离子，可以列举例如卤离子、氢氧根离子、硫酸氢根离子等，但不限于此。例如，可以是Arthur W.Herriott et al.,J.Am.Chem.Soc.,97,2345-2349,1975中记载的相转移催化剂，也可以是市售的相转移催化剂。作为本发明中使用的相转移催化剂的某一方式，为选自由季铵盐和季
盐组成的组中的相转移催化剂。作为另一方式，为选自由四甲基铵盐、四丁基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、三辛基甲基铵盐和苄基二甲基十八烷基铵盐组成的组中的季铵盐、或者选自由四丁基
盐和四苯基
盐组成的组中的季
盐，另一方式中，为上述的季铵盐，又一方式中，为选自由四丁基铵盐、三辛基甲基铵盐、苄基二甲基十八烷基铵盐和苄基三丁基铵盐组成的组中的季铵盐。另一方式中，为选自由四丁基卤化铵和苄基三丁基卤化铵组成的组中的季铵盐，又一方式中，为选自由四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵(TBAF)和苄基三丁基溴化铵组成的组中的季铵盐。上述的季铵盐和季
盐也有时形成水合物。
作为“有机层与水层的两层体系溶剂”，是在室温下分离为有机溶剂和水这两层的混合溶剂。有机溶剂可以为两种以上，只要加水而分离为两层即可。在此，某一方式中，有机溶剂选自由2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)、环戊基甲基醚(CPME)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苯基醚、氯仿、甲苯、二甲苯、庚烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、油酸、油醇、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(IPA)、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇和它们的组合组成的组。作为另一方式，选自2-Me-THF、氯仿、1-丁醇、庚烷和它们的组合。
根据亲水性配体的种类，有时优选进一步在pH调节剂的存在下进行反应。在此，作为本反应中可以使用的“pH调节剂”，为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵或磷酸氢二钾，作为某一方式，为碳酸氢钠。
本发明的相转移催化剂法中的反应通过使在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子和亲水性配体在有机层与水层的两层体系溶剂中、在相转移催化剂的存在下、在选自氮气和氩气中的一种以上不活泼气体的气氛下、在室温或加热下、作为某一方式在20℃～80℃下、作为另一方式在30℃～60℃下搅拌1小时以上、作为某一方式搅拌1～15小时、另一方式中搅拌1～7小时来进行。反应温度、反应时间可以根据所使用的在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子、亲水性配体的种类来适当调整。
本反应中，亲水性配体可以以相对于在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子为1～10wt(重量比)、作为某一方式为1～6wt、作为另一方式为1～5wt的比率来使用。可以通过将相转移催化剂以相对于在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子为0.1～10wt、作为某一方式为0.5～6wt、作为另一方式为0.5～3wt的比率添加来进行。在进一步使用pH调节剂的情况下，可以通过相对于在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子以0.1wt～5wt、作为某一方式以0.5wt～2wt添加来进行。
对于得到的包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子，在反应结束后将温度降低至室温后，可以使用分液操作、离心分离、过滤等公知的方法来单离。
例如，向反应混合物中添加庚烷、2-Me-THF、CPME、MTBE、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、1-丙醇、IPA、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、水等的单一或混合溶剂后，将目标物用水萃取一次～多次。根据期望，可以利用庚烷等有机溶剂将水层洗涤一次～多次。接着，对得到的水层实施一次～多次使用超滤膜的切向流过滤(Tangential flow filtration，以下简记为TFF)，得到含有期望粒径的纳米粒子的水分散液。根据期望，可以将得到的分散液浓缩、进一步进行冷冻干燥。在此，作为TFF中使用的超滤膜，可以列举例如1～50K的膜(Sartocon(注册商标)、Pellicon(注册商标))和100～1000K的膜(Sartocon(注册商标)、Pellicon(注册商标))，作为某一方式，可以列举5～30K的再生纤维素膜(Sartocon(注册商标)、Pellicon(注册商标))和100～300K的再生纤维素膜(Sartocon(注册商标)、Pellicon(注册商标))，但不限于此。
作为另一方法，例如，与上述同样地用水萃取目标物，对得到的水层实施一次～多次使用Amicon(注册商标)截留过滤器的过滤，得到期望粒径的纳米粒子。根据期望，可以对得到的纳米粒子进行冷冻干燥。作为在此使用的超滤膜，使用例如选自1～100K的膜、作为某一方式选自1～50K的膜、作为另一方式选自1K、2K、3K、5K、10K、30K、50K的膜中的相同或不同的膜，实施一次～多次，但不限于此。
本发明的相转移催化剂法中，在使用两性离子配体作为亲水性配体的情况下，存在制造单纯地从表面的疏水性配体向两性离子配体进行了配体交换的纳米粒子的情况、和制造纳米粒子中的金属粒子成为比原料中使用的金属粒子更微小的金属粒子的纳米粒子的情况。根据条件，可以得到这两个类型。推定这是由于本发明的两性离子配体具有在进行配位结合时对金属粒子赋予变化的性质，根据两性离子配体的种类而有所不同。另外，根据反应条件、单离条件也有可能发生变化。
通过对使用的两性离子配体的种类、反应条件、单离条件进行调整，可以得到具有核-壳结构的纳米粒子、和/或含有微小金属粒子的纳米粒子(簇、复合物等)。
作为本发明的相转移催化剂法的某一方式，是通过在其中心部(核)具有金属粒子、在该金属粒子的外表面配位结合一个以上亲水性配体而制造具有该亲水性配体包覆了该金属粒子的核-壳结构的纳米粒子的方法。在使用公知的亲水性配体、上述式(I)中R2具有式(a)所示的基团的化合物、式(Ia)所示的化合物等两性离子配体作为亲水性配体的情况下，可以得到本结构的纳米粒子。
在使用上述式(Ia)中m＝3的化合物作为亲水性配体来实施本发明的相转移催化剂法的情况下，如后述实施例4～6中记载的那样，可以确认得到具有与金属粒子配位结合的疏水性配体被交换为亲水性配体的核-壳结构的纳米粒子。因此，本发明的相转移催化剂法通过使配位结合有不易分散于水中的疏水性配体的氧化铁纳米粒子和不易溶于有机溶剂的亲水性配体在两层体系溶剂中使用相转移催化剂来进行反应，由此，能够以一个步骤进行配体交换，能够高效地制造目标纳米粒子，与参考例5所示的现有方法相比，是能够实现制造步骤的缩短和纯化步骤的简化的方法。此外，使用的亲水性配体量也与现有方法相比减少，是适合于工业制造的方法。
作为本发明的相转移催化剂法的另一方式，是以由一个以上的“配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子”和一个以上的亲水性配体构成的微小复合物的形式制造纳米粒子的方法。此外，作为另一方式，是以由两个以上的两性离子配体和两个以上的“配位结合有一个以上两性离子配体的含有氧化铁的金属粒子”构成的微小簇的形式制造纳米粒子的方法。
在使用上述式(I)中R1具有式(a)或式(b)所示的基团的两性离子配体作为亲水性配体的情况下，可以制造纳米粒子中的金属粒子比原料中使用的金属粒子更微小的纳米粒子(例如，后述实施例7-1等所示的3K纯化粒子等)。不局限于本发明的相转移催化剂法，现有的制造方法(使用MEAA的两步法)中，在使用某种两性离子配体作为亲水性配体的情况下，也同样地能够制造比原料中使用的金属粒子更微小的纳米粒子(参考后述比较例1和2)，因此，这可被理解为由使用的两性离子配体带来的现象。
以下列出本发明的相转移催化剂法的某方式。
＜1＞一种包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法，其特征在于，使在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子在有机层与水层的两层体系溶剂中在相转移催化剂的存在下与亲水性配体反应。
＜2＞如＜1＞所述的制造方法，其中，亲水性配体是含有叔铵阳离子或季铵阳离子作为带正电荷的部分、并且含有羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、亚磺酸根阴离子、膦酸根阴离子、磷酸根阴离子或次膦酸根阴离子作为带负电荷的部分的两性离子配体。
＜3＞如＜2＞所述的制造方法，其中，亲水性配体是具有邻苯二酚结构作为部分结构的两性离子配体。
＜4＞如＜3＞所述的制造方法，其中，疏水性配体为C10-22脂肪酸，亲水性配体为式(I)所示的两性离子配体。
(式中，R1和R2中的一者为式(a)或式(b)所示的基团，另一者为H、低级烷基、O-低级烷基或卤素，
X1为键或亚甲基，并且，R1为式(a)所示的基团时，X1可以为亚乙基，
X2为可以被OH取代的C1-5亚烷基或C1-2亚烷基-O-C1-3亚烷基，并且，R1为式(b)所示的基团时，X2可以为键，
Ra和Rb相同或彼此不同地为C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-2烷基，或者Ra和Rb与它们所结合的季氮原子成为一体而形成5元或6元含氮饱和杂环，
Y-为SO3 -、HPO3 -或CO2 -，
R3和R4相同或彼此不同地为H、C1-3烷基、O-C1-3烷基或卤素，n为0～2的整数，
并且，
i)R1为式(a)所示的基团并且X1为亚甲基时，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基，
ii)R1为式(a)所示的基团并且X1为亚乙基时，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚甲基，
iii)R2为式(a)所示的基团并且X1为亚甲基时，R3与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基。)
＜5＞如＜4＞所述的制造方法，其中，亲水性配体是R1和R2中的一者为式(a)所示的基团、另一者为H、低级烷基、O-低级烷基或卤素的两性离子配体。
＜6＞如＜5＞所述的制造方法，其是在表面配位结合有一个以上作为式(Ia)所示的两性离子配体的亲水性配体的氧化铁纳米粒子的制造方法，其特征在于，使在表面配位结合有作为C10-22脂肪酸的疏水性配体的氧化铁纳米粒子在有机层与水层的两层体系溶剂中在相转移催化剂的存在下与作为式(Ia)所示的两性离子配体的亲水性配体反应，使结合的配体进行从疏水性配体向亲水性配体的配体交换。
(式中，m为1～4的整数。)
＜7＞如＜6＞所述的制造方法，其中，亲水性配体是式(Ia)中m为3的两性离子配体。
＜8＞如＜1＞～＜7＞中任一项所述的制造方法，其中，相转移催化剂为选自由季铵盐和季
盐组成的组中的一种以上催化剂。
＜9＞如＜8＞所述的制造方法，其中，疏水性配体为油酸和/或硬脂酸，相转移催化剂为选自由四丁基铵盐、三辛基甲基铵盐、苄基二甲基十八烷基铵盐和苄基三丁基铵盐组成的组中的一种以上催化剂。
＜10＞如＜9＞所述的制造方法，其中，疏水性配体为油酸，相转移催化剂为选自由四丁基卤化铵和苄基三丁基卤化铵组成的组中的一种以上催化剂。
＜11＞如＜10＞所述的制造方法，其中，相转移催化剂为选自由四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵和苄基三丁基溴化铵组成的组中的一种以上催化剂。
＜12＞如＜1＞～＜11＞中任一项所述的制造方法，其特征在于，使在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子在相对于在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子为0.1～10wt(重量比)的相转移催化剂的存在下与相对于在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子为1～10wt(重量比)的亲水性配体反应。
＜13＞如＜1＞～＜12＞中任一项所述的制造方法，其中，在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子为通过特征在于以下i)～iii)的方法制造的、在表面配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子：
i)准备150℃～190℃的第一溶液和含有作为C10-22脂肪酸的铁络合物的铁前体的0℃～120℃的第二溶液，在此，第一溶液和第二溶液中的任意一者或两者含有选自由C10-22脂肪族醇、C10-22脂肪酸和C10-22脂肪族胺组成的组中的一种以上表面活性剂，
ii)将第一溶液保持于150℃～190℃，向其中滴加第二溶液，接着，iii)使其在150℃～190℃下反应。
＜14＞如＜13＞所述的制造方法，其中，铁前体为油酸铁络合物或硬脂酸铁络合物。
＜15＞如＜14＞所述的制造方法，其中，表面活性剂为选自由油醇、油酸和油胺组成的组中的一种以上表面活性剂。
＜16＞如＜13＞～＜15＞中任一项所述的制造方法，其中，i)中，第一溶液还含有干燥剂。
[3.基于滴加法的配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子的制造方法]
此外，本发明还涉及在表面配位结合有C10-22脂肪酸作为疏水性配体的氧化铁纳米粒子的制造方法(滴加法)。该滴加法可以与上述相转移催化剂法组合，优选用于纳米粒子的制造。
在此，该滴加法为在表面配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子的制造方法，其特征在于，
i)准备150℃～190℃的第一溶液和含有作为C10-22脂肪酸的铁络合物的铁前体的0℃～120℃的第二溶液，在此，第一溶液和第二溶液中的任意一者或两者含有选自由C10-22脂肪族醇、C10-22脂肪酸和C10-22脂肪族胺组成的组中的一种以上表面活性剂，
ii)将第一溶液保持于150℃～190℃，向其中滴加第二溶液，接着，iii)使其在150℃～190℃下反应。
本滴加法中，从促进制造的方面而言，第一溶液还含有干燥剂是有利的。
在此，作为铁前体，为C10-22脂肪酸铁络合物，作为某一方式，为油酸铁络合物或硬脂酸铁络合物，作为另一方式，为油酸铁络合物。
另外，C10-22脂肪酸是碳原子数为10～22个的饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。例如，为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、月桂酸、花生四烯酸、蓖麻油酸、山萮酸等，作为某一方式，为硬脂酸和/或油酸。作为另一方式，为油酸。
作为C10-22脂肪族醇，为与上述C10-22脂肪酸对应的醇，作为某一方式，为硬脂醇和/或油醇。作为C10-22脂肪族胺，同样地为上述C10-22脂肪酸对应的胺，作为某一方式，为硬脂胺和/或油胺。
作为选自由C10-22脂肪族醇、C10-22脂肪酸和C10-22脂肪族胺组成的组中的至少一种表面活性剂，为选自由上述脂肪酸、醇和胺组成的组中的一种以上表面活性剂，作为某一方式，为选自由硬脂酸、油酸、硬脂醇、油醇、硬脂胺和油胺组成的组中的一种以上表面活性剂。作为另一方式，为选自由油酸、油醇和油胺组成的组中的一种以上表面活性剂。作为又一方式，为油酸和油醇。另外，作为另一方式，为油醇。作为又一方式，为油酸。
表面活性剂包含在第一溶液和/或第二溶液中。作为某一方式，表面活性剂仅包含在第一溶液中。作为另一方式，表面活性剂仅包含在第二溶液中。作为又一方式，第一溶液和第二溶液这两者含有表面活性剂。第一溶液的表面活性剂和第二溶液的表面活性剂可以相同也可以不同。作为某一方式，第一溶液含有选自由C10-22脂肪族醇和C10-22脂肪族胺组成的组中的至少一种表面活性剂，第二溶液含有C10-22脂肪酸或不含表面活性剂。作为某一方式，第一溶液含有油醇和/或油胺，第二溶液含有油酸或不含表面活性剂。作为某一方式，第一溶液含有油酸，第二溶液含有油醇。作为某一方式，第一溶液含有油酸和/或油醇，第二溶液不含表面活性剂。作为某一方式，第一溶液不含表面活性剂，第二溶液含有油酸和/或油醇。
关于反应中使用的表面活性剂，将第一溶液与第二溶液合并，相对于铁前体为0.1～10wt，作为某一方式为0.1～5wt。作为例子，第一溶液相对于铁前体为0.5～10wt，作为某一方式，含有0.5～5wt的油醇。作为另一例子，第二溶液相对于铁前体为0.1～5wt，作为某一方式，含有0.1～2wt的油酸。作为另一方式，不含表面活性剂。
作为反应中使用的干燥剂，为选自由分子筛、硅胶、无水硫酸镁和无水硫酸钠组成的组中的对反应呈惰性的干燥剂，作为某一方式，为分子筛和/或硅胶，作为另一方式，为分子筛(3A、4A、5A等)。
干燥剂可以相对于铁前体使用0～3wt。作为某一方式，为0.1～2wt。
作为第一溶液以及第二溶液中使用的溶剂，为对反应呈惰性的溶剂，两溶剂可以相同或彼此不同，例如选自选自由十八烷、二十烷、十六烷、十四烯、十六烯、十八烯、二十烯、二苯基醚、二辛基醚、辛基苯基醚、二癸基醚、二苄基醚、三辛基胺、十六烷基胺和十八烷基胺组成的组，作为某一方式，是沸点为200℃～400℃的溶剂，作为另一方式，为二苯基醚或苯基辛基醚，作为又一方式，为二苯基醚。
反应可以通过如下方法进行：在选自氮气和氩气中的不活泼气体的气氛下，在表面活性剂和根据期望的干燥剂的存在下，向150℃～190℃、作为某一方式为160℃～180℃的第一溶液中滴加含有铁前体的0℃～120℃、作为某一方式为0℃～100℃、作为另一方式为20℃～60℃的第二溶液，接着，在150℃～190℃、作为某一方式为160℃～180℃的温度下，进行0.1～48小时、作为某一方式为0.25～12小时、作为另一方式为0.5～5小时、作为又一方式为1～4小时反应。在此，滴加在将第一溶液的温度保持于150℃～190℃、作为某一方式为160℃～180℃的范围的状态下用0.1～3小时、作为某一方式为0.1～2小时、作为另一方式为0.25～1小时来进行。
将本反应中使用的含有铁前体的第二溶液在滴加前在减压下在70℃～120℃下、作为某一方式在80℃～100℃下搅拌例如1小时～24小时直至抑制气泡的发生为止(以下简记为脱气)是有利的。需要说明的是，在第二溶剂中含有表面活性剂的情况下，在该脱气之前或之后添加表面活性剂。
生成的配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子通过将反应混合物的温度冷却至室温、除去分子筛等干燥剂后单独使用或组合使用离心分离、过滤、分液等公知的方法来单离。
例如，向反应混合物中添加选自由丙酮、IPA、庚烷和己烷等组成的组中的单一或混合溶剂后，将上清离心除去。可以重复进行该操作。然后，将得到的沉淀添加丙酮、庚烷等单一或混合溶剂并进行离心分离。可以重复进行该操作。根据期望，可以对得到的沉淀进行干燥。
作为另一方法，例如，向反应混合物中添加选自由丙酮、IPA、庚烷和己烷等组成的组中的单一或混合溶剂后，使其在陶瓷膜过滤装置中循环，进行浓缩。根据期望，可以对得到的残渣进行干燥。在此，作为陶瓷膜过滤中使用的超滤膜，可以列举例如2～5nm的孔径的膜，但不限于此。
作为又一方法，例如，向反应混合物中添加极性溶剂和非极性溶剂后，用极性溶剂洗涤一次～多次。可以使用上述的离心分离或陶瓷膜过滤的方法从得到的非极性溶剂侧的有机层单离氧化铁纳米粒子。或者，可以将得到的非极性溶剂侧的有机层直接、或浓缩后以含有氧化铁纳米粒子的分散液的形式用于下一步骤。在此，作为非极性溶剂，可以列举选自由庚烷、己烷、2-Me-THF、二苯基醚、CPME、MTBE、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯组成的组中的单一或混合溶剂。作为极性溶剂，可以列举选自由水、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、1-丙醇、IPA、1-丁醇组成的组中的单一或混合溶剂。在此使用的极性溶剂和非极性溶剂优选分离为两层的组合。
本滴加法中，通过滴加铁前体的溶液，每次少量地快速使液温升高至150℃～190℃，由此，可以制造在表面配位结合有疏水性配体(C10-22脂肪酸)的氧化铁纳米粒子。生成的氧化铁纳米粒子观察到如下倾向：反应时间短时粒子变小，反应时间长时粒径变大。通过适当设定表面活性剂的种类、反应温度、反应时间等，可以制造期望粒径的氧化铁纳米粒子。
本滴加法中，如后述实施例1和3所记载的那样，通过滴加铁前体，每次少量地加热到170℃前后，由此，能够避免快速的升温处理、200℃以上的高温下的反应，可以通过适合于工业制造的方法来制造在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子。
以下列出本发明的滴加法的实施方式。
＜T-1＞一种在表面配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子的制造方法，其特征在于，
i)准备150℃～190℃的第一溶液和含有作为C10-22脂肪酸的铁络合物的铁前体的0℃～120℃的第二溶液，在此，第一溶液和第二溶液中的任意一者或两者含有选自由C10-22脂肪族醇、C10-22脂肪酸和C10-22脂肪族胺组成的组中的一种以上表面活性剂，
ii)将第一溶液保持于150℃～190℃，向其中滴加第二溶液，接着，iii)使其在150℃～190℃下反应。
＜T-2＞如＜T-1＞所述的制造方法，其中，铁前体为油酸铁络合物或硬脂酸铁络合物，表面活性剂为选自由油醇、油酸和油胺组成的组中的一种以上表面活性剂。
＜T-3＞如＜T-1＞所述的制造方法，其特征在于，
i)准备160℃～180℃的第一溶液和含有油酸铁络合物的0℃～100℃的第二溶液，在此，第一溶液含有选自由油醇和油胺组成的组中的一种以上表面活性剂，并且，第二溶液含有油酸或不含表面活性剂，
ii)将第一溶液保持于160℃～180℃，用0.1～3小时向其中滴加第二溶液，接着，
iii)使其在160℃～180℃下反应0.5～5小时。
＜T-4＞如＜T-3＞所述的制造方法，其特征在于，i)中，第一溶液含有相对于油酸铁络合物为0.5～5wt(重量比)的油醇，并且，第二溶液含有相对于油酸铁络合物为0.1～2wt(重量比)的油酸或不含表面活性剂。
＜T-5＞如＜T-1＞～＜T-4＞中任一项所述的制造方法，其特征在于，i)中，第一溶液还含有干燥剂。
通过本滴加法制造的在表面配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子适合作为上述相转移催化剂法中使用的原料，能够用于包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的制造方法。
能够适合作为上述滴加法中的起始物质的铁前体使用的C10-22脂肪酸铁络合物可以使用市售品。或者，可以使用上述文献等中记载的公知的方法来制造。优选地，可以参考非专利文献2中记载的方法来制造。
以下示出铁络合物制造的一例。使氯化铁(III)六水合物[FeCl3·6H2O]和油酸钠分散于对反应呈惰性的溶剂的混合物中，在加热下(优选50℃～80℃下)搅拌1～10小时。接着，回收有机层，使用水、甲醇-水或乙醇-水洗涤一次～多次，根据期望，对得到的有机层进行干燥和/或浓缩，由此可以得到C10-22脂肪酸铁络合物。根据期望，可以将C10-22脂肪酸铁络合物在分散于有机层中的状态下保存至用于下一反应为止。
本制造方法中，将作为滴加法的起始物质的铁前体、作为相转移催化剂法的起始物质的金属粒子事先进行氧化处理后用于各制造方法在促进制造的方面而言有时是有利的。
在此，作为氧化处理中能够使用的氧化剂，可以列举双氧水、氧气、空气、三甲基胺N-氧化物、过氧单磺酸钾(Oxone)等。例如，金属粒子的氧化处理可以使用三甲基胺N-氧化物参考专利文献5的实施例中记载的方法来进行。
实施例
以下，使用实施例对本发明的制造方法进行说明，但不限于此。另外，在参考例、制造例、比较例中记载基于两性离子配体的制造方法、以及公知的制造方法的制造例。
另外，实施例、参考例、制造例和比较例中，有时使用以下的缩写。
PEx是指制造例编号，Ex是指实施例编号，PSyn是指通过同样的方法制造的制造例编号，Str是指化学结构式，数据1是指制造例的物理化学数据，NMR-D表示DMSO-d6中的1H-NMR的特征峰的δ(ppm)，MS表示质谱分析中的m/z值(电离法ESI，无声明时为(M+H)+)，ESI+表示质谱分析值中的m/z值(电离法ESI，无声明时为(M+H)+，后述表中为ESI(M+)+时表示M+。)，APCI/ESI(M+)+表示质谱分析值中的m/z值(电离法APCI和ESI，表示M+。)。需要说明的是，制造例27示出除铁离子以外的油酸部分的质谱数据，其ESI(M-)-表示质谱分析值中的m/z值(电离法ESI，表示M-)。数据2是指实施例的物理化学数据，SEC(分钟)是指后述[纳米粒子的粒径的评价试验]中测定的纳米粒子的流出时间，3K是指利用下述记载的过滤器纯化后的粒子即3K纯化粒子，10K是指利用下述记载的过滤器纯化后的粒子即10K纯化粒子。THF：四氢呋喃、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、Ph2O：二苯基醚、2-Me-THF：2-甲基四氢呋喃、OA：油酸、MEAA：[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸、DDSA：(3,4-二羟基苯基)(二甲基)(3-磺酸丙基)铵、TBAF：四丁基氟化铵、TBAB：四丁基溴化铵、PBS：磷酸缓冲液(phosphate bufferedsaline)，将配位结合有OA、MEAA、DDSA的氧化铁纳米粒子分别记为SNP-OA、SNP-MEAA、SNP-DDSA。另外，结构式中的Br-表示溴离子，I-表示碘离子，Me表示甲基，Et表示乙基。反相柱色谱中，使用填充有利用ODS(十八烷基甲硅烷基)修饰了表面的硅胶的柱。
氧化铁纳米粒子的纯化中使用的Amicon(注册商标)超速离心3K过滤器(MerckMillipore)记为Amicon(注册商标)3K过滤器。进一步使用不同的分级分子量10K、30K、50K、100K的该器具时也同样地记为Amicon(注册商标)10K过滤器、Amicon(注册商标)30K过滤器、Amicon(注册商标)50K过滤器、Amicon(注册商标)100K过滤器。另外，将通过30K、10K、3K的分级分子量的超滤纯化后的粒子分别记为30K纯化粒子、10K纯化粒子、3K纯化粒子。
使用Agilent Captiva优级针头过滤器(再生纤维素、15mm、孔尺寸：0.2μm)、YMCDuo-Filter(XQUO15孔尺寸0.2μm)的粒子的过滤操作记为膜(0.2μm)过滤。
另外，后述实施例的表中的虚线表示与金属粒子表面的金属原子的配位键。
参考例1
按照以下的方案1，合成作为两性离子配体的(3,4-二羟基苯基)(二甲基)(3-磺酸丙基)铵(以下简记为DDSA)。
＜方案1＞
向3,4-二甲氧基苯胺(20.0g)的乙腈(500mL)溶液中加入1,3-丙磺酸内酯(13.7mL)，在氩气气氛下、在90℃下搅拌7小时。过滤出反应混合物，用乙腈洗涤后干燥，以固体形式得到3-(3,4-二甲氧基苯胺基)丙烷-1-磺酸(化合物1)(31.1g、收率86.5％)。MS：276
向得到的化合物1(8.90g)的甲醇(135mL)悬浊液中加入碳酸钾(10.7g)、碘甲烷(18.8mL)，在氩气气氛下在50℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，利用使用合成吸附剂(セパビーズ(注册商标)SP207SS)的柱色谱(水/甲醇)进行纯化，向其中加入乙醇，加热后冷却，滤取悬浊的固体，进行减压干燥，由此得到(3,4-二甲氧基苯基)(二甲基)(3-磺酸丙基)铵(化合物2)(9.42g、收率96.1％)。MS：304
将得到的化合物2(9.71g)加入到57wt％氢碘酸(75g)中，在氩气气氛下在120℃下搅拌5.5小时。向反应混合物中加入水，减压浓缩后，进一步再加两次水，减压浓缩。向浓缩物中加入水(10mL)使其加热溶解后，每次少量地加入丙酮(100mL)使其析出后，冰冷，通过倾析除去有机层。向得到的固体中加入水(10mL)，加热搅拌后冷却，加入丙酮(约60mL)，在冰冷下搅拌。滤取析出的固体，在减压下在50℃下干燥，以白色固体形式得到DDSA(化合物3)(7.84g、收率89.0％)。NMR-D：9.85(s,1H),9.52(s,1H),7.18(d,1H,J＝3.2Hz),7.09(dd,1H,J＝8.8Hz,3.2Hz),6.86(d,1H,J＝8.8Hz),3.82-3.88(m,2H),3.46(s,6H),2.36(t,2H,J＝7.2Hz),1.56-1.70(m,2H)。MS：276
参考例2
向2L的三颈烧瓶中加入氯化铁(III)六水合物(50g)、油酸钠(168g)、乙醇(370mL)、水(280mL)和庚烷(650mL)。在70℃下搅拌4小时后，将反应液放冷至室温，搅拌过夜。对反应混合物进行分液，除去水层。依次用水(365mL)、50％甲醇水(365mL)、水(365mL)洗涤有机层。将有机层在50℃下减压浓缩至约335mL。加入乙醇500mL后，浓缩至达到约335mL为止，将该操作实施两次。加入庚烷500mL后，减压浓缩至溶液量达到335mL为止。将得到的庚烷溶液在50℃下加热24小时，得到油酸铁络合物的庚烷溶液(268g)。
参考例3
向2L的三颈烧瓶中加入氯化铁(III)六水合物(75g)、油酸钠(251.7g)、乙醇(300mL)、水(300mL)和庚烷(525mL)。在内温65℃下搅拌4小时后，将反应液放冷至室温，搅拌过夜。将反应混合物移至分液漏斗中，除去水层。依次用水(525mL)、50％乙醇水(526mL)、水(525mL)洗涤有机层。将有机层在50℃下减压浓缩至约500mL。加入庚烷(750mL)后，在50℃下浓缩至503mL以下。将得到的庚烷溶液在50℃下加热24小时，得到油酸铁络合物的庚烷溶液(407.1g)。不进行纯化而以溶液的状态保存，用于下一反应。
以下，记载国际公开第WO2019/004297号公报中记载的SNP-DDSA的制造例作为参考例。
参考例4
在氩气气氛下向油酸铁络合物(1.8g)中加入油醇(3.22g、12mmol)和Ph2O(10g)，在搅拌的同时在90℃下脱气，然后，以10℃/分钟升温至200℃，在200℃下持续搅拌30分钟。然后，降低至室温后加入丙酮50mL，以8000rpm进行20分钟离心，除去上清。直至得到的沉淀完全分散为止，加入氯仿(约0.5mL)，进一步加入丙酮10mL后，以8000rpm进行20分钟离心，除去上清。将该操作重复三次，使得到的沉淀干燥，得到SNP-OA。
参考例5
通过下述的方案记载的经由利用MEAA的配体交换的两步法，制造以平均粒径1.8nm的氧化铁纳米粒子(SNP)作为核粒子的SNP-DDSA。
(式中，SNP-OA、SNP-MEAA和SNP-DDSA示意性地表示以SNP作为核粒子的、分别配位结合有OA、MEAA和DDSA的氧化铁纳米粒子。以下同样。)
第一步骤
在氩气气氛下使10mg的SNP-OA分散于甲醇0.9mL中，加入MEAA 0.1mL，在70℃下搅拌4小时。将该溶液的温度降低至室温后，加入丙酮8mL和己烷2mL，以5800rpm离心3分钟，除去上清液。将该操作重复三次，使得到的沉淀干燥，得到SNP-MEAA。另外,向SNP-MEAA中加入水300μL和DMF 600μL，制成SNP-MEAA溶液。
第二步骤
在氩气气氛下向SNP-MEAA溶液1mL中加入DDSA 85mg，在50℃下搅拌12小时。然后，将温度降低至室温后，加入20mL的丙酮，以5800rpm离心3分钟，除去上清。使得到的沉淀分散于磷酸缓冲液(PBS)2mL中。将得到的溶液使用Amicon(注册商标)3K过滤器以8000rpm离心30分钟左右，使体积减少至1/5左右。另外，以使溶液体积以总量计为约2mL的方式向其中加入PBS，离心。将该操作重复进行5～8次左右，直至从过滤器落下的溶液的颜色完全消失为止。将得到的溶液用PBS稀释以使其为1～1.5mL，制成SNP-DDSA溶液。
将得到的SNP-DDSA溶液在4℃下保存。利用TEM的观察结果是，由100个SNP的粒径的平均值估算，得到的SNP-DDSA的、作为核的SNP的平均粒径为1.8nm。
通过以下的制造例或通过与这些制造例同样的方法来制造后述表所示的制造例的化合物。这些化合物的结构式和物理化学数据也一并示于后述表中。
制造例1
向6-氟-2,3-二甲氧基苯甲醛(2.50g)中加入9.5mol/L二甲胺水溶液(7.1mL)，在室温下搅拌15小时。在水浴下向其中加入硼氢化钠(514mg)，在室温下搅拌2小时。在冰浴下加入浓盐酸(pH1-2)。将水层用二氯甲烷洗涤两次。向该水层中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(pH＞11)。将其用二氯甲烷萃取三次，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，得到1-(6-氟-2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(2.46g)。
制造例2
在水浴下向4-氟-2,3-二甲氧基苯甲醛(2.50g)、二氯甲烷(75mL)、2mol/L二甲胺THF溶液(13.6mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.74g)，在室温下搅拌1小时。加入碱性硅胶，在减压下浓缩。利用碱性硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷-氯仿)进行纯化，得到1-(4-氟-2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(2.81g)。
制造例3
将1-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(3.82g)、1,2λ6-氧硫杂环戊-2,2-二酮(1.89mL)、乙酸乙酯(38.2mL)的混合物在室温下搅拌7天。进一步追加1,2λ6-氧硫杂环戊-2,2-二酮(515μL)，在50℃下搅拌4小时。放冷至室温后，滤取固体，用乙酸乙酯洗涤，进行减压干燥，得到3-{[(2,3-二甲氧基苯基)甲基](二甲基)铵}丙烷-1-磺酸盐(5.41g)。
制造例4
将1-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(3.00g)、碳酸钠(1.63g)、2-溴乙烷-1-磺酸钠(3.24g)、水(6mL)、乙醇(30mL)的混合物在75℃下搅拌3天。进一步追加2-溴乙烷-1-磺酸钠(3.24g)，在80℃下搅拌2天。进一步追加2-溴乙烷-1-磺酸钠(3.24g)，在80℃下搅拌2天。放冷至室温后，减压浓缩。加入水，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，得到2-{[(2,3-二甲氧基苯基)甲基](二甲基)铵}乙烷-1-磺酸盐(3.50g)。
制造例5
将1-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(2.00g)、1,2λ6-氧硫杂环己-2,2-二酮(1.36mL)、乙酸乙酯(20mL)的混合物在50℃下搅拌3小时后，在70℃下搅拌24小时。进一步追加1,2λ6-氧硫杂环己-2,2-二酮(1.04mL)，在70℃下搅拌24小时。放冷至室温后，滤取固体，用乙酸乙酯洗涤，进行减压干燥，得到4-{[(2,3-二甲氧基苯基)甲基](二甲基)铵}丁烷-1-磺酸盐(2.28g)。
制造例6
将2-氟-4,5-二甲氧基苯胺(2.50g)、1,2λ6-氧硫杂环戊-2,2-二酮(1.54mL)、乙腈(63mL)的混合物在115℃下搅拌8小时。进一步追加1,2λ6-氧硫杂环戊-2,2-二酮(0.64mL)，在115℃下搅拌8小时。放冷至室温后，滤取固体，用乙腈洗涤，在50℃下进行减压干燥，得到3-(2-氟-4,5-二甲氧基苯胺基)丙烷-1-磺酸(4.00g)。
制造例7
向3-(2-氯乙氧基)丙烷-1-磺酸(1.46g)、二氧杂环己烷(22mL)、水(11mL)的混合物中加入3,4-二甲氧基苯胺(1.66g)、碘化钾(1.79g)、碳酸钾(2.49g)，在100℃下搅拌过夜。将反应液放冷至室温后，浓缩，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，冷冻干燥，由此得到3-[2-(3,4-二甲氧基苯胺基)乙氧基]丙烷-1-磺酸(532mg)。
制造例8
将2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙烷-1-胺(3.0mL)、1,2λ6-氧硫杂环戊-2,2-二酮(2.0mL)、乙腈(27mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。放冷至室温后，浓缩，加入***，在室温下搅拌2小时后，滤取固体，在室温下减压干燥，由此得到3-[双(2-甲氧基乙基)氨基]丙烷-1-磺酸(5.00g)。
制造例9
将1-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(1.70g)、3-氯-2-羟基丙烷-1-磺酸钠(3.42g)、碘化钾(1.73g)、乙醇(26mL)、水(7.7mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。放冷至室温后，浓缩，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，冷冻干燥，由此得到3-{[(2,3-二甲氧基苯基)甲基](二甲基)铵}-2-羟基丙烷-1-磺酸盐(2.17g)。
制造例10
将7,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.80g)、1,2λ6-氧硫杂环戊-2,2-二酮(0.98mL)、碳酸钾(1.29g)、乙腈(45mL)的混合物在100℃下搅拌8小时。放冷至室温后，加入水，浓缩，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，冷冻干燥，由此得到3-(7,8-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-磺酸(1.79g)。
制造例11
将1-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(1.30g)、(3-溴丙基)磷酸二乙酯(1.66mL)、乙醇(6.50mL)的混合物在80℃下搅拌6小时。放冷至室温后，浓缩，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，得到3-(二乙氧基磷酰基)-N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N,N-二甲基丙烷-1-铵＝溴化物(2.70g)。
制造例12
将3-[双(2-甲氧基乙基)氨基]丙烷-1-磺酸(3.00g)、1-(氯甲基)-2,3-二甲氧基苯(4.39g)、碳酸钾(1.95g)、乙醇(45mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。放冷至室温后，浓缩，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，冷冻干燥，由此得到3-{[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]双(2-甲氧基乙基)铵}丙烷-1-磺酸盐(3.09g)。
制造例13
在氩气气氛下将(3-溴丙基)磷酸二乙酯(2.53g)、3,4-二甲氧基苯胺(3.00g)的混合物在95℃下搅拌6小时。放冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取一次。将有机层用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，利用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯、接着乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，由此得到[3-(3,4-二甲氧基苯胺基)丙基]磷酸二乙酯(1.74g)。
制造例14
将1-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(2.00g)和4-溴丁酸乙酯(2.60g)的混合物在80℃下搅拌3小时。将其利用反相柱色谱(展开溶剂：水-乙腈)进行纯化，由此得到N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-4-乙氧基-N,N-二甲基-4-氧代丁烷-1-铵＝溴化物(3.93g)。
制造例15
将1-(6-氟-2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(1.20g)、1,2λ6-氧硫杂环戊-2,2-二酮(990μL)、乙酸乙酯(12mL)的混合物在50℃下搅拌18小时。放冷至室温后，滤取固体，用乙酸乙酯洗涤，进行减压干燥，得到3-{[(6-氟-2,3-二甲氧基苯基)甲基](二甲基)铵}丙烷-1-磺酸盐(1.79g)。
制造例16
将1-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(2.00g)和5-溴戊酸乙酯(2.79g)的混合物在80℃下搅拌3小时。将其利用反相柱色谱(展开溶剂：水-乙腈)进行纯化，由此得到N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙氧基-N,N-二甲基-5-氧代戊烷-1-铵＝溴化物(3.91g)。
制造例17
将3-(2-氟-4,5-二甲氧基苯胺基)丙烷-1-磺酸(4.00g)、碳酸钾(4.52g)、碘甲烷(7.7mL)、甲醇(60mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。放冷至室温后，浓缩，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，冷冻干燥，由此得到3-[(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)(二甲基)铵]丙烷-1-磺酸盐(4.34g)。
制造例18
将3-(3,4-二甲氧基苯胺基)丙烷-1-磺酸(2.00g)、1,4-二碘丁烷(1.04mL)、碳酸钾(2.21g)、二氧杂环己烷(30mL)、水(15mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。放冷至室温后，浓缩，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，冷冻干燥，由此得到3-[1-(3,4-二甲氧基苯基)吡咯烷-1-
-1-基]丙烷-1-磺酸盐(2.37g)。
制造例19
将3-(3,4-二甲氧基苯胺基)丙烷-1-磺酸(2.00g)、碘乙烷(2.94mL)、碳酸钾(2.41g)、甲醇(30mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。加入碘甲烷(4.1mL)，继续在50℃下搅拌过夜。放冷至室温后，浓缩，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，冷冻干燥，由此得到3-[(3,4-二甲氧基苯基)(乙基)(甲基)铵]丙烷-1-磺酸盐(2.14g)。
制造例20
将3-{[(2,3-二甲氧基苯基)甲基](二甲基)铵}丙烷-1-磺酸盐(5.41g)、57％氢碘酸(24mL)的混合物在110℃下搅拌15小时。放冷至室温后，加入水(30mL)，在减压下浓缩。将该操作再重复一次。向其中加入水(6mL)使其溶解后，加入丙酮(100mL)，在冰浴下搅拌3分钟。静置后，通过倾析除去上清。进一步加入水(6mL)、丙酮(75mL)，再进行一次同样的操作。向其中加入水(6mL)、丙酮(75mL)，在冰浴下搅拌3分钟后，滤取固体，用丙酮洗涤，进行减压干燥，得到3-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵}丙烷-1-磺酸盐(5.02g)。
制造例21
在氩气气氛下在干冰-丙酮浴冷却下向3-{[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]双(2-甲氧基乙基)铵}丙烷-1-磺酸盐(2.59g)、二氯甲烷(52mL)的混合物中滴加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(19.2mL)，用3小时慢慢地升温至室温，在室温下搅拌2小时。在冰冷下加入甲醇，在室温下搅拌30分钟，在减压下浓缩。向残渣中加入甲醇，再次在减压下浓缩。将该操作再进行两次，利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化，冷冻干燥，由此得到3-{[(2,3-二羟基苯基)甲基]双(2-甲氧基乙基)铵}丙烷-1-磺酸盐(674mg)。
制造例22
将4-{[(2,3-二甲氧基苯基)甲基](二甲基)铵}丁烷-1-磺酸盐(2.28g)、57％氢碘酸(9.6mL)的混合物在110℃下搅拌4小时。放冷至室温后，加入水，在减压下浓缩。将该操作再重复一次。向其中加入水(4mL)使其溶解后，加入丙酮(80mL)，搅拌、静置后，通过倾析除去上清。进一步加入ミリポア(Milli-Q)水(4mL)、丙酮(60mL)，进行同样的操作。向其中加入ミリポア水(4mL)、丙酮(60mL)，搅拌后，滤取固体，用丙酮洗涤，进行减压干燥，得到4-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵}丁烷-1-磺酸盐(2.45g)。
制造例23
将3-{[(6-氟-2,3-二甲氧基苯基)甲基](二甲基)铵}丙烷-1-磺酸盐(1.79g)、57％氢碘酸(7.5mL)的混合物在110℃下搅拌6小时。放冷至室温后，加入水，在减压下浓缩。将该操作再重复一次。向其中加入丙酮(70mL)，在冰冷下搅拌。静置一晩使固体析出后，在冰冷下搅拌1小时。静置后，通过倾析除去上清。向其中加入丙酮后，滤取固体，用丙酮洗涤，进行减压干燥，得到3-{[(6-氟-2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵}丙烷-1-磺酸盐(1.58g)。
制造例24
将3-(二乙氧基磷酰基)-N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N,N-二甲基丙烷-1-铵＝溴化物(2.80g)、57％氢碘酸(8mL)的混合物在100℃下搅拌18小时。放冷至室温后，加入水和丙酮，在减压下浓缩。向其中加入水，在减压下浓缩。向其中加入水，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。向其中加入丙酮，过滤出生成的固体。将其用丙酮洗涤，进行减压干燥，得到N-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-N,N-二甲基-3-膦酰丙烷-1-铵＝碘化物(571mg)。
制造例25
将N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-4-乙氧基-N,N-二甲基-4-氧代丁烷-1-铵＝溴化物(3.91g)、57％氢碘酸(22.5g)的混合物在110℃下搅拌15小时。浓缩，向得到的残渣中加入水，在减压下浓缩。将该操作再重复一次。向其中加入丙酮，在冰浴下冷却，除去上清。向其中加入丙酮，在冰浴下冷却，过滤出生成的固体。将其用丙酮洗涤，得到3-羧基-N-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-N,N-二甲基丙烷-1-铵＝碘化物(2.13g)。
制造例26
将N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙氧基-N,N-二甲基-5-氧代戊烷-1-铵＝溴化物(3.90g)、57％氢碘酸(22.0g)的混合物在110℃下搅拌16小时。浓缩，向得到的残渣加入水，在减压下浓缩。将该操作再重复一次。向其中加入丙酮，在冰浴下冷却，除去上清。向其中加入丙酮，在冰浴下冷却，过滤出生成的固体。将其用丙酮洗涤，得到4-羧基-N-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-N,N-二甲基丁烷-1-铵＝碘化物(1.33g)。将滤液全部浓缩，将得到的残渣利用反相柱色谱(展开溶剂：水-乙腈)进行纯化。向浓缩生成的固体中加入丙酮，过滤。将其用丙酮洗涤，得到4-羧基-N-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-N,N-二甲基丁烷-1-铵＝碘化物(1.29g)。
制造例27
将氯化铁(III)六水合物(5.80g)、油酸钠(19.5g)、乙醇(43mL)、水(33mL)、己烷(75mL)混合，在氩气气氛下在70℃下加热回流4小时。放冷后，移至分液漏斗中，除去水层。加入50mL的水，洗涤，回收有机层。将该操作再重复两次(第二次使用50％甲醇水)。将得到的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到油酸铁络合物(FeOA3、19.2g)。
制造例28
将FeOA3(6.53g)、油醇(11.7g)、二苯基醚(36.4g)的混合物在减压下在90℃下搅拌2小时。然后,用氩气返回至常压，用16分钟升温至浴温213℃，内温超过200℃后搅拌30分钟。放冷至室温后，加入己烷(5mL)、丙酮(150mL)，在10℃下以8000rpm离心分离10分钟，除去上清。向得到的沉淀中加入己烷(24mL)，进一步加入丙酮(150mL)后，在10℃下以8000rpm离心分离10分钟，除去上清。将该操作再重复一次，将得到的沉淀减压干燥，得到在表面配位结合有油酸的氧化铁纳米粒子(SNP-OA、992mg)。
制造例33
向2-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(7.71g)、水(15.4mL)、乙醇(77mL)的混合物中加入碳酸钠(15.6g)、2-溴乙烷-1-磺酸钠(23.3g)，在80℃下搅拌18小时。加入2-溴乙烷-1-磺酸钠(11.7g)、碳酸钠(7.81g)、乙醇(20mL)、水(4mL)，在80℃下搅拌1天。浓缩后，利用反相柱色谱(展开溶剂：水-乙腈)进行纯化，由此得到2-{[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基](二甲基)铵}乙烷-1-磺酸盐(9.00g)。
制造例35
将2,3-二甲氧基苯胺(5.61g)、1,2λ6-氧硫杂环戊-2,2-二酮(5.83g)、乙腈(140mL)的混合物回流8小时。放冷至室温后，在冰浴下搅拌。滤取固体，用冷乙腈洗涤，得到3-(2,3-二甲氧基苯胺基)丙烷-1-磺酸(5.59g)。
制造例38
将3-(2,3-二甲氧基苯胺基)丙烷-1-磺酸(5.58g)、碳酸钾(6.72g)、碘甲烷(11.4mL)、甲醇(85mL)的混合物在50℃下搅拌8小时。加入碘甲烷(11.4mL)，在50℃下搅拌24小时。过滤不溶物后，浓缩，利用セパビーズ(注册商标)SP207SS进行纯化。浓缩，在加热下使得到的固体溶解于乙醇中。将其放冷至室温，接着在冰浴下搅拌。过滤固体，用冷乙醇洗涤，得到3-[(2,3-二甲氧基苯基)(二甲基)铵]丙烷-1-磺酸盐(5.40g)。
制造例43
将3-[(2,3-二甲氧基苯基)(二甲基)铵]丙烷-1-磺酸盐(5.40g)、57％氢碘酸(40g)的混合物回流8小时。放冷至室温后，加入水，在减压下浓缩。将该操作再重复两次。向其中加入水(3mL)使其溶解后，加入丙酮(50mL)，在冰浴下搅拌30分钟。静置后，通过倾析除去上清。进一步加入水(3mL)、丙酮(40mL)，再进行一次同样的操作。向其中加入水(3mL)、丙酮(40mL)，在冰浴下搅拌30分钟，过滤固体，用丙酮洗涤，得到3-[(2,3-二羟基苯基)(二甲基)铵]丙烷-1-磺酸盐(4.35g)。
制造例50
将2-{[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基](二甲基)铵}乙烷-1-磺酸盐(9.00g)、57％氢碘酸(40mL)的混合物在100℃下搅拌15小时。浓缩，加入丙酮，在冰浴下搅拌5分钟。过滤生成的固体，用丙酮洗涤，得到2-{[2-(2,3-二羟基苯基)乙基](二甲基)铵}乙烷-1-磺酸盐(3.40g)。
制造例58
将(哌啶-4-基)乙酸甲酯一盐酸盐(5.00g)、1-(氯甲基)-2,3-二甲氧基苯(5.78g)、碳酸钾(4.64g)、乙腈(50mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液浓缩，利用碱性硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯)进行纯化，由此得到{1-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(4.90g)。
制造例59
将2-(2,3-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(10.9g)和4-溴丁酸乙酯(8.28mL)的混合物在80℃下搅拌3小时。将其利用反相柱色谱(展开溶剂：水-乙腈)进行纯化，由此得到N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基]-4-乙氧基-N,N-二甲基-4-氧代丁烷-1-铵＝溴化物(15.7g)。
制造例60
将2,3-二甲氧基苯胺(5.00g)、1,2λ6-氧硫杂环己-2,2-二酮(5.78g)的混合物在95℃下搅拌24小时。将其利用反相柱色谱(展开溶剂：乙腈-水)进行纯化。浓缩，将得到的固体用乙腈洗涤，得到4-(2,3-二甲氧基苯胺基)丁烷-1-磺酸(4.78g)。
制造例61
将2,3-二甲氧基苯胺(5.00g)、5-溴戊酸乙酯(8.19g)、三乙胺(3.96g)的混合物在室温下搅拌5天。加入水，用乙酸乙酯萃取一次。将有机层用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，利用硅胶柱色谱(展开溶剂：第一次：己烷-乙酸乙酯、第二次：氯仿-乙酸乙酯)进行纯化，由此得到5-(2,3-二甲氧基苯胺基)戊酸乙酯(6.26g)。
制造例62
将{1-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(4.90g)、碘甲烷(5.0mL)、甲醇(74mL)的混合物在50℃下搅拌4小时。放冷至室温后，浓缩，利用反相硅胶柱色谱(展开溶剂：水-乙腈)进行纯化，由此得到1-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-甲基哌啶-1-
＝碘化物(6.54g)。
制造例63
将1-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-羧酸乙酯(18.8g)、碘甲烷(19.1mL)、乙醇(188mL)的混合物在50℃下搅拌4小时。放冷至室温后，浓缩，利用反相硅胶柱色谱(展开溶剂：水-乙腈)进行纯化，由此得到1-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-4-(乙氧基羰基)-1-甲基哌啶-1-
＝碘化物(25.9g)。
制造例64
将1-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-甲基哌啶-1-
＝碘化物(6.54g)、57％氢碘酸(19mL)的混合物在100℃下搅拌6小时。放冷至室温后，加入水，在减压下浓缩。将该操作再重复两次。向其中加入丙酮(30mL)，在室温下搅拌后，在冰浴下冷却、静置，通过倾析除去上清。进一步加入丙酮，再进行两次同样的操作。向其中加入丙酮(30mL)，在室温下搅拌后，在冰浴下冷却，滤取固体，得到4-(羧基甲基)-1-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-1-
＝碘化物(4.49g)。
制造例65
将1-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-4-(乙氧基羰基)-1-甲基哌啶-1-
＝碘化物(25.9g)、57％氢碘酸(76mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。放冷至室温后，加入水，在减压下浓缩。将该操作再重复两次。向其中加入丙酮，在室温下搅拌搅拌后，在冰浴下冷却、静置，通过倾析除去上清。进一步加入丙酮，再进行一次同样的操作。向其中加入丙酮，在室温下搅拌后，在冰浴下冷却，滤取固体，得到4-羧基-1-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-1-
＝碘化物(10.8g)。另外，将滤液浓缩，利用反相硅胶柱色谱(展开溶剂：水-乙腈)进行纯化，由此得到4-羧基-1-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-1-
＝碘化物(12.0g)。
制造例66
将N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基]-4-乙氧基-N,N-二甲基-4-氧代丁烷-1-铵＝溴化物(15.7g)、57％氢碘酸(52mL)的混合物在100℃下搅拌18小时。浓缩，向得到的残渣加入水，在减压下浓缩。向其中加入乙腈。在冰浴下冷却，使固体析出后，浓缩。向其中加入丙酮，在室温下搅拌10分钟后，过滤固体，得到3-羧基-N-[2-(2,3-二羟基苯基)乙基]-N,N-二甲基丙烷-1-铵＝碘化物(14.8g)。
实施例1
将反应方案示于图1。
向200mL三颈烧瓶中加入油醇(25.6mL)和Ph2O(20mL)，进一步加入作为干燥剂的分子筛3A(5g)，然后，升温至内温170℃(第一溶液)。向另一个200mL三颈烧瓶中加入参考例3中得到的油酸铁络合物的庚烷溶液(以油酸铁络合物计相当于10g)、Ph2O(10mL)，加热至外温90℃，在减压下搅拌约2小时(第二溶液)。在氮气气氛下向加热至内温170℃的第一溶液中，在保持其内温的状态下用约1小时滴加第二溶液。滴加结束后，继续在该保持内温的状态下反应3小时，然后冷却至室温。将冷却后的浆液过滤，除去分子筛，用庚烷(33mL)洗涤。向将得到的过滤液和洗液合并后的滤洗液加入丙酮(156mL)后，进行离心分离(7000rpm,10分钟,10℃)。除去上清液，将离心管残渣用庚烷(20mL)溶解，加入丙酮(63mL)后，进行离心分离(7000rpm,10分钟,10℃)，将该操作实施两次。除去上清液后，使用庚烷移送至100mL茄形烧瓶中，然后，在浴温30℃下实施浓缩。进一步进行减压干燥，得到SNP-OA(1.50g,重量收率15.0％(w/w：重量百分比))。
实施例2
向将与实施例1同样地得到的浆液过滤而除去分子筛后的滤洗液中加入庚烷、丙酮、己烷，稀释后，使其在陶瓷膜过滤装置中循环，浓缩(用空气加压、0.5MPa)。浓缩后，用庚烷/丙酮＝3/1的混合液进行洗涤。确认洗涤液不再着色后，使用庚烷来回收残渣(截留侧(retentate))。将得到的回收液浓缩、减压干燥，得到SNP-OA(使用相当于5g油酸铁络合物计0.73g,重量收率14.6％(w/w))。
实施例3
向Ph2O(500mL)中加入与参考例3同样地得到的油酸铁络合物的庚烷溶液(以油酸铁络合物计相当于500g)，加热至50℃，在减压下搅拌约4.5小时后，进一步加热至90℃，在减压下搅拌18小时，制备油酸铁络合物的Ph2O溶液(1001.48g)。从制备的油酸铁络合物的Ph2O溶液中取出20.04g(相当于油酸铁络合物10g)，向取出的溶液中添加油酸(6.28g)(第二溶液)。向200mL三颈烧瓶中加入油醇(21.8g)、Ph2O(20mL)、分子筛3A(5g)，升温至内温170℃(第一溶液)。向加热至内温170℃的第一溶液中，在保持其内温的状态下用约1小时滴加第二溶液。滴加结束后，继续在该保持内温的状态下反应3小时，然后冷却至室温。将冷却后的浆液过滤，除去分子筛，用庚烷(33mL)洗涤。将得到的过滤液和洗液合并，加入丙酮(156mL)后，进行离心分离(7000rpm,10分钟,10℃)。除去上清液，将离心管残渣用庚烷(20mL)溶解，加入丙酮(63mL)后，进行离心分离(7000rpm、10分钟、10℃)，该操作实施两次。除去上清液后，使用庚烷移送至100mL茄形烧瓶中，然后，在室温下浓缩。进一步进行减压干燥，得到SNP-OA(1.47g,重量收率14.7％(w/w))。
实施例4
将DDSA(4g)加入到水(33mL)中，搅拌，进行氮气置换，制备浆液。升温至50℃以上，使其溶解。确认溶解后，在56℃下添加碳酸氢钠(1.04g)，冷却至室温附近。冷却后，确认pH为约7.5，在氮气气氛下添加实施例1中得到的SNP-OA(1g)的2-Me-THF(15mL)分散液。进一步加入TBAB(1.32g)，升温至40～50℃。在该温度下实施6小时反应。对反应液进行水冷，加入庚烷(20mL)，搅拌后，在用水(5mL)洗涤的同时移送至分液漏斗中，进行分液。向得到的水层中加入庚烷(20mL)，进行洗涤。将得到的水层利用尺寸排阻色谱进行定量(以目标SNP-DDSA计为38.8％(w/w))。利用TFF装置，利用10K的膜(Hydrosart(注册商标)10K,0.02m2)，在用水洗涤的同时进行过滤，回收残渣(截留侧(retentate))。接着，利用300K的膜(Pellicon(注册商标)XL Cassette Ultracel 300K,0.005m2)过滤，用水洗涤，回收滤液，得到以目标SNP-DDSA计相当于329mg(重量收率32.9％(w/w))的水分散液。
利用TEM对得到的SNP-DDSA分散液进行观察的结果是，由100个SNP的粒径的平均值估算，得到的SNP-DDSA的、作为核的SNP的平均粒径为3.6nm。
实施例5
在氩气气氛下向30mL三颈烧瓶中加入DDSA(807mg)和水(6.7mL)，加热使其溶解。向得到的溶液中添加碳酸氢钠(204mg)，使pH为6.86，进一步加入TBAF三水合物(151mg)。将得到的水溶液加入到SNP-OA(120mg)的氯仿(6mL)分散液中，然后升温至内温50℃。在该温度下搅拌1.5小时后，冷却至室温时发生分层。除去上层的水层后，使用少量的水萃取三次。利用Amicon(注册商标)截留过滤器(100K)，将合并后的水层用PBS进行三次过滤、最后用水进行一次过滤(6000rpm,15-40分钟)。将得到的滤液全部装入到Amicon(注册商标)截留过滤器(10K)中过滤。使用该过滤器过滤8次，由此使滤液变得几乎透明。回收10K过滤器的膜上的残渣(截留侧)，冷冻干燥，由此得到SNP-DDSA(54.4mg,重量收率45.3％(w/w))。
实施例6
向DDSA(4.39g)中加入水(36.3mL)，搅拌，制备浆液。升温至约45℃后，在该温度下添加碳酸氢钠(1.14g)，确认溶解。向pH为约7.4的溶液中进一步加入TBAB(1.45g)。添加作为庚烷溶液的SNP-OA(含量1.10g)后，用1-丁醇(16.5mL)洗涤，开始反应。在40～45℃下反应5小时后，冷却至室温，加入庚烷(33mL)并搅拌。对溶液进行分液，获取水层。接着向庚烷层中加入水(4.4mL)，洗涤后进行分液，将得到的水层与先获取的水层合并(48.95g)，利用尺寸排阻色谱进行定量(以目标SNP-DDSA计为29.5％(w/w))。利用作为TFF装置的搅拌式池，利用10K的膜和300K的膜进行纯化，由此得到以目标SNP-DDSA计相当于298mg(重量收率27.1％(w/w))的水分散液。
利用TEM对得到的SNP-DDSA分散液进行观察的结果是，由100个SNP的粒径的平均值估算，得到的SNP-DDSA的、作为核的SNP的平均粒径为3.2nm。
实施例7-1
向4-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵}丁烷-1-磺酸盐(275mg)、水(2.2mL)的混合物加入碳酸氢钠(34mg)。将该溶液加入到SNP-OA(20mg)、氯仿(2.5mL)的混合物中，然后加入TBAF三水合物(63mg)、水(300μL)的混合物，在氩气气氛下在室温下搅拌16小时。分离水层，将氯仿层用水萃取两次。收集水层，分散于PBS中，移至Amicon(注册商标)30K过滤器中，在10℃下以5800rpm离心分离15分钟。将得到的滤液使用Amicon(注册商标)10K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该一系列操作再进行三次。向Amicon(注册商标)30K过滤器上的浓缩液中加入水，在10℃下以5800rpm离心分离15分钟。将得到的滤液使用Amicon(注册商标)10K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该一系列操作再进行两次。向Amicon(注册商标)10K过滤器上的浓缩液中加入水，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该操作再进行5次。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，由此得到10K纯化粒子(30.3mg)。将利用Amicon(注册商标)10K过滤器的洗涤的滤液依次使用Amicon(注册商标)3K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，由此得到3K纯化粒子(17.8mg)。
实施例7-2
使3-{[(6-氟-2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵}丙烷-1-磺酸盐(280mg)溶解于水(2.2mL)中，加入碳酸氢钠(38mg)。向SNP-OA(20mg)的氯仿(2.5mL)溶液中加入该溶液，进一步加入TBAF三水合物(65mg)的水(0.3mL)溶液。将该混合物在氩气气氛下在室温下搅拌20小时。过滤不溶物，将水层移至Amicon(注册商标)30K过滤器中，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。向其中加入PBS，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将利用Amicon(注册商标)30K过滤器的洗涤的前两次的滤液使用Amicon(注册商标)10K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。将该操作再进行12次。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，得到10K纯化粒子(13.5mg)。将利用Amicon(注册商标)10K过滤器的洗涤的前5次的滤液使用Amicon(注册商标)3K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30-60分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。将该操作再进行9次。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，得到3K纯化粒子(7.3mg)。
实施例7-3
使3,4-二羟基-N,N-二甲基-N-(3-膦酰丙基)苯胺
＝碘化物(265mg)溶解于水(2.4mL)中。向该水溶液中加入碳酸氢钠(100mg)、TBAF三水合物(67mg)的水(0.3mL)溶液。向SNP-OA(20mg)的氯仿(2.5mL)溶液中加入该溶液，用水(0.6mL)洗涤。将该混合物在氩气气氛下在室温下搅拌18小时。过滤不溶物，将水层移至Amicon(注册商标)100K过滤器中，在10℃下以5800rpm离心分离15分钟。将得到的滤液使用Amicon(注册商标)10K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。将该操作再进行8次。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，得到10K纯化粒子(1.0mg)。将利用Amicon(注册商标)10K过滤器的洗涤的前两次的滤液使用Amicon(注册商标)3K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30-60分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。将该操作再进行7次。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，得到3K纯化粒子(1.4mg)。
将上述实施例7-1～7-3中得到的纳米粒子的结构式和物理化学数据示于后述表中。
进而，使用后述制造例表所示的其他两性离子配体，与上述的实施例同样地实施本发明的相转移催化剂法，由此，可以制造作为目标物的其他纳米粒子。
比较例1
(第一步骤)
在氩气气氛下将SNP-OA(100mg)、MEAA(2.5mL)和甲醇(7.5mL)的混合物在70℃下搅拌5小时。放冷至室温后，在减压下浓缩。加入丙酮(24mL)、己烷(96mL)，分成6份，在10℃下以7000rpm离心分离10分钟，除去上清，得到SNP-MEAA。
(第二步骤)
向4-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵}丁烷-1-磺酸盐(1.31g)、水(40mL)的混合物中加入碳酸氢钠(900mg)。向其中加入先前的SNP-MEAA的DMF(8mL)溶液，在氩气气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(3mL)分成6份，向各份中加入丙酮(30mL)，在10℃下以7000rpm离心分离10分钟，除去上清。使得到的沉淀分散于PBS中，使用Amicon(注册商标)30K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将得到的滤液使用Amicon(注册商标)10K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该一系列操作再进行3次。向Amicon(注册商标)30K过滤器上的浓缩液中加入水，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将得到的滤液使用Amicon(注册商标)10K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该一系列操作再进行6次。向Amicon(注册商标)10K过滤器上的浓缩液中加入水，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该操作再进行7次。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，由此得到10K纯化粒子(117.7mg)。将利用Amicon(注册商标)10K过滤器的洗涤的滤液依次使用Amicon(注册商标)3K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，由此得到3K纯化粒子(53.2mg)。需要说明的是，使用盐酸对该3K纯化粒子进行酸水解，并利用HPLC进行分析，结果，确认到两性离子配体、4-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵}丁烷-1-磺酸盐的存在，因此确认在该3K纯化粒子上配位结合有该两性离子配体。
HPLC条件如下所示。
柱：YMC Triart C18
洗脱液：10mM磷酸氢二钾(pH6.0)/乙腈(98：2)
比较例2
(第一步骤)
在氩气气氛下将SNP-OA(100mg)、MEAA(2.5mL)和甲醇(7.5mL)的混合物在70℃下搅拌5小时。放冷至室温后，在减压下浓缩。加入丙酮(24mL)、己烷(96mL)，分成6份，在10℃下以7000rpm离心分离10分钟，除去上清，得到SNP-MEAA。
(第二步骤)
向3-{[(6-氟-2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵}丙烷-1-磺酸盐(1.32g)、水(40mL)的混合物中加入碳酸氢钠(650mg)。向其中加入先前的SNP-MEAA的DMF(8mL)溶液，在氩气气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(3mL)分成6份，向各份中加入丙酮(30mL)，在10℃下以7000rpm离心分离10分钟，除去上清。使得到的沉淀分散于PBS中，使用Amicon(注册商标)30K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将得到的滤液使用Amicon(注册商标)10K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该一系列操作再进行3次。向Amicon(注册商标)30K过滤器上的浓缩液中加入水，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将得到的滤液使用Amicon(注册商标)10K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该一系列操作再进行7次。向Amicon(注册商标)10K过滤器上的浓缩液中加入水，在10℃下以5800rpm离心分离30分钟。将该操作再进行4次。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，由此得到10K纯化粒子(102.4mg)。将利用Amicon(注册商标)10K过滤器的洗涤的滤液依次使用Amicon(注册商标)3K过滤器在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。向其中进一步加入水，在10℃下以5800rpm离心分离60分钟。将浓缩液进行膜(0.2μm)过滤，冷冻干燥，由此得到3K纯化粒子(41.2mg)。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[纳米粒子的粒径的评价试验]
对通过本发明的相转移催化剂法制造的纳米粒子的粒径进行评价，并进一步与通过比较例记载的公知制造方法得到的纳米粒子进行比较。
使用尺寸排阻色谱(Size Exclusion Chromatography、SEC)来测定纳米粒子的相对大小。
SEC是使试样流入填充有具有细孔的载体的柱中并利用至该试样流出为止的时间来估算试样的大小的分析方法。较大的聚集体不会进入载体的细孔，因此较早地流出，较小的纳米粒子从载体的细孔通过，因此，至流出为止的路径变长而较晚地流出，因此，可以通过使用作为标准的粒子来测定纳米粒子的相对大小。
对于通过比较例1的MEAA法制造的3K纯化纳米粒子和10K纯化纳米粒子、和使用与比较例1相同的配体并通过相转移催化剂法制造的实施例7-1的3K纯化纳米粒子和10K纯化纳米粒子、以及通过比较例2的MEAA法制造的3K纯化纳米粒子和10K纯化纳米粒子、和使用与比较例2相同的配体并通过相转移催化剂法制造的实施例7-2的3K纯化纳米粒子和10K纯化纳米粒子，利用以下的SEC的条件分别进行各为两次的测定。
＜SEC条件＞
流速：0.3mL/分钟
洗脱液：PBS(pH7.4)
柱：Shodex KW403-4F(4.6x300mm)
检测器：UV 280nm
结果如下所示。
比较例1的3K纯化纳米粒子的SEC的流出时间为10.8～11.4分钟之间，相对于作为标准品的卵白蛋白(ovalbumin)的流出时间(9.4～10.2分钟)的比为1.11～1.14。另外，比较例1的10K纯化纳米粒子的SEC的流出时间为10.6～11.0分钟之间，相对于作为标准品的卵白蛋白的流出时间(9.4～10.2分钟)的比为1.07～1.10。
实施例7-1的3K纯化纳米粒子的SEC的流出时间为11.2～11.5分钟之间，相对于作为标准品的卵白蛋白的流出时间(9.4～10.2分钟)的比为1.12～1.14。另外，实施例7-1的10K纯化纳米粒子的SEC的流出时间为10.7～11.1分钟之间，相对于作为标准品的卵白蛋白的流出时间(9.4～10.2分钟)的比为1.06～1.09。
比较例2的3K纯化纳米粒子的SEC的流出时间为11.3～11.4分钟之间，相对于作为标准品的卵白蛋白的流出时间(9.4～10.2分钟)的比は1.15～1.16。另外，比较例2的10K纯化纳米粒子的SEC的流出时间为10.5～10.8分钟之间，相对于作为标准品的卵白蛋白的流出时间(9.4～10.2分钟)的比为1.07～1.10。
实施例7-2的3K纯化纳米粒子的SEC的流出时间为11.2～11.4分钟之间，相对于作为标准品的卵白蛋白的流出时间(9.4～10.2分钟)的比为1.12～1.14。另外，实施例7-2的10K纯化纳米粒子的SEC的流出时间为10.8～10.9分钟之间，相对于作为标准品的卵白蛋白的流出时间(9.4～10.2分钟)的比为1.08～1.10。
由上，根据与标准品的流出时间的比确认到，上述实施例中得到的纳米粒子的粒径比标准品(卵白蛋白：粒径6.1nm)小。另外,根据与比较例的SEC的流出时间的比较确认到，即使制造方法不同，在使用相同的两性离子配体的情况下,也可以得到粒径大致同等的纳米粒子。
产业上的可利用性
本发明提供可期待作为MRI造影剂等使用的、包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子的纳米粒子的、适合于工业性生产的制造方法。
Claims (20)
1.一种纳米粒子的制造方法，所述纳米粒子包含配位结合有一个以上亲水性配体的含有氧化铁的金属粒子，所述制造方法的特征在于，使在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子在有机层与水层的两层体系溶剂中在相转移催化剂的存在下与亲水性配体反应。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，亲水性配体是含有叔铵阳离子或季铵阳离子作为带正电荷的部分、并且含有羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、亚磺酸根阴离子、膦酸根阴离子、磷酸根阴离子或次膦酸根阴离子作为带负电荷的部分的两性离子配体。
3.如权利要求2所述的制造方法，其中，亲水性配体是具有邻苯二酚结构作为部分结构的两性离子配体。
4.如权利要求3所述的制造方法，其中，疏水性配体为C10-22脂肪酸，亲水性配体为式(I)所示的两性离子配体，
式中，
R1和R2中的一者为式(a)或式(b)所示的基团，另一者为H、低级烷基、O-低级烷基或卤素，
X1为键或亚甲基，并且，R1为式(a)所示的基团时，X1可以为亚乙基，
X2为可以被OH取代的C1-5亚烷基或C1-2亚烷基-O-C1-3亚烷基，并且，R1为式(b)所示的基团时，X2可以为键，
Ra和Rb相同或彼此不同地为C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-2烷基，或者Ra和Rb与它们所结合的季氮原子成为一体而形成5元或6元含氮饱和杂环，
Y-为SO3 -、HPO3 -或CO2 -，
R3和R4相同或彼此不同地为H、C1-3烷基、O-C1-3烷基或卤素，
n为0～2的整数，
并且，
i)R1为式(a)所示的基团并且X1为亚甲基时，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基，
ii)R1为式(a)所示的基团并且X1为亚乙基时，R2与Ra或Rb可以成为一体而形成亚甲基，
iii)R2为式(a)所示的基团并且X1为亚甲基时，R3与Ra或Rb可以成为一体而形成亚乙基。
5.如权利要求4所述的制造方法，其中，亲水性配体是R1和R2中的一者为式(a)所示的基团、另一者为H、低级烷基、O-低级烷基或卤素的两性离子配体。
6.如权利要求5所述的制造方法，其是在表面配位结合有一个以上作为式(Ia)所示的两性离子配体的亲水性配体的氧化铁纳米粒子的制造方法，其特征在于，使在表面配位结合有作为C10-22脂肪酸的疏水性配体的氧化铁纳米粒子在有机层与水层的两层体系溶剂中在相转移催化剂的存在下与作为式(Ia)所示的两性离子配体的亲水性配体反应，使结合的配体进行从疏水性配体向亲水性配体的配体交换，
式中，m为1～4的整数。
7.如权利要求6所述的制造方法，其中，亲水性配体是式(Ia)中m为3的两性离子配体。
8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，相转移催化剂为选自由季铵盐和季
盐组成的组中的一种以上催化剂。
9.如权利要求8所述的制造方法，其中，疏水性配体为油酸和/或硬脂酸，相转移催化剂为选自由四丁基铵盐、三辛基甲基铵盐、苄基二甲基十八烷基铵盐和苄基三丁基铵盐组成的组中的一种以上催化剂。
10.如权利要求9所述的制造方法，其中，疏水性配体为油酸，相转移催化剂为选自由四丁基卤化铵和苄基三丁基卤化铵组成的组中的一种以上催化剂。
11.如权利要求10所述的制造方法，其中，相转移催化剂为选自由四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵和苄基三丁基溴化铵组成的组中的一种以上催化剂。
12.如权利要求1～11中任一项所述的制造方法，其特征在于，使在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子在相对于在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子为0.1～10wt(重量比)的相转移催化剂的存在下与相对于在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子为1～10wt(重量比)的亲水性配体反应。
13.如权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其中，在表面配位结合有疏水性配体的氧化铁纳米粒子为通过特征在于以下i)～iii)的方法制造的、在表面配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子：
i)准备150℃～190℃的第一溶液和含有作为C10-22脂肪酸的铁络合物的铁前体的0℃～120℃的第二溶液，在此，第一溶液和第二溶液中的任意一者或两者含有选自由C10-22脂肪族醇、C10-22脂肪酸和C10-22脂肪族胺组成的组中的一种以上表面活性剂，
ii)将第一溶液保持于150℃～190℃，向其中滴加第二溶液，接着，
iii)使其在150℃～190℃下反应。
14.如权利要求13所述的制造方法，其中，铁前体为油酸铁络合物或硬脂酸铁络合物。
15.如权利要求14所述的制造方法，其中，表面活性剂为选自由油醇、油酸和油胺组成的组中的一种以上表面活性剂。
16.一种在表面配位结合有C10-22脂肪酸的氧化铁纳米粒子的制造方法，其特征在于，
i)准备150℃～190℃的第一溶液和含有作为C10-22脂肪酸的铁络合物的铁前体的0℃～120℃的第二溶液，在此，第一溶液和第二溶液中的任意一者或两者含有选自由C10-22脂肪族醇、C10-22脂肪酸和C10-22脂肪族胺组成的组中的一种以上表面活性剂，
ii)将第一溶液保持于150℃～190℃，向其中滴加第二溶液，接着，
iii)使其在150℃～190℃下反应。
17.如权利要求16所述的制造方法，其中，铁前体为油酸铁络合物或硬脂酸铁络合物，表面活性剂为选自由油醇、油酸和油胺组成的组中的一种以上表面活性剂。
18.如权利要求16所述的制造方法，其特征在于，
i)准备160℃～180℃的第一溶液和含有油酸铁络合物的0℃～100℃的第二溶液，在此，第一溶液含有选自由油醇和油胺组成的组中的一种以上表面活性剂，并且第二溶液含有油酸或者不含表面活性剂，
ii)将第一溶液保持于160℃～180℃，用0.1～3小时向其中滴加第二溶液，接着，
iii)使其在160℃～180℃下反应0.5～5小时。
19.如权利要求18所述的制造方法，其特征在于，i)中，第一溶液含有相对于油酸铁络合物为0.5～5wt(重量比)的油醇，并且第二溶液含有相对于油酸铁络合物为0.1～2wt(重量比)的油酸或者不含表面活性剂。
20.如权利要求16～19中任一项所述的制造方法，其特征在于，i)中，第一溶液还含有干燥剂。
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