CN113166144A - 用于治疗和预防细菌感染的芳基化合物 - Google Patents

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CN113166144A CN201980078049.XA CN201980078049A CN113166144A CN 113166144 A CN113166144 A CN 113166144A CN 201980078049 A CN201980078049 A CN 201980078049A CN 113166144 A CN113166144 A CN 113166144A
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Abstract

本发明涉及式(I)的新型化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，还涉及所述化合物的药用盐、对映体或非对映体，以及包含所述化合物的组合物及将所述化合物作为DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂用于治疗和/或预防细菌感染的方法。

Description

用于治疗和预防细菌感染的芳基化合物
本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂用于治疗和/或预防细菌感染的方法。
发明领域
细菌感染引起了持续的医学问题，因为抗菌药物最终会在它们使用的细菌中产生抗性。几乎所有当前的抗生素药物的细菌抗性都在增加。许多形式的抗生素抗性甚至可以跨越国际边界并以惊人的速度传播。因此，迫切需要新型的抗菌化合物。
开发抗菌药物的一个目标是DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(细菌型IIA拓扑异构酶)，它们对细胞生命至关重要，它解决了由DNA复制、转录和重组引起的DNA拓扑问题。DNA促旋酶控制DNA超螺旋并缓解拓扑链应力，该应力在DNA链未扭曲时(例如在复制过程中)发生。拓扑异构酶IV主要在DNA复制结束时解析连接的染色体二聚体。两种酶都可以引入双链DNA断裂；将第二条DNA链穿过断裂并重新连接断裂的链。两种酶的活性均由ATP的结合和水解驱动。细菌DNA促旋酶由两个A(GyrA)和两个B(GyrB)亚基组成。DNA的结合和切割与GyrA相关，而ATP被GyrB结合并水解。细菌拓扑异构酶IV也是一种异四聚体，由两个C(ParC)和两个E(ParE)亚基组成。后者的亚基像GyrB一样结合ATP，以提供酶催化转化所需的能量。
DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制具有开发广谱抗生素的潜力。这些酶在广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体中高度保守。有两类抗生素证明了这种作用机理。第一种由喹诺酮类很好地代表，通过稳定切割的DNA-酶复合物来抑制GyrA和ParC亚基，从而抑制总的促旋酶功能，导致细胞死亡。新生霉素是第二类中唯一上市的药物，它通过阻断酶的ATP酶性发挥作用。1950年代发现了新生霉素。但是它的使用迅速下降，最终退出市场，这主要是由于其在许多细菌菌株中的低渗透性，自发抗性的提高以及更有效的药物的开发，例如青霉素酶稳定的青霉素和1960年代和1970年代的最早的头孢菌素。
近来，已经公认对DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的强烈抑制对于通过酶抑制剂处理的细菌菌株中的低抗性发展是重要的。与广泛使用的喹诺酮类相比，具有不同作用机理的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂将表现出最小的交叉抗性，并且可能在对抗近年来显著增加的喹诺酮抗性中可能有用。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物，
Figure BDA0003079879640000021
其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其未被取代或被氰基取代；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基C3-7环烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基-1,3,4-噁二唑基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、氰基、卤素、羟基C1-6烷基、咪唑基C1-6烷基、吗啉基或吗啉基C1-6烷基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、氮杂环丁烷基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基羰基C3-7环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基C3-7环烷基、羧基(C3-7环烷基)C1-6烷基氨基、羧基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷基氨基、羧基C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代；
R2为被氰基取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基；
吡唑基，其被独立地选自卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基、氰基和羟基C1-6烷基的取代基取代一次或两次；
吡咯并[3,4-c]吡唑基，其未被取代或被氰基或卤代C1-6烷基取代；或
噻唑基；
R3为H或卤素；
R4为卤素；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
本发明的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物用于治疗或预防细菌感染的用途。式(I)化合物作为DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂的用途也是本发明的目的之一。式(I)化合物显示出优异的抗菌活性、良好的溶解性、良好的CC50曲线、改善的微粒体稳定性和/或改善的PK曲线。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。此外，阐述以下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团为甲基、乙基和丙基。
术语“C1-6烷氧基”表示式C1-6烷基-O-的基团。C1-6-烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可以互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟、二氟或三氟取代的甲基、乙基或丙基，例如，3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟乙基。
术语“氮杂环丁烷基氧基”表示氮杂环丁烷基-O-。
术语“哌啶基氧基”表示哌啶基-O-。
术语“吡咯烷基氧基”表示吡咯烷基-O-。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其他方面均不是非期望的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药学上可接受的酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、亚甲基双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子施用于受试者时的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、治疗的疾病状态、治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医的判断、以及其他因素。
术语“药物组合物”是指包括治疗有效量的活性药物成分以及药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液，其将被施用于哺乳动物，例如，对其有需要的人。DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0003079879640000051
其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其未被取代或被氰基取代；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基C3-7环烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基-1,3,4-噁二唑基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、氰基、卤素、羟基C1-6烷基、咪唑基C1-6烷基、吗啉基或吗啉基C1-6烷基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、氮杂环丁烷基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基羰基C3-7环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基C3-7环烷基、羧基(C3-7环烷基)C1-6烷基氨基、羧基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷基氨基、羧基C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代；
R2为被氰基取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基；
吡唑基，其被独立地选自卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基、氰基和羟基C1-6烷基的取代基取代一次或两次；
吡咯并[3,4-c]吡唑基，其未被取代或被氰基或卤代C1-6烷基取代；或
噻唑基；
R3为H或卤素；
R4为卤素；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
本发明的另一实施例是(ii)，其为根据(i)所述的式(I)化合物，其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其未被取代或被氰基取代；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基甲基、氰基、氟、羟基乙基、羟基甲基、咪唑基甲基、甲氧基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、甲氧基甲基环丙基氨基羰基、甲基、甲基-1,3,4-噁二唑基甲基、甲基氨基羰基、吗啉基或吗啉基甲基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基(二甲基)乙氧基、氨基羰基、氨基甲基、氮杂环丁烷基氧基、羧基(环丙基)甲基氨基、羧基(二甲基)乙氧基、羧基(二甲基)乙基氨基、羧基环丙基、乙氧基、乙基、羟基(甲基)乙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基氨基羰基环丙基、甲氧基乙基氨基、甲基、甲基氨基、甲基氨基羰基环丙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代；
R2为被氰基取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基；
吡唑基，其被独立地选自氨基羰基、氨基甲基、氰基、二氟甲基、乙基、羟基甲基和三氟甲基的取代基取代一次或两次；
吡咯并[3,4-c]吡唑基，其未被取代或被氰基或三氟甲基取代；或
噻唑基；
R3为H或氟；
R4为氟或氯；
R5为H或氟；
R6为乙基或甲基；
或其药用盐。
本发明的另一实施例是(iii)，其是根据(i)或(ii)所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氰基或羟基C1-6烷基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代。
本发明的另一实施例是(iv)，其是根据(i)至(iii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为被独立地选自卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基、氰基和羟基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的吡唑基。
本发明的另一实施例是(iv)，其是根据(i)至(iv)中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氰基或羟基C1-6烷基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代；
R2为吡唑基，其被独立地选自卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基、氰基和羟基C1-6烷基的取代基取代一次或两次；
R3为H或卤素；
R4为卤素；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
本发明的另一实施例是(vi)，其是根据(i)至(v)中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1为萘啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、氰基吡啶基、氨基羰基吡啶基、羟基甲基吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、氨基甲基吡啶基、甲氧基氨基羰基吡啶基、2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基吡啶基、羟基乙基吡啶基、甲氧基乙基氨基羰基吡啶基、氨基(二甲基)乙氧基嘧啶基、氨基羰基嘧啶基、氨基甲基嘧啶基、氨基嘧啶基、乙氧基嘧啶基、羟基(甲基)乙基嘧啶基、羟基乙基嘧啶基、羟基甲基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲基氨基嘧啶基、甲基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、哌啶基氨基嘧啶基、哌啶基氧基嘧啶基、吡咯烷基氨基嘧啶基、吡咯烷基氧基嘧啶基或四氢呋喃基氨基嘧啶基；
R2为氨基羰基(三氟甲基)吡唑基、氨基甲基(三氟甲基)吡唑基、氰基吡唑基、二氟甲基吡唑基、乙基吡唑基、羟基甲基(三氟甲基)吡唑基或三氟甲基吡唑基；
R3为H或氟；
R4为氟或氯；
R5为H或氟；
R6为甲基或乙基；
或其药用盐。
本发明的另一实施例是(vii)，其为选自以下项的式(I)化合物：
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-(3-氰基吡唑-1-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-(4-氰基吡唑-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-[2-(4-哌啶基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-(1,5-萘啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-嘧啶-5-基-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-6-氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-(5-氟-3-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-(2-吡咯烷-3-基氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-基)-N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-基]-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-5,6-二氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)嘧啶-5-基]-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
2-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]丙-2-醇；
5-[8-(乙基氨基)-4-(3-乙基吡唑-1-基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
6-氯-N-乙基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-3-吡啶基]甲醇；
3-(5-氨基-3-吡啶基)-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
1-[6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲腈；
1-[8-(乙基氨基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈；
3-(6-氨基-3-吡啶基)-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-[6-(吗啉代甲基)-3-吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-6-氟-3-(5-吗啉代-3-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-[5-(氨基甲基)-3-吡啶基]-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-(2-乙基嘧啶-5-基)-6-氟-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]甲醇；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-[3-三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-噻唑-5-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(4-哌啶基氧基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]乙醇；
N-乙基-6-氟-3-[2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
(1S)-1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]乙醇；
N-乙基-6-氟-3-[5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3-吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
6-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈；
4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-N-乙基-6-氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸；
1-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；
1-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲氧基环丙烷甲酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-N-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-甲酰胺；
2-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-3-吡啶基]乙酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-(5-氰基吡啶-3-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-3-吡啶基]甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮；
2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙醇；和
3-(5-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-N-乙基-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
或其药用盐。
合成
方案1
Figure BDA0003079879640000141
X1、X2、X3和X4为卤素。
根据方案1可制备式(I)化合物。用胺R6-NH2亲核取代邻氟硝基苯(Ia)得到苯胺(Ib)。苯胺(Ib)可用碳酸二叔丁酯保护，得到被保护的苯胺(Ic)。苯胺(Ic)中的硝基可以通过还原剂诸如H2和钯催化剂还原，得到式(Id)化合物。可以使用钯催化剂和膦配体将式(Id)化合物与三卤代吡啶偶联，得到式(Ie)化合物。使用钯催化剂和膦配体将式(Ie)化合物环化，得到式(If)化合物。式(Ig)化合物可通过吡啶的氧化，然后卤化，例如POCl3或POBr3处理，从式(If)来获得。式(Ig)化合物引入R2的偶联可以通过Buchwald-Hartwig交叉偶联反应以形成某些C-N键(R2带有碱性N)，或钯催化的Suzuki偶联以形成C-C键(R2作为硼酸酯或硼酸)来实现，得到式(Ih)化合物。可以使用钯催化的Suzuki偶联来实现式(Ih)化合物与R1的进一步偶联，得到式(Ii)化合物。在酸诸如三氟乙酸的存在下，将式(Ii)化合物脱保护，得到式(I)化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，所述方法包括式(Ii)化合物，
Figure BDA0003079879640000151
与酸的反应，所述酸可以是例如三氟乙酸；
其中R1至R6如上所定义。根据上述方法制造的式(I)化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
另一实施例提供含有本发明的化合物以及治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度下适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物的配制、剂量和给药均应遵循良好的医疗实践。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的有效量将由这些因素决定，并且是通过抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV减少细菌负载或改善宿主存活所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，肠胃外施用的本发明化合物的每剂药学有效量将在约0.1至1000mg/kg的范围内，替代地每天约1至100mg/kg患者体重。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片和胶囊优选含有约5至约5000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适宜的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、***、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备典型的制剂。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients中详细阐述。Chicago,PharmaceuticalPress,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
适宜口服剂型的实例是含有约10至500mg的本发明化合物与约40至400mg无水乳糖、约5至50mg交联羧甲基纤维素钠、约5至50mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的片。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得组合物可使用传统设备干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并压制成片形式。可以通过将本发明的化合物(例如5至1000mg)溶解在适宜的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施例包括药物组合物，其包含式(I)化合物，或其立体异构体，或其药用盐。另一实施例中包括药物组合物，其包含式(I)化合物，或其立体异构体，或其药用盐以及其药用载体或赋形剂。
另一个实施例包括用于治疗和/或预防细菌感染的包含式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施例中，本发明的化合物可以作为单剂量或多剂量方案的一部分，口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、***、或通过植入的储库施用。所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。通常，本发明的药物组合物每天施用约1至5次，或者在患者病情改善后连续输注。
适应症和治疗方法
本发明的化合物可通过向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药用盐，或其对映体或非对映体，用于治疗和/或预防人或其他动物中的细菌感染。本发明的化合物和方法特别适合于由病原体感染的人类患者，所述病原体包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。也可以由本发明的化合物控制的细菌生物的例子包括但不限于以下革兰氏阳性和革兰氏阴性生物：肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肠杆菌属、变形杆菌属、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(Coag.Neg.Staphylococci)、流感嗜血杆菌、炭疽杆菌、肺炎支原体、卡他莫拉菌、沙眼衣原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、结核分枝杆菌、幽门螺杆菌，腐生葡萄球菌、白色葡萄球菌、土拉弗朗西斯菌、鼠疫杆菌、艰难梭菌、拟杆菌属淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、类鼻疽伯克氏菌、鼻疽伯克霍尔德菌、伯氏疏螺旋体、鸟分枝杆菌复合体、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和溃疡分枝杆菌。
细菌感染的实例包括但不限于上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳朵感染、胸膜肺和支气管感染、复杂的***、简单的***、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、脓毒症、菌血症、中枢神经***感染、皮肤和软组织感染、胃肠道感染、骨骼和关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染。特定细菌感染的实例包括但不限于简单的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、导管感染、鼻窦炎、咽炎、外耳道炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎，社区获得性细菌性肺炎(CABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关性肺炎(VAP)、糖尿病足感染、耐万古霉素的肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、***炎、腹膜炎、复杂的腹腔内感染(cIAI)和其他腹腔间感染、透析相关的腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎，输血相关的败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡，***炎、***、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内膜炎、囊性纤维化患者的感染或发热性中性粒细胞减少症患者的感染。
此外，本发明涉及式(I)化合物用于治疗和/或预防细菌感染的用途。本发明涉及式(I)化合物在制备治疗和/或预防细菌感染的药物中的用途。另一实施例包括用于治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物，或其药用盐，或其对映体或非对映体。
实例
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
本文使用的缩写如下：
ACN或MeCN 乙腈
AcOK 乙酸钾
[α]D20 在20摄氏度的旋光度
B2Pin2 双(频哪醇合)二硼
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1-双萘
BOMCl 苄基氯甲基酯
CAN 硝酸铈铵
CAMHB 阳离子调节的Mueller Hinton肉汤
calc’d 计算值
CC50 导致50％的细胞死亡的浓度
CL 清除
Ct 循环阈值
d 天
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DHP 二氢吡喃
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EDTA-k2 乙二胺四乙酸
EtOAc或EA 乙酸乙酯
FA 甲酸
H(s)或hr(s) 小时
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HPLC: 高效液相色谱法
HPLC-UV： 带紫外线检测器的高效液相色谱仪
IV 静脉注射
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
MIC 最低抑制浓度
Pd-Ad2nBuP Biphenyl 氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)
PE 石油醚
PBS 磷酸盐缓冲溶液
Precat 预催化剂
制备型HPLC 制备型高效液相色谱
qPCR 定量聚合酶链式反应
qRT-PCR 定量实时聚合酶链式反应
rel 相对的
室温 室温
rpm 每分钟转数
SFC 超临界流体色谱
SM 起始物质
TLC 薄层色谱
UV 紫外检测器
一般实验条件
使用以下一种仪器通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1***和Quad 12/25Cartridge模块，ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0003079879640000201
粒径：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)ZCX来自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd，孔：200-300或300-400。
用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱，在反相柱上通过制备型HPLC纯化中间体和最终化合物。
使用ChiralPak AD-10μ(200×50mm I.D.)在Thar 350制备型SFC上进行手性分离，流动相A为CO2，B为乙醇。用Waters UPLC-SQD Mass获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间：3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的水溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，并且除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
中间体A1
N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000211
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000212
步骤(a)5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(化合物A1.2)的制备
在0℃下于15分钟内将甲胺溶液(355g，2.87mol，在乙醇中25％)逐滴加入2,4-二氟硝基苯(147g，0.92mol)中。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌2h。将该溶液用乙醇(500mL)稀释并倒入2L冰水中。通过过滤收集所得的沉淀物，并在真空中干燥，得到5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(143g，63％产率)，为黄色固体。
步骤(b)N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A1.3)的制备
在0℃，向氢化钠(141g，3.5mol，在矿物油中的60％分散液)在无水四氢呋喃(2L)中的悬浮液分批添加5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(60g，0.35mol，化合物A1.2)。将该溶液在0℃下搅拌1小时。然后逐滴加入二碳酸二叔丁酯(115g，0.53mol)在四氢呋喃(0.5L)中的溶液，在15℃下再继续反应15h。将反应混合物倒入1.6L冰水中，并用EtOAc(1.6L)萃取两次。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(硅胶，在石油醚中的1-5％乙酸乙酯)，得到N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70g，73％产率)，为黄色固体。MS(ESI):293.0([M+Na]+),171.0([M-C4H8-CO2+H]+)。
步骤(c)N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A1.4)的制备
向N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70g，259mmol，化合物A1.3)在MeOH(1L)中的溶液添加碳载钯(5g，10wt.％负载)。将反应混合物在16℃下在H2气氛(50psi)下搅拌18小时。通过过滤除去剩余的钯催化剂。将滤液在真空中浓缩，得到N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60g，96％产率)，为白色固体。MS(ESI):263.1([M+Na]+),185.0([M-C4H8+H]+),141.0([M-C4H8-CO2+H]+)。
步骤(d)N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (化合物A1.5)的制备
向N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80g，333mmol，化合物A1.4)和2,3,5-三氯吡啶(66.8g，366mmol，CAS:16063-70-0)在二噁烷(2L)中的溶液添加碳酸铯(217g，666mmol)、乙酸钯(II)(3.74g，16.7mmol)和BINAP(20.7g，33.3mmol，CAS:98327-87-8)。在氮气氛围下，在120℃下继续反应16h。然后将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(800mL)稀释。通过过滤去除沉淀物。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，在石油醚中的0.2％至5％EtOAc)，得到N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-5-氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(75g，58％产率)。MS(ESI):390.1([{37Cl}M+H]+),388.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),386.1([{35Cl}M+H]+)。
在氮气氛下，向N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-5-氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，12.95mmol)和DBU(3.94g，25.9mmol，CAS：6674-22-2)在邻二甲苯(7.5mL)和N,N-二甲基乙酰胺(7.5mL)的混合物中添加乙酸钯(II)(727mg，3.24mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(2.38g，6.48mmol)。将反应混合物在160℃下搅拌6h，然后冷却至室温并倒入水(100mL)中。然后将混合物用EtOAc(200mL)萃取，并收集有机层，并用水(50mL)洗涤两次，用盐水(30mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥并过滤。将分离的有机层在真空中浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，在二氯甲烷中的0.5％至20％EtOAc)，得到N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(873mg，19.3％产率)，为黄色固体。MS(ESI):352.1([{37Cl}M+H]+),350.1([{35Cl}M+H]+)。
步骤(e)N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯(化合物A1)的制备
在氮气氛围下，在0℃，向N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，13.7mmol，化合物A1.5)在二氯甲烷(200mL)中的溶液添加3-氯过苯甲酸(9.47g，54.9mmol)。在30℃继续反应12h。将反应混合物倒入亚硫酸钠水溶液(10％，150mL)中，搅拌1h，然后用EtOAc(750mL)萃取三次。合并的有机物用碳酸氢钠水溶液(5N，200mL)和盐水(250mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到N-(3-氯-6-氟-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-鎓-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，产率：96％产率)，为棕色固体。MS(ESI):368.1([{37Cl}M+H]+),366.1([{35Cl}M+H]+)。
在-5℃，向N-(3-氯-6-氟-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-鎓-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，13.1mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液添加三氯氧磷(V)(22.1g，144mmol)。将混合物在-5℃至0℃下搅拌1h，然后在0℃下倒入碳酸氢钠水溶液(饱和的，350mL)中。将混合物用EtOAc(500mL)萃取三次，并将合并的有机物用水(200mL)洗涤三次，盐水(150mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物用MeOH(120mL)洗涤，得到N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.16g，42.9％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI):388.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),386.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),384.1([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.55(s,1H),8.65(s,1H),8.05(d,J＝7.0Hz,1H)7.49(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H)3.26(s,3H)1.19-1.62(m,9H)。
中间体A2
N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000241
类似于中间体A1的制备方法，通过在步骤(a)中用乙胺溶液(在乙醇中30％)代替甲胺溶液，制备N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A2)。MS(ESI)：402.0([{37Cl+37Cl}M+H]+),400.0([{37Cl+35Cl}M+H]+),398.0([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.57(s,1H),8.65(s,1H),8.08(d,1H)7.42(m,1H)3.67(br,2H)1.06-1.51(m,12H)。
中间体A3
N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000251
类似于中间体A1的制备方法，通过在步骤(a)中用2,4,5-三氟硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，制备N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3)。MS(ESI):406.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),404.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),402.1([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.84(br.s,1H),8.64(s,1H),7.70(m,1H),3.22(s,3H),1.22-1.50(m,9H)。
中间体A4
N-(3,4-二氯-6,7-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000252
类似于中间体A1的制备方法，通过在步骤(a)中用2,3,4-三氟硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，制备(3,4-二氯-6,7-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A4)。MS(ESI):406.2([{37Cl+37Cl}M+H]+),404.2([{37Cl+35Cl}M+H]+),402.1([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.61(br.s,1H),8.59(s,1H),8.26(m,1H),3.04(s,3H),1.22-1.50(m,9H)。
中间体A5
N-(3,4-二氯-5,6二-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000261
类似于中间体A1的制备方法，通过在步骤(a)中用2,4,5-三氟硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，用乙胺溶液(在EtOH中30％)代替甲胺溶液，制备N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.86(s,1H),8.67(s,1H),7.65(m,1H)3.62(m,2H)1.05-1.49(m,12H)。MS(ESI):420.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),418.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),416.2([{35Cl+35Cl}M+H]+)。
中间体A6
N-(3-溴-4,6-二氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000262
类似于中间体A1的制备方法，通过在步骤(a)中用4-氯-2-氟-1-硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，在步骤(a)中用乙胺溶液(在EtOH中30％)代替甲胺溶液，在步骤(d)中用2,3,5-三溴吡啶代替2,3,5-三氯吡啶，制备标题化合物。MS(ESI):463.9([{37Cl+37Cl+81Br}M+H]+),461.9([{37Cl+37Cl+79Br}/{35Cl+37Cl+81Br}M+H]+),459.9([{35Cl+37Cl+79Br}/{35Cl+35Cl+81Br}M+H]+),457.9([{35Cl+35Cl+79Br}M+H]+)。
中间体B1
[2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氨基]嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000263
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000271
步骤(a)4-[(5-溴嘧啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B1.3)的制备
向5-溴-2-氯嘧啶(3.0g，15.6mmol，化合物B1.1)和4-氨基-1-Boc-哌啶(4.7g，23.4mmol，化合物B1.2)在THF(5.0mL)中的溶液添加DIPEA(6.0g，48.9mol)。在60℃继续反应12h。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化(在石油醚中的10％EtOAc)，得到4-[(5-溴嘧啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，39％产率)，为黄色油状物。MS(ESI):359.1([{81Br}M+H]+),357.1([{79Br}M+H]+)。
步骤(b)[2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氨基]嘧啶-5-基]硼酸(化合物B1)的制 备
向4-[(5-溴嘧啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.6mmol，化合物B1.4)、双(频哪醇合)二硼(2.8g，11.2mmol)在二噁烷(8.0mL)中的溶液添加乙酸钾(1.45g，16.8mmol)、Pd2dba3(514mg，0.56mmol)和Xphos(267mg，0.56mmol)。继续在氮气氛围下在100℃反应12h。然后将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取三次。将有机层用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗制[2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氨基]嘧啶-5-基]硼酸(1.2g，收率62％)，为白色固体。MS(ESI)：323.2([M+H]+)。
中间体B2
2,2-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]氧基-丙酸甲酯
Figure BDA0003079879640000272
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000281
步骤(a)3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(化合物B2.3)的制备
向5-溴-2-氯嘧啶(1.9g，10mmol，化合物B2.1)和2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(2.6g，20mmol，化合物B2.2)在NMP(10mL)中的溶液添加Cs2CO3(4.2g，20mmol)。在微波中在120℃继续反应2h。将混合物冷却至室温，并倒入水(100mL)中。将混合物用EtOAc(100mL)萃取三次。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤，并在真空中浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚中的10％至25％的乙酸乙酯)，得到3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(0.88g，29％产率)，为白色固体。MS(ESI):291.1([{81Br}M+H]+),289.1([{79Br}M+H]+)。
步骤(b)2,2-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧 啶-2-基]氧基-丙酸甲酯(化合物B2)的制备
向3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(0.40g，1.4mmol，化合物B2.3)、双(频哪醇合)二硼(0.42g，1.7mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液添加乙酸钾(0.41g，4.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(51mg，0.07mmol)。反应在微波中，在氮气氛围下在140℃持续2h。然后将混合物冷却至室温并真空浓缩，残余物通过快速色谱纯化(石油醚中的10％至25％的乙酸乙酯)，得到2,2-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]氧基-丙酸甲酯(195mg，42％产率)，为白色固体。MS(ESI)：337.3([M+H]+)。
中间体B3
[2-[(1-甲氧基羰基环丙基)甲基氨基]嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000282
类似于中间体B2的制备方法，通过在步骤(a)中用1-(氨基甲基)环丙烷甲酸甲酯盐酸盐代替2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(化合物B2.2)，制备标题化合物。MS(ESI)：252.0([M+H]+)。
中间体B4
[2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)氨基]嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000291
类似于中间体B2的制备方法，通过在步骤(a)中用3-氨基-2,2-二甲基-丙酸甲酯代替2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(化合物B2.2)，制备标题化合物。MS(ESI)：254.2([M+H]+)。
中间体B5
[2-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)氧基嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000292
类似于中间体B2的制备方法，通过在步骤(a)中用1-Boc-3-羟基吡咯烷代替2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯，制备标题化合物。MS(ESI)：310.1([M+H]+)。
中间体B6
[2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000293
类似于中间体B2的制备方法，通过在步骤(a)中用1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷代替2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯，用NaH代替Cs2CO3，用DMF代替NMP，并且反应在室温下进行2h，而不是在120℃进行3h，制备标题化合物。MS(ESI)：296.1([M+H]+)。
中间体B7
[2-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)氨基]嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000301
类似于中间体B2的制备方法，通过在步骤(a)中用1-Boc-3-氨基吡咯烷代替2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯，用DIPEA代替Cs2CO3，用THF代替NMP，并且反应在65℃进行12h，而不是在120℃进行2h，制备标题化合物。MS(ESI)：309.2([M+H]+)。
中间体B8
[2-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000302
类似于中间体B2的制备方法，通过在步骤(a)中用3-氨基四氢呋喃代替2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯，用DIPEA代替Cs2CO3，用THF代替NMP，并且反应在65℃进行12h，而不是在120℃进行2h，制备标题化合物。MS(ESI)：210.2([M+H]+)。
中间体B9
[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙氧基]嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000303
类似于中间体B2的制备方法，通过在步骤(a)中用N-Boc-2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯，制备标题化合物。MS(ESI)：312.2([M+H]+)。
中间体B10
[2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000311
类似于中间体B4的制备方法，通过用N-Boc-5-溴-2-嘧啶甲胺(Bepharm，目录号：B220284)替换1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯(化合物B4.1)，制备标题化合物。MS(ESI)：254.1([M+H]+)。
中间体B11
[2-(甲氧基甲氧基甲基)嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079879640000312
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000313
步骤(a)5-溴-2-(甲氧基甲氧基甲基)嘧啶(化合物B11.2)的制备
将DIPEA(1mL)、(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(化合物B11.1，125mg，661μmol)和溴(甲氧基)甲烷(413mg，3.31mmol)在10mL DCM中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗制5-溴-2-(甲氧基甲氧基甲基)嘧啶(160mg，99％收率)，为浅黄色油状物。
步骤(b)[2-(甲氧基甲氧基甲基)嘧啶-5-基]硼酸(化合物B11)的制备
类似于中间体B4的制备方法，通过用5-溴-2-(甲氧基甲氧基甲基)嘧啶(粗品，由步骤(a)制备)代替1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯(化合物B4.1)，制备标题化合物。MS(ESI)：199.1([M+H]+)。
中间体C1
N-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000321
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000322
步骤(a)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(化合物C1.2) 的制备
在0℃，向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4g，19.2mmol，化合物C1.1)在DMF(50mL)中的溶液添加NaH(1.5g，38.5mmol)。将混合物搅拌1h，然后添加PMBCl溶液(3.6g，23.1mmol)。在室温下继续反应3h后，将反应物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(200mL)萃取两次。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚∶EtOAc＝20:1～5:1)，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(3.8g，60％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：329.2([M+H]+)。
步骤(b)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸(化合物C1.3)的制 备
将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(3.8g，11.3mmol)和NaOH(9g，225mmol)在EtOH(30mL)和水(15mL)中的溶液在60℃搅拌2h。将溶液冷却至室温后，添加HCl溶液(在水中28％)以将pH值调节至约为3。然后将混合物在真空中浓缩并将残余物重新溶于EtOAc(100mL)，并用水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸(3.3g，97％收率)，为黄色固体。MS(ESI)：301.2([M+H]+)。
步骤(c)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺(化合物C1.4)的 制备
将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸(3.2g，10.7mmol)、NH4Cl(2.85g，53.3mmol)、HOBt(1.73g，12.8mmol)、PyBOP(6.66g，12.8mmol)和DIPEA(8.25g，64.0mmol)在DMF(30.0mL)中的溶液在N2气氛下在30℃搅拌1h。然后将混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取三次。合并的有机物经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺(3.0g，94％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)：300.2([M+H]+)。
步骤(d)[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺(化合物C1.5) 的制备
在0℃，向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺(2.9g，9.7mmol)在THF(25mL)中的溶液添加LAH(1.84g，48.5mmol)。将反应在N2氛围下在80℃搅拌2h。将混合物冷却至0℃后，依次添加水(1.8mL)，15％NaOH水溶液(3.6mL)和水(1.8mL)。然后将混合物用EtOAc(200mL)稀释并过滤。滤液经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺(2.6g，94％产率)，为澄清油状物。MS(ESI)：286.2([M+H]+)。
步骤(e)[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲胺(化合物C1.6)的制备
向[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺(2.5g，8.8mmol)在MeCN(40mL)和水(10mL)中的溶液添加硝酸铈铵(19.2g，35.0mmol)。将反应在室温搅拌2h。用NaOH固体将混合物碱化至pH约为9，然后用MeOH(400mL)稀释。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到粗制[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲胺(1.5g)，为黄色固体。
步骤(f)N-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物C1)的 制备
将粗制[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲胺(1.5g，8.5mmol)、Boc2O(2.78g，12.7mmol)和DIPEA(3.28g，25.4mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩后，将残余物重新悬浮于水(100mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取三次。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.05g，47％产率)，为白色固体。MS(ESI)：266.3([M+H]+)。
中间体C2
3-(三氟甲基)-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000341
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000342
步骤(a)3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物C2.2)的制 备
在-78℃，向N-Boc-3-吡咯烷酮(1.0g，5.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LDA(6.5mL，在THF/己烷中的1M溶液，6.5mmol)和三氟乙酸乙酯(1.0g，7.0mmol)。使反应温热至室温，并在室温搅拌12h。然后将混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取三次。合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗制3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g，定量产率)，为黄色油状物，其不经纯化即直接用于下一步骤中。
步骤(a)3-(三氟甲基)-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(化合物 C2)的制备
将3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g，5.4mmol，由步骤(a)制得)和一水合肼(0.35g，7.0mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在60℃搅拌12h。然后将混合物冷却至室温，在真空中浓缩，然后溶于EtOAc(100mL)。将溶液用盐水(100mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到3-(三氟甲基)-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(160mg，11％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.65(s,1H),4.42-4.53(m,4H),1.50(s,9H)。MS(ESI)：278.1([M+H]+)。
中间体C3
3-氰基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000351
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000352
步骤(a)3-碘-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(化合物C3.2)的 制备
在室温，向4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(1g，4.8mmol)、K2CO3(1.4g，10.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加在DMF(10mL)中的I2(2.4g，9.6mmol)。继续反应4h，然后添加另一部分的K2CO3(1.4g，10.6mmol)和I2(2.4g，9.6mmol)。继续反应另外14h，并用饱和Na2S2O3溶液(20mL)淬灭。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(80mL)萃取三次。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，残余物通过快速色谱纯化，得到3-碘-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(800mg，50％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：336.0([M+H]+)。
步骤(b)3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔 丁酯(化合物C3.3)的制备
在0℃，向3-碘-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(700mg，2.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加NaH(125mg，3.1mmol)和PMBCl(391mg，2.5mmol)。继续在室温反应18h。将溶液通过饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，得到3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(900mg，95％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)：456.1([M+H]+)。
步骤(c)3-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸 叔丁酯(化合物C3.4)的制备
在室温，向3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(900mg，1.98mmol)、Zn(CN)2(459mg，3.96mmol)、Zn(32mg，0.5mmol)和CuI(564mg，2.97mmol)在DMA(20mL)中的溶液，添加Pd(dppf)2Cl2(163mg，0.20mmol)。在N2氛围下，在120℃继续反应18h。将混合物冷却至室温，倒入饱和NH4Cl(50mL)，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，得到3-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(500mg，71％产率)，为无色油状物。MS(ESI)：355.2([M+H]+)。
步骤(d)3-氰基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(化合物C3)的 制备
在室温，向3-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(500mg，1.4mmol)在MeCN(20mL)和水(4mL)的混合物中的溶液，添加CAN(3.8g，7.0mmol)。将溶液搅拌4h，然后用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，得到3-氰基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(150mg，46％产率)，为白色固体。MS(ESI)：235.1([M+H]+)。
中间体C4
3-氰基-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079879640000371
类似于中间体C3的制备方法，通过在步骤(a)中用4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸-6(7H)-甲酸叔丁酯代替4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。MS(ESI)：249.1([M+H]+)。
实例1.01
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003079879640000372
步骤(a)N-[3-氯-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8- 基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003079879640000381
向N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A2，80mg，0.2mmol，作为表1中的“核心”)在DMSO(1mL)中的溶液，添加3-(三氟甲基)吡唑(54.4mg，0.40mmol，作为表1中的“亲核试剂”)和K2CO3(82.9mg，0.60mmol)。将混合物在120℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，通过薄硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[3-氯-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(85mg，86％产率)，为白色固体。MS(ESI):500.2([{37Cl}M+H]+),498.2([{35Cl}M+H]+)。
步骤(b)N-[3-(5-氰基-3-吡啶基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶 并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003079879640000382
将N-[3-氯-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)、3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(55.7mg，0.24mmol，作为表1中的“硼试剂”)，Pd2dba3(21.9mg，0.024mmol)和XPhos(11.4mg，0.024mmol)，作为表1中的“催化剂”和磷酸三钾(144.7mg，0.69mmol)和在二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的溶液在N2氛围下在100℃搅拌12h。将混合物冷却至室温，并倒入水(50mL)中。然后将混合物用EtOAc(50mL)萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[3-(5-氰基-3-吡啶基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(45.3mg，66％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)：566.3([M+H]+)。
步骤(c)5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3- b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈的制备
向N-[3-(5-氰基-3-吡啶基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(2mL)。将溶液在室温搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈(30mg，81％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.19(s,1H),8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.12(s,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(m,1H),5.92(m,1H),5.81(m,1H),3.25(m,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)：466.1([M+H]+)。
类似于实例1.01的制备方法，分别使用表1所示的试剂代替步骤(a)中作为“核心”的N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A2)，步骤(a)中作为“亲核试剂”的3-(三氟甲基)吡唑，步骤(b)中作为“硼试剂”的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，步骤(b)中作为“催化剂”的Pd2dba3和XPhos，制备以下实例。
表1.化合物合成与表征
Figure BDA0003079879640000391
Figure BDA0003079879640000401
Figure BDA0003079879640000411
Figure BDA0003079879640000421
Figure BDA0003079879640000431
Figure BDA0003079879640000441
Figure BDA0003079879640000451
Figure BDA0003079879640000461
Figure BDA0003079879640000471
Figure BDA0003079879640000481
Figure BDA0003079879640000491
Figure BDA0003079879640000501
Figure BDA0003079879640000511
Figure BDA0003079879640000521
Figure BDA0003079879640000531
Figure BDA0003079879640000541
Figure BDA0003079879640000551
Figure BDA0003079879640000561
Figure BDA0003079879640000571
Figure BDA0003079879640000581
Figure BDA0003079879640000591
Figure BDA0003079879640000601
Figure BDA0003079879640000611
Figure BDA0003079879640000621
实例2.01
1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸
Figure BDA0003079879640000631
步骤(a)(3-氯-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚- 8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003079879640000632
将(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.77mmol，作为表2中的“核心”)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑(753.6mg，5.54mmol，作为表2中的“亲核试剂”)和K2CO3(1.1g，8.31mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在110℃下搅拌12h。冷却至室温后，将混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(石油醚：EtOAc＝5:1，v/v)洗脱，得到(3-氯-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，85.7％产率)，为白色固体，MS(ESI)：498.1([{35Cl}M+H]+)。
步骤(b)1-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003079879640000641
将(3-氯-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)、(2-(1-(乙氧基羰基)环丙基)嘧啶-5-基)硼酸(94.8mg，0.4mmol，作为表2中的“硼试剂”)和K3PO4(127.8mg，0.6mmol)在THF(4mL)和H2O(0.4mL)中的溶液用N2脱气五次，然后在N2下在20℃将Pd-Ad2nBuP联苯(13.3mg，0.02mmol，作为表2中的“催化剂”)添加到混合物中。将反应溶液再次用N2脱气五次后，将其在N2下在60℃搅拌12h。将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝2:1)纯化，得到1-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯(132.3mg，50.3％产率)，为黄色固体，MS(ESI)：654.2([M+H]+)。
步骤(c)1-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酸的制备
Figure BDA0003079879640000642
将1-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑-1- 基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯(100mg，0.153mmol)和NaOH(61.3mg，1.53mmol)在EtOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液在20℃搅拌2h。然后将混合物倒入水(50.0mL)中，并用HCl水溶液(2N)调节至PH＝3，并用DCM(100mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步骤(92.3mg，96.4％产率)。MS(ESI)：626.1([M+H]+)。
步骤(d)1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸的制备
向1-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酸(0.08mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(2mL)，并将溶液在室温搅拌2h，然后将其在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸(30mg，75％产率)，为黄色固体。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ8.68(s,1H),8.58(s,2H),8.1-8.1(m,1H),6.99(d,1H,J＝2.3Hz),6.52(dd,1H,J＝2.1,12.0Hz),5.98(dd,1H,J＝2.2,9.0Hz),3.3-3.4(m,2H),1.8-1.9(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.43(t,3H,J＝7.2Hz)。MS:526.1([M+H]+)。
类似于实例2.01的制备方法，分别使用表2所示的试剂代替步骤(a)中作为“核心”的N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A2)、步骤(a)中作为“亲核试剂”的3-(三氟甲基)吡唑、步骤(b)中作为“硼试剂”的(2-(1-(乙氧基羰基)环丙基)嘧啶-5-基)硼酸和步骤(b)中作为“催化剂”的Pd-Ad2nBuP联苯，制备以下实例。
表2.化合物合成与表征
Figure BDA0003079879640000651
Figure BDA0003079879640000661
Figure BDA0003079879640000671
实例3.01
1-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
Figure BDA0003079879640000672
步骤(a)乙基(6-氟-3-(2-(1-(甲基氨基甲酰基)环丙基)嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟 甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003079879640000681
将1-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酸(40mg，0.06mmol，实例2.01/步骤c)、盐酸甲胺(21.4mg，0.32mmol，作为表3中的“胺”)、HATU(29.2mg，0.08mmol)和DIPEA(24.7mg，0.19mmol)在DMF(3mL)中的溶液在20℃搅拌12h。LC-MS显示原料已耗尽后，将混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗制乙基(6-氟-3-(2-(1-(甲基氨基甲酰基)环丙基)嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，97.6％产率)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)：639.3([M+H]+)。
步骤(b)1-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶 并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
Figure BDA0003079879640000682
向乙基(6-氟-3-(2-(1-(甲基氨基甲酰基)环丙基)嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶[2,3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)，并将反应混合物在20℃搅拌1h。LC-MS显示原料已耗尽后，将混合物在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(在水中的0.5％TFA)纯化，得到1-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(12mg，47.4％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：539.2([M+H]+),1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.18(s,1H),8.92～8.93(d,J＝4Hz,1H),8.74(s,1H),8.51(s,2H),8.37～8.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.16～7.17(d,J＝2.4Hz,1H),6.48～6.52(m,1H),5.91(br,1H),5.76～5.78(m,1H),3.17～3.27(m,2H),2.71～2.72(m,3H),1.53～1.54(m,2H),1.41～1.42(m,2H),1.30～1.34(m,3H)。
类似于实例3.01的制备方法，用表3中所示的试剂代替步骤(a)中作为“胺”的甲胺，制备以下实施例。
表3.化合物合成与表征
Figure BDA0003079879640000691
Figure BDA0003079879640000701
Figure BDA0003079879640000711
实例4.01
1-(3-(5-氰基吡啶-3-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003079879640000721
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000722
步骤(a)1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲 哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物4.01b)的制备
向(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，1.1mmol，中间体A2)和K2CO3(610mg，4.42mmol)在DMSO(6mL)中的溶液添加3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(920mg，4.42mmol，化合物4.01a)，将反应溶液在120℃搅拌12h。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化，并进一步通过硅胶快速色谱纯化(TFA作为添加剂)，得到1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，33.4％产率)。MS(ESI)：542.2({35Cl}M+H)+,544.2({37Cl}M+H)+,564.2({35Cl}M+Na)+。
步骤(b)1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)-6-氟-9H-吡 啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物4.01d)的制备
将1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物4.01b)(200mg，0.369mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟腈(化合物4.01c)(170mg，0.738mmol)和CsF(224mg，1.476mmol)在二噁烷/H2O(6.0mL,v/v＝10:1)中的溶液N2脱气五次，然后将Pd2(dba)3(34mg，0.037mmol)和X-phos(36mg，0.074mmol)在N2下在0℃添加到混合物中。将反应溶液再次用N2脱气五次，然后在N2下在110℃搅拌12h。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将有机层在真空中浓缩得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱纯化(TFA作为添加剂)，得到1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，88.9％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：610.2(M+H)+,632.1(M+Na)+。
步骤(c)(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-(5-氰基吡啶-3- 基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4.01e)的制备
在N2下，向1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.16mmol，化合物4.01d)、NH4Cl(43mg，0.8mmol)、HOBt(65mg，0.48mmol)和PyBOP(250mg，0.48mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液添加DIPEA(124mg，0.96mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后通过硅胶快速色谱(TFA作为添加剂)纯化，得到(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，90.2％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：609.3(M+H)+,631.2(M+Na)+。
步骤(d)1-(3-(5-氰基吡啶-3-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚- 4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物4.01)的制备
向(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，0.131mmol，化合物4.01e)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)，并将所得溶液在25℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(在水中的0.5％TFA)纯化，得到1-(3-(5-氰基吡啶-3-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。(50mg，74.8％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：ppm 12.23(s,1H)9.01(d,J＝1.76Hz,1H),8.77(s,1H),8.56～8.69(m,2H),8.24(t,J＝1.88Hz,1H),7.77(br.s.,1H),7.42(br.s.,1H),6.53(dd,J＝12.17,1.88Hz,1H),5.79～6.00(m,2H),3.27(q,J＝7.03Hz,2H),1.33(t,J＝7.15Hz,3H)。MS(ESI)：509.2(M+H)+。
实例5.01
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003079879640000741
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000751
步骤(a)1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲 哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物5.01a)的制备
向(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，1.1mmol，中间体A2)和K2CO3(610mg，4.42mmol)在DMSO(6mL)中的溶液添加3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(920mg，4.42mmol，化合物4.01a)，并且将反应溶液在120℃搅拌12h。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化，并进一步通过硅胶快速色谱纯化(TFA作为添加剂)，得到1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(330mg，52.4％产率)。MS(ESI)：570.1({35Cl}M+H)+,572.2({37Cl}M+H)+。
步骤(b)(3-氯-6-氟-4-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶 并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5.01b)的制备
在N2下在0℃，向1-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.316mmol，化合物5.01a)在THF(0.316mL)中的溶液添加LAH(30mg，0.79mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌1h。然后将混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩得到(3-氯-6-氟-4-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，84％产率)，为黄色固体。其无需纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)：528.1({35Cl}M+H)+,530.1({37Cl}M+H)+。
步骤(c)(3-(5-氰基吡啶-3-基)-6-氟-4-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5.01c)的制备
将(3-氯-6-氟-4-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.246mmol，化合物5.01b)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟腈(113mg，0.493mmol)和CsF(150mg，0.986mmol)在二噁烷/H2O(4mL,v/v＝10:1)中的溶液用N2脱气五次，然后将Pd2(dba)3(22.5mg，0.0246mmol)和XPhos(23.5mg，0.0493mmol)在N2下在0℃添加到混合物中。将反应溶液再次用N2脱气五次，并将混合物在110℃搅拌12h。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化，得到(3-(5-氰基吡啶-3-基)-6-氟-4-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，产率：81.8％)，为浅黄色固体。MS(ESI)：596.3(M+H)+,618.2(M+Na)+。
步骤(d)5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]- 9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈的制备(实例5.01)
向(3-(5-氰基吡啶-3-基)-6-氟-4-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.185mmol，化合物5.01c)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)。将反应混合物在28℃搅拌1h，然后在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(在水中的0.5％TFA)纯化，得到5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈(77mg，84.2％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.16(s,1H),8.99(d,J＝1.25Hz,1H),8.74(s,1H),8.59(d,J＝1.76Hz,1H),8.08～8.24(m,2H),6.51(d,J＝12.30Hz,1H),5.92(d,J＝9.03Hz,1H),4.51(s,4H),3.26(q,J＝6.94Hz,2H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H)。MS(ESI)：496.2(M+H)+,248.6(M/2+H)+,518.2(M+Na)+。
实例6.01
5-[[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-3-吡啶基]甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0003079879640000771
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000781
步骤(a)2-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(化合物6.01b)的制备
Figure BDA0003079879640000782
向(3-氯-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(83.56mg，0.4mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)中的混合物添加K3PO4(127.91mg，0.6mmol)和
Figure BDA0003079879640000783
A Pd G2(13.43mg，0.02mmol，Sigma-Aldrich，目录号：761311)。将混合物在氩气下在80℃搅拌16h。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到2-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(100mg，79.5％产率)，为棕色固体。MS(ESI)：627.2[(M+H)+]。
步骤(b)2-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸(化合物6.01c)的制备
Figure BDA0003079879640000791
向2-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(100mg，0.160mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1mL，1N，1mmol)。在20℃搅拌1h后，用HCl水溶液(1N)将混合物调节至pH＝4-5，然后用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到2-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸(90mg，94.2％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：599.0[(M+H)+]。
步骤(c)2-(2-(5-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H- 吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酰基)肼-甲酸叔丁酯(化合物 6.01d)的制备
Figure BDA0003079879640000792
将2-(5-(8-((叔丁氧基羰基(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸(90mg，0.15mmol)、HATU(68.61mg，0.180mmol)和DIPEA(0.08mL，0.450mmol)在DMF(3mL)中的溶液在20℃搅拌0.5h，然后添加肼基甲酸叔丁酯(23.85mg，0.180mmol)，并将所得混合物在20℃再搅拌16h。添加EtOAc(30mL)，并将混合物用盐水(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到2-(2-(5-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酰基)肼-甲酸叔丁酯(100mg，93.3％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：713.2[(M+H)+]。
步骤(d)2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶 并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酰肼(化合物6.01e)的制备
Figure BDA0003079879640000801
向2-(2-(5-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酰基)肼-甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物添加在EtOAc中的HCl溶液(1.0mL，4N，4mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后在真空中浓缩，得到2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酰肼(100mg，65.2％产率)的粗产物，为黄色固体。MS(ESI)：513.1[(M+H)+]。
步骤(e)5-[[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-3-基]-3-吡啶基]甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(化合物6.01)的制备
将2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酰肼(100mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的溶液添加DIPEA(0.1mL，0.590mmol)，然后将混合物在20℃搅拌0.5h。然后添加CDI(63mg，0.39mmol)，并将混合物在20℃再搅拌16h。添加EtOAc(20mL)，并将混合物用盐水(20mL)、饱和NH4Cl溶液(20mL)洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(FA)纯化得到5-((5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(19.2mg，18.3％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：539.1[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.22(brs,1H)8.71(s,1H)8.49(d,J＝1.6Hz,1H)8.44(brs,1H)8.36(d,J＝1.6Hz,1H)8.25(d,J＝1.2Hz,1H)7.48(s,1H)7.02(d,J＝1.2Hz,1H)6.48(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H)5.96(brs,1H)5.71(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H)3.93(s,2H)3.18-3.28(m,2H)1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例7.01
2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙醇
Figure BDA0003079879640000811
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000812
步骤(a)2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶 并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(化合物7.01a)的制备
Figure BDA0003079879640000821
向2-(5-(8-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(50mg，0.08mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中添加在EtOAc中的HCl溶液(1.0mL，4N，4mmol)，并将混合物在20℃搅拌2h，然后在真空中浓缩，得到2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(40mg)的粗产物，为黄色固体。
步骤(b)5-((5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶 并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物7.01)的制备
在20℃，向2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(40mg，0.08mmol)在THF(2mL)中的溶液添加LAH(2.88mg，0.08mmol)，然后将混合物在20℃搅拌16h。加入水(10mL)以淬灭反应，并将混合物用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(FA)纯化得到5-((5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(8.1mg，21.2％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：485.2[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm：12.17(brs,1H)8.71(s,1H)8.43(brs,1H)8.38(s,1H)8.29(s,1H)8.21(s,1H)7.35(s,1H)7.07(s,1H)6.48(m,1H)5.96(brs,1H)5.70(m,1H)4.71(brs,1H)3.53(m,1H)3.26(m,1H)2.62-2.72(m,2H)1.32(m,3H)。
实例8.01
3-(5-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-N-乙基-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003079879640000831
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079879640000832
步骤(a)(3-(5-(氰基甲基)吡啶-3-基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)- 9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8.01b)的制备
Figure BDA0003079879640000833
向(3-氯-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.5mmol)和(5-(氰基甲基)吡啶-3-基)硼酸(110mg，0.68mmol)在THF/H2O(10mL/1mL)中的溶液添加
Figure BDA0003079879640000834
A Pd G2(40mg，0.06mmol，Sigma-Aldrich，目录号：761311)和K3PO4(280mg，2.63mmol)，然后将混合物在氩气下在80℃搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1/2)纯化，得到(3-(5-(氰基甲基)吡啶-3-基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(260.0mg，89.3％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：580.1[(M+H)+]。
步骤(b)(3-(5-(2-氨基-2-亚氨基乙基)吡啶-3-基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H- 吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8.01c)的制备
Figure BDA0003079879640000841
向(3-(5-(氰基甲基)吡啶-3-基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.138mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaOMe(10mg，0.185mmol)。将反应混合物在N2下在20℃搅拌120h后，添加NH4Cl(30mg，0.56mmol)，然后将所得溶液在20℃再搅拌20h。然后将反应混合物真空中浓缩，得到粗产物，将其再溶于EtOAc(50mL)中并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到(3-(5-(2-氨基-2-亚氨基乙基)吡啶-3-基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(76.0mg)，为白色固体。无色油状物不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI)：597.2[(M+H)+]。
步骤(c)3-(5-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-N-乙基-6-氟-4-(3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(化合物8.01)的制备
向(3-(5-(2-氨基-2-亚氨基乙基)吡啶-3-基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.051mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，添加2,2-二甲氧基乙胺(15mg，0.143mmol)。在70℃搅拌18h后，将反应混合物在真空中浓缩，得到粗固体，将其溶于草酸水溶液(1N，5mL)，并将所得混合物在80℃下再搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，并用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH约为9。将水溶液用EtOAc(30mL)萃取三次，并且将合并的有机物经无水Na2SO4干燥、过滤，并在真空中浓缩得到粗产物。然后将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到3-(5-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-N-乙基-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(13.2mg，49.8％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)：521.1[(M+H)+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.20(brs,1H),8.65(s,1H),8.41(s,1H),8.30(s,1H),8.26(s,0.23H),8.19(m,2H),7.50(s,1H),7.02(s,1H),6.89(s,2H),6.48-6.45(d,J＝11.6Hz,1H),5.95(s,1H),5.69-5.67(m,1H),3.95(s,2H),3.27-3.22(q,J＝7.2Hz,2H),1.32-1.29(t,J＝7.2Hz,2H)。
生物学实例
实例9
50％生长抑制浓度(IC50)测定：
根据以下过程确定化合物对大肠杆菌(BW25113，获自Coli Genetic StockCenter，#7636)和肺炎克雷伯菌(ATCC10031)的体外抗菌活性：
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对大肠杆菌BW25113和肺炎克雷伯菌ATCC 10031的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(终浓度为50至0.097μM)，并用49μL Iso-Sensitest肉汤培养基中的细菌悬液接种，使最终体积/孔为50μL/孔的最终细胞浓度约为5×105CFU/mL。将微量滴定板在35±2℃下孵育。
细菌细胞生长是通过在16小时的时间内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定的。
在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制，确定抑制50％(IC50)生长的浓度。
表5-10中使用GP-6(WO 2012/125746 A1中公开的实例4.131)作为参考化合物。
Figure BDA0003079879640000861
测试本发明化合物抑制50％(IC50)的浓度。表4列出了大肠杆菌(BW25113)和肺炎克雷伯菌(ATCC10031)的IC50数据。发现本发明的特定化合物具有IC50≤1μM。
表4：本发明化合物对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的IC50值
Figure BDA0003079879640000862
Figure BDA0003079879640000871
Figure BDA0003079879640000881
*检测限
实例10
最小抑菌浓度实验方案(MIC)测定：
通过MIC(最小抑制浓度)测定来评估化合物抑制大肠杆菌(ATCC 25922)生长的体外效力。从10mM DMSO储备溶液中制备样品。在主板(Greiner，目录号：651201)中的DMSO中连续2倍稀释后，将180μL无菌蒸馏水加到20μL样品的等分试样中。然后将10μL稀释的化合物转移到新的测定板中(Costar，3599)。
通过将20mg/L CaCl2和20mg/L MgCl2添加到MHB培养基(Jianglai Company，已灭菌)中，制备生长培养基阳离子调节的Mueller Hinton肉汤(CAMHB)。
将每种测试微生物的小瓶在液氮冷冻机的蒸气相中保持冷冻。从液氮冷冻机中取出细菌大肠杆菌ATCC 25922(KWIKSTIK，0335K)，在室温解冻，并在CAMHB培养基中稀释细菌，以使最终接种物达到5×105CFU/mL，将90μL带有细菌的CAMHB分散到测定板上并吸取5次。
然后将测定板在35℃在环境空气中温育20小时。孵育后，通过显微镜读取并记录MIC(μg/mL)，该浓度是抑制微生物可见生长的最低药物浓度。
表5：本发明化合物对大肠杆菌的MIC值
Figure BDA0003079879640000882
Figure BDA0003079879640000891
实例11
冻干溶解度测定(LYSA)：
通过LYSA测定法评估本发明化合物的溶解度。从稀释在30μL纯DMSO中的10mMDMSO储备溶液(20μL)中一式两份制备样品。用离心真空蒸发仪蒸发DMSO后，将残留物溶于0.05M磷酸盐缓冲液(150μL,pH6.5)中，将其搅拌一小时并摇晃两小时。一夜后，使用微量滴定板过滤溶液。然后通过HPLC-UV分析滤液及其1/10稀释度。此外，从10mM储备溶液中制备四点校准曲线，并将其用于化合物的溶解度测定。结果以μg/mL为单位，并汇总在表6中。发现本发明的特定化合物的LYSA＞10μg/mL，与GP-6相比溶解度大幅提高。
表6：实例的溶解度数据
实例编号 Lysa(μg/mL)
GP-6 <1.0*
1.10 7.6
1.24 8.3
1.26 32.5
1.39 42
1.45 16
1.46 23
1.49 14
1.53 21
2.01 67
2.02 148
2.04 133
2.05 24
*检测限
实例12
细胞毒性测定：
通过HepG2测定评估本发明化合物的细胞毒性。将HepG2细胞(ATCC HB-8065TM)接种到96孔板(每孔1.2×104细胞)中，并用化合物处理3天，使用
Figure BDA0003079879640000901
细胞活力测定法在化合物处理后第3天测量细胞活力(Promega，目录号G8082)。向细胞的每个孔中加入20μL Cell titer blue缓冲液，在37℃孵育3小时，并通过酶标仪(Molecular DeviceSpectraMax M2)测量荧光值。使用四参数逻辑斯蒂方程，用GraphPad Prism绘制每种化合物的CC50值。细胞毒性的结果在表7中给出。
表7：实例的CC50
Figure BDA0003079879640000911
Figure BDA0003079879640000921
*检测限

Claims (17)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003079879630000011
其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其未被取代或被氰基取代；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基C3-7环烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基-1,3,4-噁二唑基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、氰基、卤素、羟基C1-6烷基、咪唑基C1-6烷基、吗啉基或吗啉基C1-6烷基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、氮杂环丁烷基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基羰基C3-7环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基C3-7环烷基、羧基(C3-7环烷基)C1-6烷基氨基、羧基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷基氨基、羧基C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代；
R2为被氰基取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基；
吡唑基，其被独立地选自卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基、氰基和羟基C1-6烷基的取代基取代一次或两次；
吡咯并[3,4-c]吡唑基，其未被取代或被氰基或卤代C1-6烷基取代；或
噻唑基；
R3为H或卤素；
R4为卤素；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其未被取代或被氰基取代；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基甲基、氰基、氟、羟基乙基、羟基甲基、咪唑基甲基、甲氧基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、甲氧基甲基环丙基氨基羰基、甲基、甲基-1,3,4-噁二唑基甲基、甲基氨基羰基、吗啉基或吗啉基甲基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基(二甲基)乙氧基、氨基羰基、氨基甲基、氮杂环丁烷基氧基、羧基(环丙基)甲基氨基、羧基(二甲基)乙氧基、羧基(二甲基)乙基氨基、羧基环丙基、乙氧基、乙基、羟基(甲基)乙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基氨基羰基环丙基、甲氧基乙基氨基、甲基、甲基氨基、甲基氨基羰基环丙基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代；
R2为被氰基取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基；
吡唑基，其被独立地选自氨基羰基、氨基甲基、氰基、二氟甲基、乙基、羟基甲基和三氟甲基的取代基取代一次或两次；
吡咯并[3,4-c]吡唑基，其未被取代或被氰基或三氟甲基取代；或
噻唑基；
R3为H或氟；
R4为氟或氯；
R5为H或氟；
R6为乙基或甲基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氰基或羟基C1-6烷基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中R2为吡唑基，其被独立地选自卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基、氰基和羟基C1-6烷基的取代基取代一次或两次。
5.根据权利要求3或4所述的化合物或其药用盐，其中
R1为萘啶基；
吡唑并[1,5-a]嘧啶基；
吡啶基，其被2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基、氨基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氰基或羟基C1-6烷基取代；或
嘧啶基，其未被取代或被氨基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基氨基、哌啶基氧基、吡咯烷基氨基、吡咯烷基氧基或四氢呋喃基氨基取代；
R2为吡唑基，其被独立地选自卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基、氰基和羟基C1-6烷基的取代基取代一次或两次；
R3为H或卤素；
R4为卤素；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，其中
R1为萘啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、氰基吡啶基、氨基羰基吡啶基、羟基甲基吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、氨基甲基吡啶基、甲氧基氨基羰基吡啶基、2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑基吡啶基、羟基乙基吡啶基、甲氧基乙基氨基羰基吡啶基、氨基(二甲基)乙氧基嘧啶基、氨基羰基嘧啶基、氨基甲基嘧啶基、氨基嘧啶基、乙氧基嘧啶基、羟基(甲基)乙基嘧啶基、羟基乙基嘧啶基、羟基甲基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲基氨基嘧啶基、甲基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、哌啶基氨基嘧啶基、哌啶基氧基嘧啶基、吡咯烷基氨基嘧啶基、吡咯烷基氧基嘧啶基或四氢呋喃基氨基嘧啶基；
R2为氨基羰基(三氟甲基)吡唑基、氨基甲基(三氟甲基)吡唑基、氰基吡唑基、二氟甲基吡唑基、乙基吡唑基、羟基甲基(三氟甲基)吡唑基或三氟甲基吡唑基；
R3为H或氟；
R4为氟或氯；
R5为H或氟；
R6为甲基或乙基；
或其药用盐。
7.一种化合物，其选自：
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-(3-氰基吡唑-1-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-(6-甲基-3-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-(4-氰基吡唑-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-[2-(4-哌啶基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-(1,5-萘啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-嘧啶-5-基-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-6-氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-(5-氟-3-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-(2-吡咯烷-3-基氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-基)-N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-基]-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-5,6-二氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)嘧啶-5-基]-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
2-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]丙-2-醇；
5-[8-(乙基氨基)-4-(3-乙基吡唑-1-基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
6-氯-N-乙基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-3-吡啶基]甲醇；
3-(5-氨基-3-吡啶基)-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
1-[6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲腈；
1-[8-(乙基氨基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈；
3-(6-氨基-3-吡啶基)-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-[6-(吗啉代甲基)-3-吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-6-氟-3-(5-吗啉代-3-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-[5-(氨基甲基)-3-吡啶基]-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-N-乙基-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
3-(2-乙基嘧啶-5-基)-6-氟-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]甲醇；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-[3-三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-噻唑-5-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
N-乙基-6-氟-3-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-(4-哌啶基氧基)嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]乙醇；
N-乙基-6-氟-3-[2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
N-乙基-6-氟-3-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基嘧啶-5-基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
(1S)-1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]乙醇；
N-乙基-6-氟-3-[5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3-吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
6-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈；
4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-N-乙基-6-氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
1-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸；
1-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；
1-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲氧基环丙烷甲酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-N-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-甲酰胺；
2-[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-3-吡啶基]乙酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-(5-氰基吡啶-3-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[[5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-3-吡啶基]甲基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮；
2-(5-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)吡啶-3-基)乙醇；和
3-(5-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-N-乙基-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
或其药用盐。
8.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括式(Ii)化合物，
Figure FDA0003079879630000101
与酸的反应，其中R1至R6如权利要求1至6中任一项所定义。
9.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物作为DNA促旋酶或拓扑异构酶IV抑制剂的用途。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物作为DNA促旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂的用途。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗或预防细菌感染的用途。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防细菌感染的药物的用途。
15.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防细菌感染。
16.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其是根据权利要求8所述的方法制造的。
17.一种用于治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至7中任一项所定义的化合物。
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