CN113226255A - 稳定的亚锡口腔护理产品 - Google Patents

Abstract

本文公开了包含亚锡离子源的高水口腔护理组合物，所述组合物具有改善的稳定性。还提供了制备和使用所述组合物的方法。

Description

稳定的亚锡口腔护理产品

技术领域

本公开涉及高水口腔护理组合物，其在起稳定作用的基料中包含亚锡盐，其中所述基料提供正磷酸根离子的储库。还提供了制备和使用所述组合物的方法。

背景技术

亚锡盐如氟化亚锡(SnF₂)和氯化亚锡(SnCl₂)已在口腔护理产品中使用多年，因为亚锡离子具有抗菌性质，并因此可用于治疗病况如牙龈炎。然而，包含亚锡盐的口腔护理制剂已因亚锡盐在水性溶液中的不稳定性而受到限制。亚锡盐在pH高于4时容易水解，使得从溶液沉淀，从而丧失治疗性能，并且亚锡离子(Sn²⁺)容易形成氟氧化亚锡或氧化形成四价锡(Sn⁴⁺)化合物，这可能染污牙齿、减少或抑制牙釉质的氟化并消除氟化亚锡的抗菌作用。而且，四价锡化合物可能赋予制剂令人不快的味道和多沙的感觉。为了避免亚锡盐在水性口腔护理制剂中的降解，特别是避免亚锡离子氧化形成不期望的四价锡化合物，含亚锡盐的市售口腔护理制剂通常具有少量的水(例如，小于10％)和/或具有螯合剂来螯合和保护亚锡离子。然而，低水制剂可能具有较高的制造成本和/或不期望的感官特性，而螯合剂可能螯合并降低有益阳离子如锌离子以及亚锡离子的可得性和有效性。

需要包含亚锡盐的稳定的口腔护理制剂，其包含更高水平的水，同时仍保留、甚至增强亚锡离子的抗菌功效。

发明内容

本公开提供了尽管具有相对高水平的水但具有稳定且有效浓度的亚锡离子的口腔护理制剂。我们已发现，提供正磷酸根离子的储库将有效抑制亚锡离子向四价锡离子的氧化。这令人惊奇，因为正磷酸盐通常是弱氧化剂。由于磷在正磷酸根离子中已经处于其最高氧化态，故正磷酸根离子通常不会充当还原剂或预期不会抑制亚锡离子向四价锡离子的氧化。

不受理论的束缚，正磷酸根离子的储库可例如由呈游离或口腔可接受的盐形式的磷酸和/或由多磷酸盐在允许多磷酸盐的部分水解以释放正磷酸根的条件(例如，具有酸缓冲剂的高水环境)下提供。亚锡可通过有机酸缓冲剂例如包含柠檬酸和柠檬酸三钠及任选地山梨醇的柠檬酸盐缓冲剂的存在来进一步稳定。此外，为了使亚锡与磷酸盐络合，磷酸锌必须首先解离；考虑到本申请中概述的原因，这种场景似乎不太可能。然而，不受理论的束缚，本文提供的数据集很有意义，因为通过计算，它们证实了磷酸锌溶解提供起稳定作用的磷酸根阴离子并且所释放的磷酸根阴离子能够与亚锡络合的机制。

不受理论的束缚，多磷酸盐本身并不提供稳定作用，但它们的水解或分解产物可以。多磷酸盐的水解是已知的并已得到充分研究，并且当多磷酸盐发生水解时，将生成游离的正磷酸根离子。再次，不受理论的束缚，如果通过正磷酸盐的存在和配位来维持亚锡氧化，并且正磷酸盐是自然发生的降解过程，那么牙膏制剂本身可被认为是磷酸根离子的储库。在产品的寿命期间，可以释放出额外的磷酸根离子来抵消亚锡氧化成四价锡离子的自然趋势。

因此，在一个实施方案中，本公开提供了一种高水口腔护理组合物，例如牙膏，其包含口腔可接受的载体、选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的亚锡离子源、有机酸缓冲剂和按制剂的重量计至少25％的水，其中所述组合物包含足以稳定从亚锡离子源释放的亚锡离子的正磷酸盐产物的储库，其中例如在60℃下在35天的时间段内不到20％、优选不到10％的亚锡离子转化成四价锡离子。

在一个特定的实施方案中，使用磷酸锌(Zn₃(PO₄)₂)来抑制亚锡离子向四价锡离子的氧化。考虑到磷酸锌在水中非常低的溶解度(K_sp～10^-35)及磷酸锌并不已知是抗氧化剂的事实，故这是与直觉相悖的。所述制剂的稳定性由山梨醇、柠檬酸盐和焦磷酸盐进一步增强。如图1和2中所描绘，包含氟化亚锡、磷酸锌、柠檬酸、焦磷酸四钠和山梨醇的水性制剂比包含其他组合的制剂更稳定并提供更高水平的可溶性亚锡离子，所述其他组合有例如：(i)氟化亚锡和磷酸锌；(ii)氟化亚锡、磷酸锌和山梨醇；(iii)氟化亚锡、磷酸锌、柠檬酸和焦磷酸四钠；或(iv)氟化亚锡、磷酸锌、柠檬酸和山梨醇。

因此，在一个特定的实施方案中，本公开因此提供了一种口腔护理产品，例如牙膏，其包含选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的亚锡离子源；磷酸锌；柠檬酸根离子源，例如选自柠檬酸、柠檬酸三钠、柠檬酸钾、柠檬酸锌及其组合；多磷酸盐，例如选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐及其组合；山梨醇；和按制剂的重量计至少25％的水。

本公开还提供了使用本文公开的组合物来清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成以及减少牙本质超敏反应的方法，其包括每天至少一次向牙齿施用本发明的组合物。

本公开还提供了制备本文公开的组合物的方法。

从下文提供的详细描述，本发明的其他适用领域将是显而易见的。应理解，详细描述和具体实施例虽然指示了本发明的优选实施方案，但意在仅出于说明的目的而非意在限制本发明的范围。

附图说明

图1示出了在磷酸锌(Zn₃(PO₄)₂)、TSPP和柠檬酸三钠的单独存在下Sn(II)离子在35天的时间内的稳定性。

图2示出了各种成分组合对SnF₂、Zn₃(PO₄)₂和水的浆料的影响的汇总。

图3示出了在60℃下在35天的时间段内亚锡离子的稳定性，表明正磷酸根离子的存在会抑制亚锡离子的氧化。

具体实施方式

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。

在第一个实施方案中，本公开提供了一种高水口腔护理组合物(组合物1)，例如牙膏，其包含口腔可接受的载体、选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的亚锡离子源、有机酸缓冲剂和按制剂的重量计至少25％的水，其中所述组合物包含足以稳定从亚锡离子源释放的亚锡离子的正磷酸盐的储库，其中在60℃下在35天的时间段内不到20％的亚锡离子转化成四价锡离子。例如，本公开提供了

1.1.组合物1，其中在35天的时间段内不到10％的亚锡离子转化成四价锡离子。

1.2.任何前述组合物，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

1.3.前述组合物，其中所述氟化亚锡以所述组合物的大约0.454重量％的量存在。

1.4.任何前述组合物，其中所述有机酸缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂，例如包含柠檬酸和柠檬酸三钠。

1.5.任何前述组合物，其中所述正磷酸盐的储库包含通过多磷酸盐原位水解所提供的正磷酸盐。

1.6.任何前述组合物，其中所述正磷酸盐的储库包含通过磷酸的口腔可接受的盐原位溶解所提供的正磷酸盐。

1.7.前述组合物，其中所述磷酸的口腔可接受的盐为难溶性的盐。

1.8.前述组合物，其中所述磷酸的盐为磷酸锌。

1.9.任何前述组合物，其包含磷酸锌，其中在储存13周后组合物中总锌的大于50％以可溶性锌存在。

1.10.任何前述组合物，其还包含山梨醇。

1.11.任何前述组合物，其通过合并以下成分形成：选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的亚锡离子源；磷酸锌；柠檬酸根离子源；多磷酸盐；山梨醇；和按制剂的重量计至少25％的水。

1.12.任何前述组合物，其为牙膏。

1.13.任何前述组合物，其为根据组合物1A以及下列等等的组合物。

1.14.任何前述组合物，其中所述正磷酸盐的储库提供一种或多种正(formal)磷酸根离子(即，通过母体络合物盐的离解释放磷酸根离子)，其中所述磷酸根离子由磷酸锌、磷酸钠和/或磷酸单独或组合地提供。

在一个特定的实施方案中，本公开提供了一种口腔护理产品(组合物1A)，其通过合并以下成分形成；

a.选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的亚锡离子源；

b.磷酸锌；

c.柠檬酸根离子源；

d.多磷酸盐；

e.山梨醇；和

f.按制剂的重量计至少25％的水。

在其他实施方案中，本公开提供了：

1A.1.组合物1，其中所述亚锡离子源包含氟化亚锡。

1A.2.任何前述组合物，其中所述亚锡离子源包含按所述组合物的重量计0.4至0.5％、例如约0.454％的氟化亚锡。

1A.3.任何前述组合物，其中所述亚锡离子源包含按所述组合物的重量计0.4至0.5％、例如约0.454％的氟化亚锡，并另外包含氯化亚锡。

1A.4.任何前述组合物，其中所述柠檬酸根离子源选自柠檬酸、柠檬酸三钠、柠檬酸钾、柠檬酸锌及其组合。

1A.5.任何前述组合物，其中所述柠檬酸根离子源为柠檬酸与柠檬酸三钠的组合。

1A.6.任何前述组合物，其中所述柠檬酸根离子源包含柠檬酸与柠檬酸三钠的混合物以提供组合物的大约0.8-0.9重量％的柠檬酸根离子含量

1A.7.任何前述组合物，其中所述多磷酸盐选自焦磷酸碱金属盐、三聚磷酸碱金属盐及其组合。

1A.8.任何前述组合物，其中所述多磷酸盐包含焦磷酸四钠(TSPP)。

1A.9.任何前述组合物，其中所述多磷酸盐包含按组合物的重量计大约2％的焦磷酸四钠(TSPP)。

1A.10.任何前述组合物，其中所述磷酸锌与所述亚锡离子源的摩尔比在0.5∶1至2∶1之间，例如0.5∶1至1∶1之间，例如约0.8∶1。

1A.11.任何前述组合物，其中所述磷酸锌以磷酸锌水合物存在，量为组合物的大约1重量％。

1A.12.任何前述组合物，其中所述山梨醇以组合物的大约22-30重量％的量存在。

1A.13.任何前述组合物，其中所述水以组合物的大约28-35重量％的量的水量存在。

1A.14.任何前述组合物，其中所述组合物包含有效量的二氧化硅磨料，例如组合物的20-30重量％。

1A.15.任何前述组合物，

(i)其中所述组合物包含有效量的二氧化硅磨料，例如组合物的20-30重量％，其中所述二氧化硅磨料为高清洁二氧化硅与第二磨料二氧化硅的混合物，所述高清洁二氧化硅在以20％用于制剂中时具有大约95-105的PCR、在以20％用于制剂中时具有大约170-190的RDA并具有大约50-70ml/100g的亚麻籽油吸收，所述第二磨料二氧化硅在以20％用于制剂中时具有大约75-85的PCR、在以20％用于制剂中时具有大约80-100的RDA并具有大约80-100ml/100g的亚麻籽油吸收；

或

(ii)其中所述组合物包含有效量的二氧化硅磨料，例如所述组合物的20-30重量％，其中所述二氧化硅磨料为高清洁二氧化硅，所述高清洁二氧化硅在以20％用于制剂中时具有大约95-105的PCR、在以20％用于制剂中时具有大约170-190的RDA并具有大约50-70ml/100g的亚麻籽油吸收。

1A.16.任何前述组合物，其包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子型、阳离子型、两性离子型和非离子型表面活性剂及其混合物，例如包含阴离子型表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠及其混合物的表面活性剂，例如量为0.3重量％至4.5重量％，例如0.5至1％、或2％或3％或4％，例如1-2％的月桂基硫酸钠(SLS)，例如1.5％的SLS；和/或两性离子型表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如量为约0.1重量％至约4.5重量％、例如0.5-2％的椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如约1.25％。

1A.17.任何前述组合物，其包含SLS。

1A.18.任何前述组合物，其包含量为组合物的1.5重量％的SLS。

1A.19.任何前述组合物，其包含椰油酰胺基丙基甜菜碱。

1A.20.任何前述组合物，其包含量为组合物的1.25重量％的椰油酰胺基丙基甜菜碱。

1A.21.任何前述组合物，其还包含粘度调节量的一种或多种多糖胶质，例如黄原胶或角叉菜胶、羧甲基纤维素、二氧化硅增稠剂及其组合，例如黄原胶。

1A.22.任何前述组合物，其还包含量为组合物的约0.1重量％的黄原胶。

1A.23.任何前述组合物，其包含树胶条或碎片。

1A.24.任何前述组合物，其包含聚乙二醇，例如PEG 600。

1A.25.任何前述组合物，其还包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1A.26.任何前述组合物，其还包含增白剂，例如选自过氧化物、亚氯酸金属盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1A.27.任何前述组合物，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；

1A.28.任何前述组合物，其还包含生理学上或口腔可接受的钾盐，例如，硝酸钾或氯化钾，以有效减少牙本质超敏反应的量。

1A.29.任何前述组合物，其还包含口气清新剂、芳香剂或调味剂。

1A.30.任何前述组合物，其中所述组合物的pH为pH 5至pH 8.5，例如pH 5至7.5、或5至7、或5.5至7.5、或5.5至7、或6至8、或6至7.5、或6.5至8、或6.5至7.5、或6至7、或6.5至7、或6至6.5、或约6、或约6.5或约7或约7.6或约8.2。

1A.31.任何前述组合物，其为牙膏。

1A.32.任何前述组合物，其中所述组合物中成分的组合使得形成以下离子：

·Zn(C₆H₅O₇)^-

·Zn(C₆H₅O₇)₂ ^4-

·Zn(P₂O₇)₂ ^6-

·Zn(P₂O₇)^2-

·Zn(HPO₄)₂ ^2-

·Sn(OH)(PO₄)^2-

·SnPO₄ ^-

·Sn(P₂O₇)₂ ^-。

1A.33.任何前述组合物，其包含磷酸锌和柠檬酸锌的组合。

1A.34.任何前述组合物，其中在储存至少一周后基本上所有的亚锡离子都呈Sn(OH)(PO₄)^2-、SnPO₄ ^-、Sn(P₂O₇)₂ ^-的形式，并且超过一半的磷酸锌已溶解。

1A.35.任何前述组合物，其中所述组合物包含磷酸锌在山梨醇中的水解/离解产物的储库，其足以以磷酸亚锡化合物的形式稳定从氟化亚锡、柠檬酸和柠檬酸三钠的混合物释放的亚锡离子。

1A.36.任何前述组合物，其中在储存13周后组合物中总锌的大于50％以可溶性锌存在。

1A.37.任何前述组合物，其中例如在升高的温度下、例如在60℃下35天的储存时间段内亚锡物种向四价锡物种的转化率小于20％，例如小于10％。

1A.38.任何前述组合物，其具有基本上根据本文实施例4的任何制剂A、B、C、D、E或F，其中“基本上根据”指的是成分的相对量为所列明的成分量的+/-10％(为清楚起见，“所列明的成分量的+/-10％”指的是如果成分列出为以组合物的20重量％的量存在，则其可以组合物的18-22重量％的量存在。)

1A.39.任何前述组合物，其包含氟化亚锡、柠檬酸、磷酸锌、山梨醇、焦磷酸四钠(TSPP)、甘油、聚乙二醇(PEG 600)和一种或多种树胶的组合。

1A.40.任何前述组合物，其包含

·亚锡离子源，其为0.454％的氟化亚锡

·量为1％的磷酸锌；

·柠檬酸根离子源，其包含柠檬酸和柠檬酸三钠以提供0.8-0.9％的柠檬酸根离子含量；

·多磷酸盐，其为2％的TSPP；

·量为大约22-30％的山梨醇；和

·量为大约28-35％的水；

并任选地还包含

·20-25％的二氧化硅磨料，

·增稠剂(例如，选自黄原胶、NaCMC、MCC、Gantrez、增稠二氧化硅及其组合)，

·除山梨醇外的其他湿润剂(例如，选自甘油、PEG 600、丙二醇及其组合)，

·表面活性剂(例如，包含SLS与椰油酰胺基丙基甜菜碱的组合)，

·调味剂(包括食用香料、清凉剂和甜味剂)，和/或

·色素(例如，二氧化钛或二氧化钛与云母的混合物)。

1A.41.任何前述组合物，其包含依次合并以下的反应产物：合并包含山梨醇和磷酸锌的水性混合物与包含TSPP、甘油、PEG 600和树胶的水性混合物；以及然后合并如此获得的产物与包含氟化亚锡、柠檬酸和柠檬酸三钠的水性混合物。

1A.42.任何前述组合物，其也是组合物1以及下列等等中的任一项的组合物。

1A.43.任何前述牙膏组合物，其用于清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成和/或减少牙本质超敏反应。

1A.44.任何前述组合物，其还包含磷酸钠和/或磷酸。

在一个实施方案中，组合物1-A以及下列等等中的任何组合物包含：

·亚锡离子源，其为0.454％的氟化亚锡

·1-2.35％的磷酸锌水合物；

·柠檬酸根离子源，其包含柠檬酸和柠檬酸三钠，总柠檬酸根离子含量为大约0.8-0.9％；

·多磷酸盐，其为2-4％的TSPP；

·量为大约22-30％的山梨醇；和

·量为大约28-35％的水，包括所添加的水以及来自70％的山梨醇溶液和Gantrez溶液(当存在时)的水；

连同20-25％的二氧化硅磨料、增稠剂(例如，黄原胶、NaCMC、MCC、Gantrez和/或增稠二氧化硅)、除山梨醇外的其他湿润剂(例如，甘油、PEG 600、丙二醇)、表面活性剂(例如，SLS和椰油酰胺基丙基甜菜碱)、调味剂和颜料。

本公开还提供了清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成以及减少牙本质超敏反应的方法，其包括向牙齿施用有效量的本发明组合物，例如组合物1以及下列等等或组合物1A以及下列等等中的任何一种，并任选地然后用水或水性溶液漱洗。

例如，在各种实施方案中，本公开提供了(i)减轻牙齿的超敏反应，(ii)减少牙菌斑积聚，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(viii)提高非致龋和/或非牙菌斑形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(xi)治疗、缓解或减轻口干症，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)增白牙齿；(xiv)减少牙垢积聚，和/或(xv)例如通过减少经由口腔组织的全身性感染的潜在可能而促进全身健康(包括心血管健康)的方法，所述方法包括向有此需要的个人的口腔施用组合物1以及下列等等中的任何一种，例如每天一次或多次。本公开还提供了例如组合物1以及下列等等或组合物1A以及下列等等中的任何一种在任何这些方法中的使用。

本公开还提供了正磷酸根离子用于抑制例如根据组合物1以及下列等等或组合物1A以及下列等等中的任一项的组合物中亚锡离子的氧化的用途。

本公开还提供了制备本文公开的组合物、例如组合物1以及下列等等的方法，其包括

制备

第一水性预混物，其包含山梨醇和磷酸锌

第二水性预混物，其包含多磷酸盐；和一种或多种流变改性剂(例如，选自聚亚烷基二醇(例如，PEG600)、树胶(例如，黄原胶)及其组合)；和

第三水性预混物，其包含氟化亚锡和柠檬酸根离子源；

将所述第二水性预混物添加到所述第一水性预混物中，

将所述第三水性预混物添加到所述第一和第二水性预混物的混合物中，知

添加表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)、研磨剂(例如，二氧化硅磨料)、甜味剂和清凉剂。

本公开还提供了前述过程的产物。

活性剂：包括或除锌和亚锡材料外，本文公开的组合物还可包含各种活性试剂，其可保护和增强牙釉质和牙齿结构的强度和完整性和/或减少细菌和相关的龋齿和/或牙龈疾病。本文中使用的活性成分的有效浓度将取决于所使用的特定试剂和递送***。应了解，例如牙膏将通常在使用时用水稀释，而漱口液通常不会用水稀释。浓度也将取决于所选择的确切的盐或聚合物。举例来说，在以盐形式提供活性剂的情况下，抗衡离子将影响盐的重量，以使得如果抗衡离子较重，则将需要以重量计更多的盐来在最终产品中提供相同浓度的活性离子。当存在时，精氨酸可以例如约0.1至约20重量％(以游离碱的重量表示)的含量存在，例如对于消费者牙膏来说，约1至约10重量％，或对于专业或处方治疗产品来说，约7至约20重量％。当存在时，氟化物可以例如约25至约25,000ppm的含量存在，例如，对于消费者牙膏来说，约750至约2,000ppm，或对于专业或处方治疗产品来说，约2,000至约25,000ppm。抗菌剂的含量将类似地变化，其中牙膏中使用的含量比漱口水中使用的含量高例如约5至约15倍。举例来说，三氯生牙膏可含有约0.3重量％三氯生。

在特定的实施方案中，组合物包含1％的磷酸锌水合物。

氟化物离子源：口腔护理组合物还可包含一种或多种氟化物离子源，例如可溶性氟化物盐。在一些实施方案中，氟化物由氟化亚锡提供，但可采用广泛的产生氟化物离子的材料作为本组合物中的可溶性氟化物的替代或附加源。代表性的替代或附加氟化物离子源包括但不限于氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟化物离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及它们的混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可以足以提供约25ppm至约25,000ppm氟化物离子、通常至少约500ppm、例如约500至约2000ppm、例如约1000至约1600ppm、例如约1450ppm的量含有氟化物离子源或提供氟的成分。氟化物的适宜含量将取决于特定的应用。供一般消费者使用的牙膏将通常具有约1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可具有多达5,000ppm或甚至约25,000ppm的氟化物。在一个实施方案中可以组合物的重量的约0.01重量％至约10重量％、或在另一个实施方案中约0.03重量％至约5重量％、或在另一个实施方案中约0.1重量％至约1重量％的水平向本发明的组合物中添加氟化物离子源。用来提供适宜的氟化物离子水平的氟化物盐的重量显然应随盐中抗衡离子的重量而异。在一个实施方案中，组合物含有氟化钠作为氟化物源，其量为组合物的0.03重量％至5重量％、或0.1重量％至1重量％、或组合物的约0.32重量％。

在本文的特定实施方案中，氟化物离子源由氟化亚锡提供，例如以约0.454％的量。

磨料：本文公开的组合物可包含二氧化硅磨料，并可包含另外的磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O，本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或磨料如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或它们的组合。这些磨料通常具有在约1微米至约30微米之间、约5微米至约15微米之间的范围内的平均粒度。这些微粒二氧化硅磨料不同于胶体二氧化硅增稠剂。

相对牙本质磨损性(RDA)是磨损性的量度，而表膜清洁率(PCR)是色渍去除性能的量度。普通磨料二氧化硅是合成的沉淀二氧化硅，当以牙膏的20％配制时其PCR在75-85的范围内，RDA在80-100的范围内，并且亚麻籽油吸收为大约80-100ml/100g。可自Evonik获得的Zeodent 113是一个典型的实例。高清洁二氧化硅是更硬、更具磨损性的二氧化硅，具有较高的PCR(大约95-105)和RDA(大约170-190)和较低的亚麻籽油吸收(大约50-70ml/100g)。Zeodent 103(Evonik)是一个典型的实例。在某些实施方案中，组合物包含普通磨料二氧化硅和高清洁二氧化硅的混合物，例如以1∶1的混合物，例如20-30％的普通磨料二氧化硅与高清洁二氧化硅的组合。在其他情况下，基本上所有的磨料二氧化硅都是高清洁二氧化硅，例如20-30％、例如25％的高清洁二氧化硅。

发泡剂：本文公开的口腔护理组合物还可包含当刷涂口腔时将增加所产生的泡沫的量的试剂。将增加泡沫的量的试剂的示意性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加由本发明的口腔护理载体组分所产生的泡沫的量和泡沫的浓密程度。聚氧乙烯还通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚环氧乙烷。适合于本发明的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施方案中约800,000至约1,000,000。

是联合碳化物公司(Union Carbide)生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量的约1％至约90％、在一个实施方案中约5％至约50％、在另一个实施方案中约10％至约20％的量存在。当存在时，口腔护理组合物中发泡剂的量(即，单次剂量)为约0.01至约0.9重量％、约0.05至约0.5重量％，在另一个实施方案中约0.1至约0.2重量％。

表面活性剂：本文公开的组合物可含有阴离子型表面活性剂，例如：

i.高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐，如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，

ii高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠，

iii.高级烷基醚硫酸盐，例如，具有式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或K，例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)。

iv.高级烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)

v.高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。

“高级烷基”指的是例如C_6-30烷基。在特定的实施方案中，阴离子型表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子型表面活性剂可以有效(例如，大于制剂的0.01重量％)但不在将刺激口腔组织的浓度下的量(例如，小于10％)存在，并且最佳浓度取决于特定的制剂和特定的表面活性剂。例如，用于漱口水的浓度通常为用于牙膏的浓度的大约十分之一。在一个实施方案中，阴离子型表面活性剂以约0.3重量％至约4.5重量％(例如，约1.5重量％)存在于牙膏中。本发明的组合物可任选地含有表面活性剂的混合物，例如，包含阴离子型表面活性剂和可为阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型的其他表面活性剂。通常，表面活性剂是在宽pH范围内相当稳定的表面活性剂。在某些实施方案中，适用于本文中的阴离子型表面活性剂包括在烷基中具有约10至约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐以及具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基甘油单酯磺酸钠为这一类型的阴离子型表面活性剂的实例。在一个特定的实施方案中，本发明的组合物，例如组合物1以及下列等等，包含月桂基硫酸钠。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以总组合物的约0.1重量％至约5.0重量％、在另一个实施方案中约0.3重量％至约3.0重量％、在另一个实施方案中约0.5重量％至约2.0重量％存在于本发明的组合物中。

在一个特定的实施方案中，表面活性剂包含阴离子型表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，和两性离子型表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如大约1-2％的月桂基硫酸钠和1-1.5％的椰油酰胺基丙基甜菜碱。

牙垢控制剂：在各种实施方案中，本文公开的组合物可包含抗牙结石(牙垢控制)剂。合适的抗牙结石剂包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如，焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、三水合柠檬酸锌、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。本发明因此可包含磷酸盐。在特定的实施方案中，这些盐为碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文所用，“磷酸盐”包括口腔可接受的单磷酸盐和多聚磷酸盐，例如P_1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐如一元磷酸盐、二元磷酸盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，所选择的磷酸盐选自碱金属磷酸氢盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中的任何两种或更多种的混合物。在一个特定的实施方案中，例如组合物包含焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)、焦磷酸钙(Ca₂P₂O₇)和磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)的混合物，例如量为大约3-4％的磷酸氢二钠和大约0.2-1％的每种焦磷酸盐。在另一个实施方案中，组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na₅P₃O₁₀)的混合物，例如TSPP的比例为约1-2％，STPP为约7％至约10％。这类磷酸盐以有效地帮助清洁牙齿和/或减少牙齿上牙垢的积聚的量提供，例如以组合物的2-20重量％、例如大约5-15重量％的量。

在一个特定的实施方案中，组合物包含2-4％、例如约2％的焦磷酸四钠。

调味剂：本文公开的口腔护理组合物还可包含一种或多种调味剂。用于本发明的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇和类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。化学品如薄荷脑、香芹酮和茴香脑也是可用的。某些实施方案采用薄荷油和留兰香油。调味剂可以约0.1至约5重量％、例如约0.5至约1.5重量％的浓度掺入到口腔组合物中。另外，制剂可包含甜味剂，例如糖精和/或三氯蔗糖。

聚合物：本文公开的口腔护理组合物可还包含另外的聚合物以调节制剂的粘度或增强其他成分的溶解性。此类另外的聚合物包括多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)和聚乙烯吡咯烷酮。酸性聚合物(例如，聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐的形式提供。

可存在将在水性介质中形成聚合物结构或凝胶的二氧化硅增稠剂。应注意，这些二氧化硅增稠剂在物理和功能上有别于也存在于组合物中的微粒二氧化硅磨料，因为二氧化硅增稠剂非常精细地分散并提供极少的研磨作用或无研磨作用。其他增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可引入天然胶如刺梧桐胶、***树胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，以总组合物的0.5重量％至5.0重量％的量使用增稠剂。

本文公开的组合物可包含阴离子型聚合物，例如以约0.05至约5％的量。这类试剂通常已知用于洁齿剂中，虽然不是针对本具体应用，但可用于本发明中的这类试剂在美国专利号5,188,821和5,192,531中有公开；并包括合成阴离子型聚合型聚羧酸酯，如马来酸酐或马来酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选具有约30,000至约1,000,000、最优选约300,000至约800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如以Gantrez获得，例如可得自ISP Technologies，Inc.(新泽西州邦德布鲁克08805)的AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选地S-97药物级(M.W.700,000)。当存在时，增强剂以约0.05至约3重量％的范围内的量存在。其他起作用的聚合物包括如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯的1∶1共聚物，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000和EMA牌号61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这类酸的实例是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、甲基反丁烯二酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括醋酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。另一类聚合型试剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物基于的是选自丙烯酰氨基烷烃磺酸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸的不饱和磺酸，分子量为约1，000至约2,000,000。另一类可用的聚合型试剂包括含有一定比例的阴离子型表面活性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的聚氨基酸。

聚合物的术语平均分子量为其样品的总重量除以样品中的分子数，即∑N_iM_i/∑N_i，并且本领域技术人员可使用由尺寸排阻色谱或MALDI质谱法确定的分子量值容易地计算该值。

在一个特定的实施方案中，组合物中的增稠剂包含黄原胶、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和微晶纤维素(MCC)。

水：口腔组合物可包含显著水平的水。在市售口腔组合物的制备中采用的水应是去离子的并且不含有机杂质。组合物中所述量的水包括所添加的游离水加上与其他材料一起引入的量的水。在特定的实施方案中，组合物含有25-35％的水。

湿润剂：在口腔组合物的某些实施方案内，还需要掺入湿润剂来防止组合物在暴露于空气之后硬化。某些湿润剂也可赋予组合物理想的甜味或风味。除山梨醇外，合适的湿润剂可包括其他可食用的多羟基醇，如聚乙二醇(例如，PEG 600)、甘油、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。在本公开的一个实施方案中，口腔组合物含有一种或多种结构化湿润剂，其中所述结构化湿润剂包含PEG、甘油和/或PG，其以组合物的1-10重量％的量存在。优选地，PEG以组合物的2-4重量％的量存在，PG和/或甘油以组合物的3-5重量％的量存在。

其他任选成分：除上述组分外，本文公开的组合物的实施方案还可含有多种任选的洁齿剂成分，其中一些将在下文描述。

除非另有说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分数均为基于100％的总组合物或制剂重量的重量百分数。

应理解，在某些情况下，一种成分可实现多种功能。例如，聚乙二醇可影响产品的粘度，但也可充当湿润剂；锌盐可帮助稳定亚锡，但也可提供抗菌益处；氟化亚锡可同时充当亚锡离子和氟化物离子的来源。

如本领域中通常那样，本文提供的组合物和制剂结合其成分进行描述和要求保护。如对本领域技术人员显而易见的，这些成分在一些情况下可能彼此反应，使得最终制剂的真实组成可能不与所列出的成分完全对应。因此，应理解，本发明延伸到所列成分的组合的产物。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

实施例

实施例1

配方设计

评估Sn(II)在水性溶液中的稳定性及各种添加剂影响此稳定性的能力。图1示出了在磷酸锌(Zn₃(PO₄)₂)、TSPP和柠檬酸三钠的单独存在下Sn(II)离子在35天的时间内的稳定性。在这一时间段内，Zn₃(PO₄)₂的添加对防止亚锡向四价锡的氧化具有积极影响。不受理论的束缚，但鉴于该络合物低的溶解度(Zn₃(PO₄)₂K_sp～10^-35)，故这是与直觉相悖的。鉴于Zn₃(PO₄)₂通常并不被认为是抗氧化剂，故这些结果更出人意料。

图2示出了各种成分组合对SnF₂、Zn₃(PO₄)₂和水的浆料的影响的汇总。向Sn和Zn混合物中添加TSPP和柠檬酸显著提高了溶解度但对Sn(II)稳定性造成了大的削弱。添加山梨醇或山梨醇和柠檬酸分别在稳定性和溶解度方面产生了轻微的改善。然而，山梨醇、柠檬酸和TSPP的添加提供了溶解度和稳定性大的提高。虽然山梨醇确实提供了一定程度的稳定性，但其单独的作用是有限的，并需要另外的材料来提高此稳定性。

图1和2证实，要提供最高的稳定性/溶解度结果需要磷酸盐和山梨醇，并且虽然可简单地添加山梨醇，但唯一的磷酸盐来源为磷酸锌。

物种形成计算

进行一系列物种计算，其中特别考虑制剂中的其他螯合剂。该计算评价SnF₂、TSPP、Zn₃(PO₄)₂、柠檬酸三钠和柠檬酸在其配制浓度下的混合物并使用主要的Sn和Zn络合物的形成常数(表1)来预测由该混合物产生的主要金属络合物。该模拟的结果在表1中列出。磷酸锌和氟化亚锡起始材料的比较，～56％的磷酸锌反应以形成其他化合物，而氟化亚锡被反应完全消耗。接下来的五种最高丰度的锌络合物由配体柠檬酸盐、焦磷酸盐和单一正磷酸盐组成。考虑氟化亚锡，95％的最高丰度的亚锡化合物与磷酸盐配体结合，其次最普遍的物种是焦磷酸亚锡络合物。

表1：在达到平衡之前和之后基于100g材料的固体化合物

化合物	起始摩尔数	结束摩尔数
			磷酸锌	2.31e-3	1.021e-3
锌(柠檬酸根)<sup>-</sup>	0	1.29-3
			锌(柠檬酸根)<sub>2</sub><sup>4-</sup>	0	1.14e-3
锌(焦磷酸根)<sub>2</sub><sup>6-</sup>	0	7.470e-4
			Zn(焦磷酸根)<sup>2-</sup>	0	5.029e-4
Zn(HPO<sub>4</sub>)<sub>2</sub><sup>2-</sup>	0	1.289e-4
			SnF<sub>2</sub>	2.9e-3	0
Sn(OH)(PO<sub>4</sub>)<sup>2-</sup>	0	2.69e-4
			SnPO<sub>4</sub><sup>-</sup>	0	2.589e-4
Sn(焦磷酸根)<sub>2</sub><sup>-</sup>	0	1.22e-5

在制剂中，磷酸盐对亚锡和锌提供了稳定作用，并赋予了额外的牙垢控制益处。出乎意料的是，“不溶性”锌盐可在水性溶液中离解超过50％。而且，磷酸锌不被认为是抗氧化剂，并因此尚未被认为是亚锡稳定化合物。

实施例2

稳定亚锡离子

在35天的时间段内评估亚锡离子的稳定性。图3示出了在60℃下在35天的时间段内亚锡离子的稳定性。在此时间期间，氟化亚锡显著氧化达～80％。在磷酸的存在下，仅8-9％氧化，这表明正磷酸根离子在稳定Sn(II)氧化态方面是有效的。向制剂中添加磷酸、磷酸钠或磷酸锌将提供可通过母体络合物盐的离解而释放的正磷酸根离子：

与正磷酸盐相比，多磷酸盐不提供显著的氧化稳定性。图3还示出了在TSPP的存在下的SnF₂。虽然这两种化合物会配位，但未观察到氧化稳定性。

实施例3

制备制剂

制备制剂的一般方法是通过制备以下水性混合物来进行的：

溶液1：山梨醇、磷酸锌

溶液2：TSPP、甘油、PEG600、树胶

溶液3：氟化亚锡、柠檬酸、柠檬酸三钠

将溶液2加到溶液1中。将溶液3加到1和2的混合物中。然后将所得混合物与表面活性剂和其余成分合并。

合并磷酸锌+山梨醇混合物与TSPP、甘油、PEG600和树胶以形成磷酸锌与TSPP的组合，将Zn²⁺的溶解度从0.0001％增加至0.12％(按质量计)，表明发生了有助于离解络合物的初始反应。在溶液3中，氟化亚锡与柠檬酸盐合并很可能形成多种柠檬酸亚锡络合物。当合并的溶液1和2与溶液3混合时，游离的磷酸盐现在将能够与亚锡络合，而山梨醇提供附加的稳定功能。磷酸锌可能会随着时间的流逝而继续离解，因为它会与制剂中的过量柠檬酸盐反应。这可提供持续增加的起稳定作用的磷酸盐的浓度，其可在更长的时间段内保持亚锡氧化态。

实施例4：示例性制剂

试验制剂使用以下成分制备：

虽然已结合具体的实例(包括实施本发明的当前优选模式)描述了本发明，但本领域技术人员应理解，上文所述***和技术存在许多变型和置换。应理解，可在不背离本发明的范围的情况下利用其他实施方案并可进行结构和功能修改。因此，本发明的范围应广义地理解为如附随的权利要求书中所陈述的。

Claims (32)

1.一种高水口腔护理组合物，所述高水口腔护理组合物包含

a.口腔可接受的载体，

b.选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的亚锡离子源，

c.有机酸缓冲剂，和

d.按制剂的重量计至少25％的水，

其中所述组合物包含足以稳定从所述亚锡离子源释放的亚锡离子的正磷酸盐的储库，其中在60℃下在35天的时间段内不到20％的所述亚锡离子转化成四价锡离子。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中在60℃下在35天的时间段内不到10％的所述亚锡离子转化成四价锡离子。

3.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

4.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述有机酸缓冲剂为包含柠檬酸和柠檬酸三钠的柠檬酸盐缓冲剂。

5.根据任一前述权利要求所述的组合物，所述组合物还包含山梨醇。

6.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述正磷酸盐的储库包含通过多磷酸盐原位水解所提供的正磷酸盐。

7.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述正磷酸盐的储库包含通过磷酸的口腔可接受的盐原位溶解所提供的正磷酸盐。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述磷酸的口腔可接受的盐为磷酸锌。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中在储存13周后所述组合物中总锌的大于50％以可溶性锌存在。

10.根据任一前述权利要求所述的组合物，所述组合物通过合并以下成分形成：选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的亚锡离子源；磷酸锌；柠檬酸根离子源；多磷酸盐；山梨醇；和按制剂的重量计至少25％的水。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述正磷酸盐的储库提供正磷酸根离子，并且其中所述磷酸根离子由磷酸锌、磷酸钠和/或磷酸单独或组合地提供。

12.一种口腔护理组合物，所述组合物通过合并以下成分形成；

a.选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的亚锡离子源；

b.磷酸锌；

c.柠檬酸根离子源；

d.多磷酸盐；

e.山梨醇；和

f.按所述组合物的重量计至少25重量％的水。

13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述亚锡离子源包含氟化亚锡。

14.根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述柠檬酸根离子源包含柠檬酸与柠檬酸三钠的混合物。

15.根据权利要求11-13中任一项所述的组合物，其中所述多磷酸盐选自焦磷酸碱金属盐、三聚磷酸碱金属盐及其组合。

16.根据权利要求11-14中任一项所述的组合物，其中所述多磷酸盐包含焦磷酸四钠(TSPP)。

17.根据权利要求11-15中任一项所述的组合物，其中所述磷酸锌与所述亚锡离子源的摩尔比在0.5∶1至2∶1之间。

18.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述磷酸锌以磷酸锌水合物存在，量为所述组合物的大约1重量％。

19.根据权利要求11-15中任一项所述的组合物，其中所述山梨醇以所述组合物的大约22-30重量％的量存在。

20.根据权利要求11-15中任一项所述的组合物，其中所述水以所述组合物的大约28-35重量％的量的水量存在。

21.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含有效量的二氧化硅磨料。

22.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含有效量的二氧化硅磨料，

a.其中所述二氧化硅磨料为(i)高清洁二氧化硅与(ii)第二磨料二氧化硅的混合物，所述高清洁二氧化硅在以20％用于制剂中时具有大约95-105的PCR、在以20％用于制剂中时具有大约170-190的RDA并具有大约50-70ml/100g的亚麻籽油吸收，所述第二磨料二氧化硅在以20％用于制剂中时具有大约75-85的PCR、在以20％用于制剂中时具有大约80-100的RDA并具有大约80-100ml/100g的亚麻籽油吸收；或者

b.其中所述组合物包含有效量的二氧化硅磨料，例如所述组合物的20-30重量％，其中所述二氧化硅磨料为高清洁二氧化硅，所述高清洁二氧化硅在以20％用于制剂中时具有大约95-105的PCR、在以20％用于制剂中时具有大约170-190的RDA并具有大约50-70ml/100g的亚麻籽油吸收。

23.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物中成分的组合使得形成以下离子：

Zn(C₆H₅O₇)^-

Zn(C₆H₅O₇)₂ ^4-

Zn(P₂O₇)₂ ^6-

Zn(P₂O₇)^2-

Zn(HPO₄)₂ ^2-

Sn(OH)(PO₄)^2-

SnPO₄ ^-

Sn(P₂O₇)^2-。

24.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中基本上所有的所述亚锡离子都呈Sn(OH)(PO4)2-、SnPO4-、Sn(P2O7)2-的形式，并且超过一半的所述磷酸锌已溶解。

25.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含磷酸锌在山梨醇中的水解/离解产物的储库，其足以以磷酸亚锡化合物的形式稳定从氟化亚锡、柠檬酸和柠檬酸三钠的混合物释放的亚锡离子。

26.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含磷酸锌并且在储存13周后所述组合物中总锌的大于50％以可溶性锌存在。

27.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中在35天的储存时间段内亚锡物种向四价锡物种的转化率小于10％。

28.根据任一前述权利要求所述的组合物，所述组合物包含

a.亚锡离子源，其为0.454％的氟化亚锡

b.量为1％的磷酸锌水合物；

c.柠檬酸根离子源，其包含柠檬酸和柠檬酸三钠以提供0.8-0.9％的柠檬酸根离子含量；

d.多磷酸盐，其为2％的TSPP；

e.量为大约22-30％的山梨醇；和

f.量为大约28-35％的水；

并且任选地还包含

g.20-25％的二氧化硅磨料，

h.增稠剂，

i.除山梨醇外的湿润剂，

j.表面活性剂，

k.调味剂和/或颜料，

其中所有的百分数量均基于所述组合物的重量计。

29.根据任一前述权利要求所述的组合物，所述组合物包含依次合并以下的反应产物：合并包含山梨醇和磷酸锌的水性混合物与包含TSPP、甘油、PEG 600和树胶的水性混合物；以及然后合并如此获得的产物与包含氟化亚锡、柠檬酸和柠檬酸三钠的水性混合物。

30.根据任一前述权利要求所述的组合物，所述组合物用于清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成和/或减少牙本质超敏反应。

31.一种清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成以及减少牙本质超敏反应的方法，所述方法包括施用有效量的根据任一前述权利要求所述的组合物，并且任选地然后用水或水性溶液漱洗。

32.使用正磷酸根离子抑制亚锡离子的氧化的用途。

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