CN113194945A - 环吡酮的抑制hbv核心组装的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗‑HBV(乙型肝炎病毒，Hepatitis B Virus)组合物，其包含环吡酮(ciclopirox)或其药学上可接受的盐；一种用于预防或治疗HBV病毒引起的疾病的药物组合物，其包含环吡酮或其药学上可接受的盐；一种HBV病毒引起的疾病的治疗方法，包括将上述药物组合物施用于受试者的步骤；及一种保健功能食品组合物，用于预防或改善由HBV病毒引起的疾病，其包含环吡酮或其药学上可接受的盐。本发明最新阐明了环吡酮的HBV抑制能力，不仅克服了现有药物的单一疗法不能去除cccDNA的问题，还提供了在病毒的生命周期可通过防止核心组装而有效去除HBV的治疗剂。此外，还可以减少诸如慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌等疾病在社会上的发生。
Description
技术领域
本发明阐明了环吡酮的新的药物作用，具体涉及，抗-HBV(乙型肝炎病毒，Hepatitis B Virus)组合物，其包含环吡酮(ciclopirox)或其药学上可接受的盐；用于预防或治疗由HBV病毒引起的疾病的药物组合物，其包含环吡酮或其药学上可接受的盐；一种由HBV病毒引起的疾病的治疗方法，包含将上述药物组合物施用于受试者的步骤；及一种用于预防或改善HBV病毒引起的疾病的保健功能食品组合物，包含环吡酮或其生理学上可接受的盐；等。
背景技术
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是一个非常重要的健康问题，因为它在世界范围内发病率高，并且6-10％左右的患者发展成肝硬化或肝癌之类的慢性肝病的可能性高。韩国的肝癌发病率为每10万人中22.2人(男性36.0人，女性10.2人)，肝癌死亡率为每10万人中15.4人(男性25.8人，女性6.6人)(韩国疾控中心)。
用于抑制引起这种疾病的HBV的初期干扰素(Interferon，IFN)治疗中，通过增加免疫反应激活细胞毒性T淋巴细胞来治疗HBV。当疾病持续时间短，血清转氨酶高，乙型肝炎病毒DNA低时，其反应率高。此外，它具有通过抑制共价闭合环状DNA(covalently closedcircular DNA，cccDNA)的转录来抑制HBV复制，并可调节NK细胞活化的优点。但是，存在例如发烧、恶寒、全身无力、抑郁、充血性心衰和中性粒细胞减少症等严重的副作用。
已经发现，为克服干扰素缺点而开发的作为艾滋病治疗剂的拉米夫定(lamivudine，3-TC)可有效治疗HBV。虽然拉米夫定是用于治疗慢性乙型肝炎的有效药物，但是长时间使用会有耐拉米夫定的HBV出现。
在最近十余年的乙型肝炎治疗中，已使用具有很高的抗病毒(highly-potent)作用且很少产生耐药性的恩替卡韦(entecavir，ETV)或替诺福韦(tenofovir，TDF)。阻断这些病毒逆转录过程的口服抗病毒药物显示出副作用少和良好的治疗效果。然而，虽然这些作为核苷酸类似物(nucleotide analogues)的药物能够抑制病毒的复制过程，但不能完全去除病毒，也不能去除细胞核内的cccDNA，因此无法长期使用它们进行治疗。因此，现需要一种可以完全去除HBV的新药。
另一方面，HBV是双链(Double-stranded)DNA病毒，当被感染时，RNA聚合酶会从DNA模板生成聚合酶、外壳蛋白、外壳(coat)蛋白和HBx蛋白。通过感染一个细胞，基因组会生成200到300个新的乙型肝炎病毒，并在此基础上产生并释放出大量病毒。已知HBx是一种代表性的致病蛋白，它不直接与DNA结合，但是它起反式激活因子(transactivator)的作用，并与细胞中与免疫反应有关的蛋白相互作用及对细胞中各种信号传达产生影响。
环吡酮被称为羟基吡啶酮类(hydroxypyridinone)抗真菌剂，正在研究作为治疗脂溢性皮炎(seborrhoeic dermatitis)的治疗剂，但其对HBV的治疗效果尚无人知晓。
在这种背景下，本发明人为解决上述问题而努力进行了研究，结果，新发现了环吡酮的HBV抑制能力，由此完成了本发明。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的一个目的是提供一种抗-HBV(Hepatitis B Virus)组合物，其包含环吡酮或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗HBV病毒引起的疾病的药物组合物，其包含环吡酮或其药学上可接受的盐。
本发明还有一个目的是提供一种HBV病毒引起的疾病的治疗方法，其包括将上述药物组合物施用于除人以外的受试者的步骤。
本发明还有另一个目的是提供一种用于预防或改善由HBV病毒引起的疾病的保健功能食品组合物，其包括环吡酮或其生理学上可接受的盐。
用于解决问题的方案
对此的详细说明如下。同时，本发明中公开的每个说明和实施例也可以分别应用在其他说明和实施例中。即，本发明中公开的各种要素的所有组合都属于本发明的范围。另外，本发明的范围不能由下面叙述的具体描述所限制。
为了实现上述目的本发明的一个方面提供了一种抗-HBV(Hepatitis BVirus)组合物，其包含环吡酮(ciclopirox)或其药学上可接受的盐。
上述环吡酮是由以下化学式1表示的化合物，被熟知为抗真菌剂，正在研究作为治疗脂溢性皮炎(seborrhoeic dermatitis)的治疗剂，但其对HBV的治疗效果尚无人知晓。
【化学式1】
在本发明中，新近确认了环吡酮在HBV生命周期中特异性地抑制核心组装过程。具体地，本发明人试图解决以往使用的恩替卡韦、替诺福韦等药物不能去除HBV病毒的cccDNA的缺点，新证实了环吡酮可以有效地去除cccDNA并抑制HBV的核心组装。
具体地，证实了环吡酮在纯化的HBV核心蛋白的组装环境中抑制核心蛋白的组装，并且证实了环吡酮还能抑制过量表达核心或HBV全长DNA的细胞中的组装。另外证实了，当根据蔗糖浓度梯度将纯化的核心蛋白根据形状分离时，由于环吡酮，组装的核心减少且二聚体(dimer)形式的核心增加(图2)。
更具体地，分析与环吡酮结合的HBV核心蛋白的结构，结果证实了环吡酮与核心蛋白结合，并且特别地，证实了酪氨酸118位点对于结合的重要性(图3)。此外，由此证实了环吡酮直接结合于HBV核心蛋白而抑制核心组装。
本发明的环吡酮在表达HBV的细胞株和任意表达HBV的细胞株中，根据药物处理的浓度梯度，不影响细胞存活并减少HBV(图5)。另外，已证实，在表达HBV的细胞株中用环吡酮处理时，根据药物浓度梯度，不仅减少了释放到外部的DNA，而且减少了内部的DNA(图6)。
上述环吡酮可以抑制HBV核心蛋白的组装，更具体地，可以通过与核心组装步骤必不可少的酪氨酸残基(酪氨酸118)和色氨酸残基(色氨酸102)结合来抑制核心组装。
本发明中使用的“抗-HBV”是指通过特异性地抑制HBV病毒的细胞变性的作用而特异性地抑制HBV病毒的增殖的作用。
在本发明中，HBV(hepatitis B virus)，即乙型肝炎病毒是引起乙型肝炎(hepatitis B)的DNA病毒，也被称为HBs。乙型肝炎病毒的中心核心(central core)包含DNA、DNA聚合酶、HBc抗原和HBe抗原。
上述抗-HBV组合物可进一步包含恩替卡韦(entecavir)、替诺福韦(tenofovir)或其组合。
本发明的环吡酮与恩替卡韦或替诺福韦联合使用时，与单独处理时相比，显示出更好的协同作用，并且根据环吡酮药物的浓度梯度，不仅减少了释放到外部的DNA，而且减少了内部的DNA(图7)。
本发明的另一方面提供了一种用于预防或治疗HBV病毒引起的疾病的药物组合物，其包含环吡酮或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了一种HBV病毒引起的疾病的治疗方法，其包括将上述药物组合物施用于除人以外的受试者的步骤。
上述环吡酮，药学上可接受的盐和HBV病毒如上所述。
在本发明中，HBV病毒引起的疾病是指由于HBV感染而在体内可能产生的疾病，例如肝炎、肝硬化及肝细胞癌或其组合，但不限于此。
上述药物组合物可进一步包含恩替卡韦、替诺福韦或它们的组合。
本发明中使用的术语“预防”是指通过施用本发明的组合物来抑制或延迟HBV病毒感染疾病的所有作用。另外，本发明中使用的术语“治疗”是指通过施用上述组合物来改善或有利地改变HBV病毒引起的疾病的症状的所有作用。
本发明中使用的术语“施用”是指通过任何适当的方法将本发明的药物组合物导入受试者，并且只要是可以到达目标组织，本发明的组合物的施用途径可以是口服或非口服的多种途径。
本发明中使用的术语“受试者”是指已经发展或可能发展为HBV病毒感染的包括人在内的所有动物，通过将本发明的组合物施用于受试者，可有效预防和治疗上述疾病。
本发明的组合物应以药学有效剂量来施用。本发明中使用的术语“药学有效剂量”是指以适用于医学治疗的合理的受益/风险比来治疗疾病的充足的量，并且有效剂量水平可根据包括受试者的类型和严重程度、年龄、性别、病毒感染疾病的类型、药物的活性、对药物的敏感度、施用时间、施用途径和***率、治疗持续时间、同时使用的药物等因素以及其他在医学领域众所周知的因素所决定。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂施用或与其他治疗剂组合施用，并且可以与常规治疗剂依次或同时施用。还可以单次或多次施用。考虑到所有上述因素，重要的是施用最小的量能够获得最大效果而没有副作用，这可以由本领域技术人员容易地确定。
除了上述活性成分之外，本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。上述载体、赋形剂和稀释剂的主要包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、***胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
本发明的药物组合物可以按照常规方法以口服制剂，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆、气雾剂等；外用制剂；栓剂或无菌注射液的形式配制。具体地，当配制时，可以使用常用的填充剂、增重剂、结合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制备。用于口服的固体制剂包括但不限于片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。这些固体制剂可以通过混合至少一种或多种赋形剂来制备，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等。另外，除了单纯的赋形剂外，还可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。除了口服液体和液体石蜡以外，可以添加各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等来制备。如非口服施用的制剂应包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。作为非水溶剂和混悬剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油，丙烯酸乙酯之类的可注射酯等。作为栓剂的基质，可以使用混合脂肪酸甘油酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂酸酯(laurinum)、甘油明胶等。
本发明的药物组合物可以根据期望的方法，可口服施用或非口服施用(例如，静脉内、皮下、腹腔内或局部施用)，剂量可根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物形态、施用途径及时间的不同而有所不同，一般1日施用50mg/kg，优选地施用20-100mg/kg，可根据医生或药剂师的判断以一定间隔1日分几次施用，优选以分一次至四次施用，这可以由技术人员适当地选择。
本发明的另一方面提供了一种用于预防或改善由HBV病毒引起的疾病的保健功能食品组合物，其包括环吡酮或其生理学上可接受的盐。
环吡酮、盐、HBV病毒如上所述。
可以将环吡酮或其生理学上可接受的盐加入到为了预防或改善HBV病毒感染的保健功能食品组合物中。当上述成分用作保健功能食品添加剂时，它们可以原样添加或与其他食品或食品成分一起添加，并根据常规方法适当地使用。有效成分的混合量可以根据使用目的(预防、保健或治疗)适当地决定。
本发明中使用的术语“改善”可以指与待治疗的病症有关的参数，例如减轻症状的程度的所有动作。
本发明中使用的术语“保健功能食品”是指利用对人体具有有利的功能性的原料或成分制成片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体剂和丸剂等形式制造和加工的食品。在此，功能性是指对人体结构和功能进行营养素的调节或得到有利于生理作用等保健用途的效果。本发明的保健功能食品可以通过本领域中常规方法来制备，并且在制造时，可以通过添加本领域中常规添加的原料和成分来制备。另外，与一般药物不同，它以食品为原料，具有长时间服用药物不会出现副作用的优点，并且其便携性极好。
本发明的组合物包含在保健功能食品中时，上述组合物可以直接添加或与其他保健功能食品或保健功能食品成分一起添加，并且可以根据常规方法适当地使用。有效成分的混合量可以根据使用目的(预防、保健或治疗)适当地决定。通常，当制备食品时，本发明的组合物的添加量为原料组合物的1～10重量％，具体是5～10重量％。然而，在以健康和卫生为目的或调节健康为目的的长期摄入的情况下，其用量可以低于上述范围。
上述保健功能食品组合物可以进一步包含恩替卡韦、替诺福韦或它们的组合。
发明效果
本发明通过新阐明环吡酮的HBV抑制能力，不仅克服了现有药物的单独疗法不能去除cccDNA的问题，还提供了在病毒的生命周期可通过防止核心组装而有效去除HBV的治疗剂。此外，还可以减少诸如慢性乙型肝炎、肝硬化及肝细胞癌等疾病在社会上的发生。
附图说明
图1是表示阐明环吡酮的HBV抑制能力的过程的图。图1的A是在约1000种药物中筛选具有HBV抑制能力的药物的示意图；图1的B是显示通过第一次筛选得到的19种药物的HBV抑制能力的图；图1的C是显示上述19种药物的HBV转录本的表达量的图；图1的D是显示上述19种药物抑制核心和衣壳蛋白表达的能力的图。结果表示为平均值±标准偏差，通过t检验(Student's t-test)，具有如下的置信度值，*为p<0.05，**为p<0.01。
图2是表示环吡酮抑制核心组装的能力的图，图2的A是表示环吡酮抑制核心组装的能力的免疫印迹图像；图2的C和D显示了当肝细胞株表达核心蛋白后用环吡酮处理时，环吡酮具有抑制核心组装的能力。具体地，通过SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS Page)还原的核心蛋白的量没有变化，但是在探测组装的核心蛋白的天然凝胶中，组装的核心蛋白显著减少。图2的B中利用与图2的A相同的方法提纯的核心蛋白，使用蔗糖浓度梯度，结果显示核心组装减少。
具体而言，图2的B利用核心组装后根据蔗糖浓度梯度变化，核心蛋白的位置发生变化的特点来配制10％至50％的蔗糖浓度梯度，并对组装反应和进行药物处理的核心蛋白进行超速离心分离后，组装的核心蛋白减少，同时未组装的二聚物形式的蛋白的量显著增加。图2的C显示了表达HBV的核心蛋白时，环吡酮具有抑制核心组装的能力；图2的D显示了当表达HBV整个蛋白时，环吡酮具有抑制核心组装的能力。这虽然也表明每个核心蛋白的量没有变化，但由于环吡酮却大大减少了组装的核心。图2的E是电子显微镜观察结果，表明由于环吡酮，组装的核心的尺寸变大且圆形破裂。简而言之，图2表明环吡酮通过抑制HBV核心蛋白的组合而显示出HBV抑制能力。
图3示出了环吡酮与HBV核心蛋白结合的位点的分析结果。具体地，图3的A显示了不对称单元的六边形的整体结构。使用STRIDE计算蛋白的二级结构，这表明环吡酮显示为空间填充模型而与核心蛋白结合。图3的B和C显示了环吡酮和HBV核心蛋白结合的位点，特别是酪氨酸(Y)的118位点的氢键很重要。图3的D显示由于Y118位点的突变，实际上环吡酮对核心组装的抑制作用降低了。图3的E和F显示了链B和C的环吡酮键位点与不存在位点的比较。
图4显示了从表达HBV的细胞株和过量表达HBV的细胞株中释放的HbsAg蛋白量的定量结果。具体地，图4的A和B显示了针对环吡酮处理后释放到外部的HBsAg量的变化的酶联免疫沉淀分析法。结果，证实了根据环吡酮浓度梯度，HBsAg没有显著变化。结果表示为平均值±标准偏差，通过t检验(Student's t test)，具有如下的置信度值，*为p<0.05，**为p<0.01。
图5是显示了根据环吡酮的浓度梯度确认HBV抑制能力的结果的图，分别使用0.1mM、0.2mM、0.5mM、1mM、2mM、5mM、10mM的7种浓度进行了确认。具体地，在图5的A和B中显示了如下结果，与已阐明HBV抑制能力的筛选方法相同地，用环吡酮处理6天后，在表达HepG2.2.15和HBV的肝细胞中分别确认了随浓度梯度的HBV DNA减少量。图5的C和D中显示了提取细胞中的HBV DNA而不是释放到外部的DNA来确认环吡酮的抑制能力的结果。具体地，分别对表达HepG2.2.15和HBV的肝细胞进行裂解后，使用微球菌核酸酶(micrococcalnuclease)去除衣壳化的RNA，并提取病毒DNA以确认其表达量。结果显示，证实了HBV DNA随环吡酮的浓度梯度降低。
图6显示了通过构建HBV感染***感染HBV后处理的，环吡酮的HBV抑制能力。图6的A显示了HBV感染***的流程。具体地，在表达HBV感染必不可少的受体(NTCP)的HepG2和Huh7细胞株中，用环吡酮处理6小时后，利用HepG2.2.15的上清液进行病毒感染，同时用环吡酮处理。16小时后，清洗病毒，并连续14天每天用环吡酮处理，然后收集细胞和细胞上清液进行分析。图6的B和C显示了使用免疫印迹方法和流式细胞仪证明，使能够感染HBV的NTCP细胞株的NTCP表达的结果。图6的D至F显示了环吡酮在病毒感染***中的HBV抑制能力。具体地，图6的D显示了从两个细胞株中向外释放的HBV DNA随着环吡酮的浓度显著地降低。图6的E显示了提取去除了存在于细胞中的rcDNA的cccDNA，确认其表达量的结果，两个细胞株中随着环吡酮的浓度其表达量显著降低。图6的F显示了确认细胞中存在的rcDNA的表达量的结果，两个细胞株中随着环吡酮的浓度其表达量显著降低。
图7显示了环吡酮联合治疗的可能性，示出了与恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)一同处理的环吡酮对HBV抑制能力表现出协同作用。根据环吡酮浓度梯度处理后，利用ETV、TDF 1mM联合处理。具体地，图7的A根据条件对药物处理6天后释放到外部的HBV DNA进行了定量。结果表明，与对数范围内单独使用环吡酮处理相比，联合ETV、TDF处理时HBV DNA显著降低。图7的B显示了在相同条件下通过提取存在于细胞中的HBV DNA进行定量的结果，显示出与对数范围内单独使用环吡酮相比，联合ETV、TDF处理时HBV DNA显著降低。图7的C是测量释放到外部的HBsAg蛋白的量的结果，显示出当单独处理环吡酮或联合ETV、TDF处理时，都没有HBsAg抑制能力。
图8显示了当将环吡酮注入到表达HBV的小鼠中时的HBV抑制能力。图8的A显示了在小鼠表达HBV，并连续5天每天处理环吡酮、TDF或环吡酮和TDF联合处理的过程。具体地，通过流体动力(hydrodynamic)注入法将表达HBV的pAAV HBV 1.2x质粒***小鼠的尾巴，使小鼠表达HBV，并连续5天每天对其进行药物处理。图8的B显示，当确认药物处理后肝细胞中HBV核心蛋白和表面蛋白的表达量时，由于环吡酮，HBV核心蛋白的量减少，并且当与TDF联合处理时，更有效地减少了HBV核心蛋白的量。图8的C显示了在药物治疗后，对采集的血液中所含的HBV DNA进行定量，结果显示由于环吡酮，HBV DNA减少，并且当与TDF联合处理时更有效地减少了HBV DNA。图8的D显示了在药物治疗后，对采集的血液中所含的HBsAg蛋白定量的结果。
图9显示了用于确认环吡酮的细胞存活的MTS结果。结果表明，在表达HBV的细胞株HepG2.2.15和表达HBV的肝细胞株中，环吡酮处理对细胞存活没有影响。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地说明本发明的结构和效果。这些实施例仅用于说明目的，本发明的范围不受实施例的限制。
实验例1细胞培养方法
将HegG2、HepG2.2.15、Huh7、NTCP过量表达的HepG2、Huh7细胞在含有10％FBS(Fetal Bovine Serum，胎牛血清)和1％抗生素的DMEM(Dulbecco's Modified EagleMedium，Dulbecco改良的Eagle培养基)37℃的培养基中培养。
实验例2质粒的制备方法
在pUC19制备了HBV1.2×adr亚型ORF(Open Reading Frame，可读框)，在pCDNA3制备了Myc标记-CP149ORF(Open Reading Frame，可读框)。在pAAV制备了HBV1.2×adr亚型ORF(可读框)，用于对小鼠进行流体动力(hydrodynamic)注入。
实验例3释放到外部的病毒的定量方法
用环吡酮(ciclopirox)、恩替卡韦(entecavir)和/或替诺福韦(tenofovir)等药物处理细胞后，收集细胞的上清液。在30ul上述上清液中添加相同容量的1X PBS，添加6ul的1N NaOH，并在37℃下反应1小时后，添加6ul Tris-HCl/HCl。然后，通过在98℃下热处理5分钟使蛋白变性。离心分离除去变性蛋白，并通过实时PCR定量上清液中存在的病毒。
实验例4存在于内部的病毒的定量方法
用环吡酮、恩替卡韦和/或替诺福韦等药物处理细胞后，将细胞用1X PBS洗涤。此后，裂解细胞，用核酸酶(nuclease)处理后，从细胞中提取HBV DNA。这里根据制造商(Invivogen)的说明书提取DNA。
实验例5HBsAg蛋白的分析方法
使用酶联免疫沉淀分析法分析分泌的HBV的HBsAg蛋白。具体地，利用了HBsAg特异性ELISA。从每个药物处理过的细胞中收集上清液，并使用试剂盒(Hepatitis B surfaceantigen ab ELISA kit，乙型肝炎表面抗原抗体ELISA试剂盒)进行分析，并根据制造商(abnova)的说明书进行分析。
实验例6HBV衣壳蛋白的检测方法
利用琼脂糖凝胶电泳检测HBV衣壳蛋白。具体地，将分离的Cp149二聚体蛋白与核心组装反应缓冲液150mM NaCl和15mM HEPES一起在37℃下反应1小时后，利用琼脂糖凝胶分离蛋白，使用兔多克隆抗-HBV核心抗体(rabbit polyclonal anti-HBV core antibody)进行免疫印迹。另外，为了分离在细胞中表达的核心，用1％NP-40裂解细胞，并在20℃下超速离心(55000rpm)8小时后，将沉在下面的组装好的核心利用凝胶分离后，使用兔多克隆抗-HBV核心抗体进行免疫印迹。
实施例1确认环吡酮的HBV抑制活性
为了筛选对HBV具有抑制活性的药物，使用了获得FDA批准的具有稳定性保障的药物库(drug library)。
具体地，在产生HBV的HepG2.2.15细胞株中每天用约1000种药物以1mM处理3天后，测量释放到外部的HBV DNA的量来进行第一次筛选。在此筛选出的19种药物处理6天后，以与上述相同的方式测量释放到外部的HBV DNA的量来进行第二次筛选。通过第二次筛选选出了13种药物。此时，使用作为HBV药物的恩替卡韦作为阳性对照组。
结果，如图1的A和B所示，选出了19种比恩替卡韦更有效抑制HBV DNA释放的药物，其中13种药物(#1、#3、#4、#5、#6、#7、#10、#11、#12、#13、#16、#17、#18、#19)在6天的长时间内显示出持续的效果。
另外，从图1的C中可以看出，确认了在上述19种药物中有四种药物(#6、#12、#16、#19)降低了HBV的转录本的表达。
另一方面，从图1的D中可以看出，确认了在上述19种药物中，特别是一种药物(#7)虽不影响核心蛋白的表达，但是显著抑制了衣壳蛋白的表达，这就是环吡酮。
通过以上结果，环吡酮在HBV生命周期过程中，不影响RNA阶段中发生的HBV转录，因此它不影响核心蛋白的表达，但是抑制随后的过程，即衣壳蛋白的组装，减少最终释放的病毒DNA，可用作具有抗-HBV作用的药物。
实施例2阐明环吡酮的HBV抑制活性的机制
通过实施例1确认了环吡酮具有HBV抑制活性，所以想要阐明其抑制机理。即，确认了虽然不影响核心蛋白的表达，但是衣壳蛋白的表达被显著抑制，所以解释为环吡酮抑制了核心组装，将对此进行验证。
具体地，在纯化的核心蛋白149(CP149)二聚体、核心蛋白过量表达细胞株、HBV总蛋白过量表达细胞株等中用环吡酮处理后，分析了核心的组装反应。结果，如从图2的A至C可见，确认了随着环吡酮的浓度增加，纯化的核心蛋白149(CP149)二聚体的组装被抑制，并且在每个细胞株中根据浓度梯度，核心组装被抑制。
另外，为了确认实际上核心组装是否受到抑制并保留为二聚体，将上述CP149在组装反应的条件下进行组装，然后通过超离心法按每种蔗糖浓度分离反应物。结果，如图2的D所示，确认了当未用环吡酮处理时，二聚体CP149减少(分级编号1-3)，核心组装的CP149显示出增加的趋势(分级编号5-8)。在用环吡酮处理的情况下，显示出二聚体CP149增加而核心组装的CP149减少的相反趋势。
此外，从图4的A和B可以看出，在表达HBV的细胞株和过量表达HBV的细胞株中，都证实了对表达而释放的HBsAg蛋白的量没有影响。
通过以上结果可以发现，环吡酮仅抑制核心组装而不影响HBV的核心蛋白的表达，并且当前上述核心组装步骤的抑制被用作当前病毒抑制剂的靶标，环吡酮可以用作表现出抗-HBV效果的药物。
实施例3阐明环吡酮的HBV核心蛋白结合位点
通过上述实施例2，证实了环吡酮通过抑制HBV核心组装而表现出体外抑制HBV增殖的作用，并且确认了环吡酮在HBV核心蛋白中的结合位点。具体地，为了确认这一点，生成核心蛋白的晶体，并进行了与环吡酮的结构分析。
结果，如图3所示，证实了环吡酮与六聚体形式组装的HBV核心蛋白的结合位点，特别通过突变证实了酪氨酸118位点对于药物与核心蛋白之间的氢键很关键(图3的D)。通过上述结果，证明环吡酮通过直接结合于HBV核心蛋白并抑制核心组装而具有HBV抑制能力。
实施例4确认环吡酮的HBV增殖抑制效果
通过上述实施例1和3，确认环吡酮能抑制HBV核心组装，因此试图确认实际上其是否可以抑制HBV的增殖。
首先，从图5的A到D可以看出，在表达HBV的细胞株和过量表达HBV的细胞株中，均确认到随着环吡酮浓度的增加，释放到细胞外或残留在细胞内的HBV DNA的量有所减少。
此外，用环吡酮处理感染了HBV的肝癌细胞株NTCP-HepG2、NTCP-Huh7，以分析HBV增殖的程度。肝癌细胞株预先用环吡酮处理6小时，然后将HBV再与环吡酮一同培养16小时。然后，培养14天后，分析细胞。此实验的示意图在图6的A中示出。在图B和C中，通过免疫印迹和流式细胞仪验证了在肝癌细胞株NTCP-HepG2、NTCP-Huh7中表达的NTCP蛋白。
结果，从图6的D到F可以看出，环吡酮处理时，随着浓度梯度，释放到外部的HBVDNA也随之减少，并且存在于细胞内的HBV cccDNA和rcDNA也减少(图6)。
通过以上结果，可知环吡酮可以有效抑制HBV增殖，不仅能够减少HBV DNA，而且在当前使用药物的最大问题的cccDNA的减少上也显示出效果。因此，环吡酮将来很可能用作治疗HBV的HBV抑制剂。
实施例5证实环吡酮与恩替卡韦和/或替诺福韦的协同作用
通过上述实施例1至4，证实环吡酮可通过抑制HBV的核心组装来抑制其增殖，当与现有的抗-HBV药物恩替卡韦(ETV)或替诺福韦(TDF)联合使用时，试图确认它是否具有协同作用。
另一方面，恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)目前被用作抑制HBV的药物，但其缺点是不能去除HBV cccDNA。为了克服此问题，根据情况与干扰素类药物组合使用。因此，为了确认环吡酮与恩替卡韦或替诺福韦等常规药物组合使用时是否能发挥作用，确认了它们的协同作用。
具体而言，在肝癌细胞株中单独使用环吡酮；环吡酮和恩替卡韦；或者，环吡酮和替诺福韦，在根据实施例3中的方法处理后，确认了HBV的增殖能力。结果，如图7的A和B所示，在环吡酮与恩替卡韦或替诺福韦同时处理的情况下，从细胞中释放或残留在细胞内的HBV DNA的量比单独用环吡酮处理时明显减少。另一方面，确认了HBsAg蛋白的量没有明显变化(图6的C)。
通过以上结果可以看出，单独使用环吡酮可以有效地抑制HBV增殖，而当与恩替卡韦或替诺福韦联合使用时，可以表现出更优秀的抗-HBV效果。
实施例6确认环吡酮在体内抑制HBV增殖的作用
通过上述实施例1至5，确认了环吡酮表现出优秀的抑制HBV增殖的作用，所以试图确认其在体内是否也表现出同样的效果。
具体地，将表达HBV的质粒利用流体动力(hydrodynamic)法注射到小鼠尾部，使体内生成HBV。此后，连续5天每天单独使用环吡酮、单独使用替诺福韦、或环吡酮和替诺福韦联合处理后，确认小鼠血清中HBV的增殖情况。此实验的示意图如图8的A中所示。
结果，如图8的B中所示，确认了HBV核心蛋白在肝细胞中减少。另外，从图8的C中证实，单独的环吡酮显著减少了小鼠体内存在的HBV DNA的量，并且在处理的第5天几乎不存在HBV DNA。尤其，确认了同时使用环吡酮和替诺福韦处理时，HBV DNA的抑制效果也很优秀，并且其效果比单独使用环吡酮的效果稍好。另一方面，确认了HBsAg蛋白的量没有显著变化(图8的D)。
通过以上结果可以得出，环吡酮可以有效抑制体内存在的HBV增殖，因此可以有效用作抗-HBV作用的药物。
实施例7确认环吡酮的细胞毒性
通过上述实施例1至6，证实环吡酮在体外和体内均表现出优秀的抑制HBV增殖的作用，并且对其细胞毒性进行了分析以确认其是否可以实际开发为HBV抑制药物。
结果，如图9所示，证实了在表达HBV的细胞株和过量表达HBV的细胞株中，环吡酮对细胞存活率的降低均没有影响。另外，已确认即使在最高浓度10uM下也能维持细胞的存活。
通过以上结果得出环吡酮不影响细胞的存活，可以安全地用于人体，并且可以非常有效地用作抗-HBV的药物。
根据以上描述，本发明所属领域的技术人员可以理解，在不改变其技术思想或基本特征的前提下，可以以其他具体形式来实施本发明。与此相关，上述实施例在所有方面都是说明性的而非限制性的。本发明的范围应被解释为，不是以上的详细说明，而是从后续的权利要求的含义和范围及等同概念得出的所有变形或修改都包括在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种抗-HBV组合物，其特征在于，包含环吡酮或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的抗-HBV组合物，其特征在于，
所述环吡酮由以下化学式1所表示：
【化学式1】
3.根据权利要求1所述的抗-HBV组合物，其特征在于，
所述环吡酮抑制HBV核心蛋白的组装。
4.根据权利要求1所述的抗-HBV组合物，其特征在于，
所述抗-HBV组合物进一步包含恩替卡韦、替诺福韦或它们的组合。
5.一种药物组合物，用于预防或治疗由HBV病毒引起的疾病，其包含环吡酮或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，
所述HBV病毒引起的疾病包括肝炎、肝硬化及肝细胞癌或其组合。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，
所述药物组合物进一步包含恩替卡韦、替诺福韦或它们的组合。
8.一种HBV病毒引起的疾病的治疗方法，其特征在于，
包括根据权利要求5至7中任意一项所述的药物组合物施用于除人以外的受试者的步骤。
9.一种保健功能食品组合物，用于预防或改善由HBV病毒引起的疾病，其包含环吡酮或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的保健功能食品组合物，其特征在于，所述的保健功能食品组合物还包含恩替卡韦、替诺福韦或它们的组合。
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