CN113160979A - 基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法 - Google Patents

基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法，其包括：根据预先确定的预测特征采集其对应的肝细胞癌的样本数据；根据所述样本数据对预测特征进行排序，并根据排序结果选取部分的预测特征；使用比例风险回归模型从选取的预测特征中确定与总体生存率相关的候选预测特征；利用梯度增强生存分类器从所述候选预测特征中选择20个最优预测特征作为生存预测因子构建肝癌患者预后生存模型。通过本发明能够有效识别HCC相关高死亡风险的患者。

Description

基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法
技术领域
本发明涉及肝癌生存分析技术，尤其涉及一种基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法。
背景技术
肝癌占全球所有癌症死亡的8.2％。肝细胞癌(HCC)的主要危险因素包括乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染以及酒精性或非酒精性肝病。肝癌患者的临床疗效在很大程度上取决于肿瘤负荷、治疗方式和肝功能。许多分期***和预测/预后模型被开发来评估肝功能储备。
迄今为止，已经有若干分期***用于预测肝癌患者进行不同方法治疗的临床疗效。此外，肝功能参数，包括Child-Pugh分级***、白蛋白和胆红素水平、国际标准化比值(INR)和碱性磷酸酶(ALP)、血小板比率，也被证明是影响HCC患者总生存期(Overalsurvival，简称OS)的独立预后因素。但是，对于最佳的预后模型尚未达成普遍共识，因此还需要新的方法预测肝癌患者临床预后及复发。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法，以解决现有技术存在的上述问题。
根据本发明实施例提出的基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法，包括：根据预先确定的预测特征采集其对应的肝细胞癌的样本数据；根据所述样本数据对预测特征进行排序，并根据排序结果选取部分的预测特征；使用比例风险回归模型从选取的预测特征中确定与总体生存率相关的候选预测特征；利用梯度增强生存分类器从所述候选预测特征中选择20个最优预测特征作为生存预测因子构建肝癌患者预后生存模型。
其中，所述预先确定的预测特征的类型包括：临床特征、实验室检查特征和流式检验特征。
其中，所述20个最优预测特征包括：1个临床特征：肿瘤大小；14个实验室检查特征：CRP、γ-GGT、ALP、N/L、GRAN、TBTL、BUN、Cr、％EO、PTA、HGB、RBC、CHE、％Lymph；5个流式检验特征：CD8+PD-1 +TIGIT+TIM-3+、CD4+TIGIT+TIM-3+、CD4+PD-1+TIGIT+TIM-3+、 CD8+Tcm、CD8+Tem。
其中，根据排序结果选取排序前30％、40％或50％的预测特征。
其中，所述根据所述样本数据对预测特征进行排序的步骤，包括：使用多种方式对所述样本数据进行计算，并根据计算结果对与样本数据对应的特征进行排序，其中采用以下方式至少之一对样本数据进行计算：ANOVA F 检验、互信息、Pearson相关检验、Spearman相关检验、Kendall tau等级相关系数和logistic回归。
其中，在根据所述样本数据对预测特征进行排序的步骤之前，所述方法还包括：对预测特征进行预处理，具体包括：样本数据加入伪计数1后进行 log2变换、删除缺少样本数据的预测特征、删除相同样本数据的预测特征。
其中，所述使用比例风险回归模型从选取的预测特征中确定与总体生存率相关的候选预测特征的步骤，包括：使用比例风险回归模型删除一致性指数大于0.5和log似然比检验P-值小于或等于0.1的预测特征，确定与总体生存率相关的48个候选预测特征。
其中，所述方法还包括：使用交叉验证的递归特征消除方法对样本数据进行拟合。
其中，所述方法还包括：获取肝细胞癌样本数据，将所述样本数据随机分为训练集和验证集，并根据所述训练集的样本数据构建所述肝癌患者预后生存模型。
其中，所述方法还包括：根据选取的20个最优预测特征，使用GBS模型对训练集进行13次交叉验证构建所述肝癌患者预后生存模型。
根据本发明的技术方案，通过在预先确定的特征类型中选定多个特征并采用基于机器学习的方法构建肝癌患者预后生存模型，统计表明，通过GBS 模型生成的风险得分在训练集和验证集set 1和set 2中显示出较高的一致性指数(c-index)。GBS分类器可以在数据集中根据死亡将患者分为高、中、低风险亚组。此外，较高的风险评分与较高的临床分期和门静脉癌栓(PVTT) 呈正相关。此外，关于Child-Pugh分级、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期和 PVTT状态的亚组分析支持了基于GBS的风险算法预测的预后相关性独立于传统肿瘤分期***。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是根据本发明实施例的基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法的流程图；
图2是根据本发明实施例的肝癌患者48个特征总体生存率(OS)相关候选变量示意图；
图3A和3B是根据本发明实施例的肝癌患者预后多参数风险评分的示意图；
图4是根据本发明实施例的20个最优预测特征的示意图；
图5A-5F是根据本发明实施例的肝癌患者预后OS KM生存分析曲线的示意图；
图6A和6B是根据本发明实施例的肝癌患者时间依赖性ROC分析及基于机器学习的风险评分与其它传统分层模式分析示意图；
图7A-7H是根据本发明实施例的肝癌患者预后RFS KM生存分析曲线的示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明具体实施例及相应的附图对本发明技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下结合附图，详细说明本发明各实施例提供的技术方案。
根据本发明实施例提供了一种基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法，首先收集一定数量的HCC患者样本数据，并随机分为训练集和验证集(set 1)，此外还可独立收集的另外的HCC患者样本数据作为独立验证集 (set 2)。基于训练集数据可构建机器学习的生存模型，参考图1，包括以下步骤：
步骤S102，根据预先确定的预测特征采集其对应的肝细胞癌的样本数据；
在本申请中，预测特征的类型可包括：临床特征、实验室检查特征和流式检验特征。参考表1，常规临床特征可包括肿瘤大小、门静脉癌栓(PVTT)、 Child-Pugh分级、BCLC分期等。
表1肝细胞癌患者的临床特征
Figure RE-GDA0003072735860000051
参考表2，实验室检查特征(或称为实验室参数)可包括γ-GGT、CRP、 ALP、HBV-DNA、AFP水平等。
表2肝细胞癌患者的实验室特征
Figure RE-GDA0003072735860000061
在综合治疗前采集所有患者的外周血，分离外周血单核细胞(PBMCs)，进行多色流式细胞术检测。T细胞表面染色的免疫检查点分子和用于染色的抗体如下:PD-1-BV711(克隆EH12.1,BD#564017)，TIGIT-PE–CY7(克隆 MBSA43,eBioscience#25-9500-42)，TIM-3-BV650(克隆7D3,BD#565564)，LAG-3-APC(克隆3DS223H,eBioscience#17-2239-42)，和CTLA-4(克隆BNI3, BD#555853)。CD4和CD8 T细胞亚群分为
Figure RE-GDA0003072735860000072
T(Tn)细胞群 (CD45RA+CCR7+)、中央记忆T(Tcm)细胞群(CD45RA-CCR7+)、效应记忆T (Tem)细胞群(CD45RA-CCR7-)和终分化T(Temra)细胞群 (CD45RA+CCR7-)。
可使用LSR Fortessa流式细胞仪(BD Biosciences)进行数据收集，使用 FlowJo软件进行数据处理和分析，肝细胞癌患者的流式细胞仪检测指标见表 3。
表3肝细胞癌患者的流式细胞仪检测指标
Figure RE-GDA0003072735860000071
步骤S104，根据所述样本数据对预测特征进行排序，并根据排序结果选取部分的预测特征。
在本步骤之前，可先对预测特征进行预处理，具体地，将三种类型的特征堆叠到一个集成机器学习框架中，为了缩小离群值，使数值特征近似于高斯分布，所有特征的值在加入伪计数1后进行log2变换；删除缺少20％以上值的特征和样本、删除97％以上的值相同的特征。通过上述处理，去除了低信息量和高背景噪声的低方差特征。
在对预测特征进行排序时，可使用多种方式对所述样本数据进行计算，并根据计算结果对与样本数据对应的特征进行排序。可同时使用以下六种无监督的方法或使用其中之一对样本数据进行计算：ANOVA F检验、互信息、 Pearson相关检验、Spearman相关检验、Kendall tau等级相关系数和logistic 回归。然后，根据排序结果选取排序前30％、40％或50％的预测特征，优选地可选取排名前40％的预测特征进行后续处理。
步骤S106，使用比例风险回归模型从选取的预测特征中确定与总体生存率相关的候选预测特征。
在数据预处理后，使用比例风险回归(CoxPH)模型去除不符合阈值标准的特征，例如(concordance index[C-index]＞0.5和log似然比检验P-value ≤0.1的特征，确定48个特征作为OS相关的候选预测特征，参考图2。
步骤S108，利用梯度增强生存分类器从所述候选预测特征中选择20个最优预测特征作为生存预测因子构建肝癌患者预后生存模型。
使用交叉验证的递归特征消除(RFECV)对数据进行拟合，选择准确率最高的特征。为了获得一致的特征，对分层的shuffle-split交叉验证迭代器进行了20次迭代，10次***迭代，测试大小范围为0.15-0.34，步长为0.01。
在最终的模型中，利用梯度增强生存(gradient boosting survival，简称 GBS)分类器选择20个最优特征来构建最终的生存预测因子，参考图3A和 3B，表明了肿瘤和免疫生物学特性在外周***可以极大地促进患者预后的预测。参考图4，所选的20个最优特征包括：
1个常规临床特征(Clinical_Index)：肿瘤大小(Diameter(cm))；
14个实验室参数(Laboratory_Index)：CRP、γ-GGT、ALP、N/L、、GRAN、TBTL、BUN、Cr、％EO、PTA、HGB、RBC、CHE、％Lymph；
5个T细胞功能参数(Immune_Index)：CD8+PD-1+TIGIT+TIM-3+、 CD4+TIGIT+TIM-3+、CD4+PD-1+TIGIT+TIM-3+、CD8+Tcm、CD8 +Tem。其中，T细胞功能参数还可称为流式检验特征或流式细胞仪检测指标。
根据选取的20个特征，使用GBS模型对训练集进行13次交叉验证(10 次分割分层变换和3次分割分层k-fold)建模。在每一次折叠中，超参数优化均通过使用训练集的0.3作为测试集进行详尽的交叉验证网格搜索进行调整，然后使用最佳得分参数将模型重新拟合到训练集中。采用截尾c指数 (c-statistic)和平均累积/动态曲线下面积(AUC)来评估我们的生存预测因子的性能。
参考表4，表4示出根据本发明实施例的训练验、证集set 1、set 2等3 个队列GBS模型生成的风险评分和OS(月)之间的相关性。用训练集程序对独立验证集set 1和set 2进行预测。在三个数据集中检查GBS模型生成的风险评分和OS(月)之间的关系。两个指标之间存在显著的线性相关(Pearson correlation,P-value＜0.0001)。虽然存活患者的中位随访时间在三个队列中差异很大，从12.4个月到19.3个月，但预测风险评分***在训练集和验证集 set 1、set 2中显示出较高的一致性指数(c-index)分别为0.844、0.827和0.806。
表4
Figure RE-GDA0003072735860000091
数据分析可采用R统计软件3.6版，对分类数据使用卡方检验，对连续变量使用Wilcoxon秩和检验。采用Kaplan-Meier(KM)生存分析评估OS。对于两亚组的分类，风险分值为0作为截止值。对于三个亚组分类，使用训练集的X-tile图来确定高、中、低风险分数的截止值。采用时间依赖性受试者工作特征(ROC)曲线分析来分析各特征的预测和预后准确性。
参考图5A-5F，Kaplan-Meier曲线显示，该机器学习分类器可以有效地将患者分为死亡风险较高的亚组(Group_High)或较低的亚组(Group_Low)。无论是两组(图5A-5C)还是三组(图5D-5F)，在所有三个数据集中，低风险和/或中风险亚组的OS均比高危亚组显著改善(所有比较P＜0.05)。例如，参考图5B，在验证集set 1的双亚组分类中，低风险评分患者(Low)的死亡率明显低于高风险评分患者(High)(危险比[HR]:0.12，95％置信区间 [CI]:0.04-0.35，P＜0.0001)。并且，在验证集set 2中也发现了类似的结果。
参考图6A和6B，本申请通过进行时间依赖性ROC分析，以确定GBS 风险评分分类器的预后和预测准确性，结果显示，在两个验证集中，风险评分的曲线下面积(AUC)都非常高(验证集set 1：6个月、12个月、18个月分别为0.886，0.858，0.917；验证集set 2：6个月、12个月、18个月分别为0.924、 0.868、0.884)。多预后指标的单变量Cox模型分析显示，GBS衍生的风险评分的分层能力优于其他传统模式。
参考图7A-7H，对所有三个数据集的无复发生存(recurrence-free survival，RFS)时间进行Kaplan-Meier生存分析。通过分析证实，在所有队列中，低风险评分亚组的RFS时间均长于高风险评分亚组(所有比较均P ＜0.05)。将患者分为低风险、中风险和高风险三组，结果相似(所有比较均P ＜0.05)。
本领域技术人员应明白，本发明的实施例可提供为方法、***或计算机程序产品。因此，本发明可采用完全硬件实施例、完全软件实施例或结合软件和硬件方面的实施例的形式。而且，本发明可采用在一个或多个其中包含有计算机可用程序代码的计算机可用存储介质(包括但不限于磁盘存储器、 CD-ROM、光学存储器等)上实施的计算机程序产品的形式。
以上所述仅为本发明的实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的权利要求范围之内。

Claims (10)

1.一种基于机器学习的肝癌患者临床预后的预测方法，其特征在于，包括：
根据预先确定的预测特征采集其对应的肝细胞癌的样本数据；
根据所述样本数据对预测特征进行排序，并根据排序结果选取部分的预测特征；
使用比例风险回归模型从选取的预测特征中确定与总体生存率相关的候选预测特征；
利用梯度增强生存分类器从所述候选预测特征中选择20个最优预测特征作为生存预测因子构建肝癌患者预后生存模型。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预先确定的预测特征的类型包括：临床特征、实验室检查特征和流式检验特征。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述20个最优预测特征包括：
1个临床特征：肿瘤大小；
14个实验室检查特征：CRP、γ-GGT、ALP、N/L、GRAN、TBTL、BUN、Cr、％EO、PTA、HGB、RBC、CHE、％Lymph；
5个流式检验特征：CD8+PD-1+TIGIT+TIM-3+、CD4+TIGIT+TIM-3+、CD4+PD-1+TIGIT+TIM-3+、CD8+Tcm、CD8+Tem。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，根据排序结果选取排序前30％、40％或50％的预测特征。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根据所述样本数据对预测特征进行排序的步骤，包括：
使用多种方式对所述样本数据进行计算，并根据计算结果对与样本数据对应的特征进行排序，其中采用以下方式至少之一对样本数据进行计算：ANOVA F检验、互信息、Pearson相关检验、Spearman相关检验、Kendall tau等级相关系数和logistic回归。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，在根据所述样本数据对预测特征进行排序的步骤之前，所述方法还包括：
对预测特征进行预处理，具体包括：样本数据加入伪计数1后进行log2变换、删除缺少样本数据的预测特征、删除相同样本数据的预测特征。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述使用比例风险回归模型从选取的预测特征中确定与总体生存率相关的候选预测特征的步骤，包括：
使用比例风险回归模型删除一致性指数大于0.5和log似然比检验P-值小于或等于0.1的预测特征，确定与总体生存率相关的48个候选预测特征。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，还包括：
使用交叉验证的递归特征消除方法对样本数据进行拟合。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：
获取肝细胞癌样本数据，将所述样本数据随机分为训练集和验证集，并根据所述训练集的样本数据构建所述肝癌患者预后生存模型。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括：
根据选取的20个最优预测特征，使用GBS模型对训练集进行13次交叉验证构建所述肝癌患者预后生存模型。
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