CN113226449A - 用于受控神经刺激的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

一种神经刺激设备，具有被配置为向神经组织递送电刺激的至少三个刺激电极。控制单元被配置为递送第一刺激相位，其中，第一刺激电极递送由所述刺激电极中的至少两个其他刺激电极返回的超阈值刺激分量。所述控制单元进一步被配置为递送至少第二刺激相位，其中，所述刺激电极中的至少两个刺激电极递送由所述第一刺激电极返回的亚阈值刺激分量。

Description

用于受控神经刺激的方法和设备
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月23日提交的澳大利亚临时专利申请号2018904011的权益，所述临时专利申请通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及施加电神经刺激以便在神经上产生复合动作电位，并且特别地，本发明涉及配置刺激以便可控地诱发具有预期形态的复合动作电位。
发明背景
存在许多期望施加神经刺激以便产生复合动作电位(CAP)的情形。例如，神经调节用于治疗多种病症，包括慢性疼痛、帕金森氏(Parkinson’s)病和偏头痛。神经调节***向组织施加电脉冲以便产生治疗效果。当用于缓解慢性疼痛时，电脉冲被施加到脊髓的背柱(DC)，称为脊髓刺激(SCS)。神经调节***通常包括植入式电脉冲发生器和电源，诸如可通过经皮感应传输进行再充电的电池。电极阵列连接至脉冲发生器，并定位在背柱上方的背部硬膜外腔中。由电极施加到背柱的电脉冲引起神经元去极化，并产生传播动作电位。以这种方式刺激的纤维抑制了疼痛从脊髓的那一段传递到大脑。为了维持疼痛缓解效果，基本上例如以50Hz到100Hz范围内的频率连续施加刺激。
还可以使用神经调节来刺激传出神经纤维例如以便引起运动机能。一般而言，在神经调节***中产生的电刺激触发神经动作电位，所述神经动作电位稍后具有或者抑制效果或者刺激效果。抑制效果可以用于调节诸如疼痛传递等非期望过程，或者用于引起诸如肌肉收缩等期望效果。
存在一系列期望获得由施加到神经通路的电刺激在神经通路上诱发的复合动作电位(CAP)的电测量结果的情况。然而，这可能是较难的任务，因为所观察到的CAP信号通常将具有几十微伏或更少的最大振幅，而所施加以诱发CAP的刺激通常是几伏。电极假象通常由刺激产生，并且在整个CAP出现的时间显现为几毫伏或者几百微伏的衰减输出，这对分离感兴趣的小得多的CAP构成重大障碍。由于神经反应可以与刺激和/或刺激假象同时发生，因此CAP测量对植入物设计提出了困难的挑战。实际上，电路的许多不理想方面导致假象，并且因为这些主要具有可能具有或者正极性或者负极性的衰减指数特性，对假象来源的识别和消除会比较费劲。已经提出了许多方法来记录CAP，包括金(King)(美国专利号5,913,882)、尼加德(Nygard)(美国专利号5,785,651)、戴利(Daly)(美国专利申请号2007/0225767)以及本申请人(美国专利号9,386,934)的那些方法。
当诱发的反应晚于假象出现的时间出现时、或者当信噪比足够高时，它们就没有那么难以检测。假象通常被限制在刺激之后的1-2ms的时间并且因此如果在这个时间窗之后检测神经反应，则可以获得数据。在手术监测中就是这种情况，其中刺激电极与记录电极之间的距离较大，使得从刺激位点到记录电极的神经反应传播时间超过2ms。然而，为了表征由单个植入物诱发的反应(诸如从背柱到SCS的反应)，例如，需要高刺激电流以及电极之间非常接近，并且因此测量过程必须直接克服同时发生的假象，这大大加剧了神经测量的难度。
在深部脑刺激中可能会出现类似的考量，其中，可能期望刺激神经结构并在神经反应传播至大脑中别处之前立即测量此结构中产生的诱发的复合动作电位。假象仍然是测量刺激位置附近的神经反应的重大障碍，其结果是，大多数(如果不是全部)常规的神经刺激植入物(其必须是紧凑型设备)无论怎样都无法对由植入物的刺激诱发的神经反应进行任何测量。
本说明书中已包括的文件、动作、材料、设备、物品等的任何讨论仅用于为本发明提供上下文的目的。不应因为这些事项在本申请的每项权利要求的优先权日之前存在而认为是承认这些事项中的任何或所有事项形成现有技术基础的一部分或为与本发明相关领域内的公共常识。
贯穿本说明书，词语“包括(comprise)”、或变化(诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”)将被理解成暗示包括陈述的元件、整数或步骤、或者一组元件、整数或步骤，但不排除任何其他元件、整数或步骤、或者任何其他的一组元件、整数或步骤。
在本说明书中，关于元件可以是选项列表中的“至少一项”的陈述将被理解为元件可以是所列出的选项中的任何一项，或者可以是所列出的选项中的两个或更多个的任何组合。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了一种神经刺激设备，所述神经刺激设备包括：
至少三个刺激电极，被配置为向神经组织递送电刺激；以及
控制单元，被配置为递送第一刺激相位，其中，第一刺激电极递送由所述刺激电极中的至少两个其他刺激电极返回的超阈值刺激分量，所述控制单元进一步被配置为递送至少第二刺激相位，其中，所述刺激电极中的至少两个刺激电极递送由所述第一刺激电极返回的亚阈值刺激分量。
根据第二方面，本发明提供了一种神经刺激方法，所述方法包括：
使用至少三个刺激电极向神经组织递送电刺激，所述电刺激包括第一刺激相位，其中，第一刺激电极递送由所述刺激电极中的至少两个其他刺激电极返回的超阈值刺激分量，并且所述电刺激进一步包括至少第二刺激相位，其中，所述刺激电极中的至少两个刺激电极递送由所述第一刺激电极返回的亚阈值刺激分量。
根据另一方面，本发明提供了一种计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机程序代码装置，所述计算机程序代码装置用于使神经刺激器执行用于神经刺激的程序，所述计算机程序产品包括用于执行第二方面的方法的计算机程序代码装置。
通常，所述超阈值刺激分量将是在神经刺激领域中赋予该术语的常规含义内的阴极刺激相位。在许多神经刺激应用中，阴极刺激阈值低于阳极刺激阈值，使得给定振幅的阴极刺激可以诱发反应，而同等振幅和持续时间的阳极刺激则不会。然而，本发明不应被理解为受该理论的限制，并且应理解，在一些实施例中，所述超阈值刺激分量可以是阳极刺激相位，例如，在这种情况下，某一神经刺激应用在阳极刺激阈值低于阴极刺激阈值的环境中运行，或者甚至在这种情况下，在特定刺激模式或场中对术语阳极和阴极应用替代命名法。因此，如果适用，本文对超阈值阴极刺激分量的提及应被理解为适用于这样的替代实施例中的阳极超阈值刺激分量。
本发明的优选实施例包括由至少三个电极递送的至少三个相位，并且所述电刺激被配置为使得在所述相位之一中仅来自一个电极的仅一个刺激分量是超阈值阴极刺激分量。这样的实施例认识到，当利用三个或更多个刺激相位时，更有机会来将除所述超阈值阴极刺激分量之外的所有所述刺激分量维持在刺激阈值以下。例如，在这样的实施例中，返回电流刺激分量和电荷平衡刺激分量可以分布于更多数量的相位，并且因此可以在每个这样的相位中取减小的振幅。
所述超阈值阴极刺激分量优选地在所述刺激的最后相位中被递送，诸如在双相刺激的第二相位期间。这样的实施例提供了所述刺激与所述ECAP开始时的最大时空分离，从而允许ECAP测量更快地发生而不会由于所述刺激或刺激假象而饱和。在这样的实施例中，应注意，第一相位部分去极化可以改变膜电位并影响第二相位中阴极刺激分量的募集，然而这可以通过合适的刺激振幅控制来解决。然而，本发明范围内的替代实施例可以在所述刺激的第一相位、倒数第二相位或其他非最后相位中递送超阈值阴极刺激。例如，对于三相刺激，所述超阈值阴极刺激分量通常在这三个相位中的第二相位中被递送。
一些实施例可以利用三个刺激电极来递送三极刺激。其他实施例可以利用四个刺激电极来递送四极刺激。例如，可以递送偏移四极刺激，由此所述超阈值刺激分量由一个电极递送并由三个电极返回。其他实施例可以利用五个或更多个刺激电极来递送五极刺激或递送来自更多数量的电极的刺激。一些实施例可以适应性地选择刺激电极的数量，以便通过在这样的刺激模式之间切换来寻找三极、四极、五极等配置中的哪一个最佳地最小化第二阴极刺激。
在一些实施例中，由所述第一刺激电极承载的电流可以在所述两个或更多个其他刺激电极之间均等地分配。例如，在具有两个返回电极的三极刺激的情况下，每个返回电极可以承载由所述第一刺激电极递送的电流的50％。可替代地，由所述第一刺激电极承载的电流可以在所述两个或更多个其他刺激电极之间不均等地分配，同时每个均维持在亚阈值水平，并且例如，根据本申请人的国际专利申请公开号WO 2017/219096的教导，这样的不均等电流可以被配置为采用不等量，所述不等量使刺激假象最小化，所述国际专利申请的内容通过引用并入本文。
可以通过为每个电极提供相应的电流源来控制由每个相应的刺激电极承载的电流，所述电流源被配置为在所述刺激的每个相位中驱动期望的电流通过该相应的电极。可替代地，可以在相邻的刺激电极对之间提供相应的电流源，所述电流源用于实现通过每个电极的期望的电流的差分驱动。当需要在刺激电极之间共享不均等电流时，这样的实施例可以是特别适用的。可替代地，所述刺激电极中的一个或多个刺激电极可以接地以充当例如被动返回电极。
在一些实施例中，所述第一刺激电极介于所述两个或更多个其他电极之间，例如在硬膜外引线阵列上。
在替代性实施例中，所述第一刺激电极可以定位到所述返回电极中的两个或所有返回电极的一侧。这样的实施例认识到，期望在复合反应的ECAP传播效应引起初始神经反应的分散和振幅减小之前，记录尽可能接近刺激位点的ECAP。在这样的实施例中，通过用相应的电流源驱动每个返回电极，返回电极刺激分量可以维持在相等的水平或至少维持在相应的亚阈值水平。
本发明的实施例可以进一步包括记录电极和测量电路***，所述记录电极和测量电路***被配置为获得由所述刺激诱发的神经反应的一个或多个记录。在一些这样的实施例中，所述神经反应的所述一个或多个记录被评估以便识别是否正在发生第二阴极刺激。例如，第二阴极刺激检测可以通过施加具有恒定振幅但具有(多个)不同相间间隙的刺激、观察由每个这样的刺激诱发的所述ECAP、并且比较每个这样的观察到的ECAP的形态以找出第二阴极刺激的标记来实现。附加地或可替代地，第二阴极刺激检测可以通过施加具有恒定振幅但具有不同刺激相位序列(诸如具有交替的相位递送选择，无论是先阴极还是先阳极)的刺激来实现。同样，在这样的实施例中，可以观察到由每个这样的刺激诱发的ECAP并且比较它们的形态以检测第二阴极刺激的任何标记。
在提供第二阴极刺激检测的实施例中，这样的检测的结果优选地用于在检测到时调整刺激范例以寻求预防或减少第二阴极刺激。因此，本发明的优选实施例进一步提供了对超阈值刺激分量的反馈控制，所述反馈控制被配置为重复或连续地评估由先前刺激产生的复合动作电位的一个或多个记录，并完善包括超阈值刺激分量的刺激以寻求维持仅来自超阈值刺激分量的神经募集。
本发明的实施例可以利用任何合适的ECAP检测器来评估神经记录以评估募集，诸如ECAP矢量检测器。矢量检测器可以例如根据本申请人的国际专利公开号WO 2015/074121的教导来利用四瓣或五瓣匹配滤波器模板，所述国际专利的内容通过引用并入本文。特别优选的实施例可以根据本发明施加刺激，通过使用ECAP矢量检测器来检测诱发的反应，并使用所述检测器的输出来控制刺激反馈回路。
虽然安全要求对刺激配置施加了限制，但应注意，在本发明的一些实施例中，刺激本身可能不是严格的电荷平衡的，并且净电荷差可以通过替代手段恢复，诸如通过在适当的时候使一个或多个电极对地短路来被动恢复电荷。
本发明的一些实施例可以通过偶尔以亚阈值振幅和超阈值振幅施加刺激并观察诱发的ECAP反应、从中确定第一次诱发ECAP反应的刺激振幅阈值、并将正在进行的治疗刺激振幅设置为所述刺激振幅阈值的倍数，来提供自动刺激振幅确定。可以在逐个患者的基础上在患者上安装设备时确定所述倍数。可替代地，可以将倍数选择为取1.05至1.8范围内的值，更优选地，1.1至1.4范围内的值，更优选地，1.15至1.25范围内的值，更优选地，1.2或约1.2。这样的实施例认识到，本申请人的临床观察已经揭示患者优选的三极刺激振幅通常是该患者的刺激阈值的大约1.2倍。
附图说明
现在将参照附图对本发明的示例进行描述，在附图中：
图1示意性地展示了植入式脊髓刺激器；
图2是植入式神经刺激器的框图；
图3是展示了植入式刺激器与神经的交互的示意图；
图4A展示了现有技术的双相双极刺激电流随时间的分布，图4B和图4C展示了每个刺激相位到神经的递送，并且图4D展示了相应的电极波形；
图5A和图5B展示了本发明的利用双相三极刺激的实施例；
图6展示了通过图5A和图5B的实施例改进的一些ECAP形态参数；
图7展示了根据本发明的一个实施例的利用电流源的第一布置来驱动三极刺激电极布置的本发明的实施例。
图8展示了根据本发明的另一实施例的利用电流源的第二布置来驱动三极刺激电极布置的本发明的另一实施例；
图9展示了根据本发明的又一实施例的利用电流源的又一布置来驱动三极刺激电极布置的本发明的另一实施例；
图10A和图10B展示了电极与动作电位的传播轴线未对准。
图11A展示了由刺激的第一相位引起的神经的极化区域和部分去极化区域，并且图11B展示了由第二刺激相位引起的附加极化区域；
图12进一步展示了在常规的双相双极刺激中由多个刺激位点和时间引起的非线性ECAP增长的问题；
图13展示了用于检测第二阴极刺激的存在的方法；以及
图14展示了本发明的进一步的实施例，其进一步提供了刺激序列的自动优化以去除第二阴极效应；
图15示意性地展示了根据本发明的实施例的用于反馈控制神经刺激的***；
图16展示了根据本发明的另一实施例的三相三极刺激配置；
图17A和图17B分别展示了根据本发明的进一步实施例的四极刺激配置和五极刺激配置的单个相位中的电极的极性；以及
图18展示了根据本发明的又一实施例的三相四极刺激配置。
具体实施方式
图1示意性地展示了植入式脊髓刺激器100。刺激器100包括植入在患者的下腹部区域或后臀上部区域中的合适位置处的电子设备模块110，以及植入硬膜外腔内并通过合适的引线连接至模块110的电极组件150。植入式神经设备100的操作的许多方面可由外部控制设备192重新配置。此外，植入式神经设备100起到数据采集的作用，其中所采集的数据经由任何合适的经皮通信通道190传送至外部设备192。
图2是植入式神经刺激器100的框图。模块110包含电池112和遥测模块114。在本发明的实施例中，遥测模块114可以使用诸如红外(IR)传输、电磁传输、电容性传输和感应传输等任何合适类型的经皮通信190来在外部设备192与电子设备模块110之间传输电力和/或数据。模块控制器116具有存储患者设置120、控制程序122等的相关联存储器118。控制器116根据患者设置和控制程序122控制脉冲发生器124以便生成电流脉冲形式的刺激。电极选择模块126将所生成的脉冲切换到电极阵列150的(多个)适当的电极，以用于将电流脉冲递送至(多个)所选电极周围的组织。测量电路***128被配置为捕获在电极阵列的如由电极选择模块126选择的(多个)感测电极处感测到的神经反应的测量结果。
图3是展示了植入式刺激器100与神经180的交互的示意图，然而，在这种情况下，脊髓替代性实施例可以定位在任何期望的神经组织(包括外周神经、内脏神经、副交感神经或脑结构)附近。电极选择模块126选择电极阵列150的刺激电极2以向包括神经180的周围组织递送电流脉冲，并且还选择阵列150的两个返回电极1和3以进行刺激电流恢复从而保持零净电荷转移。
向神经180递送适当的刺激诱发神经反应，所述神经反应包括将如所展示的出于治疗目的而沿着神经180传播的复合动作电位，在用于慢性疼痛的脊髓刺激器的情况下，所述治疗目的可以是在期望位置处产生感觉异常。为此，刺激电极用于以任何治疗上合适的频率(例如30Hz，但也可以使用包括高达kHz范围的其他频率)递送刺激，和/或可以以诸如突发或偶发等非周期性的方式(视患者而定)递送刺激。为了适配所述设备，临床医生施加各种配置的刺激，所述刺激试图产生用户体验为感觉异常的感觉。当发现诱发感觉异常的刺激配置时，所述感觉异常的位置和大小与受疼痛影响的用户身体区域一致，临床医师推荐持续使用所述配置。
设备100被进一步配置为感测沿着神经180传播的复合动作电位(CAP)的存在和强度，无论这种CAP是由来自电极1至3的刺激诱发的，还是以其他方式诱发的。为此，电极选择模块126可以选择阵列150中的任何电极来充当测量电极6和测量参考电极8。由测量电极6和8感测的信号被传递到测量电路***128，所述测量电路***例如可以根据本申请人的国际专利申请公开号WO 2012155183的教导进行操作，所述国际专利申请的内容通过引用并入本文。控制器116在反馈布置中使用电路***128的输出来控制后续刺激的施加，并且控制器116还将神经反应的记录或其一个或多个参数(诸如ECAP振幅)存储到临床数据存储装置120。
为确保患者安全，必须确保以电荷平衡的方式递送刺激，而且确保双向电流通过每个刺激电极以抵消在电极-组织界面不可避免地出现的电化学效应。这对可以用于任何***经刺激设备的可允许的刺激配置施加了一些限制。如图4A至图4D中所描绘的，这样的设备中使用的常规刺激是双相双极刺激。图4A展示了刺激电流随时间的分布。图4B和图4C展示了每个相应的刺激相位到神经的递送。图4D展示了双相双极刺激不可避免地递送至少两个超阈值刺激分量。
在这种常规的双相双极刺激布置中，第一刺激相位递送来自电极402的电流，并且电流由电极401返回。在第二相位中，递送相等且相反的电流，也就是说，电流从电极401递送并由电极402返回。因此，刺激是双相的，因为它递送两个相位，并且是双极的，因为它利用两个电极。如图4D所示，为了有效治疗，刺激振幅必须设置为阴极舒适水平。阴极舒适水平的大小通常小于阳极阈值水平，这意味着只有每个相位的阴极刺激分量会引起神经募集。
然而，由于上述安全限制，第一相位(图4B)中电极402的阴极激发等于第二相位(图4C)中电极401的阴极激发，但时间上相隔t1。在第一时间，在相位1(图4B)中，电极402的阴极激发仅在由电极402触发的(多个)郎飞结422上诱发神经反应，出于说明的目的而由激发范围412描绘。在比第一时间晚t1的第二时间，在第二相位(图4C)中，电极401的阴极激发仅在由电极401触发的(多个)郎飞结421上诱发神经反应，出于说明的目的而由激发范围411描绘。应注意，激发范围412与电极402相邻，并且与邻近电极401的激发范围411不相连。因此，第一相位中的刺激位点与刺激的第二相位中的刺激位点至少部分不同、或者甚至完全不同。
虽然对于t1的典型值，被第一相位募集的给定轴突在第二相位期间通常是不应的，并且将不能再次被募集，但未被第一相位募集的其他轴突(未在图4A至图4D中示出)仍然可用于以所描述的方式被第二相位激发。在第二相位中可用于募集的相应纤维子群体是未知的或至少知之甚少，这对第二相位中可能出现的复合反应的相应振幅引入了相当大的不确定性。
因此，双相双极刺激通常诱发由在不同时间出现且在不同位置出现且振幅不等且振幅不等的程度未知的神经反应分量组成的复合反应。这些神经反应分量在整个神经反应的电观察中重叠并共同促成所述电观察，这大大阻碍了准确理解刺激的每个分量的实际募集效果的尝试。
与图4A至图4D中所示的常规双极双相刺激相反，本发明提出了一种三极(或更大)刺激，所述三极刺激以特定方式配置以寻求其中只有刺激的一个分量募集任何神经反应的范例。当实现时，该结果意味着所产生的复合动作电位可以与特定的单一刺激位点和特定的单一刺激时间关联，以用于例如本申请人的国际专利公开号WO 2016/161484中所述的目的，所述国际专利的内容通过引用并入本文。传导速度的确定也可以得到改进，因为刺激位点和时间以更高的准确性而知晓，并且因为观察到的反应的时间跨度更小从而产生更尖锐的峰值，并因此在评估到达时间以进行传导速度确定时可以提高这样的峰值出现时间的分辨率。
图5A和图5B展示了本发明的通过双相三极刺激来实现的实施例。在图5A所示的第一相位中，刺激电极501和503是阴极的并且向组织递送电流，其中所有电流都由中央阳极刺激电极502返回。为了说明的目的，电极501和503递送标称0.5个单位的电流，而电极502返回1个单位的电流。在图5B所示的第二相位中，电极502递送1个单位的电流，而电极501和503各自返回0.5个单位的电流。根据本发明，仔细地选择递送的电流振幅以确保阴极刺激阈值在0.5至1个单位的电流的范围内，并确保阳极刺激阈值大于1个单位的电流。因此，这种布置提供了由单个阴极引起的募集，所述单个阴极的两侧侧接有阳极。因此，该刺激模式的仅一个相位(第二相位)、并且仅一个电极(电极502)会引起任何神经募集，从而确保能够以最大可能的准确性知晓刺激的时间和位置。例如，这可以允许在确信第二刺激位点和时间对ECAP没有贡献的情况下对ECAP形态进行评估。
特别地，在典型神经刺激实践的刺激水平下，可以忽略相位1中的电极502以及相位2中的电极501和503的阳极电流。这是因为有效治疗所需的典型刺激水平介于电生理阈值(首次可能检测到ECAP的电流)与该阈值电流的大约两倍之间。虽然阳极募集是可能的，但阳极产生动作电位的阈值电流要高得多，其中用于阳极激发的阈值电流通常为阴极激发的约5到8倍。本发明认识到这提供了一个有用的操作范围，在该范围内可以维持单个超阈值刺激分量。在为此目而使用三极刺激的实施例中，这确保了当刺激电流维持在2倍阈值以下时在附加相位中在侧翼电极(501，503)上产生的附加阴极低于用于刺激的阈值。因此，刺激的这种特定配置确保了动作电位是由单个阴极产生的，即由整体双相三极刺激的单个超阈值刺激分量产生。我们的目标是测量尽可能接近刺激的位置的ECAP，并在刺激之后尽快测量，因此在第一相位中，以三极的中心电极上的阳极呈现刺激，使得阴极刺激分量可以呈现在刺激的第二相位和最后相位中，从而允许在此之后立即开始测量。
例如，可以评估的ECAP形态参数包括图6中所示的参数。单个动作电位包括指示初始去极化(细胞电容)的P1峰，然后是指示去极化(钠通道激活)的N1谷或负峰，最后是指示超极化(钾通道激活)的P2峰。例如，可以评估的ECAP形态参数包括以下特性：诸如P1-Nl峰峰振幅、N1-P2峰峰振幅、P1峰值时间、P1峰值振幅、P1半高峰宽、Pl-Nl过零时间、P1-Nl过零斜率、Nl峰值时间、Nl峰值振幅、Nl半高峰宽、N1-P2过零时间、N1-P2过零斜率、P2峰值时间、P2峰值振幅、P2半高峰宽等。由于如果刺激在多个不同位点和多个不同时间募集神经元，则所有这些参数都可以非线性地响应刺激振幅，因此本发明的实施例在用作反馈变量或者用作诊断指标等时可以显著提高任何或所有这样的ECAP形态参数的可靠性。
图7展示了根据本发明的一个实施例的利用电流源的第一布置来驱动三极刺激电极布置的本发明的实施例。在该实施例中，使用两个电流源710和720来实现电极1与电极3之间的不均等电流共享。电极2只是接地，以便为电流源递送的整个电流提供返回路径。
图8展示了根据本发明的另一实施例的利用电流源的第二布置来驱动三极刺激电极布置的本发明的另一实施例。在该实施例中，电极1、电极2和电极3中的每一个都被提供有相应的单端电流源810、820、830。电流源被配置为递送用e1、e2和e3表示的相应的单独的单端驱动电流分布。
图9展示了根据本发明的又一实施例的利用电流源的又一布置来驱动三极刺激电极布置的本发明的另一实施例。这是等效于图8的单端驱动布置的差分驱动布置。
因此，在本实施例中以这种方式使用三个电极来实现三极刺激意味着在双相刺激的第一相位中，刺激电流从电极1和3(图3、图7、图8、图9)递送(在该第一相位中，所述电极是阴极的)，并且整个返回电流由为阳极的电极2承载。并且，在双相刺激的第二相位中，整个刺激电流从在该相位中为阴极的电极2递送，而返回电流在返回电极1与返回电极3(该相位中，所述电极是阳极的)之间共享。因此，在刺激的第一相位和第二相位中，通过电极1的电流(I1)和通过电极3的电流(I3)的总和与通过电极2的电流(I2)相等且相反。即，I1+I3＝-I2。
本发明认识到，可以确保这些刺激分量中的仅一个会诱发神经反应，即电极2上的阴极电流。这是因为可以布置三极刺激，使得在相位1中电极1和3上的阴极电流永远不会超过在相位2中由电极2递送的阴极电流的大约一半。因此，可以将在第一相位中电极1和3上的阴极电流维持在刺激阈值以下，同时将在第二相位中电极2上的阴极电流维持在刺激阈值以上。并且，虽然出于安全原因，第一相位中电极2上的阳极电流通常必须与第二相位中电极2上的阴极电流基本上相等(但相反)，但阳极刺激阈值通常大于阴极刺激阈值，使得在第一相位中电极2上的阳极电流可以保持在阳极刺激阈值以下，同时将第二相位中电极2上的(相等但相反的)阴极电流维持在阴极刺激阈值以上。
因此，双相三极刺激可以被配置为满足电荷平衡的要求，并且进一步满足要通过在每个电极处使用交流电流来逆转电极-组织界面处的所有电化学效应的要求，同时仍然递送其中只有一个刺激分量诱发神经反应的刺激。
还设想了本发明的进一步的益处和实施例。在这方面，应注意，本发明的一些实施例的一个应用领域是脊髓刺激疗法，其通过利用放置在硬膜外腔中的电极刺激脊髓背柱来实现其治疗益处。背柱被布置成使得背柱内背离中线发散的层携带神经纤维，这些神经纤维支配身体的特定区域(或皮区)。脊髓电刺激疗法的目标是募集那些与存在疼痛的皮区相对应的纤维。在不存在疼痛的邻近区域进行刺激可能使设备的接受者感到不舒服，以至于在不需要的区域进行刺激可能导致接受者停止其治疗。
实现背柱纤维的一致募集所需的电流存在相当大的变化，并且已经建立了反馈回路以将募集维持在恒定的期望水平。一种技术依赖于使用电诱发的复合动作电位作为脊髓激发的度量，如本申请人的国际专利公开号WO 2012/155188中所述，所述国际专利内容通过引用并入本文。当考虑使用ECAP作为建立编程参数的辅助时(这些编程参数可以用于尽可能维持所期望的皮区区域的一致募集)，本发明认识到由常规的双相双极刺激在多个位点和/或在多个不同的时间诱发的ECAP会使解释观察到的ECAP的任务复杂化，从而阻碍有效治疗。
阴极电流比阳极电流具有更高的募集效率，因此期望采用阴极电流，但是单相脉冲是不安全的，因此必须在阴极电流之后不久伴随阳极电流以反转电位。这具有逆转已经发生在电极表面上的任何电化学过程的效果。该平衡脉冲的持续时间和振幅可以不同于阴极脉冲的持续时间和振幅(但符号相反)，前提是这两个相位期间递送的电荷(持续时间*振幅)相同。
电荷反转的最简单形式是使用双相刺激脉冲。来自刺激的电场的扩散由电极之间的间隔来控制，对于SCS设备，通常是同一引线上的电极。如图4中所展示的，刺激首先发生在阴极或阳极。在图示中，阴极相位和阳极相位具有相同的脉冲宽度但符号相反，这导致电流在第一相位中(从正，符合惯例)流向负，然后在第二相位中相反、其中阳极和阴极的位置互换。
这样的最终结果是，对于每个单个双相刺激，都会产生两个阴极，一个来自第一相位，一个来自第二相位。在理想情形下，在首先是阴极的情况下，刺激募集纤维，然后所述纤维进入它们的不应期并在第二相位呈现期间保持这样。在这种理想情形下，不会发生任何附加纤维的募集，并且刺激位置被映射到单个电极。
然而，本发明认识到在实践中这种情形是不可能实现的。除了前面讨论的原因之外，重要的是要注意电极与动作电位的传播轴线未对准的可能性，如图10A和图10B中所展示的。这种未对准可能是由于与神经相邻的电极引线的外科手术未对准，和/或由于个别神经纤维在神经内采取了稍微蜿蜒的路径(这是已知的情况)。在电极与动作电位的传播轴线发生这样的未对准的情况下，第一阴极会产生部分去极化的膜，但不能发起动作电位，如果第二阴极在足够短的窗口内出现，则第二阴极可以发起动作电位。该几何极限在图10A和图10B中展示。刺激的第一相位募集一组纤维，并且第二相位募集未被刺激的第一相位募集的一些另外的纤维。当在这两个相位中募集的纤维对应于不同的皮区区域时，这将导致在不同位置感知刺激，并且可能导致在不期望的位置受到刺激。确实，在图10B的情况下，这样的未对准甚至会导致身体的错误一侧的皮区被募集，例如在期望刺激右侧的情况下，这样的几何未对准会不恰当地增加身体左侧错误地发生刺激的机会。
维持单个位置的募集不仅存在几何限制，而且还有时间限制。刺激电流不仅使神经的某个区域去极化以产生动作电位，而且由于电场的性质，会使已经产生动作电位的区域周围的更大区域部分地去极化。这在图11A中进行了展示。双极刺激通常在SCS期间使用，并且第一相位阳极1120经常是与阴极刺激电极1110相邻的电极。如图11A所示，由电极1110递送的第一相位阴极刺激在神经上产生一个区域，在该区域中，轴突将去极化并发起动作电位。在该区域周围的环形区域中是第二区域，在该第二区域中激发足以引起膜的部分去极化到不会引起动作电位、但会在施加第二相位后导致膜条件改变的程度。
图11B展示了由第二相位激发的神经区域。在这些情况下，即使电极阵列与神经的几何对准是精确的、并且来自第二阴极的场只施加到由第一相位募集的纤维上，第二相位也会产生第二部分去极化区域，并且该区域与由第一相位产生的部分去极化区域的重叠会产生附加的动作电位，从而产生另一不期望的机制，根据该机制，由于施加的刺激的配置，募集的时间和位置被混淆。
当考虑其他混淆因素时，情形会进一步复杂化。例如，第一阴极1110和第二阴极1120的这两个不同位置的刺激阈值可能彼此不同。在第二阴极1120下的激活阈值更高的情形下，不期望的对应皮区位置中的刺激强度会更强。在最极端的情况下，即第一阴极1110的阈值是所有可用电极中最高的，但它是与疼痛皮区相对应的最适合使用的电极，则在不需要的区域中没有电极1120的刺激的情况下，用双相刺激永远无法实现对疼痛区域的刺激，这会导致不接受治疗或性能下降。
随着姿势变化而发生的募集变化进一步混淆了旨在刺激的目标。期望生产一种实现对ECAP振幅的闭环控制的设备，以便为接受者提供附加的益处，该益处最重要的是消除了由于姿势影响而导致的治疗变化。理想地，ECAP振幅将维持相同的形状，但振幅随着刺激电流的增加而增长，形式为k(I-T)x(t)，其中T是阈值，k是增益项。也就是说，在这种理想情况下，ECAP的形状与电流成线性比例。这将提供允许简单的检测器设计的关键益处，其中一种设计可以包括简单地计算信号与适当地设计的滤波函数的点积，如本申请人的WO 2015/074121中所描述的。在任何刺激设计在两个位置和两个不同时间产生募集的情况下，则这两个位置之间任何小的阈值变化都会产生随电流增加而变化的ECAP形状，从而使线性ECAP振幅反应的假设无效，并使从检测到的ECAP中评估募集的任务大大复杂化。
图12进一步展示了在常规的双相双极刺激中由多个刺激位点和时间引起的非线性ECAP增长的问题。在第一阴极的阈值与第二阴极的阈值之间，存在第一ECAP形状A。在第二阴极的阈值之上，出现了另一ECAP形状B。对于电极之间的距离和纤维群体传导速度的某些组合，ECAP的负峰和正峰可以相互对齐，从而相互抵消。这进而产生以下情况，即增加刺激电流会相反地产生ECAP振幅下降，这导致闭环控制期间的反馈回路不稳定。因此，非常期望检测和消除任何第二阴极效应，特别是对于闭环控制的神经调节，因为这允许简化检测器并提高回路稳定性。
因为这两种刺激模式(第一阴极、第二阴极)可以具有不同的阈值，并且ECAP沿背柱在不同位置发起，因此ECAP形态可以随电流变化。当刺激电流从亚阈值水平增加到达到第一阈值时，出现ECAP形状A。当刺激电流进一步增加并达到第二阈值时，出现第二ECAP B。ECAP B具有与ECAP A相同的形状，但与第一个在时间上有所偏移。A和B的总和具有不同的形状，这种复合反应可以通过记录电极和随附的测量电路***以及ECAP检测器模块观察到。第二ECAP可能引起检测器输出下降而不是上升，从而导致回路不稳定或性能下降。
如根据本发明的实施例发生的那样，当募集仅在单个时间在单个刺激位点发生时，不会发生这些非线性效应。在这样的情况下，具有恒定形状的ECAP出现并随着刺激振幅而线性增长，这是减轻困难的ECAP检测任务所期望的。
为了优化更好地针对期望皮区的刺激范例，本发明的一些实施例进一步采取措施以主动识别是否正在发生第二阴极刺激，并且在检测到时采取措施以阻止第二阴极刺激。基于患者的反馈来检测第二阴极刺激的发生是不可能的，因为随着电流在所期望和不期望的区域以均匀的方式增加，感知强度也在增加，使得患者不能辨别任何有用的区别来报告。然而，本发明的这些实施例认识到，第二阴极效应的识别可以通过电诱发的复合动作电位的测量来实现。
如图12中所描绘的，所记录的电位是第一阴极和第二阴极产生的电位之和。因此，实际上由距离刺激电极一定距离的记录电极来测量的ECAP是来自这两个阴极的响反1210和1220之和，这些反应是在刺激周期的不同时间发起的。虽然从记录电极获得的记录只能反映由分量1210和1220一起组成的复合反应1230，但本发明认识到存在多种方式来检测是否正在发生第二阴极刺激。
检测第二阴极刺激的第一种方式是检查所记录的反应1230以识别是否存在两个可观察到的N1峰，当两个阴极相隔合适的距离时可能发生这种情况。然而，该方法无法识别发生第二阴极刺激但未体现两个可观察到的N1峰的许多场景。
因此，检测第二阴极刺激的存在的替代方法涉及改变脉冲参数，这些脉冲参数不影响募集，但如果发生任何第二阴极刺激，则会引起观察到的复合动作电位的变化。图13中所示的一个示例涉及改变相间间隙。施加第一刺激1310，在所述刺激的两个相位之间具有第一相间间隙。获得所产生的ECAP的第一记录1340。在另一时间施加第二刺激1360，所述第二刺激具有不同于第一相间间隙的第二相间间隙。第一相间间隙和第二相间间隙均应该维持在绝对不应期之内，它们例如可以根据本申请人的国际专利公开号WO 2012/155189的教导进行测量，所述国际专利的内容通过引用并入本文。如图13A和图13B所示，因为刺激1310和1360的每个相位都相同，因此相应的反应分量1320和1370相同，并且相应的反应分量1330和1380相同。然而，各个反应分量之间的时间间隔不同，使得复合反应1340和1390不同并且因此可以进行检查以找出第二阴极刺激的标记。例如，对ECAP参数(诸如为一个或多个峰值振幅、一个或多个峰峰振幅、和/或一个或多个峰值宽度)进行比较允许检测反应1340和1390的不同形态。这样的度量(或其组合)不同的程度可以被视为指示第二阴极刺激发生的程度，其进而可以例如用于控制反馈回路增益或辅助PID回路控制以例如避免过冲从而控制***对检测到的第二阴极刺激的反应速度。
根据本发明的实施例，存在许多用于检测第二阴极刺激的存在的替代方案。例如，一个这样的实施例可以利用一组刺激电极，并且从这些电极的一个子集递送第一刺激并且测量由第一刺激诱发的第一神经反应。然后，可以从这些电极的不同子集递送第二刺激并且可以测量由第二刺激诱发的第二神经反应。只要刺激电极相对于彼此的位置保持相同，并且假设阴极刺激的阈值相同，则第一神经反应与第二神经反应的比较将产生是否存在第二阴极刺激的指示。
图14展示了本发明的进一步的实施例，其进一步提供了刺激序列的自动优化以去除第二阴极效应。这种检测方法提供了一种优化刺激参数以避免上述第二阴极刺激的不期望的效应的手段。应注意，即使在利用例如图5中教导的三极刺激时，仍然有可能的是，电极501和/或503的阴极刺激阈值可以可行地显著低于电极502的阴极刺激阈值，并且在这样的情况下，在相位1中从电极501和503递送的0.5个单位的阴极激发可以引起第二或甚至第三阴极刺激。因此，即使在利用这样的三极刺激配置时，仍然期望监测第二阴极刺激的任何情况。因此，在图14的实施例中，实施了以下过程：基于对任何第二阴极效应的检测来自动调整三极刺激，由此迭代地调整一个或多个刺激参数。例如，在三极刺激模式中，可以通过延长相应的阳极相位的脉冲宽度并降低电流振幅来增加刺激阈值(即，可以减少并优选地消除电极501和电极503的募集)，这是治疗上可接受的，前提是(1)两个相位的总时间小于不应期，并且(2)在两个相位中递送相同的电荷。在这些限制之内，可以调整刺激以防止任何形式的第二阴极刺激。
在本发明的更进一步的实施例中，可以修改进一步的参数以寻求消除第二阴极效应，包括例如增加阳极的数量、将刺激电极的数量从三个增加到五个以便从三极刺激转变为五极刺激、或在偏移-四极布置中使用四个刺激电极和三个返回电极、将电极之间的电流共享调整为不均等以改善第二阴极次级的消除、增加刺激相位的数量以提供更大的能力使亚阈值分量保持进一步低于相应的刺激阈值，等等。
图15示意性地展示了根据本发明的实施例的用于利用上述原理实现反馈控制神经刺激的***。特别地，控制块1510被配置为控制由参数A定义的电流共享比例，并且还被配置为根据前述原理来控制多极模式选择和多相模式选择。
图16展示了根据本发明的另一实施例的三相三极刺激配置。在该实施例中，在电极E2上递送的第二相位(表示为1624)被配置为引发神经反应的唯一阴极刺激分量。这是因为刺激分量1624是唯一超过刺激阈值(即阴极刺激阈值1650)的分量。刺激分量1624被设置为引发期望的治疗效果的振幅，称为阴极舒适水平1662。
然后，可以从刺激分量1624的振幅中导出刺激的所有其他分量。具体地，如果我们将刺激分量1624的振幅定义为X，则分别由电极E1和E3递送的阳极刺激分量1614和1634应该取0.5X的振幅以在第二相位中实现100％的电流返回。阳极刺激分量1614和1634可以取替代的振幅(诸如，分别为0.7和0.3)，前提是净阳极振幅添加到X以在第二相位中实现100％的电流返回。
类似地，分别在第一相位和第三相位中由电极E2递送的阳极刺激分量1622和1626应该各自取0.5X的振幅，以实现电极E2在这三个相位上的电流平衡。阳极刺激分量1622和1626可以取替代的振幅(诸如，分别为0.7和0.3)，前提是这些分量的净阳极振幅添加到X以实现电极E2在这三个相位上的电流平衡。
最后，在第一相位中分别由电极E1和E3递送的阴极刺激分量1612和1632应该各自取0.25X的值，或者应该至少总和为0.5X，以在第一相位中实现100％的电流返回。类似地，在第三相位中分别由电极E1和E3递送的阴极刺激分量1616和1636应该各自取0.25X的值，或者这些分量应该至少总和为0.5X，以在第三相位中实现100％的电流返回。进一步的限制是，这三个相位上，应该实现电极E1的电流平衡，并且应该实现电极E3的电流平衡，跨越这可以简单地实现。
因此，图16的实施例规定，阴极刺激分量1624为任何其他阴极刺激分量(1612，1616，1632，1636)的四倍，从而允许分量1624的振幅显著变化以用于治疗目的同时保持所有其他阴极刺激分量在阈值以下。进一步注意到，由任何电极递送的阳极刺激分量均不超过相应的阳极刺激阈值(1641，1642，1643)。因此，图16的刺激配置提供了所需的单阴极神经激发。
在图16的示例中，阳极阈值被指示为阴极阈值的大小的两倍，但是应当理解，在本发明范围内的其他实施例中，这种关系可以不同。
图17A展示了根据本发明的另一实施例的四极刺激配置的单个相位中的电极的极性，并且图17B展示了根据本发明的进一步的实施例的五极刺激配置的单个相位中的电极的极性。根据关于图16详细描述的原理，这些多极配置使电流返回在大量返回电极之间共享，并因此引入了更大的自由度来以便以确保只有一个刺激分量引起神经募集的方式配置双相或多相刺激。
例如，图18展示了根据本发明的又一实施例的三相四极刺激配置。该配置允许在第一相位和第三相位中由电极E1、E3和E4递送的阴极刺激分量的振幅仅为在第二相位中由电极E2递送的超阈值刺激分量的振幅的六分之一。这为选择单个超阈值刺激分量的振幅提供了附加的操作自由，同时将所有其他刺激分量维持在阈值以下。图17B的五极配置可以用来提供八分之一的三相振幅，而增加相位的数量可以附加地或可替代地用来为选择单个超阈值刺激分量的振幅提供进一步的操作自由。
本领域的技术人员将认识到，在不脱离如所广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可以如特定实施例中所示对本发明进行许多变化和/或修改。因此，在所有方面上，本实施例应被认为是说明性而非限制性或限定性的。

Claims (25)

1.一种神经刺激设备，包括：
至少三个刺激电极，被配置为向神经组织递送电刺激；以及
控制单元，被配置为递送第一刺激相位，其中，第一刺激电极递送由所述刺激电极中的至少两个其他刺激电极返回的超阈值刺激分量，所述控制单元进一步被配置为递送至少第二刺激相位，其中，所述刺激电极中的至少两个刺激电极递送由所述第一刺激电极返回的亚阈值刺激分量。
2.如权利要求1所述的设备，其中，所述电刺激包括由至少三个电极递送的至少三个相位，并且所述电刺激被配置为使得在所述相位之一中仅来自一个电极的一个刺激分量是超阈值阴极刺激分量。
3.如权利要求1或2所述的设备，其中，所述超阈值阴极刺激分量在所述刺激的最后相位中被递送。
4.如权利要求1至3中任一项所述的设备，被配置为利用四个刺激电极来递送四极刺激。
5.如权利要求4所述的设备，被配置为递送偏移四极刺激，由此所述超阈值刺激分量由一个电极递送并由三个电极返回。
6.如权利要求1至5中任一项所述的设备，进一步被配置为适应性地选择刺激电极的数量，以便通过在多极刺激模式之间切换来最佳地最小化第二阴极刺激。
7.如权利要求1至6中任一项所述的设备，其中，由所述第一刺激电极承载的电流在所述两个或更多个其他刺激电极之间均等地返回。
8.如权利要求1至6中任一项所述的设备，其中，由所述第一刺激电极承载的电流在所述两个或更多个其他刺激电极之间不均等地返回。
9.如权利要求8所述的设备，其中，由所述两个或更多个其他刺激电极承载的不等电流被配置为采用不等量，所述不等量使记录电极处的刺激假象最小化。
10.如权利要求1至9中任一项所述的设备，包括：用于每个电极的相应的电流源，所述电流源被配置为在所述刺激的每个相位中驱动期望的电流通过该相应的电极。
11.如权利要求1至9中任一项所述的设备，包括：位于相邻的刺激电极对之间的相应的电流源，所述电流源用于实现通过每个电极的期望的电流的差分驱动。
12.如权利要求1至11中任一项所述的设备，被配置为选择性地将所述刺激电极中的一个或多个刺激电极直接连接到供电轨以充当被动返回电极。
13.如权利要求1至12中任一项所述的设备，其中，所述第一刺激电极介于所述两个或更多个其他电极之间。
14.如权利要求1至12中任一项所述的设备，其中，所述第一刺激电极定位到所述返回电极中的两个或所有返回电极的一侧。
15.如权利要求1至14中任一项所述的设备，进一步包括：记录电极和测量电路，所述记录电极和测量电路被配置为获得由所述刺激诱发的神经反应的一个或多个记录。
16.如权利要求15所述的设备，进一步被配置为评估所述神经反应的所述一个或多个记录，并识别是否正在发生第二阴极刺激。
17.如权利要求16所述的设备，被配置为：施加具有恒定振幅但具有(多个)不同相间间隙的刺激、观察由每个这样的刺激诱发的所述ECAP、并且比较每个这样的观察到的ECAP的形态，以检测第二阴极刺激的标记。
18.如权利要求16或权利要求17所述的设备，被配置为：通过施加具有恒定振幅但具有不同刺激相位序列的刺激来检测第二阴极刺激、观察由每个这样的刺激诱发的所述ECAP、并且比较每个这样的观察到的ECAP的形态，以检测第二阴极刺激的标记。
19.如权利要求16至18中任一项所述的设备，进一步被配置为当检测到时使用第二阴极刺激的结果来调整刺激范例以寻求预防或减少第二阴极刺激。
20.如权利要求15至19中任一项所述的设备，进一步被配置为通过以亚阈值振幅和超阈值振幅施加刺激并观察相应的诱发的ECAP反应、从中确定第一次诱发ECAP反应的刺激振幅阈值、并将正在进行的治疗刺激振幅设置为所述刺激振幅阈值的倍数，来执行自动刺激振幅确定。
21.如权利要求20所述的设备，被配置用于通过偶尔以亚阈值振幅和超阈值振幅施加刺激并观察诱发的ECAP反应、从中确定第一次诱发ECAP反应的刺激振幅阈值、并将正在进行的治疗刺激振幅设置为所述刺激振幅阈值的倍数，来进行自动刺激振幅确定。
22.如权利要求21所述的设备，其中，所述正在进行的治疗刺激振幅被设置为在所述刺激振幅阈值的1.05到1.8范围内的倍数。
23.如权利要求22所述的设备，被配置为将所述正在进行的治疗刺激振幅设置为所述刺激振幅阈值的1.2倍的倍数。
24.一种神经刺激方法，所述方法包括：
使用至少三个刺激电极向神经组织递送电刺激，所述电刺激包括第一刺激相位，其中，第一刺激电极递送由所述刺激电极中的至少两个其他刺激电极返回的超阈值刺激分量，并且所述电刺激进一步包括至少第二刺激相位，其中，所述刺激电极中的至少两个刺激电极递送由所述第一刺激电极返回的亚阈值刺激分量。
25.一种计算机程序产品，包括计算机程序代码装置，所述计算机程序代码装置用于使神经刺激器执行用于神经刺激的程序，所述计算机程序产品包括用于执行如权利要求24所述的方法的计算机程序代码装置。
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