CN113164721A - 用于控制到植入的细胞的氧输送的***和方法 - Google Patents

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Abstract

用于控制到细胞植入物的氧输送的***和方法。在一个实施方式中，***包括水电解器、细胞胶囊、气体导管、总流体压力传感器、和控制器。水电解器产生具有可变输出的气态氧。细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室。气体导管互连水电解器和细胞胶囊，以将水电解器产生的气态氧输送至细胞胶囊。总流体压力传感器被定为在提供细胞腔室内总流体压力的代表性读数的位置。控制器电连接至总流体压力传感器和水电解器两者，以便基于来自总流体压力传感器的一个或多个感测的总压力读数，控制器可以控制水电解器的可变输出。

Description

用于控制到植入的细胞的氧输送的***和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月14日提交的发明人为Simon G.Stone的美国临时专利申请号62/671,298根据35U.S.C.119(e)的权益，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术
本发明一般地涉及可在细胞和/或组织疗法应用中使用的可植入的医疗装置，以及更具体地涉及控制到细胞的氧输送的***和方法，该细胞使用可植入的医疗装置植入在受试者中。
可植入医疗装置(或“植入物装置”)是常见使用的工具，其可用于治疗各种疾病、紊乱和/或病症。一些植入物装置包括包封在可植入容器或胶囊内的治疗性细胞和/或组织。可植入容器或胶囊通常设计为允许细胞和/或组织产生期望的治疗并将产生的治疗传播至患者，而同时限制免疫应答。
说明细胞或组织植入的需要的实例是用于治疗糖尿病的细胞疗法的开发。目前，针对糖尿病治疗的基于细胞的治疗选择包括全胰脏器官移植物或朗格罕氏胰岛移植物。然而，由于需要终生免疫抑制治疗，这些疗法通常保留用于最难治疗的1型糖尿病患者，尤其是那些因先前或并发进行器官移植而已接受免疫抑制疗法的患者。
为了解决该缺点，已经开发了能够在不需要免疫抑制的情况下植入胰岛和其他组织的容器或胶囊。例如，一些当前可用的细胞胶囊并入免疫隔离膜，该膜保护同种异体包封的组织免受宿主免疫***的侵害。然而，不幸的是，这种免疫隔离膜也阻止了包封的组织的血管化作用，从而使得向包封的组织的输送必须气体和从其中移除废气更加困难。因此，这种方法最终未能实现预期的益处，这部分是由于限制了到包封的细胞的氧输送。
在尝试解决上述在到植入细胞的氧输送中的局限性时，正在开发几种将氧输送到细胞胶囊的方法。这些方法包括通过皮肤将压缩的气态氧定期注入植入的设备，通过经皮导管将氧输送到细胞胶囊，植入化学氧发生器，以及植入电化学氧发生装置。
在2014年7月22日授权的发明人为Stern et al.的美国专利号8,784,389B2中公开了涉及通过皮肤向包含细胞的植入装置周期性注入压缩的气态氧的方法的实例，并且其通过引用并入本文。更具体地，根据前述专利，公开了用于在包含功能细胞的皮下植入的医疗装置中补充气体的方法，方法包括：***至少一个适于穿透皮肤并连接皮下植入的医疗装置的针；将***的至少一个针连接至气体补充装置；从植入的装置中的气体储器提取气体并进入气体补充装置；感测提取的气体中的氧水平；基于感测的提取气体中的氧水平计算在储器中补充氧所需的气体的量；和将来自气体补充装置中的气罐的气体供应至植入装置中的气体储器中。
本发明人认为，上述方法存在某些局限性。例如，加压氧的注入需要使用者定期刺穿皮肤，并且还需要定期更换装置中的隔膜。同样，用针错误地穿透隔膜可能会将气态氧引入人体不期望的区域，这可能是危险的。此外，经皮输送氧会带来感染的风险，并且相关的装置不希望地暴露在环境中。此外，重要的是，不是连续地或自动地感测气体储器中的氧水平，而是仅当操作者将针***气体储器中时才进行感测。根据上面讨论的专利，将针***气体储器的频率可能少到每两周一次。可以理解的是，由于氧水平的这种不频繁监测，可能无法及时地感测和解决有危险的低或高水平的氧。
在2019年3月19日授权的发明人为Tempelman et al.的美国专利号10,231,817B2中公开了涉及使用植入的电化学氧发生器向包含细胞的植入物装置提供氧的方法的实例，并且其通过引用并入。更具体地，根据前述专利，公开了用于细胞植入物的气体治疗的***，在一个实施方式中，***包括(i)配置为输出第一气体，诸如气态氧的电化学装置，(ii)配置为接收细胞的包括第一腔室的细胞容纳(containment)子***，和(iii)用于将第一气体从电化学装置传送至第一腔室的气体导管，气体导管在一端连接至电化学装置在相对的一端连接至第一腔室。根据另一实施方式，细胞容纳子***包括气体腔室和在气体腔室的一侧或两侧上的细胞腔室。在前述实施方式中，气体腔室接受来自电化学装置的第一气体，和然后第一气体被从气体腔室输送至一个或多个细胞腔室。
理想地，在上述类型的***中提供的氧量应完全等于维持所有植入细胞的呼吸需求并允许增加细胞容纳子***中细胞密度所需的氧量。然而，实际上，难以实现所需的氧量与所提供的氧量的匹配。在提供的氧太少的情况下，植入的细胞可能会死亡或无法发挥其全部功能。另一方面，由于完全植入的装置通常不具有用于未使用气体的经皮排气孔，因此在提供过多氧气的那些情况下，细胞容纳子***承受的气压可能过高。实际上，在某些情况下，气压可能变得足够大，以致引起细胞容纳子***膨胀并处于破裂的显著危险中。
在2018年5月11日公布的PCT国际公开号WO2018/085714A1中公开了涉及使用植入的电化学氧发生器向包含细胞的植入物装置提供氧的方法的另一实例，并且其通过引用并入。更具体地，根据前述公布，公开了用于治疗应用(诸如但不限于调节血糖)的包封装置***。***可以包括具有在其内部集成的第一氧传感器和设置在其外表面上的第二氧传感器的包封装置，其中传感器允许与容纳在包封装置中的细胞(如，胰岛细胞、干细胞来源的β细胞等)有关的实时测量(诸如氧水平)。***还可以特征在经由通道可操作连接至包封装置的外源氧输送***，其中外源氧输送***适用于将氧气输送至包封装置。
可以认识到，在前述PCT公开中描述的方法需要使用氧传感器。然而，氧传感器通常是精密的装置，其依赖于繁琐的技术，比如荧光衰减或伏安感测(即，克拉克氏电极)以选择性检测具体的化学种类，在该情况中是氧。而且，氧传感器可能不向控制***给出关于过量气压或突然泄露的足够的反馈。
可能感兴趣的其他文件包括以下这些，其全部通过引用并入本文：2013年5月21日授权的发明人为Rotem et al.的美国专利号8,444,630B2；2011年2月22日授权的发明人为Vardi et al.的美国专利号7,892,222B2；2002年4月9日授权的发明人为Colton et al.的美国专利号6,368,592B1；2018年11月8日公开的发明人为Ferrante et al.的美国专利申请公开号US2018/0318566A1；2018年5月17日公开的发明人为Stone et al.的美国专利申请公开号US2018/0135948A1；2018年5月17日公开的发明人为Ferrante et al.的美国专利申请公开号US2018/0133383A1；2010年12月30日公开的发明人为Tempelman et al.的美国专利申请公开号2010/0330547A1；2005年6月23日公开的发明人为的Rotem et al.的US2005/0136092A1；2003年5月8日公开的发明人为Colton et al.的美国专利申请公开号US2003/0087427A1；2018年8月9日公开的PCT国际公开号WO2018/144099A1；2018年8月9日公开的PCT国际公开号WO2018/144098A1；2018年6月7日公开的PCT国际公开号WO2018/102077A2；2009年3月12日公开的PCT国际公开号WO2009/031154A2；2008年7月3日公开的PCT国际公开号WO2008/079997；2006年11月16日公开的PCT国际公开号WO2006/122169A2；2001年7月19日公开的PCT国际公开号WO01/50983A1；以及
Figure BDA0002886739360000031
M.,&Hagander,P.,“Control of Dissolved Oxygen in Stirred Bioreactors,”Technical ReportsTFRT-7571,Department of Automatic Control,Lund Institute of Technology(LTH)(1998)。
发明内容
本发明的目的是提供用于控制到植入细胞的氧输送的新型***。
根据本发明的一个方面，提供了用于控制到细胞植入物的氧输送的***，***包括(a)水电解器，水电解器配置为产生具有可变输出的气态氧；(b)第一细胞胶囊，第一细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室；(c)第一气体导管，第一气体导管流体地连接至水电解器和第一细胞胶囊，由此，通过水电解器产生的气态氧被输送至第一细胞胶囊；(d)第一总流体压力传感器，第一总流体压力传感器被放置以便感测第一细胞胶囊的细胞腔室内的总流体压力；和(e)控制器，控制器被电连接至第一总流体压力传感器和水电解器两者，其中，控制器配置为基于来自第一总流体压力传感器的一个或多个感测的总压力读数控制水电解器的可变输出。
在本发明的更详细的特征中，第一总流体压力传感器可以设置在第一细胞胶囊内。
在本发明的更详细的特征中，第一细胞胶囊可以包括气体隔室和细胞隔室，并且气体隔室和细胞隔室彼此可以处于气体连通。
在本发明的更详细的特征中，第一总流体压力传感器可以设置在第一细胞胶囊的气体隔室内。
在本发明的更详细的特征中，第一总流体压力传感器可以设置在第一细胞胶囊的外部。
在本发明的更详细的特征中，第一气体导管可以是T字形，其中气体导管的第一端流体连接至水电解器，和气体导管的第二端流体连接至第一总流体压力传感器，和气体导管的第三端流体连接至第一细胞胶囊。
在本发明的更详细的特征中，***可以进一步包括第二气体导管，和第二气体导管可以具有流体连接至水电解器的第一端和流体连接至第一总流体压力传感器的第二端。
在本发明的更详细的特征中，***可以进一步包括第二气体导管，和第二气体导管可以具有流体连接至第一细胞胶囊的第一端和流体连接至第一总流体压力传感器的第二端。
在本发明的更详细的特征中，***可以进一步包括第二细胞胶囊，第二细胞胶囊可以具有适用于容纳细胞的细胞腔室，和第一气体导管可以进一步流体连接至第二细胞胶囊，由此通过水电解器产生的气态氧可以被输送至第二细胞胶囊。
在本发明的更详细的特征中，***可以进一步包括第二总流体压力传感器，第二总流体压力传感器可以电连接至控制器，气体导管可以是歧管，歧管包括流体连接至水电解器的第一端，流体连接至第一细胞胶囊的第二端，流体连接至第一总流体压力传感器的第一分支，和流体连接至第二总流体压力传感器的第二分支，和气体导管可以被约束在第一分支和第二分支之间，并且可以具有定制尺寸以便第一和第二总流体压力传感器感测的压力差指示其之间穿过的流体流的开口。
根据本发明的另一方面，提供了用于控制到细胞植入物的氧输送的***，***包括(a)水电解器，水电解器配置为产生具有可变输出的气态氧；(b)第一细胞胶囊，第一细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室；(c)第一总流体压力传感器；(d)第一气体导管，第一气体导管流体连接至水电解器和第一总流体压力传感器；(e)第二气体导管，第二气体导管流体连接至第一总流体压力传感器和第一细胞胶囊，由此通过水电解器产生的气态氧被经由第一气体导管、第一总流体压力传感器和第二气体导管输送至第一细胞胶囊；和(f)控制器，控制器电连接至第一总流体压力传感器和水电解器两者，其中控制器配置为基于来自第一总流体压力传感器的一个或多个感测的总压力读数控制水电解器的可变输出。
本发明的还一个目的是提供控制到植入的细胞的氧输送的新型方法。
根据本发明的一个方面，提供了用于控制到细胞植入物的气体输送的方法，方法包括以下步骤：(a)提供电解器，电解器具有可变气体输出；(b)提供细胞胶囊，细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室，其中细胞胶囊流体连接至电解器的可变气体输出；(c)测量细胞腔室内总流体压力；和(d)基于测量的总流体压力改变电解器的可变气体输出。
在本发明的更详细的特征中，电解器可以是水电解器，和气体可以是氧。
在本发明的更详细的特征中，测量和改变步骤可以自动进行而不需要操作者干预。
在本发明的更详细的特征中，测量步骤可以包括使用总流体压力传感器。
在本发明的更详细的特征中，总流体压力传感器可以设置在细胞胶囊内。
在本发明的更详细的特征中，总流体压力传感器可以设置在细胞胶囊的外部。
在本发明的更详细的特征中，水电解器、细胞胶囊、和总流体压力传感器可以皮下植入在受试者中。
在本发明的更详细的特征中，改变步骤可以包括使用控制器。
在本发明的更详细的特征中，水电解器、细胞胶囊、总流体压力传感器、和控制器可以皮下植入在受试者中。
本发明还涉及用于控制细胞植入物中氧浓度的方法。
根据本发明的一个方面，用于控制细胞植入物中氧浓度的方法包括以下步骤：(a)提供电化学电池，电化学电池配置为以水电解器模式和燃料电池模式交替操作；(b)提供细胞胶囊，细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室，其中细胞胶囊流体连接至电化学电池；(c)测量细胞腔室内的总流体压力；和(d)基于测量的总流体压力以水电解器模式和燃料电池模式之一操作电化学电池。出于本说明书和权利要求的目的，当所述发明定位在给定取向上或从给定取向观看时，可以使用各种关系术语，比如“顶”、“底”、“近”、“远”、“上”、“下”、“前”和“后”，来描述本发明。应当理解，通过改变本发明的取向，某些关系术语可能需要相应地调整。
本发明的另外的目的以及方面、特征和优点将在下面的描述中部分地阐述，并且其部分由描述将是明显的或可通过实践本发明而学到。在描述中，参考附图，该附图形成本说明书的一部分并且其中通过举例实践本发明的各种实施方式示出。将足够详细地描述实施方式以使本领域技术人员能够实践本发明，并且将理解，可以利用其它实施方式和可以进行结构变化而不背离本发明的范围。因此，以下描述不采取限制含义，并且本发明的范围由所附权利要求最佳限定。
附图说明
并入并构成本说明书一部分的附图图解了本发明的各种实施方式，并且连同说明书用于解释本发明的原理。这些附图不必须按比例绘制，而是出于解释的目的某些零件可能具有过小和/或过大的尺寸。在附图中，相同参考标记表示相同的部件：
图1是用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第一实施方式的简化示意表示，所述***根据本发明的教导构造；
图2是描绘作为胰岛氧消耗速率的函数的单个细胞隔室中计算的最大组织厚度的图表，其中胰岛素应答功能(pO2>35mmHg)和组织内氧过多(pO2<540mmHg)的极限均被满足并且其中胶囊被假设为75vol％胰岛或β细胞组织；
图3(a)至3(f)是描绘图1的***对***感测的压力的各种场景提出的电流设定值变化的图表；
图4是图解图1的***采用的算法的一个实施方式的操作的流程图；
图5是用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第二实施方式的简化示意表示，所述***根据本发明的教导构造；
图6是用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第三实施方式的简化示意表示，所述***根据本发明的教导构造；
图7是用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第四实施方式的简化示意表示，所述***根据本发明的教导构造；
图8是用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第五实施方式的简化示意表示，所述***根据本发明的教导构造；
图9是用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第六实施方式的简化示意表示，所述***根据本发明的教导构造；
图10用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第七实施方式的简化示意表示，所述***根据本发明的教导构造；和
图11(a)和11(b)是用于控制细胞植入物内氧浓度的***的一个实施方式的简化示意性表示，所述***根据本发明的教导构造并且显示分别处于电解器和燃料电池模式。
具体实施方式
植入的细胞疗法的生存和功能在很大程度上取决于支持代谢的氧的可用性。虽然将细胞血管内移入或将细胞整合到良好血管化胶囊中得到受体现有血氧的良好利用，但是由于氧运输从整体到所有细胞的线粒体的扩散极限导致存在对移植的细胞的密度或厚度的实际限制。因为在皮下组织(有用的植入部位)的毛细管环境的血液中氧张力(分压，pO2)相对低(<50mmHg)，所以存在涉及装置尺寸，特别是对于具有高氧消耗速率和簇形态(诸如朗格罕岛)的细胞的特殊问题。
解决细胞存活、功能和装置尺寸问题的方案涉及提供到细胞移植物的部位的补充供氧，其中补充供氧足以维持所有细胞的呼吸需要并允许装置中增加的细胞密度。然而，完全植入的装置优选没有未使用的气体的经皮排气孔；因此，到胶囊的氧输送理想地在到细胞的氧扩散界面处终止(即，封闭末端(dead-ended))。可以通过众多方法在完全植入的装置中产生氧，诸如水电解，例如在美国专利号10,231,817B2中所公开。如将在下面进一步讨论，图1是用于到细胞植入物的受控氧输送的***的一个实施方式的简化示意性表示，其中***涉及使用水电解。
在一面上具有到受体组织的血管化界面和在另一面上具有补充供氧输送的细胞胶囊的一维工程化建模提示了，输送的补充氧张力和细胞的氧消耗速率应当匹配以支持对内部细胞的缺氧损害或死亡以及对氧输送面附近的细胞的氧过多损害的极限。另外，这类建模提示了存在细胞密度(％组织、细胞层深度的数量)范围，其可以在这些输入条件的任意特定集合下被支持(图2)。由于来自血液和细胞层的已有的氮(570mmHg)和二氧化碳(50-150mmHg)扩散，通常在处于稳态的细胞胶囊的封闭末端气体隔室中存在高于环境压力，使得输送的氧具有足够的分压以维持到细胞层的扩散。
由于包括有效剂量(本文假设为300,000IE)的胰岛的数量(据报道，在胰岛等效物，或IE中，大约1560个细胞和150μm的平均直径)可以在临床上进行评估，并且这些细胞的氧消耗速率(OCR)已知在约2-10pmol-O2/IE/min的范围内，所以细胞密度、输送的氧张力和胶囊尺寸之间的关系是清楚分界的。尽管如此，在各种深度下细胞的OCR可以在正常生活节律期间实质上改变，例如，由于胶囊老化和致密化，以及由于可影响比如血压、血流或皮下温度的环境变化随之而来。因为胰岛细胞的长期生存力关键取决于保持氧张力在最小约35mmHg(如，避免细胞死亡或丧失功能并支持葡萄糖应答)和最大约600mmHg(如，避免反应性氧物质的氧过多损害)的范围内，所以应当仔细管理气体进给的细胞胶囊中的氧张力。因为通过植入的氧发生器的氧输送的速率可以改变，如在水电解器中通过改变施加的电流，存在程序化发生器的方式以便保持氧张力在合适的极限内。因此，根据本发明的一个实施方式，总气体胶囊压力可以用于该目的。
当气体胶囊和细胞胶囊被已知氧扩散率的膜分开而整个组件经历来自周围组织和补充供氧的呼吸(氧和二氧化碳)和惰性(即，氮)气体分压的正常水平时，存在总气体分压的特殊情况。在间质流体中二氧化碳分压通常不非常显著地偏差；因此，气体胶囊总压力将主要由已有的大约570mmHg氮分压和实现跨越膜到细胞隔室的必须扩散氧通量所需的任何另外pO2的决定。水蒸气压通常将是恒定的(～47mmHg)和二氧化碳通常将在窄范围内变化(如，约40-100mmHg)，这取决于宿主组织的呼吸活性水平和扩散清除率的速率。基于针对生物人工胰腺应用的通常膜材料和实际细胞密度的计算提示了，在气体胶囊中保持的pO2应当目标为约300-800mmHg，主要取决于细胞隔室(一个或多个)厚度/密度和OCR。因此，对于标称条件的任何集合，总气体隔室稳态压力可以为约950-1500mmHg(3.5-14psig)，并且为了保持期望的pO2条件，气体压力传感器结合电解器电流控制器的使用构成简单的保持策略。可以使用开关或PID控制算法(参见，
Figure BDA0002886739360000071
M.,&Hagander,P.,“Control ofDissolved Oxygen in Stirred Bioreactors,”Technical ReportsTFRT-7571,Department of Automatic Control,Lund Institute of Technology(LTH)(1998))，并且若干压力传感器技术是可修改的。可以使用PID控制算法的变形，诸如比例-积分(PI)算法，其中不采用导数项，或比例-导数(PD)算法，其中不采用积分项。通过将算法应用至观察的总压力和总压力设定值之间的差实现闭环控制。该差(或“错误”)可以用于算法中以按比例调整电流设置中的变化或占空比(％“打开”时间)，以获得***中总压力设定值。PID控制相比开关控制的好处包括快速和平滑方式达到设定值而没有“过冲”或不稳定且具有最小滞后的能力。关闭控制一般较简单实施，但是内在具有由于缺少中间电流设定值造成的锯齿形周期性。在任一实施中，闭环控制允许相对紧密地管理输送至气体胶囊的氧分压。
在总气体胶囊压力闭环控制的情况中，传感器可以位于氧输送管中或多隔室细胞容器的气体隔室内部。目前为止，最流行的压力感测技术基于压阻式应变计(如，来自Silicon Microstructures,Inc.,Milpitas,California的
Figure BDA0002886739360000072
压阻式MEMS传感器)。与许多其他压力传感器类型一样，该压力传感器类型涉及将传感元件放置在两个密封的隔室之间***的柔性隔膜上，一个是参比而另一个是目标基质。当两个隔室之间存在压差时，隔膜响应变形，且在压阻式元件的情况中，在隔膜材料中出现的应变引起惠斯通桥电流中一个元件的电阻变化(参见，Sandmaier et al.,“A square-diaphragmpiezoresistive压力传感器with a rectangular central boss for low-pressureranges,”IEEE transactions on electron devices,40(10):1754-1759(1993)，其通过引用并入本文)。运算放大电路可以另外地配置为放大平衡桥所需的信号，由此显示对应于压差的信号。参比压力对于不同类型的传感器可以是各种密封或界面化配置：对于绝对压力传感器(transducer)为密封的真空；对于表计传感器为环境或大气界面；对于差压传感器为第二工作界面；和对于密封的压力传感器为在压力下约束的气体。
另一种压力感测技术是电容性感测，包括膜集成式和叉指型。类似于压阻式传感器，电容性传感器依赖于隔膜响应于压差的变形后电路性质的变化(参见Sander et al.,“A monolithic capacitive pressure sensor with pulse-period output,”IEEETransactions on Electron Devices,27(5):927-930(1980)，其通过引用并入本文)。在该情况中，电容器中一个或两个板被构建到隔膜中，且这两个板的分离引起电容值的降低。该变化表现在可感测的依赖信号的变化，诸如电路的震荡频率。
可以在Yu et al.,“Chronically Implanted Pressure Sensors:Challengesand State of the Field,”Sensors,14:20620-20644(2014)发现关于压力传感器的另外的信息，其通过引用并入本文。
由于总气体压力传感器的小型化、稳定性和简单性，本发明人认为使用总气体压力传感器连同驱动继而为将细胞隔室输送氧的植入的水电解器提供动力的电流控制器的控制算法是使用尸体胰岛或干细胞来源的β细胞簇管理到生物人工胰腺的氧输送的特别期望的方式。本文描述的方法和零件配置可类似地修改并从逻辑上扩展到各种气体发生技术、治疗(或以其它方式有用的)气体类型，以及细胞或组织治疗应用，或其任意组合。
因此，在优选实施方式中，本发明涉及具有用于精确测量和控制到植入的细胞的氧输送的元件的细胞疗法装置以及涉及最佳反应以改变氧需求从而保持植入的细胞的长期生存力和功能的方法。
现在参考图1，显示了用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第一实施方式的简化示意性表示，***根据本发明的教导构造并且一般地由参考数字11表示。本申请中其他地方讨论的或对本发明的理解不关键的***11的细节可以从图1或本文所附描述中省略，或可以在图1中显示和/或以简化方式在本文中描述。
***11可以包括细胞胶囊13、水电解器15、压力传感器17、和控制器19。
细胞胶囊13可以包括常规细胞胶囊或适用于包含植入的细胞和/或组织的容器，或者可以包括类似合适的细胞胶囊或容器。例如，但不限于，细胞胶囊13可以包括在美国专利号10,231,817B2、美国专利申请公开号US2018/0135948A1、和美国专利申请公开号US2018/0318566A1中任一件或多件中公开的类型的细胞胶囊或容器，其全部通过引用并入本文。在优选实施方式中，细胞胶囊13可以是多隔室容器的类型，其包括气体隔室21和两个细胞隔室23和25。气体隔室21可以夹在细胞隔室23和25之间并且通过一个或多个膜与其分开。气体隔室21可以与细胞隔室23和25气体连通。例如，气体隔室21中的气体可以在将气体隔室21与细胞隔室23和25分开的一个或多个膜中是可溶的(即，溶解)；随后，所述溶解的气体可以作为溶解的气体从气体隔室21进入细胞隔室23和25。可适合用作细胞胶囊13的细胞胶囊的实例可以包括但不限于美国专利号10,231,817B2的细胞容纳***和美国专利申请公开号US2018/0318566A1的组合的气体扩散器/细胞胶囊装置911和1011。
水电解器15可以包括常规的水电解器或可以包括类似合适的水电解器。例如，但不限于，水电解器15可以包括美国专利号10,231,817B2、美国专利号6,368,592B1、美国专利申请公开号US2018/0135948A1、美国专利申请公开号US2018/0133383A1、和美国专利申请公开号US2018/0318566A1中一件或多件中公开的类型的水电解器，其全部通过引用并入本文。
水电解器15可以用于通过裂解水电化学地产生氧(和氢)，其中氧产生的速率由电化学反应的化学计量规则决定：
2H2O→O2+4H++4e-(阳极反应)
4H++4e-→2H2(阴极反应)
因此，氧生成的速率受流至水电解器15的电流的速率控制。可以使用连接至水电解器15的阳极(+)和阴极(-)的导线使用植入的装置中的电流源电路进行控制电流。由水电解器15电解的水的来源可以是来自水电解器15的植入部位附近的组织的水，或可以是一些其他水来源。
可以由基本上不透气材料制成的一定长度的管27或其他类似合适的气体导管可以用于将水电解器15的氧出口29与细胞胶囊13的气体隔室21的氧入口31流体地连接。以该方式，由水电解器15输出的氧可以被输送至细胞胶囊13。也由电解器15产生的氢副产物可以从水电解器15上另外的出口(未示出)或通过经皮管或通过扩散到血液中并在肺部呼出而输送至受试者体外。
压力传感器17可以包括能够感测总流体压力的任何传感器，其中所述流体可以是气体介质、液体介质、或包括气体和液体两种的介质的形式。例如，但不限于，压力传感器17可以是常规压阻型压力传感器或常规电容型压力传感器。在本实施方式中，压力传感器17可以设置在细胞胶囊13的气体隔室21内。因为位于气体隔室21内的流体可能基本上完全是气态介质(与液体介质或包括显著量的液体和气体两者的介质相反)，所以压力传感器17可能相当于气体压力传感器。
控制器19，其可以包括常规微处理器或类似合适的装置，以及电流源(诸如电池等)，可以利用电线33电连接至压力传感器17和还可以利用电线35连接至水电解器15。如下面将进一步讨论，控制器19可以接收来自压力传感器17关于气体隔室21内总流体压力的电信号，并基于该电信号和算法可以控制水电解器15的操作。
在使用中，细胞胶囊13的隔室23和25内包含的植入的细胞优选接收来自水电解器15的氧。隔室23和25中的一个或两个优选定位足够靠近受试者天然血管，以允许植入的细胞和受试者的血液之间的分子交换。以该方式，来自血液的营养物可以被提供给植入的细胞，和来自植入的细胞的分泌物可以被提供给受试者用于治疗作用。在植入时，疗法所需的细胞的数目可以作为受试者的基础和刺激的需要(如，胰岛素需要)的函数确定，和细胞可以装载至合适大小的胶囊(一个或多个)13中。植入的细胞的胶囊负载(组织界面的每单位面积的细胞)和氧消耗速率(OCR)然后可以被用于确定所需的初步氧剂量(POD，每小时标准立方厘米的氧气，scch)。
POD＝1.446x 10-6*n(细胞)*OCR/n(胰岛)
其中n(细胞)是所需治疗细胞的总数目，OCR是以pmol-O2/IE/min为单位的氧消耗速率，和n(胰岛)是每胰岛当量的细胞数目(IE，通常1560个细胞/胰岛)。因子1.466x 10-6是pmol/min和scch之间的氧质量流转换因子。
对应POD的初步电流设定值(iP)计算如下：
iP＝POD*4.5mA/scch
其中因子4.5mA/scch根据法拉第定律计算：
i/Q＝F*z/Vm
其中Q是以scch为单位的流速，F是法拉第常数(96,485A-s/mol-e-)，z是电化学反应中的转移数(mol e-/mol-产物；对于电解氧产生，z＝4)以及Vm是在标准环境条件下摩尔气体体积(24,100scc/mol-气体；温度21℃，压力1.0个大气压)。
一旦细胞被装载到胶囊13中，***11可以建立并使用控制器19保持电流设定值，和在植入之前的储存、运输和调节期间，细胞可以在培养基(或类似营养介质)中进行滋养。在植入后，细胞可以调节至直接环境固有的营养利用率，并因此细胞可以被重建模或遭受程序性细胞死亡。优选地，胶囊13具有表面特征，其促进细胞附近的丰富新血管结构的生长，和胶囊13可以包含***细胞和所述表面特征之间的膜，其阻止抗体穿透至胶囊13的内部同时仍然允许激素和较小营养分子的方便转移。以该方式，***11可以为身体不能充分提供由细胞分泌的一种或多种关键激素的患者提供治疗。
来自压力传感器17的信号可以被控制器19利用以通知电流设定值的改变，从而最好地延长植入的细胞的效率，以及由此延长有益治疗效果的持续时间，而不为患者带来困难，诸如通过突然或延长释放产生的气体至组织内，阻止水电解器15、细胞胶囊13或管27的过加压或对水电解器15、细胞胶囊13或管27的损害。控制器19可以具有在多个时间范围(从秒至月)内测量、储存和平均对应压力传感器17发送的压力值的电压或电流值的能力。控制器19另外可以具有控制和验证施加至水电解器15的电流的能力。控制器19优选被以算法编程以根据下面讨论的压力趋势实例和决策树所隐含的逻辑响应通过改变电流设定值观察的压力的改变。
例如，现在参考图3(a)至3(f)，显示了描绘可以在***11的操作期间遇到的各种场景的图表。例如，在图3(a)中，植入的细胞行为正常。因此，植入的细胞的氧需求基本上匹配由水电解器15供应至植入的细胞的氧量。因此，由压力传感器17感测的总气体压力保持相当恒定，并因此控制器19使水电解器15操作的电流保持恒定。相反，在图3(b)中，一些植入的细胞遭受细胞窘迫或细胞死亡。这暂时引起水电解器15供应的氧量超过植入的细胞的氧需求。结果，压力传感器17感测的总气体压力随时间而增加。为了对抗该增加，控制器19使水电解器15操作的电流降低到使压力稳定的程度。在图3(c)中，植入的细胞的氧消耗速率超过水电解器15供应的氧量。这可能由于例如细胞增殖或可能简单地由于氧消耗超过初始计划。因为氧消耗速率超过供应氧至植入的细胞的速率，所以总压力随时间降低。为了对抗该作用，控制器19使水电解器15操作的电流增加至使压力返回至其初始水平的程度。图3(d)显示了内分泌功能的作用。可以看出，由于受试者中葡萄糖浓度的增加，在氧消耗速率中可能存在短暂增加。因此，由于氧消耗速率超越氧供给速率，这引起压力传感器17感测的压力的相应降低。然而，因为氧消耗增加是短暂的，总压力不久恢复其正常水平，甚至没有水电解器15操作的电流的变化。图3(e)显示了类似于图3(d)的场景的场景，不同在于在图3(e)中，在检测到压力降低后不久和否则发生自校正之前，控制器19使水电解器15操作的电流增加。该增加导致压力更快速地恢复至其将以他方式具有的其初始水平。然后，一旦氧消耗速率返回至其初始水平，控制器使水电解器15操作的电流恢复至其初始水平。在图3(f)中，当出现故障条件(如，致命机能障碍)和压力传感器17感测的压力下降至不寻常低的水平，控制器19使到水电解器15的电流关闭。
现在参考图4，显示了说明***11和具体地控制器19采用的算法的一个实施方式的操作的流程图。
在该实例中，控制器19可以储存以下时间表内植入物气体压力的运行平均量(“矩形波”或“先进先出”缓冲)，用于进行决策目的：以30秒间隔的5-分钟周期(急性时间表)；以5分钟间隔的1小时周期(代谢时间表)；以1小时间隔的30天周期(细胞移植时间表)。
急性时间表可以用于捕获***压力中突然的、异常变化，这将指示***中的急性情况或故障。在此时，控制器19可以适当选择停止输送气体至细胞胶囊(即，设定电流设定值为0)，以阻止由于皮下气肿或其他问题引起的不适或其他风险。
代谢时间表可以被用于捕获由于局部或全身细胞活性减慢(即，在睡眠或感冒期间)或加速(即，在餐后内分泌分泌活动期间，这可能是葡萄糖刺激的)可能正常出现的压力变化。控制器19可以适当地选择当在该时间表中压力下降时增加氧产生(即，设定电流设定值为暂时较高的值)，以便减轻细胞移植核中缺氧的任何风险。当在时间表中压力上升时，控制器19可以适当地选择当在该时间表中压力下降时降低氧产生(即，设定电流设定值为暂时较低的值)，以便减轻对细胞胶囊的气体隔室附近的细胞的氧过多损害的任何风险。可选地，氧***可以被工程化，以便其死体积充分足够以便电流设定值不需要在该时间表中变化。
细胞移植时间表可以被用于捕获通常在植入物的细胞成熟到更高的OCR条件或遭受缺氧或组织内氧过多损害时发生的压力变化。控制器19可以适当地选择当在该时间表中压力下降时增加氧产生(即，设定电流设定值为永久较高的值)，以便减轻细胞移植核中缺氧的任何风险。当在时间表总压力上升时，控制器19可以适当地选择当在该时间表中压力下降时降低氧生产(即，设定电流设定值为永久较低的值)，以便减轻对细胞胶囊的气体隔室附近的细胞的氧过多损害的任何风险。基于该时间表中电流设定值的永久变化，细胞移植平均缓冲可以任选地被擦除。
电势电流设定值的总范围可以限制于由POD在植入的时间确定的iP的30％-400％，以及如果需要，电流设定值的任何变化都不能背离这些限制，除非在紧急时间表内由事件决定。
在本发明的一个实施方式中，***11的整体可以被植入受试者中。在本发明的另一实施方式中，***11的某些零件可以被植入受试者中和***11的其他零件可以处于受试者外。
在本实施方式中，虽然压力传感器17倍设置在细胞胶囊13的气体隔室21内，但是应当理解，压力传感器17不需要被定位在气体隔室21内，而是可以位于***11内的许多不同的位置。这是因为总流体压力在整个细胞胶囊13内以及连接至细胞胶囊13和/或水电解器15的任何流体导管内相当恒定。下面讨论图解该原理的各种可选实施方式。
现在参考图5，显示了用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第二实施方式的简化示意性表示，***根据本发明的教导构造并且一般地由参考数字111表示。本申请中其他地方讨论的或对本发明的理解不关键的***111的细节可以从图5或本文所附描述中省略，或可以在图5中显示和/或以简化方式在本文中描述。
***111可以包括细胞胶囊113、水电解器115、压力传感器117、和控制器119。细胞胶囊113可以与细胞胶囊13相同、水电解器115可以与水电解器15相同、压力传感器117可以与压力传感器17相同、和控制器119可以与控制器19相同。电线33可以电连接电解器115和控制器119，和电线35可以电连接压力传感器117和控制器119。
***111可以进一步包括基本上不透气材料的T字形管121。管121的第一端可以流体地连接至细胞胶囊112，管121的第二端可以流体地连接至水电解器115，和管121的第三端可以流体地连接至压力传感器117。
***111可以以与上述关于***11描述的类似方式进行操作。
现在参考图6，显示了用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第三实施方式的简化示意性表示，***根据本发明的教导构造并且一般地由参考数字211表示。本申请中其他地方讨论的或对本发明的理解不关键的***211的细节可以从图6或本文所附描述中省略，或可以在图6中显示和/或以简化方式在本文中描述。
***211可以在许多方面中与***111类似。两个***之间的一个区别可以是，虽然***111可以包括可以具有单个流体端口的压力传感器117，但是***211可以包括可以具有流体入口端口和流体出口端口两者的压力传感器217。两个***之间的另一个区别可以是，虽然***111可以包括流体互连细胞胶囊113、水电解器115和压力传感器117的T字形管121，但是***211可以代替地包括第一长度的管221和第二长度的管223。第一长度的管221可以流体地互连水电解器115和压力传感器217，和第二长度的管223可以流体地互连细胞胶囊113和压力传感器217。管221和管223中每个可以由与管121的材料类似的材料制成。
***211可以以与上述关于***11描述的类似方式进行操作。
现在参考图7，显示了用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第四实施方式的简化示意性表示，***根据本发明的教导构造并且一般地由参考数字311表示。本申请中其他地方讨论的或对本发明的理解不关键的***311的细节可以从图7或本文所附描述中省略，或可以在图7中显示和/或以简化方式在本文中描述。
***311可以在许多方面中与***111类似。两个***之间的一个区别可以是，虽然***111可以包括可以具有单个氧端口的水电解器115，但是***311可以包括可以具有两个氧端口的水电解器315。两个***之间的另一个区别可以是，虽然***111可以包括流体互连细胞胶囊113、水电解器115和压力传感器117的T字形管121，但是***311可以代替地包括第一长度的管321和第二长度的管323。第一长度的管321可以流体地互连水电解器315(在其两个氧端口之一处)和压力传感器117，和第二长度的管323可以流体地互连细胞胶囊113和水电解器315(在其两个氧端口的另一个处)。管321和管323中每个可以由与管121的材料类似的材料制成。
***311可以以与上述关于***11描述的类似方式进行操作。
现在参考图8，显示了用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第五实施方式的简化示意性表示，***根据本发明的教导构造并且一般地由参考数字411表示。本申请中其他地方讨论的或对本发明的理解不关键的***411的细节可以从图8或本文所附描述中省略，或可以在图8中显示和/或以简化方式在本文中描述。
***411可以在许多方面中与***111类似。两个***之间的一个区别可以是，虽然***111可以包括可以具有单个氧端口的细胞胶囊113，但是***411可以包括可以具有两个氧端口的细胞胶囊413。两个***之间的另一个区别可以是，虽然***111可以包括流体互连细胞胶囊113、水电解器115和压力传感器117的T字形管121，但是***411可以代替地包括第一长度的管421和第二长度的管423。第一长度的管421可以流体地互连水电解器115和细胞胶囊413(在其两个氧端口之一处)，和第二长度的管423可以流体地互连细胞胶囊413和水电解器115(在其两个氧端口的另一个处)。管421和管423中每个可以由与管121的材料类似的材料制成。
***411可以以与上述关于***11描述的类似方式进行操作。
现在参考图9，显示了用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第六实施方式的简化示意性表示，***根据本发明的教导构造并且一般地由参考数字511表示。本申请中其他地方讨论的或对本发明的理解不关键的***511的细节可以从图9或本文所附描述中省略，或可以在图9中显示和/或以简化方式在本文中描述。
***511可以在许多方面中与***111类似。两个***之间的一个区别可以是，虽然***111可以包括单个细胞胶囊113，但是***511可以包括两个细胞胶囊513-1和513-2。细胞胶囊513-1和513-2中的每一个可以彼此相同且可以与细胞胶囊113相同。两个***之间的另一个区别可以是，虽然***111可以包括流体互连细胞胶囊113、水电解器115和压力传感器117的T字形管121，但是***511可以代替地包括歧管521，其流体地互连水电解器115、压力传感器117、和细胞胶囊513-1和513-2。由于管121同一类型的材料制成的歧管521可以被成形以在压力传感器117的下游分支为两支管522-1和522-2。
***511可以以与上述关于***11描述的类似方式进行操作。
现在参考图10，显示了用于控制到细胞植入物的氧输送的***的第七实施方式的简化示意性表示，***根据本发明的教导构造并且一般地由参考数字611表示。本申请中其他地方讨论的或对本发明的理解不关键的***611的细节可以从图10或本文所附描述中省略，或可以在图10中显示和/或以简化方式在本文中描述。
***611可以在许多方面中与***111类似。两个***之间的一个区别可以是，虽然***111可以包括单个压力传感器117，但是***611可以包括两个压力传感器617-1和617-2。压力传感器617-1和617-2中的每一个可以彼此相同且可以与压力传感器117相同。压力传感器617-1可以通过电线635-1电连接至控制器119，和压力传感器617-2可以通过电线635-2电连接至控制器119。两个***之间的另一个区别可以是，虽然***111可以包括流体互连细胞胶囊113、水电解器115和压力传感器117的T字形管121，但是***611可以代替地包括流体地互连水电解器115、压力传感器617-1和617-2、和细胞胶囊113的歧管621。由与管121同一类型的材料制成的歧管621可以被成形，以具有在压力传感器617-1和617-2的分支之间的长度上具有适当配置的孔的收缩。以该方式，由压力传感器617-1和617-2读取的压力差可以被用于指示流体流，和下游传感器可以被用于指示总压力。
***611可以以与上述关于***11描述的类似方式进行操作。
如上所讨论，本发明的各种***优选配置为使得来自水电解器的氧输出可以响应于感测的***的总流体压力里而改变。例如，当感测的***的总流体压力在期望水平以下时，可以导致来自水电解器的氧输出增加，或当感测的***的总流体压力在期望水平之上时，可以导致来自水电解器的氧输出降低。然而，可以存在这样的情况，感测的***的总流体压力高于期望的，而期望的是不仅降低来自水电解器的氧输出而且主动从***移除氧(即，以比植入的细胞的代谢消耗速率更快的速率)。根据本发明的一个实施方式，这可以通过提供能够可选地以电解器模式或以燃料电池模式操作的***来实现。当以电解器模式操作该***时，***输出氧，而当以燃料电池模式操作该***时，***消耗氧。例如，控制器可以配置为以前向(电解的)模式操作从而通过电解反应产生气体来发展氧的正压力，以及另外地可以配置为以反向(燃料电池)模式操作从而通过消耗气体减少氧压力，通过在***中用反向燃料电池反应氧和氢的放电消耗气体：
O2+4H++4e-→2H2O(燃料电池阴极反应)
2H2→4H++4e-(燃料电池阳极反应)
燃料电池模式可以通过晶体管或开关的电子致动来管理并在制动时进行限制以实现期望的氧压力降低，该晶体管或开关具有任选的串联电阻，与电解电流控制电路并联，从而允许反向电流从电解器流出。燃料电池放电可以被用于增强气体压力减少的速率(即，在比如在潜水(diving)或植入***故障等期间过压的情况下，只要电解器阴极隔室、氢排气管和任何附接的含氢气的元件的开放体积中的氢可用。
现在参考图11(a)和11(b)，显示了用于控制细胞植入物内氧浓度的***的一个实施方式的简化示意性表示，***根据本发明的教导构造并且一般地由参考数字711表示。本申请中其他地方讨论的或对本发明的理解不关键的***711的细节可以从图11(a)和11(b)或本文所附描述中省略，或可以在图11(a)和11(b)中显示和/或以简化方式在本文中描述。
***711可以在许多方面中与***111类似。两个***之间的主要差异可以是，虽然***111可以包括配置为仅以产氧模式操作电解器115的控制器19，但是***711可以代替地包括控制器719，其可以配置为以产氧模式(即，电解器模式)或以耗氧模式(即，燃料电池模式)操作电解器115。更具体地，控制器719可以包括微处理器或类似合适的装置712，其可以连接至外部压力传感器117，内部电流控制器713和是能通过信号电线使能的电开关715和716(即，打开，使得两个连接的电线短路)。本应用中使用的单刀单掷电开关可以是能够通过施加适当的数字或模拟信号产生闭合或开路条件的任何类型，诸如，机械继电器(如，电枢或簧片继电器)或半导体装置(诸如固态继电器或场效应晶体管)。控制器719可以进一步包括与输出并联到电解器115的两个电路。电解器模式电路可以包括电流控制器713，植入的能量源(电池)714和电解器模式使能开关715，而燃料电池模式电路可以包括燃料电池模式使能开关716和限流电阻器717。如图11(a)中可见，操作的电解器模式可以通过使用来自微处理器712的数字或模拟输出信号打开电解器模式开关715并关闭燃料电池模式开关716进行致动。电解器电流设定值可以通过从微处理器712到电流控制器713的模拟或数字信号在控制器719中建立。
如图11(b)中可见，操作的燃料电池模式可以通过使用来自微处理器712的数字或模拟输出信号关闭电解器模式开关715并打开燃料电池模式开关716进行致动。在电解器模式操作一段时期后，由于氧和氢产物的存在，将存在电压。该电压，通常0.7至1.5伏特，为电自发流动以及在与电解器模式相反的方向上通过使能的燃料电池开关716和电阻器717使氧压力降低直到在电解器电化学界面处氢和/或氧活性被耗尽，提供所需的电势。
电子电路领域的技术人员可以容易认识到，通过将两个单刀单掷电子致动开关替换为一个单刀双掷电子致动开关，也可以布置类似的开关配置，其中每个投掷(throw)的公共端连接到电解器输出和微处理器信号在将电解器输出短路到电流控制器713(常闭，电解器模式)和将电解器输出短路到包含限流电阻器717的并联电路环路之间切换。
可以容易认识到，***711中的水电解器115、总流体压力传感器117和细胞胶囊113仅是说明性的；因此这些零件的布置可以根据上面任意描述的***进行修改。
应当理解，可以将上述两个或多个实施方式的特征进行组合。此外，这些组合可以共享一个或多个共用控制器。此外，上述实施方式可以类似的方式用于在其他植入的医疗应用中以控制其他电解来源的气体的输送。
上述本发明的实施方式旨在仅是示例性的，并且本领域技术人员将能够对其做出多种变型和修改而不背离本发明的精神。所有此类变型和修改旨在落入所附权利要求书所限定的本发明的范围内。

Claims (21)

1.用于控制到细胞植入物的氧输送的***，所述***包括：
(a)水电解器，所述水电解器配置为产生具有可变输出的气态氧；
(b)第一细胞胶囊，所述第一细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室；
(c)第一气体导管，所述第一气体导管流体地连接至所述水电解器和所述第一细胞胶囊，由此所述水电解器产生的气态氧被输送至所述第一细胞胶囊；
(d)第一总流体压力传感器，所述第一总流体压力传感器被放置以便感测所述第一细胞胶囊的所述细胞腔室内的所述总流体压力；和
(e)控制器，所述控制器被电连接至所述第一总流体压力传感器和所述水电解器两者，其中，所述控制器配置为基于来自所述第一总流体压力传感器的一个或多个感测的总压力读数控制所述水电解器的可变输出。
2.根据权利要求1所述的***，其中所述第一总流体压力传感器设置在所述第一细胞胶囊内。
3.根据权利要求2所述的***，其中所述第一细胞胶囊包括气体隔室和细胞隔室，并且所述气体隔室和所述细胞隔室彼此处于气体连通。
4.根据权利要求3所述的***，其中所述第一总流体压力传感器设置在所述第一细胞胶囊的所述气体隔室内。
5.根据权利要求1所述的***，其中所述第一总流体压力传感器设置在所述第一细胞胶囊的外部。
6.根据权利要求5所述的***，其中所述第一气体导管是T字形，其中所述气体导管的第一端流体连接至所述水电解器，所述气体导管的第二端流体连接至所述第一总流体压力传感器，并且所述气体导管的第三端流体连接至所述第一细胞胶囊。
7.根据权利要求5所述的***，进一步包括第二气体导管，所述第二气体导管具有流体连接至所述水电解器的第一端和流体连接至所述第一总流体压力传感器的第二端。
8.根据权利要求5所述的***，进一步包括第二气体导管，所述第二气体导管具有流体连接至所述第一细胞胶囊的第一端和流体连接至所述第一总流体压力传感器的第二端。
9.根据权利要求1所述的***，进一步包括第二细胞胶囊，所述第二细胞胶囊具有适用于容纳细胞的细胞腔室，其中所述第一气体导管进一步流体连接至所述第二细胞胶囊，由此所述水电解器产生的气态氧被输送至所述第二细胞胶囊。
10.根据权利要求1所述的***，进一步包括第二总流体压力传感器，其中所述第二总流体压力传感器电连接至所述控制器，其中所述气体导管是歧管，所述歧管包括流体连接至所述水电解器的第一端，流体连接至所述第一细胞胶囊的第二端，流体连接至所述第一总流体压力传感器的第一分支，和流体连接至所述第二总流体压力传感器的第二分支，并且其中所述气体导管被约束在所述第一分支和第二分支之间，并且具有定制尺寸以便所述第一和第二总流体压力传感器感测的压力差指示其之间穿过的流体流的开口。
11.用于控制到细胞植入物的氧输送的***，所述***包括：
(a)水电解器，所述水电解器配置为产生具有可变输出的气态氧；
(b)第一细胞胶囊，所述第一细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室；
(c)第一总流体压力传感器；
(d)第一气体导管，所述第一气体导管流体连接至所述水电解器和所述第一总流体压力传感器；
(e)第二气体导管，所述第二气体导管流体连接至所述第一总流体压力传感器和所述第一细胞胶囊，由此所述水电解器产生的气态氧经由所述第一气体导管、所述第一总流体压力传感器和所述第二导管被输送至所述第一细胞胶囊；和
(f)控制器，所述控制器电连接至所述第一总流体压力传感器和所述水电解器两者，其中所述控制器配置为基于来自所述第一总流体压力传感器的一个或多个感测的总压力读数控制所述水电解器的可变输出。
12.用于控制到细胞植入物的气体输送的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供电解器，所述电解器具有可变气体输出；
(b)提供细胞胶囊，所述细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室，其中所述细胞胶囊流体连接至所述电解器的所述可变气体输出；
(c)测量所述细胞腔室内总流体压力；和
(d)基于测量的总流体压力改变所述电解器的所述可变气体输出。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述电解器是水电解器，并且其中所述气体是氧。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述测量和改变步骤自动进行而不需要操作者干预。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述测量步骤包括使用总流体压力传感器。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述总流体压力传感器设置在所述细胞胶囊内。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述总流体压力传感器设置在所述细胞胶囊的外部。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述水电解器、所述细胞胶囊、和所述总流体压力传感器可以皮下植入在受试者中。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述改变步骤包括使用控制器。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述水电解器、所述细胞胶囊、所述总流体压力传感器、和所述控制器可以皮下植入在受试者中。
21.用于控制细胞植入物中氧浓度的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供电化学电池，所述电化学电池配置为以水电解器模式和燃料电池模式交替操作；
(b)提供细胞胶囊，所述细胞胶囊包括适用于容纳细胞的细胞腔室，其中所述细胞胶囊流体连接至所述电化学电池；
(c)测量所述细胞腔室内的总流体压力；和
(d)基于测量的总流体压力以所述水电解器模式和所述燃料电池模式之一操作所述电化学电池。
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