CN113135909B - Dpd抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本申请涉及新型的DPD表达抑制剂、其制备方法和其药物组合物及用途，以及S1PR2抑制剂这一类化合物的新用途，特别是涉及S1PR2抑制剂在抑制二氢嘧啶脱氢酶DPD的表达中的用途，尤其是在逆转在氟尿嘧啶类药物***时出现的耐药性中的用途。

Description

DPD抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及新型的DPD抑制剂、其制备方法和其药物组合物及用途，以及鞘氨醇-1-磷酸二型受体(S1PR2)抑制剂这一类化合物的新用途。特别是涉及S1PR2抑制剂在抑制二氢嘧啶脱氢酶DPD的表达中的用途。

背景技术

化疗在癌症治疗中占有极其重要的地位。自1957Duschinsky等合成5-氟尿嘧啶以来，5-氟尿嘧啶及其衍生物一直是消化道肿瘤、头颈部肿瘤和其他肿瘤，例如肺癌和乳腺癌的化疗的基础用药。然而，与其他抗癌药物一样，肿瘤对其产生耐药性是上述癌症化疗失败的主要原因。实际上，肿瘤细胞内二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是降解进入癌细胞内的5-氟尿嘧啶的主要限速酶，由于细胞内5-氟尿嘧啶被降解成为无活性产物，导致肿瘤细胞产生耐药性。但是，目前对于调控DPD表达的机制尚未明了，导致对于新靶点发现与靶向设计5-氟尿嘧啶耐药逆转剂无从谈起，这也恰是临床大夫翘首以盼的急需药物。因此，确认参与5-氟尿嘧啶耐药产生过程中调控DPD表达的关键分子并确认其为设计耐药逆转剂靶点至关重要。

鞘氨醇-1-磷酸二型受体(S1PR2，也称作EDG-5、H218、AGR16、lpB2)作为G蛋白偶联受体家族成员之一，是rhodopsin(视紫红质样受体,A类)家族典型成员。目前研究报道的主要功能为抑制内皮细胞迁移、促进胰岛素分、抑制肿瘤细胞迁移等。临床应用的FTY720以磷酸化形式通过模拟S1P结构可与炎症细胞膜表面的其他靶点S1PR1、S1PR3、S1PR4和S1PR5结合，进而产生相应的抑制炎症因子功能，但是FTY720唯独不与S1PR2结合或结合极差，不能引起下游有效信号传递。

目前已有的S1PR2抑制剂主要有吡啶并吡唑类化合物、二芳氧基苯基化合物、哒嗪类化合物，例如WO08154470、WO2011/041287、WO2011/159864、WO2013/148460、WO2014/158302、WO2016/191872、US2019/0127372、WO2013/047701、WO2017/148787、CN108699037、Org.Biomol.Chem.13(2015)7928，Bioorg.Med.Chem.Lett.25(2015)1479–1482，Bioorg.Med.Chem.Lett.25(2015)4387–4392，Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1209–1213，Bioorg.Med.Chem.Lett.28(2018)488–496等所描述的化合物，这些化合物均未见抑制癌细胞DPD表达的功效。上述专利和非专利文献通过引用整体并入本文。

发明内容

第一方面，本申请提供了式I化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体：

其中：

R₁选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烯基；

R₂选自氢或任选取代的烷基；

各R₃独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO₂、亚硝基、羧基、磺酸基、任选取代的磺酰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢、或任选取代的烷基；

环B为芳环或杂芳环；

各R₇独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、或任选取代的氨基；

x为1至2的整数；以及

y为1、2或3的整数。

第二方面，本申请提供了以下化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体：

第三方面，本申请提供了第一方面所述的化合物的制备方法，其包括：步骤1：

步骤2：

以及下述步骤3-1或步骤3-2：

步骤3-1：

步骤3-2：

其中，R₀和R₀’各自独立为卤素；环B、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、x、和y如在上述第一方面中所述。

第四方面，本申请提供了药物组合物，其包含上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体。

第五方面，本申请提供了上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合在制备用于抑制DPD的表达的药物中的用途；或在制备用于预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的药物中的用途；或在制备预防和/或***的药物中的用途；或在制备用于抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的药物中的用途。

第六方面，本申请提供了S1PR2抑制剂、其药学上可接受的盐、或互变异构体、或者其药物组合物，或者其与一种或多种其它治疗剂的组合在制备用于抑制DPD的表达的药物中的用途；或在制备用于预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的药物中的用途；或在制备用于预防和/或***的药物中的用途，其中所述肿瘤对于氟尿嘧啶类药物具有耐药性；或在制备用于抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的药物中的用途。

第七方面，本申请提供了用于抑制细胞中DPD表达的方法，其包括给所述细胞施用有效量的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂，其中所述方法在体外进行。

第八方面，本申请提供了用于抵抗/逆转细胞耐药的方法，其包括给所述细胞施用有效量的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂，其中所述方法在体外进行。

第九方面，本申请提供了筛选抗耐药性的肿瘤治疗药物的方法，其中所述抗耐药性的肿瘤治疗药物是能够抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的肿瘤治疗药物，所述方法包括：

提供表达S1PR2的肿瘤细胞系或细胞培养物；

将候选对象与所述肿瘤细胞系或细胞培养物接触；

检测与候选对象接触后所述肿瘤细胞系或细胞培养物中S1PR2的表达水平，并与未接触候选对象的对照肿瘤细胞系或细胞培养物的S1PR2表达水平进行比较；

当S1PR2表达水平低于对照肿瘤细胞系或细胞培养物时，表明所述候选对象能够作为抗耐药的肿瘤治疗药物。

第十方面，本申请提供了筛选抗耐药性的肿瘤治疗药物的方法，其中所述抗耐药性的肿瘤治疗药物是能够抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的肿瘤治疗药物，包括：

提供表达DPD的肿瘤细胞系或癌细胞培养物；

将候选对象与所述肿瘤细胞系或癌细胞培养物接触；

检测与候选对象接触后所述肿瘤细胞系或细胞培养物中DPD的表达水平，并与未接触候选对象的对照肿瘤细胞系或细胞培养物的DPD表达水平进行比较；

当DPD表达水平低于对照肿瘤细胞系或细胞培养物时，表明所述候选对象能够作为抗耐药的肿瘤治疗药物；

其中所述候选对象选自S1PR2抑制剂。

第十一方面，本申请提供了试剂盒，其包括：

上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂；以及

任选的抗肿瘤药物。

第十二方面，本申请提供了用于抑制DPD的表达的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十三方面，本申请提供了用于预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十四方面，本申请提供了用于抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十五方面，本申请提供了抑制DPD的表达的方法，包括对有需要的对象(例如哺乳动物，如人类)，给予治疗有效量的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十六方面，本申请提供了预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的方法，包括对有需要的对象(例如哺乳动物，如人类)，给予治疗有效量的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十七方面，本申请提供了抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的方法，包括：

将氟尿嘧啶类药物与本发明上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂联合施用。

第十八方面，本申请提供了上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂在抑制DPD的表达中的用途。

第十九方面，本申请提供了上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂在预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况中的用途。

第二十方面，本申请提供了上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂在抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性中的用途。

附图说明

图1示出的是已有的S1PR2抑制剂及本公开内容中新合成的化合物的体外抑制DPD表达的实验结果。

图2示出的是S1PR2抑制剂JTE-013和化合物16-6治疗过程中各组裸鼠肿瘤体积变化和逆转5-FU耐药的肿瘤大小差异。

图3示出的是各组裸鼠取材后肿瘤、正常结肠及肝组织DPD表达差异。

图4示出的是敲减S1PR2后体外抑制DPD表达的情况。

详细描述

定义

提供以下定义和方法用以更好地界定本申请以及在本申请实践中指导本领域普通技术人员。除非另作说明，术语按照相关领域普通技术人员的常规用法理解。本文所引用的所有专利文献、学术论文及其他公开出版物，其中的全部内容整体并入本文作为参考。

词语“包括/包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

本文中表示碳原子数的数字范围，是指给定范围中的各个整数，例如，“C₁-C₁₈”或“C_1-18”是指该基团可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个碳原子。

术语“元”是表示构成环的骨架原子的个数。例如“3-12元”是表示构成环的骨架原子的个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个。

术语“卤”、“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。

术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的实例包括C_1-4烷基、C_1-6烷基、C_1-8烷基、C_1-10烷基、C_1-12烷基等，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等；例如，术语“C_1-6烷基”指含有1至6(例如1、2、3、4、5、6)个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。

术语“羟烷基”是指-烷基-OH，其中“烷基”定义如上，“任选取代的羟烷基”是指该基团中的烷基被取代或未取代。

术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”定义如上，“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基。“任选取代的烷氧基”是指该基团中的烷基被取代或未取代。

术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基，如C_2-6烯基、C_2-4烯基等。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。该术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。

术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基，如C_2-6炔基、C_2-4炔基、C_2-3炔基等。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)、2-丙炔基(-CH₂-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。

术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的完全饱和的非芳香性环，优选包含1或2个环。所述环烷基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烷基的非限制性实例包括但不限于C_3-18环烷基、C_3-16环烷基、C_3-12环烷基、C_3-10环烷基、C_3-8环烷基、C_3-7环烷基、C_3-6环烷基等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、螺[3.3]庚基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。

术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至5个(如1、2、3、4、5个)独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子的环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。

术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的非芳香单-或多环环系。在一些实施方案中，环烯基环含有例如3-10个环原子、5-10个环原子，或5-7个环原子。合适单环环烯基的非限制实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适多环环烯基的非限制实例是降莰烯基。

术语“杂环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键并且仅仅由碳和氢原子组成的非芳香单环或多环环系，其中环系中的一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如1、2、3、4、5个环原子各自独立地为选自氮、氧、和硫的杂原子。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子，在一些实施方案中，杂环烯基环含有例如5-10个环原子，5-8个环原子、5-7个环原子或、5-6个环原子。在杂环烯基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。合适的单环氮杂环烯基的非限制实例包括1，2，3，4四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适氧杂环烯基的非限制实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适多环氧杂环烯基的非限制实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。

术语“环炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并且仅仅由碳和氢原子组成的非芳香单环或多环，例如4-15元、5-15元、6-10元、7-10元或8-10元环，诸如8-至10-元单环或12-至15-元双环。其可以包含一个或多个稠合或桥连的环。除非另有说明，环炔基环可以在任何碳原子处被连接，其产生一种稳定结构，并且，如果被取代的话，可以在任何合适的碳原子处被取代，其产生一种稳定结构。示例性的环炔基基团包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等等。

术语“杂环炔基”是指杂环烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳三键所取代。

术语“芳基”或“芳环”是指由碳原子和氢原子组成的芳环或芳族的或部分芳族的环***。其可为单环或可为稠合在一起或共价连接的多环(如双环等2个以上的环)。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团，即亚芳基。

术语“C₆-C₁₈芳基”或“芳环”是指具有6至18个碳原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子)的如上所定义的芳基或芳环。

“杂芳基”或“杂芳环”指由碳原子和至少一个(例如1至5个，如1、2、3、4、5个)选自氮、氧和硫的杂原子组成的芳环基团。杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包含稠合的或桥联的环体系；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任意地被氧化；氮原子可以任意地季铵化。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基以及苯硫基。

术语“C₁-C₁₈杂芳基”是指具有除了1个至18个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子)之外还含有作为成环原子的选自N、O、和S中的至少一个杂原子(例如1、2、3、4、5个杂原子)的芳环基团。

除非另有指明，术语“杂环基”或“杂环”是指可为饱和或不饱和的、芳香性或非芳香性的环状结构，其中所述环状结构含有至少一个碳和至少一个选自O、N、S的杂原子，其实例包括杂环烷基、杂芳基、杂环烯基和杂环炔基。

术语“C₁-C₁₈杂环基”是指具有除了1个至18个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子)之外还含有作为成环原子的选自N、O、和S中的至少一个杂原子(例如1、2、3、4或5个杂原子)的如上述所定义的杂环基。

术语“碳环”是指芳香性的或非芳香性的(部分饱和或全部饱和)的碳环，例如C3-7碳环、C5-7碳环、C5-12碳环、C5-10单环碳环等，其实例包括环烷基、环烯基、环炔基和芳基，例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环丁二烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、或苯环。

术语“4-7元含氮饱和杂环”是指包含1-5个(例如1、2、3、4或5个)选自氧、氮和硫的杂原子，并且部分或完全饱和的4-7元单环杂环中必须含有一个或多个氮原子。例如：氮杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、***啉、***烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、二氢唑、四氢唑(唑烷)、二氢异唑、四氢异唑(异唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢二唑、四氢二唑(二唑烷)、二氢嗪、四氢嗪、二氢二嗪、四氢二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、全氢氧氮杂、二氢氧杂二氮杂、四氢氧杂二氮杂、全氢氧杂二氮杂、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫杂氮杂、四氢硫杂氮杂、全氢硫杂氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢硫杂二氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉或硫代吗啉环。

5-12元环基团或5-12元环是指C5-12碳环和5-12元杂环。5-7元环基团是指C5-7碳环和5-7元杂环。这里，碳环和杂环具有与上面相同的含义，作为5-7元杂环，可列举例如：吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、***啉、***烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂、四氢氧杂、全氢氧杂、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂、四氢硫杂、全氢硫杂、二氢唑、四氢唑(唑烷)、二氢异唑、四氢异唑(异唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢二唑、四氢二唑(二唑烷)、二氢嗪、四氢嗪、二氢二嗪、四氢二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、全氢氧氮杂、二氢氧杂二氮、四氢氧杂二氮、全氢氧杂二氮、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂、四氢硫氮杂、全氢硫氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢硫杂二氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉、硫代吗啉、噻嗪、二氧戊环、二烷、二硫戊环、二噻烷、吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、哌嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂、二氮杂、呋喃、吡喃、氧杂、噻吩、噻喃、硫杂、唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋咱、二唑、嗪、二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂或硫二氮杂环。

在本说明书中，意指连接位置。

在本说明书中由虚线和实线构成的双线表示单键或双键。

术语“羧基烷基”是指具有-烷基-COOH结构的基团，其中烷基如上所定义。羧基烷基的代表性实例包括但不限于，羧甲基(-CH₂CO₂H)，2-羧乙基等。“任选取代的羧基烷基”是指该基团中的烷基部分被取代或未取代。

术语“任选取代的氨基”是指-NH₂，单-或二-取代氨基，以及5-至7-元环状氨基。

本文中所用的术语“酯基”是指具有-C(O)OR'或-OC(O)R'结构的基团，其中R'为如上所定义的任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R'为烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基。在一些实施方案中，R'为烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，R'为C_1-6烷基。“任选取代的酯基”是指该基团中的R'部分被取代或未取代。

本文中所用的术语“酰基”是指具有-C(O)R'结构的基团，其中R'如上所定义。“任选取代的酰基”是指该基团中的R'部分被取代或未取代。

本文中所用的术语“磺酰基”是指具有-SO₂R'结构的基团，其中R'如上所定义。“任选取代的磺酰基”是指该基团中的R'部分被取代或未取代。

术语“任选取代的”是指基团未被取代或者被一个或多个取代基(例如1至4个、1至3个或1至2个)取代，当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、羧基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、酯基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物等。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

当基团被多于一个的取代基取代时，取代基可以相同或不同，本文中任何取代的官能团可以在1至4个不同的位置被取代，并且那些1至4个取代基团能够在1至4个位置各自独立地被取代。

术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。“药学上可接受的盐”包括“药学上可接受的酸加合盐”和“药学上可接受的碱加合盐”。

本申请的化合物可以存在特定的互变异构体，所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本申请的范围之内。

本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。

某些同位素标记的本申请化合物(例如用³H及¹⁴C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。

此外，用较重同位素(诸如氘(即²H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。

本发明中，术语“个体”包括人和动物，例如，哺乳动物(如灵长类动物，牛，马，猪，狗，猫，小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊以及禽类等)。

术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：

(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；

(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。

术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。

术语“有效量”、或“治疗有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

术语“组合物”或“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。

“药学上可接受的辅料”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的辅料。

本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、膏剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

本申请化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体或者其药物组合物的典型的给药途径或施用途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下和静脉内给药。

本发明的化合物或组合物可按配方制造且作为以下剂型使用：供口服给药的片剂、胶囊或酏剂；供直肠给药的栓剂；供注射给药的无菌溶液，悬浮液；供透皮给药的贴片以及皮下沉积物等。注射剂可以下列常规形式制备：溶液或悬浮液、在注射前适合制成溶液或悬浮液的固体剂型、或乳剂。适合的赋形剂是，例如，水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。另外，如果需要，所述的注射用药物组合物可包含较少量的无毒性辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。如果需要，也可使用吸收增强剂(例如，脂质体)。

用于非肠道给药的制剂包括以水溶性形式存在的所述活性化合物的水溶液。另外，所述活性化合物的悬浮液可制备成合适的油状注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括诸如芝麻油的脂肪油，或其它诸如大豆油、柚油或杏仁油的有机油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成的脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬液可包含增加所述悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任意地，所述的混悬液可包含适合的稳定剂或提高所述化合物的溶解性的试剂，使得可制备高浓度的溶液。

本申请的药物组合物可以采用本领域已知的方法制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法和冷冻干燥法等。

在一些实施方案中，本申请的药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料或赋形剂混合来配制该药物组合物。这些辅料或赋形剂能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体、糖浆剂、乳剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。

可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备适于口服给药的固体药物组合物。例如，可通过下述方法获得固体形式的口服组合物：将活性化合物与固体辅料或赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料或赋形剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。合适的辅料或赋形剂包括但不限于：填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。例如用于口服的药物制剂可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂结合，任意地碾磨所得的混合物，以及加工该颗粒混合物，如果需要，在加入适合的辅助剂后得到了片剂或糖衣剂核。适合的赋形剂是，具体而言，诸如糖的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和\或者聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或诸如藻酸钠的藻酸盐。对糖衣剂核进行适合的包被。为了这个目的，可使用浓缩的糖溶液，该溶液可任意地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和\或二氧化钛、紫胶漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表示活性化合物剂量的不同组合的特征，可向片剂或糖衣剂包衣中加入染料或色素。使用本领域中公知的方法可制造这些制剂。

本文所述的化合物或组合物的所有施用方法中，每天给药的剂量可以例如为0.001-300mg/kg体重，如0.01-300mg/kg体重、或10-200mg/kg体重，以单独剂量或分开剂量的形式给药。

术语“氟尿嘧啶类药物”包括但不限于氟尿嘧啶或其衍生物、或者含有氟尿嘧啶结构的药物，例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、5'-2'-脱氧尿苷、替加氟(tegafur)、氟脲苷、卡莫氟、去氧氟尿苷、替加氟/尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)，替吉奥、优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达等。

表述“受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况”包括但不限于：消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、在转移性非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性胰腺癌、转移性胆管癌、头颈部肿瘤(例如口腔癌)、中晚期鼻咽癌等。

第一方面，本申请提供了式I化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体：

其中：

R₁选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烯基；

R₂选自氢或任选取代的烷基；

各R₃独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO₂、亚硝基、羧基、磺酸基、任选取代的磺酰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢、或任选取代的烷基；

环B为芳环或杂芳环；

各R₇独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、或任选取代的氨基；

x为1至2的整数；以及

y为1、2或3的整数。

在一些实施方案中，R₁选自各自独立地任选被卤素、-OH、-CN、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基取代的芳基、杂芳基、或杂环烯基；

在一些实施方案中，R₁选自各自独立地任选被卤素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、3-10元环烷基、C_1-6烷氧基、C₆-C₁₈芳氧基或C₁-C₁₈杂芳氧基取代的C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基、或5-10元杂环烯基；

在一些实施方案中，R₁选自各自独立地任选被卤素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C₆-C₁₈芳氧基取代的C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基、或5-10元杂环烯基；

在一些实施方案中，R₁选自各自独立地任选被氟、氯、-OH、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丙氧基、异丙氧基或苯氧基取代的C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基、或5-10元杂环烯基；

在一些实施方案中，R₁选自各自独立地任选被氟、-OH、-CN、甲基、正丙氧基、异丙氧基或苯氧基取代的C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基、或5-10元杂环烯基；

在一些实施方案中，R₁选自：任选被选自卤素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或C₆-C₁₈芳氧基的基团取代的C₆-C₁₈芳基；任选被C_1-6烷氧基取代的C₁-C₁₈杂芳基；或者5-10元杂环烯基；

在一些实施方案中，R₁的定义中出现的所述C₆-C₁₈芳基为苯基；

在一些实施方案中，R₁的定义中出现的所述C₁-C₁₈杂芳基选自吡啶基或呋喃基；

在一些实施方案中，所述5-10元杂环烯基为

在一些实施方案中，所述卤素选自氟或氯；

在一些实施方案中，R₁选自：任选被选自氟、-OH、-CN、甲基、正丙氧基、或苯氧基的基团取代的苯基；异丙氧基取代的吡啶基；呋喃基；或者/>

在一些实施方案中，R₂选自氢、任选取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R₂选自任选取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R₂选自任选被卤素、烯基或羟基取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R₂选自任选被烯基或羟基取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R₂为甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基或-CH₂CH₂CH₂OH；

在一些实施方案中，R₂为甲基、烯丙基或-CH₂CH₂CH₂OH；

在一些实施方案中，R₂为甲基。

在一些实施方案中，各R₃独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO₂、亚硝基、羧基、磺酸基、任选取代的磺酰基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C₆-C₁₈芳基、任选取代的C₁-C₁₈杂芳基；

在一些实施方案中，各R₃独立地选自：氢；以及各自独立地任选被卤素、C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₁₈杂芳基；

在一些实施方案中，各R₃独立地选自：氢；C_3-8环烷基；任选被卤素、C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；各自独立地任选被卤素、或C_1-6烷氧基取代的C₆-C₁₈芳基或C₁-C₁₈杂芳基；

在一些实施方案中，各R₃独立地选自：氢；C_3-8环烷基；任选被卤素或C₆-C₁₈芳基取代的C_1-6烷基；任选被卤素、或C_1-6烷氧基取代的C₆-C₁₈芳基；或任选被卤素取代的C₁-C₁₈杂芳基；

在一些实施方案中，各R₃独立地选自：氢；C_3-8环烷基；任选被卤素或苯基取代的C_1-6烷基；任选被卤素、或C_1-6烷氧基取代的苯基；或各自独立地任选被卤素取代的呋喃基或噻吩基；

在一些实施方案中，各R₃独立地选自氢、甲基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、-CF₃、苯甲基、苯基、氟取代的苯基、甲氧基取代的苯基、呋喃基或氯取代的噻吩基；

在一些实施方案中，各R₃独立地选自氢、或甲基；

在一些实施方案中，至少一个R₃不为氢并且位于N的对位；

在一些实施方案中，x为1。

在一些实施方案中，R₄、R₅和R₆各自独立地选自：氢；或者任选被选自羟基、任选取代的酯基、任选取代的氨基羰基、或羧基的基团取代的烷基；

在一些实施方案中，R₄、R₅和R₆各自独立地选自：氢；或者任选被选自羟基、任选取代的酯基、任选取代的氨基羰基、或羧基的基团取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R₄、R₅和R₆各自独立地选自：氢；或者任选被选自羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、或羧基的基团取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R₄、R₅和R₆各自独立地选自：氢、甲基、乙基、-CH₂COOH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CONH₂或CH₂COOEt；

在一些实施方案中，R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢或甲基；

在一些实施方案中，R₄、R₅和R₆均为氢。

在一些实施方案中，环B的定义中出现的所述杂芳环为C₁-C₁₈杂芳环；

在一些实施方案中，环B的定义中出现的所述杂芳环为5-10元杂芳环；

在一些实施方案中，环B的定义中出现的所述芳环为C₆-C₁₈芳环；

在一些实施方案中，环B的定义中出现的所述芳环为C₆-C₁₀芳环；

在一些实施方案中，环B的定义中出现的所述芳环为苯环；

在一些实施方案中，环B为杂芳环；

在一些实施方案中，环B的定义中出现的所述杂芳环为吡啶或噻吩；

在一些实施方案中，环B的定义中出现的所述杂芳环为吡啶；

在一些实施方案中，环B的定义中出现的所述杂芳环在杂原子的邻位任选被1-2个R₇基团取代；

在一些实施方案中，选自任选被以下基团取代的吡啶基或噻吩基：氢，氟，氯，溴，三氟甲基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，-OCH₂CH₂OCH₃，-OCH₂CH(OH)CH₂OH，N-乙基-胺基或N-乙基-N-甲基-胺基；

在一些实施方案中，选自4-取代的2,6-二氯吡啶、4-取代的2,6-二溴吡啶、4-取代2-氯-6-羟乙基吡啶、4-取代-2-氯-6-羟丙基吡啶、4-取代2-氯-6-乙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-正丙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-异丙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-正丁氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-乙氧基吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶、4-取代-2-(N-乙基胺基)-6-氯吡啶、4-取代-2-(N-乙基-N-甲基胺基)-6-氯吡啶、或5-取代-2,3-二氯噻吩；

在一些实施方案中，为4-取代的2,6-二氯吡啶。

在一些实施方案中，各R₇独立地选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或烷氧基取代的烷基；任选被卤素、羟基或烷氧基取代的烷氧基；或任选被烷基取代的氨基；

在一些实施方案中，各R₇独立地选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；任选被卤素、羟基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；或任选被C_1-6烷基取代的氨基；

在一些实施方案中，各R₇独立地选自氢；卤素；任选被卤素或羟基取代的C_1-6烷基；任选被羟基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；或任选被C_1-6烷基取代的氨基；

在一些实施方案中，各R₇独立地选自氢；卤素；任选被卤素取代的C_1-6烷基；任选被羟基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；

在一些实施方案中，各R₇独立地选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，-OCH₂CH₂OCH₃，-OCH₂CH(OH)CH₂OH，N-乙基-胺基或N-乙基-N-甲基-胺基；

在一些实施方案中，各R₇独立地选自氢或氯。

第二方面，本申请提供了以下化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体：

第三方面，本申请提供了第一方面所述的化合物的制备方法，其包括：

步骤1：

步骤2：

以及下述步骤3-1或步骤3-2：

步骤3-1：

步骤3-2：

其中，R₀和R₀’各自独立为卤素；环B、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、x、和y如在上述第一方面中所述。

在一些实施方案中，当R₆选自氢时，所述方法包括步骤3-1或步骤3-2中的任一种。

在一些实施方案中，当R₆选自氢时，所述方法包括步骤3-1；以及当R₆选自任选取代的烷基时，所述方法包括步骤3-2。

在一些实施方案中，步骤1在催化剂的存在下进行。在一些实施方案中，步骤1在选自以下的催化剂的存在下进行：Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(PhCN)₂、Pd(OAc)₂、Pd/C、PdCl₂(dppf)、或其组合等；在一些实施方案中，步骤1中的所述催化剂为PdCl₂(dppf)。

在一些实施方案中，步骤1在碱的存在下进行。在一些实施方案中，步骤1在选自以下的碱的存在下进行：C_SF、K₂CO₃、K₃PO₄、或其组合等；在一些实施方案中，步骤1中的所述碱为氟化铯。

在一些实施方案中，步骤1在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，步骤1中的溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯与水的混合物、乙醇与水的混合物或其他Suzuki反应的溶剂；

在一些实施方案中，步骤1在室温下或加热条件下进行，例如在室温至120℃(例如室温至100℃、室温至80℃)的温度下进行。

在一些实施方案中，步骤3-2在碱的存在下进行；在一些实施方案中，所述步骤3-2在选自EtN(i-Pr)₂的碱的存在下进行。

在一些实施方案中，步骤3-2在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，所述步骤3-2在选自DCM(二氯甲烷)的溶剂的存在下进行。

在一些实施方案中，步骤3-2在0℃下进行。

在一些实施方案中，所述方法还包括下述步骤1a：

步骤1a：

在一些实施方案中，其中R₀’为I，步骤1a在NIS和HBF₄的存在下进行。在一些实施方案中，R₀为Br。

在一些实施方案中，步骤1a在溶剂的存在下进行；在一些实施方案中，步骤1a中的溶剂选自CH₃CN、DMF、DMSO或THF等可以和水混溶的非质子溶剂；在一些实施方案中，步骤1a在室温下或加热条件下进行，例如在80℃的温度下进行。

第四方面，本申请提供了药物组合物，其包含上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体。

在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。

在一些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种其它治疗剂。

在一些实施方案中，所述其它治疗剂为抗肿瘤药物。

在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类药物。

在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物选自5-氟尿嘧啶、5'-2'-脱氧尿苷、替加氟、氟脲苷、卡莫氟、去氧氟尿苷、尿嘧啶替加氟、卡培他滨，替吉奥、优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达。

第五方面，本申请提供了上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合在制备用于抑制DPD的表达的药物中的用途；或在制备用于预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的药物中的用途；或在制备预防和/或***的药物中的用途；或在制备用于抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况选自肿瘤。

在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况或者所述肿瘤选自消化道肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌等；任选地，所述头颈部肿瘤包括口腔癌等；

在一些实施方案中，所述肿瘤为对于氟尿嘧啶类药物具有耐药性的肿瘤。

在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂为抗肿瘤药物。

在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类药物。

在一些实施方案中，所述氟尿嘧啶类药物选自5-氟尿嘧啶、5'-2'-脱氧尿苷、替加氟、氟脲苷、卡莫氟、去氧氟尿苷、尿嘧啶替加氟、卡培他滨，替吉奥、优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达。

第六方面，本申请提供了S1PR2抑制剂、其药学上可接受的盐、或互变异构体、或者其药物组合物，或者其与一种或多种其它治疗剂的组合在制备用于抑制DPD的表达的药物中的用途；或在制备用于预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的药物中的用途；或在制备用于预防和/或***的药物中的用途，其中所述肿瘤对于氟尿嘧啶类药物具有耐药性；或在制备用于抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况选自肿瘤。

在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况或者所述肿瘤选自消化道肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌等；任选地，所述头颈部肿瘤包括口腔癌等；

在一些实施方案中，所述受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况选自对于氟尿嘧啶类药物具有耐药性的肿瘤。

在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂为抗肿瘤药物。

在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类药物。

在一些实施方案中，所述氟尿嘧啶类药物选自5-氟尿嘧啶、5'-2'-脱氧尿苷、替加氟、氟脲苷、卡莫氟、去氧氟尿苷、替加氟/尿嘧啶、卡培他滨，替吉奥、优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达。

在一些实施方案中，所述S1PR2抑制剂为具有式II或式III所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或者其药物组合物，或者其与一种或多种其它治疗剂的组合：

在所述式II中：

Ar¹是任选取代的非芳香杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

Ar²是任选取代的非芳香杂环基、或任选取代的杂芳基；

W是—NR^a—、O、—CO—、—CONH—、—NHCH₂—或—CR^bR^c—；

Z是—C(═O)—、—C(═S)—、O、—CR^bR^c—、═N—、═CH—、

Y是—NR^a—、—C(═O)—、O、—CR^bR^c—、—N═、—CH═、═N—或═CH—；以及

X是直连键、—NR^a—、—N═、—C(═O)—、—CH═、O或—CR^bR^c—；

其中R^a、R^b和R^c各自独立地选自H或任选取代的烷基。

在所述式III中：

R¹表示(1)任选取代的烷基，(2)任选取代的烯基，(3)任选取代的炔基，(4)任选取代的C_3-7碳环，或(5)-CONR³¹R³²；

R³¹和R³²各自独立地表示(1)氢原子，或(2)任选取代的烷基；

R²表示(1)氢原子，(2)任选取代的烷基；

R³和R⁴各自独立地表示(1)卤原子，(2)任选取代的烷基，(3)任选取代的烷氧基，(4)羟基，(5)-L-CONR⁶R⁷，(6)-L-SO₂R⁸，或(7)-L-COOR⁹；

R⁵表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)任选取代的烷基；

L表示(1)化学键，(2)由下式2表示的基团，(3)亚烯基，(4)-O-亚烯基，(5)氧原子，或(6)任选被烷基取代的氮原子，

[式2]

式2中，A表示(1)化学键，或(2)氧原子；R¹²和R¹³各自独立地表示(1)氢原子，(2)任选取代的烷基，(3)羟基，或(4)NH₂，或(5)R¹²和R¹³与其键合的碳原子一起形成C_3-7碳环；右边的箭头键合-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸、或-COOR⁹，

R⁶和R⁷各自独立地表示(1)氢原子，(2)任选取代的烷基，(3)羟基，(4)-CONR¹⁵R¹⁶，(5)-SO₂NR¹⁵R¹⁶，(6)-COR¹⁷或(7)-SO₂R¹⁷，或R⁶和R⁷与其键合的氮原子一起形成任选被羟基取代的4-7元含氮饱和杂环；

R⁸表示(1)任选取代的烷基，或(2)NR¹⁰R¹¹；

R⁹表示(1)氢原子，或(2)任选取代的烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地表示(1)氢原子，(2)任选取代的烷基，(3)-CONR¹⁵R¹⁶，(4)-SO₂NR¹⁵R¹⁶，(5)-COR¹⁷，或(6)-SO₂R¹⁷；

E表示任选取代的烷基或

环1和环2各自独立地表示5-12元环基团；

R¹⁴表示(1)氢原子，或(2)羟基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地表示(1)氢原子，(2)任选取代的烷基，或(3)5-12元环基团；

R¹⁷表示(1)任选取代的烷基，或(2)5-12元环基团；

M¹和M²各自独立地表示(1)化学键，(2)-C(O)-，(3)-O-，(4)-S-，(5)-C(O)O-，(6)-CH₂O-，或(7)-C(O)NH-；

n表示1-2的整数；

m表示1-2的整数；

p表示0-5的整数；

q表示0-5的整数；

r表示0-4的整数；

t表示1-4的整数；

当p为2以上时，多个R³可相同或不同；

当q为2以上时，多个R⁴可相同或不同；

当r为2以上时，多个R⁵可相同或不同；

当t为2以上时，多个R¹²和R¹³可分别相同或不同。

在一些实施方案中，在所述式II中：

Ar¹是任选取代的非芳香5-18元杂环基、任选取代的C₆-C₁₈芳基或任选取代的C₁-C₁₈杂芳基；

Ar²是任选取代的非芳香5-18元杂环基、或任选取代的C₁-C₁₈杂芳基；

W是—NR^a—、O、—CO—、—CONH—、—NHCH₂—或—CR^bR^c—；

Z是—C(O)—、—C(S)—、

/>

Y是—NR^a—、O、或—CR^bR^c—；以及

X是直连键、—NR^a—、—C(O)—、O或—CR^bR^c—；

其中R^a、R^b和R^c各自独立地选自H或任选取代的C_1-6烷基。

在一些实施方案中，在所述式III中：

R¹表示(1)任选被1-5个R²¹取代的C_1-8烷基，(2)任选被1-5个R²¹取代的C_2-8烯基，(3)任选被1-5个R²¹取代的C_2-8炔基，(4)任选被1-5个选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基以及卤原子的取代基团取代的C_3-7碳环，或(5)-CONR³¹R³²；

R²¹表示(1)卤原子，(2)-OR²²，(3)-NR²³R²⁴，或(4)氧代基团，其中，

R²²表示(1)氢原子，(2)C_1-4烷基或(3)C_1-4卤代烷基，

R²³和R²⁴各自独立地表示(1)氢原子，或(2)C_1-4烷基；

R³¹和R³²各自独立地表示(1)氢原子，或(2)C_1-4烷基；

R²表示(1)氢原子，(2)C_1-4烷基，或(3)C_1-4卤代烷基；

R³和R⁴各自独立地表示(1)卤原子，(2)C_1-4烷基，(3)C_1-4卤代烷基，(4)任选被卤素取代的C_1-4烷氧基，(5)羟基，(6)-L-CONR⁶R⁷，(7)-L-SO₂R⁸，或(8)-L-COOR⁹；

R⁵表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)C_1-4烷基，或(4)C_1-4卤代烷基；

L表示(1)化学键，(2)由下式2表示的基团，(3)C_2-4亚烯基，(4)-O-C_2-4亚烯基，(5)氧原子，或(6)任选被C_1-4烷基取代的氮原子，

[式2]

式2中，A表示(1)化学键，或(2)氧原子；R¹²和R¹³各自独立地表示(1)氢原子，(2)C_1-4烷基，(3)羟基，或(4)NH₂，或(5)R¹²和R¹³与其键合的碳原子一起形成C_3-7碳环；右边的箭头键合-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸、或-COOR⁹，

R⁶和R⁷各自独立地表示(1)氢原子，(2)C_1-4烷基，(3)C_1-4卤代烷基，(4)羟基，(5)-CONR¹⁵R¹⁶，(6)-SO₂NR¹⁵R¹⁶，(7)-COR¹⁷或(8)-SO₂R¹⁷，或R⁶和R⁷与其键合的氮原子一起形成任选被羟基取代的4-7元含氮饱和杂环；

R⁸表示(1)C_1-4烷基，(2)C_1-4卤代烷基，或(3)NR¹⁰R¹¹；

R⁹表示(1)氢原子，或(2)C_1-8烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地表示(1)氢原子，(2)C_1-4烷基，(3)-CONR¹⁵R¹⁶，(4)-SO₂NR¹⁵R¹⁶，(5)-COR¹⁷，或(6)-SO₂R¹⁷；

E表示任选被卤素取代的烷基或

环1和环2各自独立地表示5-7元环基团；

R¹⁴表示(1)氢原子，或(2)羟基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地表示(1)氢原子，(2)C_1-4烷基，或(3)5-7元环基团；

R¹⁷表示(1)C_1-4烷基，或(2)5-7元环基团；

M¹和M²各自独立地表示(1)化学键，(2)-C(O)-，(3)-O-，(4)-S-，(5)-C(O)O-，(6)-CH₂O-，或(7)-C(O)NH-；

n表示1-2的整数；

m表示1-2的整数；

p表示0-5的整数；

q表示0-5的整数；

r表示0-4的整数；

t表示1-4的整数；

当p为2以上时，多个R³可相同或不同；

当q为2以上时，多个R⁴可相同或不同；

当r为2以上时，多个R⁵可相同或不同；

当t为2以上时，多个R¹²和R¹³可分别相同或不同。

在一些实施方案中，在所述式II中：

Ar¹是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

在一些实施方案中，Ar¹是各自独立地任选被s个独立地选自以下的基团取代的芳基或杂芳基：卤素；任选取代的烷基；任选取代的烷氧基；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的-O-环烷基；任选取代的-O-杂环烷基；-SO₂-烷基；-SO₂NR^15aR^15b；-C(＝O)NR^15cR^15d；任选取代的氨基；羟基；氰基；和羧基；s个代表0、1、2、3或者4个；

在一些实施方案中，Ar¹是各自独立地任选被s个独立地选自以下的基团取代的芳基或杂芳基：卤素；-C_1-6烷基，其任选被一或多个独立选择的R¹³基团取代；-C_1-6烷氧基，其任选被一或多个独立选择的R¹³基团取代；-C_3-7单环环烷基，其任选被一或多个独立选择的R¹⁴基团取代；包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至11元单环或稠合或螺双环杂环烷基，其任选被一或多个独立选择的R¹⁴基团取代；-O-C_3-7单环环烷基，其任选被一或多个独立选择的R¹⁴基团取代；-O-杂环烷基，其中该杂环烷基是包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基，其任选被一或多个独立选择的R¹⁴基团取代；-SO₂-C_1-6烷基；-SO₂NR^15aR^15b；-C(＝O)NR^15cR^15d；-NR^17aR^17b；羟基；氰基；和羧基；

其中，各R¹³独立地选自：卤素；-CN；-OH；-C_1-4烷氧基，其任选被一或多个独立选择的OH、C_1-4烷氧基或卤素取代；-C(＝O)NR^16aR^16b；

-NR^16cC(＝O)-C_1-4烷基；-NR^16dC(＝O)-C_1-4烷氧基；-SO₂-C_1-4烷基；-SO₂NR^16eR^16f；-NR^16gSO₂-C_1-4烷基；-C_3-7单环环烷基，其任选被一或多个独立选择的卤素或任选被一或多个卤素取代的C_1-4烷基取代；以及包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基，其任选被一或多个独立选择的卤素或任选被一或多个卤素取代的C_1-4烷基取代；

各R¹⁴独立地选自：卤素；-CN；-OH；-C_1-4烷氧基，其任选被一或多个卤素取代；以及-C_1-4烷基，其任选被一或多个卤素取代；

各R^15a、R^15b、R^15c、R^15d、R^16a、R^16b、R^16c、R^16d、R^16e、R^16f和R^16g独立地选自H和C_1-4烷基；

各R^17a和R^17b独立地选自H和任选被一或多个独立选择的卤素、OH或C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，Ar²为与Ar¹相同的单环杂芳基或者由下述结构(1)至结构(3)之一表示：

其中在所述结构(1)中：

R₁是氢或任选取代的烷基；

R₂选自氢，氘，卤素，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的氨基，任选取代的环烷基或任选取代的环烷氧基；

R₃和R₄各自独立地选自氢，氘，卤素，-CN，-NO₂，亚硝基，羧基，磺酸基，任选取代的磺酰基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的氨基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷氧基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R₃和R₄可以位于h，i或j，但不能同时位于同一位置；

其中在所述结构(2)中：

A为直连键或者(CR)，B、C和D各自独立地选自(CR)和N，其中R为H或任选取代的烷基；条件是B、C和D并不都为N，并且当A为直连键时，D为(CR)；

R³为任选取代的烷基；

X选自O、NR⁴和CR⁴R⁵，其中R⁴、R⁵各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、腈以及羧基；

Y选自O或S；以及

Z为任选取代的芳环；

其中在所述结构(3)中：

R^1a选自：

-C_1-4烷基，其任选被一或多个独立地选自以下的基团取代：OH；C_1-4烷氧基，其任选被一或多个独立选择的OH或C_1-4烷氧基取代；-SO₂-C_1-4烷基；-O-C_3-7单环环烷基；和-O-杂环烷基，其中该杂环烷基是包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基；

-NR^6aR^6b；

-C_1-4烷氧基；

-C_3-7单环环烷基；

包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基，其任选被一或多个卤代取代；

-O-C_3-7单环环烷基，以及

-O-杂环烷基，其中该杂环烷基是包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基；

R^1b是H或C_1-4烷基；

Cy₁是包含一个、两个或三个独立地选自N、O或S的杂原子的5元单环杂芳基环，或

Cy₁是包含一个、两个或三个独立地选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环烷基环，或包含一个、两个或三个独立地选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环烷基环，其稠合至包含一个、两个或三个独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基环，该杂芳基可任选被一个C_1-4烷基取代；

R³选自：

-C_1-4烷基，其任选被一或多个独立选择的以下基团取代：卤素；-CN；-OH；-C_1-4烷氧基；或-NR^7aR^7b；

-C_1-4烷氧基，其被一或多个卤素取代；

-C_3-7单环环烷基；

-包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基；

-CN；

-S(O)₂-C_1-4烷基；

-NR^8aR^8b；和

-C(＝O)NR^8cR^8d；

各R⁴独立地选自：-C_1-4烷基，其任选被一或多个独立选择的R¹²基团取代；-C_3-7单环环烷基；和包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基；

各R¹²独立地选自：-卤素；-OH；-C_1-4烷氧基；-SO₂-C_1-4烷基；-C_3-7单环环烷基，其任选被一或多个独立选择的-OH、卤素、-CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或＝O取代；包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基，其任选被一或多个独立选择的-OH、卤素、-CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或＝O取代；-NR^9aR^9b；和-CN；

各R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^8c、R^8d、R^9a、R^9b独立地选自H和C_1-4烷基；

下标n是0、1、2或3；

在一些实施方案中，当Ar²为述结构(3)时，X是—CR^bR^c—；Y和W为—NR^a—；Z是—C(O)—或—C(＝N-CN)-。

在一些实施方案中，在所述式III中：

R¹表示(1)任选被1-5个R²¹取代的C_1-8烷基，或(2)任选被1-5个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤原子和三氟甲基的取代基团取代的C_3-7碳环；

在一些实施方案中，R¹为C_1-8烷基；在一些实施方案中，R¹为C_1-6烷基；在一些实施方案中，R¹为(CH₃)₂CHCH₂-或(CH₃CH₂)₂CH-；

在一些实施方案中，R²为氢原子；

在一些实施方案中，R¹⁴为羟基；

在一些实施方案中，M¹和M²各自独立地表示-O-或-S-；

在一些实施方案中，R³和R⁴各自独立地表示(1)卤原子，(2)任选被卤素取代的C_1-4烷氧基，或(3)-L-SO₂R⁸；

在一些实施方案中，L表示化学键；

在一些实施方案中，R⁸表示C_1-4烷基；

在一些实施方案中，R⁸为甲基；

在一些实施方案中，R³和R⁴各自独立地表示F、-SO₂CH₃、或-OCH₂CH₂F；

在一些实施方案中，环1和环2各自独立地表示选自以下的5-7元环基团：芳基、环烷基或杂芳基；任选地，环1和环2各自独立地表示芳基；在一些实施方案中，环1和环2各自独立地表示苯基、环己基、吡啶基；在一些实施方案中，环1和环2各自独立地为苯基；

在一些实施方案中，E为三氟甲基；

在一些实施方案中，m和n均为2。

在一些实施方案中，在所述式II中：

R^a、R^b和R^c各自独立地选自：氢；或者任选被独立地选自羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的酯基、任选取代的氨基羰基、或羧基取代的烷基；

在一些实施方案中，R^a、R^b和R^c各自独立地选自：氢；或者任选被选自羟基、任选取代的C_1-4烷氧基、任选取代的酯基、任选取代的氨基羰基、或羧基的基团取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R^a、R^b和R^c各自独立地选自：氢；或者任选被选自羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、或羧基的基团取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R^a、R^b和R^c各自独立地选自：氢、甲基、乙基、-CH₂COOH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CONH₂或CH₂COOEt；

在一些实施方案中，R^a、R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

在一些实施方案中，W是—NR^a—；

在一些实施方案中，Z是—C(O)—；

在一些实施方案中，Y是—NR^a—；以及

在一些实施方案中，X是直连键、—NR^a—、或—CR^bR^c—；

在一些实施方案中，为-NH-NH-C(O)-NH-、-N(CH₃)-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-或-CH₂-NH-C(O)-NH-；

在一些实施方案中，在Ar¹的定义中出现的任选取代的芳基为任选取代的C₆-C₁₀芳基；

在一些实施方案中，在Ar¹的定义中出现的任选取代的杂芳基为任选取代的单环或稠合双环杂芳基；

在一些实施方案中，在Ar¹的定义中出现的任选取代的杂芳基为任选取代的单环5-10元或5至7元杂芳基或任选取代的稠合双环8至12元杂芳基；

在一些实施方案中，Ar¹是任选取代的苯基或任选取代的包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基；

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：氢；卤素；任选被卤素、羟基或烷氧基取代的烷基；任选被卤素、羟基或烷氧基取代的烷氧基；或任选被烷基取代的氨基；

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：氢；卤素；任选被卤素、羟基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；任选被卤素、羟基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；或任选被C_1-6烷基取代的氨基；

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：氢；卤素；任选被卤素、羟基取代的C_1-6烷基；任选被羟基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；或任选被C_1-6烷基取代的氨基；

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：氢；卤素；任选被卤素取代的C_1-6烷基；任选被羟基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：氢，氟，氯，溴，三氟甲基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，-OCH₂CH₂OCH₃，-OCH₂CH(OH)CH₂OH，N-乙基-胺基或N-乙基-N-甲基-胺基；

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：氢，氯，溴，三氟甲基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，-OCH₂CH(OH)CH₂OH或-OCH₂CH₂OCH₃；

在一些实施方案中，在Ar¹的定义中出现的所述杂芳基在杂原子的邻位任选被1-2个所述取代基取代；

在一些实施方案中，在Ar¹的定义中出现的所述杂芳基为吡啶或噻吩；

在一些实施方案中，Ar¹选自4-取代的2,6-二氯吡啶、4-取代的2,6-二溴吡啶、4-取代2-氯-6-羟乙基吡啶、4-取代-2-氯-6-羟丙基吡啶、4-取代2-氯-6-甲氧基吡啶、4-取代2-氯-6-乙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-正丙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-异丙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-正丁氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-乙氧基吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶、4-取代-2-(N-乙基胺基)-6-氯吡啶、4-取代-2-(N-乙基-N-甲基胺基)-6-氯吡啶、或5-取代-2,3-二氯噻吩；

在一些实施方案中，Ar¹为4-取代的2,6-二氯吡啶、4-取代-2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-乙氧基吡啶或4-取代-2-三氟甲基-6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶；

在一些实施方案中，Ar¹和Ar²均为4-取代的2,6-二氯吡啶；

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的芳基：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的环烷氧基或任选取代的环烷基；

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的芳基：氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基、C_3-7环烷基或C_3-7环烷氧基。

在一些实施方案中，Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的芳基：氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-6全卤代烷基、C_1-4全卤代烷氧基、氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基、C_3-7环烷基或C_3-7环烷氧基。

所述式II的所述结构(1)中：

在一些实施方案中，R₁是任选取代的C_1-12烷基；在一些实施方案中，R₁选自任选被卤素、烯基或羟基取代的C_1-6烷基；在一些实施方案中，R₁选自任选被烯基或羟基取代的C_1-6烷基；在一些实施方案中，R₁为甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基或-CH₂CH₂CH₂OH；在一些实施方案中，R₁为甲基、烯丙基或-CH₂CH₂CH₂OH；在一些实施方案中，R₁为甲基；

在一些实施方案中，R₂选自氢，氘，卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6全卤代烷基，C_1-6全卤代烷氧基，氨基，单-或二-C_1-6烷基氨基，C_3-7环烷基或C_3-7环烷氧基；在一些实施方案中，R₂选自氢和C_1-6烷基；在一些实施方案中，R₂选自氢和甲基；

在一些实施方案中，R₃和R₄各自独立地选自氢，氘，卤素，-CN，-NO₂，亚硝基，羧基，磺酸基，任选取代的磺酰基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_1-6烷氧基，任选取代的氨基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷氧基，任选取代的C₆-C₁₈芳基或任选取代的C₁-C₁₈杂芳基；

在一些实施方案中，R₃和R₄各自独立地选自：氢；以及各自独立地任选被下述基团取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₁₈杂芳基：卤素、C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基或C_1-6烷氧基；

在一些实施方案中，R₃和R₄各自独立地选自：氢；C_3-7环烷基；任选被卤素、C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；各自独立地任选被卤素、或C_1-6烷氧基取代的C₆-C₁₈芳基或C₁-C₁₈杂芳基；

在一些实施方案中，R₃和R₄各自独立地选自：氢；C_3-7环烷基；任选被卤素或C₆-C₁₈芳基取代的C_1-6烷基；任选被卤素、或C_1-6烷氧基取代的C₆-C₁₈芳基；或任选被卤素取代的C₁-C₁₈杂芳基；

在一些实施方案中，R₃和R₄各自独立地独立地选自：氢；C_3-6环烷基；任选被卤素或苯基取代的C_1-6烷基；任选被卤素、或C_1-6烷氧基取代的苯基；或各自独立地任选被卤素取代的呋喃基或噻吩基；

在一些实施方案中，R₃和R₄各自独立地选自：氢、甲基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、-CF₃、苯甲基、苯基、氟取代的苯基、甲氧基取代的苯基、呋喃基或氯取代的噻吩基；

在一些实施方案中，R₃和R₄中的至少一个不为氢并且位于h。

其中，在所述式II的所述结构(2)中：

在一些实施方案中，所述结构(2)由以下结构(2-1)表示：

在结构(2-1)中，R¹和R²独立地选自H和烷基，甲氧基，羟基，卤素，腈，三氟甲基以及羧基；

R³独立地选自烷基，甲氧基，羟基，卤素，腈，三氟甲基以及羧基；

D是CR或N；

X是O，NR⁴，CR⁴R⁵，其中X的定义中出现的R⁴和R⁵独立地选自：H和烷基，所述烷基为例如低级烷基以及可具有1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；F；Br；I；腈；三氟甲基以及羧基；

Y是O或S；

Z是具有所述下面结构的取代的芳环：

其中R₆和R₇独立地选自：烷基以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；卤素；腈；三氟甲基以及羧基；以及

E是N或CR；

在一些实施方案中，所述结构(2)由以下结构(2-2)表示：

在结构(2-2)中，R¹和R²独立地选自H和烷基，甲氧基，羟基，卤素，腈，三氟甲基以及羧基；

R³独立地选自烷基，甲氧基，羟基，卤素，腈，三氟甲基以及羧基；

X是O，NR⁴，CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵独立地选自：H和烷基，所述烷基为例如低级烷基以及可具有1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；F；Br；I；腈；三氟甲基以及羧基；

Y是O或S；

Z是具有所述下面结构的取代的芳环：

其中R₆和R₇独立地选自：烷基以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；卤素；腈；三氟甲基以及羧基；以及

E是N或CR。

其中，在所述式II的所述结构(3)中：

在一些实施方案中，R^1a选自甲基；

在一些实施方案中，R^1b选自氢；

在一些实施方案中，为/>

在一些实施方案中，R³和R⁴各自独立地选自氢或任选被卤素取代的C_1-6烷基；

在一些实施方案中，R³为甲基；

在一些实施方案中，R⁴为氢或三氟甲基；在一些实施方案中，R⁴中至少一个为三氟甲基。

在一些实施方案中，所述S1PR2抑制剂为下述化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或者其药物组合物，或者其与一种或多种其它治疗剂的组合：

第七方面，本申请提供了用于抑制细胞中DPD表达的方法，其包括给所述细胞施用有效量的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂，其中所述方法在体外进行。

在一些实施方案中，所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞；

在一些实施方案中，所述细胞选自肿瘤细胞；任选地，所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞、胆管癌细胞、头颈部肿瘤细胞、鼻咽癌细胞等。

第八方面，本申请提供了用于抵抗/逆转细胞耐药的方法，其包括给所述细胞施用有效量的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂，其中所述方法在体外进行。

在一些实施方案中，所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞；

在一些实施方案中，所述细胞选自肿瘤细胞；任选地，所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞、胆管癌细胞、头颈部肿瘤细胞、鼻咽癌细胞等。

第九方面，本申请提供了筛选抗耐药的肿瘤治疗药物的方法，其中所述抗耐药的肿瘤治疗药物是能够抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物的耐药性的肿瘤治疗药物，所述方法包括：

提供表达S1PR2的细胞系或细胞培养物；

将候选对象与所述细胞系或细胞培养物接触；

检测与候选对象接触后所述细胞系或细胞培养物中S1PR2的表达水平，并与未接触候选对象的对照癌细胞系或癌细胞培养物的S1PR2的表达水平进行比较；

当S1PR2的表达水平低于对照癌细胞系或癌细胞培养物时，表明所述候选对象能够作为抗耐药的肿瘤治疗药物。

第十方面，本申请提供了筛选抗耐药的肿瘤治疗药物的方法，其中所述抗耐药的肿瘤治疗药物是能够抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物的耐药性的肿瘤治疗药物，包括：

提供表达DPD的癌细胞系或癌细胞培养物；

将候选对象与所述癌细胞系或癌细胞培养物接触；

检测与候选对象接触后所述细胞系或细胞培养物中DPD的表达水平，并与未接触候选对象的对照癌细胞系或癌细胞培养物的DPD的表达水平进行比较；

当DPD的表达水平低于对照癌细胞系或癌细胞培养物时，表明所述候选对象能够作为抗耐药的肿瘤治疗药物；

其中所述候选对象选自S1PR2抑制剂。

第十一方面，本申请提供了试剂盒，其包括：

上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂；以及

任选的抗肿瘤药物。

在一些实施方案中，所述试剂盒还包括使用说明书。

在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类药物。

第十二方面，本申请提供了用于抑制DPD的表达的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十三方面，本申请提供了用于预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十四方面，本申请提供了用于抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十五方面，本申请提供了抑制DPD的表达的方法，包括对有需要的对象(例如哺乳动物，如人类)，给予治疗有效量的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十六方面，本申请提供了预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的方法，包括对有需要的对象(例如哺乳动物，如人类)，给予治疗有效量的上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂。

第十七方面，本申请提供了抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的方法，包括：

将氟尿嘧啶类药物与本发明上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂联合施用。

第十八方面，本申请提供了上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂在抑制DPD的表达中的用途。

第十九方面，本申请提供了上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂在预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况中的用途。

第二十方面，本申请提供了上述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者上述第四方面所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者上述第六方面所述的S1PR2抑制剂在抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性中的用途。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明的目的，而非用来限制本申请的范围。

制备例1

参照文献或专利(包括但不限于例如上述背景技术部分中提及的那些)报道的合成方法或合成路线制备了下述已知的S1PR2抑制剂：

制备例2：

通过本发明的通用合成路线I合成了本发明的通式I的化合物9-1至9-9：

所述合成路线I包括下述步骤：

步骤1a：

步骤1：

步骤2：

以及下述步骤3-1或步骤3-2：

步骤3-1：

步骤3-2：

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化合物9-1的合成：

以1甲基-5-氨基吡唑(1)和2,6-二氯吡啶-4甲酸为初始原料，通过上述反应制备：即1甲基-5-氨基吡唑(1,30.93mmol)和异丁酰乙酸乙酯(37.11mmol)以醋酸为溶剂，140℃回流20h，冷却至室温，旋干溶剂，加入10mL乙酸乙酯，搅拌十分钟，之后抽滤得白色固体1。

化合物2(1.95mmol)与POBr₃(2.54mmol)以苯甲醚为溶剂，120℃回流3h，冷却至室温，用饱和饱和氯化钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，旋干溶剂，柱层析得白色固体3。

化合物3(200mg,0.89mmol),NIS(200mg,0.89mmol),48％HBF₄(391mg,4.44mmol)溶于CH₃CN(5mL)，80℃回流2h。TLC检测反应完全，将反应液倒入1M NaHCO₃水溶液中,过滤，水洗得到化合物4(237mg,产率76％)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.13(s,1H),3.90(s,3H),2.62(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ149.51,145.89,141.64,122.09,116.71,89.24,34.61,17.33.

化合物4(1.0g,2.85mmol)，Cs₂CO₃(1.9g,5.7mmol),PdCl₂(PPh₃)₂(100mg,0.14mmol)，和4-吡啶硼酸(350mg,2.85mmol)溶于1,4-二氧六环/H₂O(15mL,v/v3/1)的混合溶液。反应体系除去空气，通入氮气保护，80℃搅拌12h。TLC检测反应完全，反应液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水MgSO₄干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析得化合物5-1(410mg,52％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.05(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.29(s,1H),4.05(s,3H),2.37(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ150.59,150.20,149.94,146.27,141.52,141.37,137.49,129.60,123.81,122.10,113.11,34.56,19.68.

化合物5-1(1.80mmol)与80％的水合肼(89.89mmol)以乙醇为溶剂，100℃回流10h，冷却至室温，旋干溶剂，用饱和饱和氯化钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，旋干溶剂，得白色固体6-1。

2,6-二氯吡啶-4-甲酸(26mmol)置于双口瓶中，氮气保护条件下加入30mL1,4-二氧六环，滴加三乙胺(39mmol)，冰浴条件下逐滴加入叠氮磷酸二苯酯DPPA(39mmol)，过夜反应，TLC检测反应完全，用饱和饱和氯化钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，旋干溶剂，柱层析得白色固体8。

化合物8(1.68mmol)溶于3mL甲苯中，80℃加热3h，TLC检测全部转换为异氰酸酯，降温至50℃，加入化合物6-1(1.68mmol)的四氢呋喃溶液，反应5h，TLC检测反应完全，冷却至室温，旋干溶剂，用饱和饱和氯化钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，旋干溶剂，柱层析得白色固体9-1。

9-1：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.80(d,J＝86.4Hz,1H),9.16–8.74(m,3H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.98–7.37(m,3H),6.42(s,1H),3.91(s,3H),2.29(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.87,151.97,151.15,149.90,149.85,149.25,143.46,140.88,137.42,130.73,123.76,111.65,108.72,105.13,33.84,20.32.

其它通式I的化合物可参照以上合成路线制备得到。

9-2：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.70(s,1H),8.93(d,J＝43.5Hz,2H),7.85(dd,J＝60.5,8.1Hz,6H),6.42(s,1H),3.89(s,3H),2.30(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ151.98,149.84,142.38,139.44,132.54,130.67,119.25,110.97,33.90,20.65.

9-3：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.77(d,J＝101.5Hz,1H),8.88(d,J＝64.7Hz,2H),8.02–7.02(m,5H),6.33(s,1H),3.86(s,3H),2.04(d,J＝53.6Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ163.35,161.41,151.97,150.56,149.84,142.23,140.48,132.78,130.89,116.78,112.67,33.67,20.10,18.48.

9-4：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.70(s,1H),8.78(s,2H),8.00–7.33(m,4H),7.05–6.88(m,2H),6.35(s,1H),4.06–3.79(m,5H),2.27(s,3H),1.73(m,J＝7.1Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ158.98,151.99,150.98,149.83,143.92,131.12,126.89,114.40,69.39,33.63,22.51,20.32,10.8.

9-5：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.58(s,2H),8.76(s,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,4H),6.83(d,J＝8.2Hz,2H),6.34(s,1H),3.85(s,3H),2.27(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.58,157.76,151.97,150.94,149.83,144.28,143.82,131.13,125.38,115.30,111.73,108.58,104.42,33.59,20.29.

9-6：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.67(s,1H),8.84(d,J＝94.9Hz,2H),7.96–7.41(m,2H),6.34(s,1H),5.99(d,J＝3.3Hz,1H),4.21(s,2H),3.80(q,J＝4.2,3.1Hz,5H),2.45(s,5H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.51,151.97,150.83,149.82,144.29,143.84,129.25,128.29,111.71,104.75,65.16,64.13,33.60,28.91,20.56.

9-7：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.70(s,1H),8.83(s,2H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,2.5Hz,3H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(s,1H),5.28(m,J＝6.2Hz,1H),3.87(s,3H),2.28(s,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ162.99,151.98,151.05,149.83,147.37,141.00,140.53,123.68,110.92,104.82,68.13,33.73,22.34,20.23.

9-8：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.69(s,1H),8.80(s,2H),8.02–7.32(m,4H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.36(s,1H),3.84(s,3H),2.44(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.65,151.99,150.98,149.83,143.70,141.82,135.94,119.66,112.11,111.85,104.64,33.64,20.44.

9-9：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.71(s,1H),8.82(s,2H),7.93–7.50(m,4H),7.45–7.36(m,2H),7.21–7.12(m,1H),7.12–7.02(m,4H),6.38(s,1H),3.87(s,3H),2.30(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ157.20,156.71,151.97,151.03,149.84,143.47,131.57,130.56,129.76,124.21,119.49,118.27,33.69,20.42.

制备例3：

合成了如下所示结构的化合物：

16-1：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.46(d,J＝471.6Hz,1H),8.58(s,2H),7.90(s,1H),7.58(s,2H),7.30–7.09(m,5H),4.09(s,2H),3.80(s,3H),2.36(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ156.96,149.91,148.30,140.93,139.95,131.28,128.68,128.50,126.30,111.27,33.46,30.90,15.90.

16-2：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.73(s,1H),8.97(s,2H),7.99(s,1H),7.91–7.44(m,4H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),6.66(s,1H),3.88(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ164.17,162.21,159.94,151.97,150.77,149.83,143.28,133.82,131.57,130.50,130.43,116.78,116.61,111.73,33.89.

16-3：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.81(d,J＝88.3Hz,1H),8.95(d,J＝42.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,5H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(s,1H),3.84(d,J＝28.7Hz,6H).¹³CNMR(125MHz,DMSO-d₆)δ160.70,159.95,151.99,150.85,149.83,144.07,131.72,105.64,98.04,129.63,115.17,111.82,101.12,55.76,33.86.

16-4：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.77(d,J＝88.2Hz,1H),8.77(s,2H),7.87(d,J＝34.2Hz,3H),6.38(s,1H),3.83(s,3H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),1.66(h,J＝7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.80,151.98,150.15,149.84,147.38,131.18,111.75,110.67,102.85,34.82,33.71,22.99,14.17.

16-5：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.97(s,2H),7.55(s,4H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ151.63,150.84,150.12,111.93.

16-6：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.80(s,1H),8.99(s,2H),8.07–7.34(m,8H),6.74(s,1H),3.91(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.98,151.92,150.81,149.87,144.49,137.46,131.62,129.74,129.65,128.26,111.72,108.39,102.03,33.88.

16-7:¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.76(d,J＝103.0Hz,1H),8.78(s,2H),7.89(d,J＝58.4Hz,3H),6.40(s,1H),3.82(s,3H),3.28–3.08(m,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.85,153.42,152.01,150.34,149.83,131.22,111.70,100.38,33.70,32.03,22.86.

16-8:¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.65(s,1H),8.67(s,2H),7.86(d,J＝39.3Hz,3H),6.17(s,1H),3.81(s,3H),2.20(tt,J＝8.7,4.9Hz,1H),1.17–1.05(m,2H),0.92(dt,J＝6.9,3.4Hz,2H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.80,151.99,150.13,149.82,130.90,111.69,109.59,98.47,33.70,14.18,10.51.

16-9:¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.69(s,1H),8.75(s,2H),7.87(d,J＝35.1Hz,2H),6.37(s,1H),3.83(s,3H),2.45(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.82,152.00,150.00,149.83,131.29,111.75,103.65,55.35,33.74,18.62.

16-10:¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.73(s,1H),8.93(d,J＝37.5Hz,2H),7.99–7.35(m,7H),6.37(s,1H),3.80(s,3H),2.01(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.32,151.97,151.27,149.83,146.74,139.60,138.03,129.09,128.98,128.84,111.70,33.37,15.28.

16-11:¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.76(d,J＝91.1Hz,1H),8.67(s,2H),7.69(d,J＝136.7Hz,2H),6.26(s,1H),3.72(s,3H),2.49(s,3H),2.45(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.74,151.99,150.98,149.81,143.99,140.16,111.69,103.26,33.21,19.23,14.91.

16-12:¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.72(s,1H),8.89(d,J＝53.2Hz,2H),7.82(s,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.33(s,1H),3.79(d,J＝8.8Hz,6H),2.07(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ160.07,159.34,151.98,151.36,149.82,146.56,139.65,130.38,130.20,114.28,111.70,103.19,55.65,33.36,15.50.

16-13:¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.63(s,1H),8.73(d,J＝106.9Hz,2H),7.69(d,J＝121.4Hz,2H),6.00(s,1H),3.72(s,3H),2.53(s,3H),2.33(td,J＝8.5,8.0,4.0Hz,1H),1.07(h,J＝4.2Hz,2H),0.76–0.68(m,2H).

16-14:¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.74(d,J＝115.8Hz,1H),8.66(s,2H),7.66(d,J＝162.4Hz,2H),6.26(s,1H),3.70(s,3H),2.76(t,J＝7.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.58(h,J＝7.5Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).Carbon13-NMR(150MHz,DMSO-D6)δ159.71,152.08,151.30,149.93,139.64,34.47,33.29,23.85,15.08,14.20.

16-15:¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.77(d,J＝94.0Hz,1H),8.92(d,J＝47.9Hz,2H),7.49(s,4H),7.32(s,2H),6.33(s,1H),3.77(s,3H),2.00(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ163.77,161.82,159.31,151.96,151.27,149.83,145.62,139.54,134.36,131.19,131.13,115.91,115.74,33.38,15.30.

16-16:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.69(s,1H),8.71(s,2H),7.72(d,J＝98.5Hz,2H),6.36(s,1H),3.74(s,3H),3.04(s,1H),2.48(s,3H),1.97–1.67(m,5H),1.53–1.33(m,4H),1.33–1.23(m,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ159.82,153.48,152.06,151.20,149.88,139.22,111.76,99.28,33.55,33.22,26.58,26.15,15.19.

16-17:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.76(s,1H),8.99(s,2H),7.81(s,2H),7.44–7.19(m,2H),6.46(s,1H),3.81(s,3H),2.27(s,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ151.95,151.54,149.88,139.52,137.63,137.50,129.89,129.09,128.26,111.69,33.44,15.67.

16-18:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.76(s,1H),8.94(d,J＝38.2Hz,2H),7.96(d,J＝1.7Hz,3H),7.08(d,J＝3.4Hz,1H),6.77–6.63(m,2H),3.81(s,3H),2.48(s,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ159.39,152.00,151.97,150.77,149.87,145.13,139.69,134.21,112.80,111.85,104.87,99.85,33.39,16.44.

16-19:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.51(s,1H),8.82(d,J＝42.5Hz,2H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,4H),6.65(s,1H),3.93–3.74(m,9H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ164.52,160.72,151.73,150.92,144.03,131.74,129.73,129.64,115.20,55.79,54.21,33.88.

16-20:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(s,1H),8.82(d,J＝48.6Hz,2H),8.01(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,4H),6.65(s,1H),5.09(p,J＝6.2Hz,1H),3.87(d,J＝23.7Hz,6H),1.25(d,J＝6.2Hz,6H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ163.69,160.71,151.72,150.92,144.02,131.73,129.73,129.63,115.20,68.85,55.78,33.88,22.22.

16-21:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.48(s,1H),8.81(d,J＝43.8Hz,2H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.46–6.60(m,5H),4.10(t,J＝6.6Hz,2H),3.87(d,J＝21.4Hz,6H),1.68(q,J＝7.1Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ164.32,160.72,151.72,150.93,131.74,129.64,115.21,68.08,55.79,33.88,22.21,10.80.

16-22:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.49(s,1H),8.83(d,J＝43.4Hz,2H),8.02(s,1H),7.79–7.68(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,4H),6.65(s,1H),4.15(t,J＝6.6Hz,2H),3.87(d,J＝23.9Hz,6H),1.65(dd,J＝8.4,6.2Hz,2H),1.47–1.31(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ164.31,160.72,160.17,151.72,150.92,147.99,144.02,131.74,129.73,129.64,115.21,68.07,55.80,33.88,22.21,10.80.

16-23:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.52(s,1H),8.86(d,J＝62.1Hz,2H),8.01(s,1H),7.83–7.72(m,2H),7.63–7.48(m,3H),7.44–6.92(m,2H),6.70(s,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ164.53,160.15,151.72,150.88,148.05,144.40,137.51,131.66,129.86,129.79,128.29,54.21,33.91.

16-24:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.70(s,1H),8.97(d,J＝34.2Hz,2H),8.18–7.62(m,5H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(s,1H),3.87(d,J＝24.9Hz,6H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ160.73,160.00,151.30,150.89,144.10,140.39,131.76,129.66,115.19,55.78,33.89.

实施例1：S1PR2抑制剂体外细胞活性实验

对上述制备例1所列已知的化合物和本发明制备例2及制备例3中合成的化合物进行体外细胞活性实验。

体外细胞活性实验：在多种结肠癌及正常结肠细胞系中通过前期药效学活性筛选及蛋白质印记(Western Blotting)进行DPD表达水平验证，确定HCT116和NCM460为显著5-FU耐药的细胞系。收集对数期生长的HCT116和NCM460细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μL，铺板使待测细胞调密度至1000-10000孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。5％CO₂，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度的S1PR2抑制剂化合物和恒定浓度的5-FU。设置6个浓度梯度，每孔100μL，共3个复孔。5％CO₂，37℃孵育24h，倒置显微镜下观察。每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入150μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡0.5min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD 560nm处测量各孔的吸光值。细胞存活率以T/C％表示，T为加药细胞的OD值，C为对照细胞的OD值。根据各浓度梯度细胞存活率计算EC₅₀和IC₅₀，结果如表1所示。

表1

/>

注：EC₅₀为S1PR2抑制剂与5-FU联用下的EC₅₀值，其中5-FU浓度为20μM。IC₅₀为化合物单用下的IC₅₀值，5-FU为不加S1PR2抑制剂组，DMSO为溶剂组，HCT116和NCM460为5-FU耐药细胞，--表示无细胞死亡或未检出。

表2

注：EC₅₀为S1PR2抑制剂与5-FU联用下的EC₅₀值，其中5-FU浓度为20μM。IC₅₀为化合物单用下的IC₅₀值，5-FU为不加S1PR2抑制剂组，DMSO为溶剂组，SW620为5-FU耐药细胞，--表示无细胞死亡或未检出。

结果显示20μM 5-氟尿嘧啶作用下两种细胞均出现5-FU耐药的现象，S1PR2抑制剂和本发明的化合物可以逆转5-氟尿嘧啶的耐药性，与5-氟尿嘧啶联用可以有效抑制耐药细胞的增殖。

实施例2：S1PR2抑制剂体外抑制DPD表达实验

将HCT116细胞(溶剂对照组、表1中化合物单独给药的10μM给药组)以及SW620细胞(溶剂对照组、表2中化合物单独给药的10μM给药组(其中16-5化合物选取0.6μM给药组))分别取出后进行细胞刮板、蛋白提取及定量。

细胞蛋白提取：首先PBS清洗细胞，将各组细胞置4℃预冷，配制细胞裂解液：NP-40(960μL)+PPI(40μL)+PMSF(40μL)。弃去PBS，视细胞密度加入100-200μL裂解液，置于4℃，40min。细胞刮板刮下细胞，收集细胞于1.5mL离心管，12000rpm，15min离心。收集上清液于另一批1.5mL离心管中，96孔板中，加入G250染色液90μL，分别加入10μL蛋白标准液、10μL样品，制作复孔。酶标仪确定细胞浓度，将各组细胞浓度调节一致，并加入5x上样缓冲液使其浓度为1x，金属浴煮沸5min。

蛋白质印记检测：配制分离胶与浓缩胶后，浸泡于电泳液中。等量20μg蛋白样品加入上样孔中，加入标志物或1x上样缓冲液封边。80V恒压电泳至蛋白下降于分离胶后，改为120V，继续恒压电泳。使用PVDF膜进行100V，90min转膜。1xTBST于摇床清洗PVDF膜，5min一次，共2次。封闭液封闭PVDF膜1h，4℃孵育DPD一抗过夜。1xTBST于摇床清洗PVDF膜，10min一次，共3次。二抗孵育40min。1xTBST于摇床清洗PVDF膜，10min一次，共3次。ECL发光液配制，均匀淋于PVDF膜上，ChemiDoc XRS和分子成像仪(molecular imager)曝光。计算Bio-RadQuantity One分析印记灰度比值，计算公式：目的蛋白相对表达水平＝(目的蛋白灰度值-背景灰度值)/(内参蛋白灰度值-背景灰度值)。

结果显示，与内参相比，S1PR2抑制剂可有效地降低该细胞中的DPD表达(参见图1)。

实施例3：体内逆转5-氟尿嘧啶耐药实验

利用裸鼠皮下接种肿瘤模型进行5-氟尿嘧啶和S1PR2抑制剂联用给药。

购买6-8周大BALB/c裸鼠，每组数目各6只，在无特定病原体的洁净(SPF)环境中饲养。采用皮下接种上述5-FU耐药的HCT116细胞，两周后待其瘤块增至一定大小，进行瘤块无菌分离、均匀切分后接种到每只裸鼠腋下，无菌环境饲养两周，待各组瘤块体积大小一致后开始给药。连续三周半每天尾静脉注射20mg/kg5-氟尿嘧啶联用25mg/kg JTE-013和25mg/kg 16-6，与5-氟尿嘧啶单用组以及溶剂组对比，其中溶剂体积比组成为2％DMSO+30％PEG300+5％Tween 80+ddH₂O，全程记录裸鼠体重及瘤体积变化(每4天测量一次)。而后将小鼠处死，取出肿瘤样本及其它组织，进行蛋白表达的相关检测与分析。

结果显示，接种上述HCT116细胞株的裸鼠肿瘤对5-氟尿嘧啶治疗出现了明显耐药现象，5-氟尿嘧啶对其体内抑制率仅为13.01％，化合物16-6可将其抑制率提高至46.52％。而JTE-013可显著提高肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的治疗敏感性，将其抑制率升高至75.87％，可见S1PR2抑制剂例如JTE-013及化合物16-6能有效逆转肿瘤细胞对于5-氟尿嘧啶的耐药性(参见图2，其中NC为不给5-FU和化合物组，只给DMSO和水的溶剂组)。

实施例4：体内抑制DPD表达情况

对各组裸鼠的肿瘤组织、正常结肠及肝组织DPD表达差异进行蛋白质印记检测。

将各组裸鼠肿瘤组织、正常结肠及肝组织分别取出后进行组织研磨和蛋白提取及定量，利用SDS-PAGE电泳、转膜及封闭后，进行DPD及β肌动蛋白(β-actin)抗体孵育过夜，而后进行洗膜及二抗孵育，再次洗膜后对PVDF膜进行显影。

结果显示，与内参相比，5-氟尿嘧啶对于各组织的DPD表达无明显影响，而JTE-013和化合物16-6可有效地降低肿瘤组织、正常结肠及肝组织DPD表达水平(参见图3，其中NC为不给5-FU和化合物组，只给DMSO和水的溶剂组)。

以上体外实验以部分S1PR2抑制剂为例，体内实验以JTE-013(化合物14)及化合物16-6为例，验证了S1PR2抑制剂能够有效地抑制DPD的表达，逆转5-氟尿嘧啶的耐药性，以及与5-氟尿嘧啶联用能够有效抑制肿瘤生长。本发明用同样方法也验证了其它的S1PR2抑制剂也具有类似的效果，这里不再一一详述实验过程。

实施例5：敲减S1PR2体外抑制DPD表达情况

对结肠癌细胞系HCT116、SW620、肝癌细胞Huh7以及正常肝细胞cccHEL-1分别进行shS1PR2慢病毒敲减，对各细胞系的DPD表达差异进行蛋白质印记检测。

S1PR2的短发卡RNA慢病毒构建和包装由北京赛业公司提供，其中S1PR2敲减序列为AGGAACAGCAAG TTCTACTCA。感染前24h将细胞以每孔4×10⁴密度接种于6孔板中，含有10％FBS的RPMI-1640培养基中进行培养，待细胞贴壁后长至50％左右密度进行慢病毒感染，在6孔板中加入已滤病毒液，于5％CO₂的37℃培养箱中培养，病毒感染48h后使用荧光显微镜进行观察，感染细胞出现绿色荧光，使用添加嘌呤霉素的10％FBS RPMI-1640培养基进行筛选，获得稳定敲减细胞系。而后进行蛋白质印记检测，得到各细胞系的S1PR2和DPD表达差异。

结果显示，与内参相比，四种细胞系HCT116,SW620，Huh7和cccHEL-1的S1PR2均较空载体组有显著下降，具有较高敲减效率。同时，四种细胞系的DPD表达水平也明显下调(参见图4)，说明敲减S1PR2可有效降低DPD表达，进一步验证了S1PR2抑制剂可有效降低DPD表达。

综上所述，本发明发现的通过靶向抑制或调控S1PR2表达水平，可以调控或抑制癌细胞的DPD表达水平，并能阻止其降解进入癌细胞的5-氟尿嘧啶，实现逆转5-FU耐药性的效果。由于其他5-氟尿嘧啶衍生物可通过降解成为5-FU进入血液并最终进入癌细胞内，因而通过靶向抑制或调控S1PR2表达而抑制癌细胞产生DPD的抑制剂适合于氟尿嘧啶类药物治疗的癌症所产生的耐药性治疗方案。

上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (91)

1.式I化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体：

其中：

R₁选自各自独立地任选被卤素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C₆-C₁₈芳氧基取代的C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基、或5-10元杂环烯基；

R₂选自氢或C_1-6烷基；

各R₃独立地选自：氢和C_1-6烷基；

R₄、R₅和R₆各自独立地选自：氢或者C_1-6烷基；

环B为吡啶环；

各R₇独立地选自氢和卤素；

x为1至2的整数；以及

y为1、2或3的整数；

其中所述C₁-C₁₈杂芳基和所述5-10元杂环烯基含有作为成环原子的选自N、O和S中的1个至5个杂原子。

2.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₁选自各自独立地任选被卤素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C₆-C₁₈芳氧基取代的C₆-C₁₂芳基、C₁-C₁₂杂芳基、或5-10元杂环烯基。

3.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₁选自各自独立地任选被氟、氯、-OH、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丙氧基、异丙氧基或苯氧基取代的C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基、或5-10元杂环烯基。

4.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₁选自各自独立地任选被氟、-OH、-CN、甲基、正丙氧基、异丙氧基或苯氧基取代的C₆-C₁₈芳基、C₁-C₁₈杂芳基、或5-10元杂环烯基。

5.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₁选自：任选被选自卤素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或C₆-C₁₈芳氧基的基团取代的C₆-C₁₈芳基；任选被C_1-6烷氧基取代的C₁-C₁₈杂芳基；或者5-10元杂环烯基。

6.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₁的定义中出现的所述C₆-C₁₈芳基为苯基。

7.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₁的定义中出现的所述C₁-C₁₈杂芳基选自吡啶基或呋喃基。

8.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

所述5-10元杂环烯基为

9.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

所述卤素选自氟或氯。

10.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₁选自：任选被选自氟、-OH、-CN、甲基、正丙氧基、或苯氧基的基团取代的苯基；异丙氧基取代的吡啶基；呋喃基；或者

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₂选自C_1-6烷基。

12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₂选自C_1-4烷基。

13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₂为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₂为甲基。

15.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

各R₃独立地选自C_1-6烷基。

16.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

各R₃独立地选自C_1-4烷基。

17.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

各R₃独立地选自氢、甲基、正丙基、异丙基。

18.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

各R₃独立地选自氢或甲基。

19.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

至少一个R₃不为氢并且位于N的对位。

20.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

x为1。

21.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₄、R₅和R₆各自独立地选自：氢；或者C_1-4烷基。

22.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₄、R₅和R₆各自独立地选自：氢、甲基或乙基。

23.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢或甲基。

24.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：

R₄、R₅和R₆均为氢。

25.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中

环B中杂原子的邻位任选被1-2个R₇基团取代。

26.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中

选自任选被以下基团取代的吡啶基：氟，氯或溴。

27.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中

选自4-取代的2,6-二氯吡啶或4-取代的2,6-二溴吡啶。

28.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中

为4-取代的2,6-二氯吡啶。

29.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中

各R₇独立地选自氢，氟，氯或溴。

30.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中

各R₇独立地选自氢或氯。

31.以下化合物，或者其药学上可接受的盐、或互变异构体：

32.权利要求1所述的化合物的制备方法，其包括：

步骤1：

步骤2：

以及下述步骤3-1或步骤3-2：

步骤3-1：

步骤3-2：

其中，R₀和R₀’各自独立为卤素；环B、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、x、y如权利要求1中所述。

33.如权利要求32所述的方法，其中

当R₆选自氢时，所述方法包括步骤3-1或步骤3-2中的任一种。

34.如权利要求32所述的方法，其中

当R₆选自氢时，所述方法包括步骤3-1；以及当R₆选自C_1-6烷基时，所述方法包括步骤3-2。

35.如权利要求32所述的方法，其中

步骤1在催化剂的存在下进行。

36.如权利要求32所述的方法，其中

步骤1在选自以下的催化剂的存在下进行：Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(PhCN)₂、Pd(OAc)₂、Pd/C、PdCl₂(dppf)、或其组合。

37.如权利要求36所述的方法，其中

步骤1中的所述催化剂为PdCl₂(dppf)。

38.如权利要求32所述的方法，其中

步骤1在碱的存在下进行。

39.如权利要求32所述的方法，其中

步骤1在选自以下的碱的存在下进行：C_SF、K₂CO₃、K₃PO₄、或其组合。

40.如权利要求32所述的方法，其中

步骤3-2在碱的存在下进行。

41.如权利要求32所述的方法，其中

所述步骤3-2在选自EtN(i-Pr)₂的碱的存在下进行。

42.如权利要求32所述的方法，其中

步骤3-2在溶剂的存在下进行；任选地，所述步骤3-2在选自DCM的溶剂的存在下进行。

43.如权利要求32所述的方法，其中

所述方法还包括下述步骤1a：

步骤1a：

其中R₀’为I，步骤1a在NIS和HBF₄的存在下进行。

44.药物组合物，其包含权利要求1-31中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体。

45.如权利要求44所述的药物组合物，其中

所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。

46.如权利要求44所述的药物组合物，其中

所述药物组合物还包含一种或多种其它治疗剂。

47.如权利要求46所述的药物组合物，其中

所述其它治疗剂为抗肿瘤药物。

48.如权利要求47所述的药物组合物，其中

所述抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类药物。

49.如权利要求47所述的药物组合物，其中

所述抗肿瘤药物选自5-氟尿嘧啶、5'-2'-脱氧尿苷、替加氟、氟脲苷、卡莫氟、去氧氟尿苷、尿嘧啶替加氟、卡培他滨，替吉奥、优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达。

50.权利要求1-31中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者权利要求44-49中任一项所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合在制备用于抑制DPD的表达的药物中的用途；或在制备用于预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的药物中的用途；或在制备用于抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的药物中的用途。

51.S1PR2抑制剂、其药学上可接受的盐、或互变异构体、或者其药物组合物，或者其与一种或多种其它治疗剂的组合在制备用于抑制DPD的表达的药物中的用途；或在制备用于预防和/或治疗受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况的药物中的用途；或在制备用于抵抗和/或逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的药物中的用途；

其中：

所述S1PR2抑制剂为具有式II或式III所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或者其药物组合物，或者其与一种或多种其它治疗剂的组合：

在所述式II中：

Ar¹是任选被s个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素；任选被卤素取代的C_1-6烷基；任选被羟基、或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；

s个代表0、1、2、3或者4个；

Ar²是与Ar¹相同的吡啶基或者由下述结构(1)或结构(3)表示：

W是—NR^a—；

Z是—C(O)—、

Y是—NR^a—；以及

X是直连键、—NR^a—、或—CR^bR^c—；其中R^a、R^b和R^c各自独立地选自H或C_1-6烷基；

其中在所述式II的所述结构(1)中：

R₁是C_1-6烷基；

R₂选自氢或C_1-6烷基；

R₃和R₄各自位于h，i或j，但不能同时位于同一位置；

R₃和R₄中的至少一个不为氢并且位于h；并且位于h上的所述基团选自：任选被卤素取代的C_1-6烷基；任选被卤素或C_1-6烷氧基取代的C₆-C₁₈芳基；

位于i或j上的所述基团选自：氢；任选被C₆-C₁₈芳基取代的C_1-6烷基；

其中，在所述式II的所述结构(3)中：

R^1a选自C_1-4烷基；

R^1b选自氢；

为/>

R³和R⁴各自独立地选自氢或任选被卤素取代的C_1-6烷基；

在所述式III中：

R¹为C_1-8烷基；

R²为氢原子或C_1-4烷基；

R¹⁴为羟基；

R⁵表示氢原子；

E表示任选被卤素取代的C_1-6烷基或

环1和环2各自独立地表示6-12元芳基；

M¹和M²各自独立地表示-O-或-S-；

R³和R⁴各自独立地表示(1)卤原子，(2)任选被卤素取代的C_1-4烷氧基，或(3)-L-SO₂R⁸；

L表示化学键；

R⁸表示C_1-4烷基；

n表示1-2的整数；

m表示1-2的整数；

p表示0-5的整数；

q表示0-5的整数；

r表示0-4的整数。

52.如权利要求50或51所述的用途，其中

所述受益于DPD表达的抑制的疾病、病症或病况选自肿瘤。

53.如权利要求50或51所述的用途，其中

所述疾病、病症或病况或者所述肿瘤选自消化道肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌。

54.如权利要求53所述的用途，其中

所述头颈部肿瘤选自口腔癌。

55.如权利要求50或51所述的用途，其中

所述肿瘤为对于氟尿嘧啶类药物具有耐药性的肿瘤。

56.如权利要求50或51所述的用途，其中

所述一种或多种其它治疗剂为抗肿瘤药物。

57.如权利要求50或51所述的用途，其中

所述抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类药物。

58.如权利要求50或51所述的用途，其中

所述氟尿嘧啶类药物选自5-氟尿嘧啶、5'-2'-脱氧尿苷、替加氟、氟脲苷、卡莫氟、去氧氟尿苷、尿嘧啶替加氟、卡培他滨，替吉奥、优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达。

59.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

R¹为C_1-6烷基。

60.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

R¹为(CH₃)₂CHCH₂-或(CH₃CH₂)₂CH-。

61.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

R²为氢原子。

62.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

R⁸为甲基。

63.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

R³和R⁴各自独立地表示F、-SO₂CH₃、或-OCH₂CH₂F。

64.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

环1和环2各自独立地表示6-7元芳基。

65.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

环1和环2各自独立地为苯基。

66.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

E为三氟甲基。

67.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式III中：

m和n均为2。

68.如权利要求51所述的用途，其中

在所述式II中：

R^a、R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基。

69.如权利要求51所述的用途，其中

在所述式II中：

为-NH-NH-C(O)-NH-、-N(CH₃)-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-或-CH₂-NH-C(O)-NH-。

70.如权利要求51所述的用途，其中

在所述式II中：

Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，-OCH₂CH₂OCH₃，-OCH₂CH(OH)CH₂OH。

71.如权利要求51所述的用途，其中

在所述式II中：

Ar¹为任选被s个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：氯，溴，三氟甲基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，-OCH₂CH(OH)CH₂OH或-OCH₂CH₂OCH₃。

72.如权利要求51所述的用途，其中

在所述式II中：

在Ar¹中杂原子的邻位任选被1-2个所述取代基取代。

73.如权利要求51所述的用途，其中

在所述式II中：

Ar¹选自4-取代的2,6-二氯吡啶、4-取代的2,6-二溴吡啶、4-取代2-氯-6-甲氧基吡啶、4-取代2-氯-6-乙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-正丙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-异丙氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-正丁氧基吡啶、4-取代-2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-乙氧基吡啶或4-取代-2-三氟甲基-6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶。

74.如权利要求51所述的用途，其中

在所述式II中：

Ar¹为4-取代的2,6-二氯吡啶、4-取代-2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶、4-取代-2-三氟甲基-6-乙氧基吡啶或4-取代-2-三氟甲基-6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶。

75.如权利要求51所述的用途，其中

在所述式II中：

Ar¹和Ar²均为4-取代的2,6-二氯吡啶。

76.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式II的所述结构(1)中：

R₁为甲基；

R₂选自氢和甲基。

77.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式II的所述结构(1)中：

R₃和R₄中的至少一个不为氢并且位于h；并且位于h上的所述基团选自：任选被卤素取代的C_1-6烷基；任选被卤素或C_1-6烷氧基取代的苯基；

位于i或j上的所述基团选自：氢；任选被苯基取代的C_1-6烷基。

78.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式II的所述结构(1)中：

R₃和R₄中的至少一个不为氢并且位于h；并且位于h上的所述基团选自：甲基、正丙基、异丙基-CF₃、苯基、氟取代的苯基、甲氧基取代的苯基；

位于i或j上的所述基团选自：氢、甲基、正丙基、异丙基、苯甲基。

79.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式II的所述结构(3)中：

R^1a选自甲基。

80.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式II的所述结构(3)中：

R^1b选自氢。

81.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式II的所述结构(3)中：

R³为甲基。

82.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式II的所述结构(3)中：

R⁴为氢或三氟甲基。

83.如权利要求51所述的用途，

其中，在所述式II的所述结构(3)中：

R⁴中至少一个为三氟甲基。

84.如权利要求51所述的用途，

所述S1PR2抑制剂为下述化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或者其药物组合物，或者其与一种或多种其它治疗剂的组合：

/>

85.用于抑制细胞中DPD表达的方法，其包括给所述细胞施用有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者权利要求44-49所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者权利要求51-84中任一项所述的S1PR2抑制剂，其中所述方法在体外进行。

86.用于抵抗/逆转细胞耐药的方法，其包括给所述细胞施用有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者权利要求44-49中任一项所述的药物组合物，或者它们与一种或多种其它治疗剂的组合，或者权利要求51-84中任一项所述的S1PR2抑制剂，其中所述方法在体外进行。

87.如权利要求85或86所述的方法，其中所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞。

88.如权利要求85或86所述的方法，其中所述细胞选自肿瘤细胞。

89.如权利要求88所述的方法，其中所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞、胆管癌细胞、头颈部肿瘤细胞、结肠癌细胞、或鼻咽癌细胞。

90.试剂盒，其包括：

权利要求1-31中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或互变异构体，或者权利要求44-49中任一项所述的药物组合物；以及

任选的抗肿瘤药物。

91.如权利要求90所述的试剂盒，其中所述抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类药物。