CN113214344A - 一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物及其制备方法，所述的制备方法包括：在反应容器将熊果酸溶解于有机溶剂中，经氧化、酯化，最终进行硅胶柱纯化分离，获得熊果酸衍生物；本发明的熊果酸衍生物对由无水乙醇、冰醋酸所致的大鼠胃溃疡具有显著的保护作用，且效果与西咪替丁对胃溃疡的保护作用相当，说明本发明的衍生物对胃溃疡具有一定的治疗效果；本发明的制备方法简单、原料廉价易得、反应条件温和、稳定性强，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物及其制备方法。
背景技术
熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等中。熊果酸具有消炎抗菌、抗糖尿病、降低血糖、抗溃疡等多种生物学效应。但是，熊果酸结构中含有的羧基，为酸性药物，如果直接口服会对胃肠道造成很大刺激，损坏胃粘膜；外用酸性药物对皮肤也有较大的刺激，并且熊果酸透皮吸收的能力较弱，更加不利于透皮给药。此外，熊果酸中羧基的存在，又增加了熊果酸的极性，影响了药物在体内吸收，使熊果酸的降血脂生物活性不能充分利用。
发明内容
鉴于上述存在的问题与缺陷，本发明提供了一种结构新颖的熊果酸衍生物，新化合物在治疗胃溃疡方面具有一定的生物活性。
本发明的一个目的在于提供一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：
本发明的一个目的在于提供一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将熊果酸溶解于有机溶剂中，控制反应温度为0～10℃，加入氧化剂，搅拌反应2～6h，反应液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，搅拌分层，水层继续用乙酸乙酯或石油醚萃取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得化合物1；
(2)将化合物1溶解于有机溶剂中，加入植物甾醇，在温度为70～130℃下，回流反应4～8h，反应液中加入5％的盐酸溶液，搅拌20～30min，加入乙酸乙酯或石油醚萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩成浸膏，将浸膏经硅胶柱洗脱层析得目标化合物。
步骤(1)中，所述的熊果酸与有机溶剂的质量体积比为1:4～6g/mL；
所述有机溶剂为***、环氧丙烷、二氯甲烷、苯或甲苯；
所述的氧化剂为铬酸、溴/氧化铝、2-碘酰基苯甲酸或氢化铝锂；
步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1、2-二氯乙烷、乙腈或二氯甲烷；
所述化合物1与有机溶剂的质量体积比为1:4～6g/mL；
所述化合物1与所述植物甾醇的投料摩尔比为1:1～3；
所述硅胶柱洗脱液为氯仿和丙酮的混合液，依次按体积比为10:1、9:3、8:5、7:3和6:1系列进行梯度洗脱；
所述浸膏在硅胶柱上样前，用3～5倍浸膏重量份的氯仿或无水乙醇溶解，再用100～300目的硅胶拌样后上样。
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
(1)将25g熊果酸溶解于***中，控制反应温度为0～10℃，加入4.8g铬酸，搅拌反应2h，反应液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，搅拌分层，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物1；
(2)将15g化合物1溶解于60mL四氢呋喃中，加入7.4g植物甾醇，在温度为70℃下，回流反应4h，反应液中加入5％的盐酸溶液，搅拌20～30min，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水氯化钙干燥，浓缩成浸膏，将10g浸膏用30g氯仿溶解，再加入100目硅胶拌样，拌样后上样于硅胶柱，依次用体积比为10:1、9:3、8:5、7:3和6:1系列的氯仿和丙酮混合液进行梯度洗脱，收集洗脱液，浓缩得目标产物。
本发明衍生物在治疗胃溃疡药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物；药理实验表明，本发明化合物对由无水乙醇、冰醋酸所致的大鼠胃溃疡具有显著的保护作用，且效果与西咪替丁对胃溃疡的保护效果相当，说明本发明的化合物对胃溃疡具有一定的治疗效果；本发明的制备方法简单、原料廉价易得、反应条件温和、稳定性强，适合于工业化生产。
附图说明
图1：实施例1为治疗胃溃疡的熊果酸衍生物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)将25g熊果酸溶解于100mL***中，控制反应温度为0～10℃，加入4.8g铬酸，搅拌反应2h，反应液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，搅拌分层，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物1；
(2)将15g化合物1溶解于60mL四氢呋喃中，加入7.4g植物甾醇，在温度为70℃下，回流反应4h，反应液中加入5％的盐酸溶液，搅拌20～30min，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水氯化钙干燥，浓缩成浸膏，将10g浸膏用30g氯仿溶解，再加入100目硅胶拌样，拌样后上样于硅胶柱，依次用体积比为10:1、9:3、8:5、7:3和6:1系列的氯仿和丙酮混合液进行梯度洗脱，收集洗脱液，浓缩得目标产物，产率为83.28％。
实施例2本发明衍生物对大鼠无水乙醇型溃疡的影响
受试动物：SPF级SD大鼠，体重180±20，雌雄各半，受试前小鼠雌雄分开普通喂养7天后开始试验，室温(25±2)℃，湿度为67±13％。
试验方法：将健康的SD大鼠随机分为正常对照组(对照组1)、模型组(对照组2)、西咪替丁阳性对照组(对照组3)、实验组(实施例1目标化合物)。正常组和模型组给予等体积的蒸馏水，其余各组灌喂给药7天，每天1次，第6次给药后禁食48小时，于末次给药2小时后，除正常对照组外其余各组灌喂给予无水乙醇，随后将大鼠处死，取出其胃部组织，用放大镜观察损伤情况，计算胃溃疡指数并计算溃疡抑制率。
胃溃疡指数评价标准：表现为点状及线状出血。计分标准为：正常胃组织计0分；局部充血或点状损伤计1分；线状损伤长度≦1mm计2分；1～2mm计3分；2～3mm计4分；依次类推。损伤长度超过1mm时分数加倍。每组大鼠损伤分数的平均值为溃疡指数。
溃疡抑制率＝(平均模型溃疡指数-平均实验组溃疡指数)/平均模型组溃疡指数。结果见表1。
表1本发明衍生物对大鼠无水乙醇型溃疡的影响结果
| 组别 | 数量/只 | 溃疡指数 | 抑制率(％) |
| 对照组1 | 8 | 9.08±3.46 | － |
| 对照组2 | 8 | 99.57±11.38 | － |
| 对照组3 | 8 | 20.49±6.72 | 80.24 |
| 实验组 | 8 | 28.32±5.17 | 66.80 |
结果表明，与正常对照组相比，模型组大鼠的溃疡指数大幅升高，说明本实验造模成功。与模型组相比，本发明的化合物对大鼠溃疡具有显著的抑制作用，且抑制活性与西咪替丁相近。
实施例3本发明衍生物对大鼠冰醋酸型胃溃疡的影响
SPF级SD大鼠，禁食24小时，用10％水合氯醛注射麻醉后，切开腹腔壁将大鼠的胃部轻轻移出，将内径为5mm的玻璃圆管垂直置于胃体浆膜层，向玻璃管内注入冰醋酸，15min后用细棉签将玻璃管内醋酸吸干，以0.9％氯化钠溶液棉签轻轻抹洗2次，再以大网膜覆盖乙酸涂抹面，将胃部轻轻送回腹腔，缝合腹腔膜及腹壁各层组织。假手术对照组开腹腔后只将胃部拉出15min。将大鼠随机分为假手术组(对照组1)、模型组(对照组2)、西咪替丁阳性对照组(对照组3)、实验组(实施例1目标化合物)。假手术组和模型组给予等体积的生理盐水，其余各组灌喂给药7天，于末次给药2小时后，禁食不禁水12小时，腹主动脉取血后将大鼠处死，剖腹取出胃部，将其切开，清洗干净后用肉眼放大镜观察胃粘膜的损伤程度，计算溃疡指数及溃疡抑制率。计算公式同实施例2。结果见表2。
表2本发明衍生物对大鼠冰醋酸型胃溃疡的影响结果
| 组别 | 数量/只 | 溃疡指数 | 抑制率(％) |
| 对照组1 | 8 | 4.68±2.47 | － |
| 对照组2 | 8 | 110.21±12.03 | － |
| 对照组3 | 8 | 26.48±6.28 | 76.31 |
| 实施例4 | 8 | 32.07±3.86 | 70.42 |
结果表明，与假手术组相比，模型组大鼠的溃疡指数大幅升高，说明本实验造模成功。与模型组相比，本发明的衍生物使大鼠的溃疡指数大幅降低，说明本发明的衍生物对大鼠冰醋酸型胃溃疡具有抑制活性，且抑制活性与西咪替丁相近。
Claims (4)
1.一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：
2.一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将熊果酸溶解于有机溶剂中，控制反应温度为0～10℃，加入氧化剂，搅拌反应2～6h，反应液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，搅拌分层，水层继续用乙酸乙酯或石油醚萃取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得化合物1；
(2)将化合物1溶解于有机溶剂中，加入植物甾醇，在温度为70～130℃下，回流反应4～8h，反应液中加入5％的盐酸溶液，搅拌20～30min，加入乙酸乙酯或石油醚萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩成浸膏，将浸膏经硅胶柱洗脱层析得目标化合物；
步骤(1)中，所述熊果酸与有机溶剂的质量体积比为1:4～6g/mL；
所述有机溶剂为***、环氧丙烷、二氯甲烷、苯或甲苯；
所述氧化剂为铬酸、溴/氧化铝、2-碘酰基苯甲酸或氢化铝锂。
步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1、2-二氯乙烷、乙腈或二氯甲烷；
所述化合物1与有机溶剂的质量体积比为1:4～6g/mL；
所述化合物1与所述的植物甾醇的投料摩尔比为1:1～3；
所述硅胶柱洗脱液为氯仿和丙酮的混合液，依次按体积比为10:1、9:3、8:5、7:3和6:1系列进行梯度洗脱；
所述浸膏在硅胶柱上样前，用3～5倍浸膏重量份的氯仿或无水乙醇溶解，再用100～300目的硅胶拌样后上样。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将25g熊果酸溶解于***中，控制反应温度为0～10℃，加入4.8g铬酸，搅拌反应2h，反应液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，搅拌分层，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物1；
(2)将15g化合物1溶解于60mL四氢呋喃中，加入7.4g植物甾醇，在温度为70℃下，回流反应4h，反应液中加入5％的盐酸溶液，搅拌20～30min，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水氯化钙干燥，浓缩成浸膏，将10g浸膏用30g氯仿溶解，再加入100目硅胶拌样，拌样后上样于硅胶柱，依次用体积比为10:1、9:3、8:5、7:3和6:1系列的氯仿和丙酮混合液进行梯度洗脱，收集洗脱液，浓缩得目标产物。
4.权利要求1所述衍生物在治疗胃溃疡药物中的应用。
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| CN113214346A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-06 | 籍建亚 | 一种降血脂的熊果酸衍生物及其制备方法 |
| CN113214345A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-06 | 张洪胜 | 一种保护胃黏膜的熊果酸衍生物及其制备方法 |
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