CN113117088A - 钙激活氯离子通道的抑制剂在肿瘤免疫疗法中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物治疗领域，涉及钙激活氯离子通道(Calcium activated Chloride Channels，CaCCs)抑制剂在肿瘤免疫疗法中的应用。本发明研究显示CaCCs抑制剂能够增强肿瘤组织的免疫浸润，能够与PD‑1抗体等免疫疗法起到协同***的作用。本发明提出通过使用CaCCs离子通道抑制剂联合肿瘤免疫疗法，能够克服现有免疫治疗有效率低和临床应用受限的缺陷，显著提升肿瘤治疗效果。

Description

钙激活氯离子通道的抑制剂在肿瘤免疫疗法中的应用
技术领域
本发明属于生物治疗领域。更具体地，涉及钙激活氯离子通道(Calciumactivated Chloride Channels，CaCCs)的抑制剂在肿瘤免疫疗法中的应用。在对肿瘤患者进行免疫治疗时，辅以CaCCs抑制剂能够改善其疗效，能够克服现有免疫治疗有效率低和临床应用受限的缺陷。
背景技术
肿瘤免疫疗法是一种新兴的肿瘤治疗手段。正常情况下，人体的免疫***能够识别并清除异己的肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞为了自身的生存和生长，在抗肿瘤免疫的多个环节中采取不同的策略使得自身逃避免疫***的杀伤，产生免疫耐受。肿瘤免疫治疗就是通过重启并维持人的免疫***，恢复人体正常的抗肿瘤免疫反应，从而***的方法。
肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂，过继性T细胞疗法，肿瘤疫苗，
Figure BDA0002952371670000012
免疫治疗技术等。(1)免疫检查点抑制剂是如今研究较为成熟的一类免疫治疗药物。免疫检查点是一组介导免疫调控的重要分子，在免疫应答的启动和中止中发挥极为重要的作用。免疫检查点抑制剂已在多个临床研究中取得显著疗效且获得上市，主要有CTLA-4、PD-1、PD-L1抗体，是如今最具治疗价值的肿瘤免疫治疗策略。(2)过继性T细胞疗法包括CAR-T细胞疗法、TIL疗法、TCR-T疗法等。CAR-T技术指嵌合抗原受体T细胞治疗技术，该技术通过将T细胞在体外进行设计、改造和扩增，使其能识别肿瘤抗原，再回输给患者从而杀伤肿瘤细胞；TCR-T技术利用病毒或非病毒的载体***将特异性识别肿瘤抗原的TCR基因转导至患者外周血来源的T细胞中，经过体外培养、扩增后回输给患者，从而杀伤肿瘤；而TIL疗法指的是在体外对肿瘤微环境中的免疫细胞进行多重筛选，获得能特异性识别和攻击癌细胞的免疫细胞。三种技术均是通过一定的手段获得高针对性、高杀伤性的免疫细胞回输给患者***的方法。(3)肿瘤疫苗与前面所提到的被动免疫不同，属于主动免疫，通过注射肿瘤相关的靶抗原，能够诱导或扩增机体内预存的针对靶抗原的细胞免疫和体液免疫，且可以形成长期的免疫记忆，可以起到降低肿瘤复发的作用。(4)
Figure BDA0002952371670000011
免疫治疗技术是指利用DNA重组将两种特异性单抗的重链/轻链可变区通过连接肽相连形成双特异性抗体，目前该技术在血液肿瘤中取得了显著疗效，如CD19/CD3抗体，在实体瘤中的应用也已经在临床研究阶段。
肿瘤免疫治疗在多种肿瘤的治疗中均获得一定进展，但仍存在着有效率低、部分患者存在原发性耐药的问题。
发明内容
本发明的目的是解决肿瘤患者对免疫治疗有效率低，临床应用受限的问题。针对此，我们提供了CaCCs抑制剂作为增强免疫治疗疗效的药物。我们研究显示，联合CaCCs抑制剂和免疫治疗能够协同***。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
钙激活氯离子通道(calcium-activated chloride channels，CaCCs)是一类细胞膜表达的由钙离子激活的氯离子通道，介导一系列重要的生理功能，其中TMEM16A蛋白/ANO1基因是CaCCs中的代表。CaCCs抑制剂种类繁多，包括小分子抑制剂以及天然提取成分。小分子抑制剂包括CaCCinh-A01，T16Ainh-A01，MONNA，9-phenanthrol，Ani9，AACTs，NFA，DIDS，NPPB等，天然提取成分包括人参皂苷Rb1，白藜芦醇，单宁酸，没食子鞣质，丁香油酚，紫草素，穿心莲丁素，黄酮类化合物等。其中，小分子抑制剂T16Ainh-A01和CaCCinh-A01是CaCCs的代表性的较为特异的抑制剂。T16Ainh-A01是一类氨基苯基噻唑，是TMEM16A蛋白/ANO1基因的抑制剂，抑制TMEM16A介导的氯离子电流。而CaCCinh-A01既是一种TMEM16A蛋白/ANO1基因的抑制剂，也是一种CaCCs的抑制剂。鉴于CaCCs抑制剂种类繁多，本文选择这两个代表性的分子为例作为CaCCs抑制剂进行研究。
我们分别利用肠癌细胞系MC38、黑色素瘤细胞系B16-OVA、乳腺癌细胞系4T1这三种具有代表性的鼠源肿瘤细胞系在免疫力健全的C57BL/6J小鼠中构建皮下成瘤模型。当肿瘤生长至一定大小时，分别给予IgG对照治疗、PD-1抗体治疗、CaCCs抑制剂(T16Ainh-A01或CaCCinh-A01)治疗以及PD-1抗体和CaCCs抑制剂(T16Ainh-A01或CaCCinh-A01)联合治疗。结果显示，在给定剂量下，单独使用CaCCs抑制剂对肿瘤的生长无显著的影响，而在PD-1抗体的基础上联合CaCCs抑制剂则能够显著促进PD-1抗体的疗效。
进一步地，我们分析了给予IgG对照治疗、PD-1抗体治疗、CaCCs抑制剂治疗以及PD-1抗体和CaCCs抑制剂联合治疗处理后肿瘤组织中免疫微环境的改变。流式细胞术结果显示，CaCCs抑制剂能够显著增加肿瘤组织中激活的杀伤性T细胞的浸润。以上结果表明CaCCs抑制剂促进免疫治疗疗效是通过激活机体自身的免疫***介导的，CaCCs抑制剂能够改善肿瘤免疫疗法的疗效。
因此，本发明要求保护：
CaCCs抑制剂在制备肿瘤免疫疗法增效剂中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
以及TMEM16A蛋白/基因ANO1的抑制剂在制备肿瘤免疫疗法增效剂中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
以及T16Ainh-A01在制备肿瘤免疫疗法增效剂中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
以及CaCCinh-A01在制备肿瘤免疫疗法增效剂中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。优选地，所述抑制剂包括小分子抑制剂或单克隆抗体抑制剂。
另外，所述肿瘤包括晚期实体瘤。所述肿瘤包括子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、***、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、***生殖器区域的鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头部和颈部鳞状细胞癌、***癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤、血液学癌症及其组合。
另外，上述肿瘤免疫疗法是指利用身体的免疫***对抗肿瘤细胞的疗法，包括免疫检查点抑制剂疗法，过继性T细胞疗法，肿瘤疫苗疗法或
Figure BDA0002952371670000032
免疫疗法。
所述免疫检查点抑制剂包括但不限于CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体。
所述过继性T细胞疗法包括但不限于CAR-T细胞疗法、TIL疗法、TCR-T疗法。
所述肿瘤疫苗包括但不限于由肿瘤细胞或树突细胞制备的细胞疫苗，由蛋白、多肽、DNA、RNA、病毒制备的分子疫苗。
所述
Figure BDA0002952371670000031
免疫治疗技术包括针对肿瘤细胞和免疫细胞的细胞膜分子所设计的双特异性抗体，特别地，亦包括针对CaCCs和免疫细胞的细胞膜分子的双特异性抗体。
基于上述结果，本发明可提供一种肿瘤治疗药物，包含钙激活氯离子通道(Calcium activated Chloride Channels，CaCCs)的抑制剂，优选地，同时包括肿瘤免疫疗法所用药物，如上文所述(如PD-1抗体)。
优选地作为一种选择，所述CaCCs抑制剂为TMEM16A蛋白/基因ANO1的抑制剂。
优选地作为一种选择，所述CaCCs抑制剂为T16Ainh-A01或CaCCinh-A01。
药物进一步可包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒剂。
在本发明肿瘤联合治疗方案中，CaCCs抑制剂与肿瘤免疫疗法可同时、依次或交替地给药。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新的指导免疫治疗的组合疗法，通过使用CaCCs抑制剂能够增强肿瘤免疫疗法的疗效，克服免疫疗法有效率低和临床应用受限的缺点。该肿瘤联合治疗方案在现有免疫疗法的基础上，使用成熟分子药物同时、依次或交替地联合给药，可快速临床实施应用。
附图说明
图1.显示PD-1抗体和CaCCs抑制剂(T16Ainh-A01和CaCCinh-A01)具有联合治疗作用。
图2.显示CaCCs抑制剂增强肿瘤组织中激活的杀伤性T细胞的浸润。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1PD-1抗体和CaCCs抑制剂(T16Ainh-A01和CaCCinh-A01)具有联合治疗作用
1、实验材料：
(1)肿瘤细胞系：鼠源肠癌细胞系MC38，鼠源黑色素瘤细胞系B16-OVA，鼠源乳腺癌细胞系4T1。
(2)实验用鼠：C57BL/6J小鼠。
(3)药物：鼠源PD-1抗体，克隆号G4C2；
(4)药物：CaCCs抑制剂，T16Ainh-A01和CaCCinh-A01。
2、实验步骤：
(1)将1×106个MC38细胞系、5×105个B16-OVA细胞系、2×105个4T1细胞系分别注射至免疫力健全的C57BL/6J小鼠皮下构建成瘤模型。
(2)将成瘤模型各自分为6组进行给药治疗：
1)对照组：给予IgG对照治疗；
2)治疗组1：给予鼠源PD-1抗体治疗；
3)治疗组2：给予T16Ainh-A01治疗；
4)治疗组3：给予CaCCinh-A01治疗；
5)治疗组4：给予鼠源PD-1抗体联合T16Ainh-A01治疗；
6)治疗组5：给予鼠源PD-1抗体联合CaCCinh-A01治疗；
其中，IgG在第5、8、11天分别给予，剂量均为250μg；PD-1抗体在第5、8、11天分别给予，剂量均为250μg；
T16Ainh-A01(10mg/kg)或CaCCinh-A01(20mg/kg)在第5天开始给予，每2天一次。
(3)每隔3天测量一次肿瘤大小，计算肿瘤体积，肿瘤体积的计算公式为长×宽×宽/2。
3、结果描述：
治疗结果如图1，(A&B)MC38细胞系皮下成瘤模型单个肿瘤生长曲线(A图)及最终体积统计(B图)，(C&D)B16-OVA细胞系皮下成瘤模型生长曲线(C图)及最终体积统计(D图)。
结果显示，T16Ainh-A01或CaCCinh-A01单独使用无明显效果，PD-1抗体单药使用有效，且PD-1抗体和CaCCs抑制剂(T16Ainh-A01和CaCCinh-A01)联合效果显著优于PD-1抗体单用效果(图1)，表明联合治疗方案具有协同增效作用。
实施例2CaCCs抑制剂增强肿瘤组织中激活的杀伤性T细胞的浸润
1、实验材料：
(1)肿瘤细胞系：鼠源肠癌细胞系MC38。
(2)实验用鼠：C57BL/6J小鼠。
(3)药物：鼠源PD-1抗体，克隆号G4C2；T16Ainh-A01。
(4)试剂：Granzyme B-PE流式抗体，CD45-PC5.5流式抗体，IFN-γ-BV421流式抗体，Zombie UV流式抗体，CD8-BV605流式抗体，TCRβ-BV785流式抗体，及其他流式细胞术的常规试剂。
2、实验步骤：
(1)将1×106个MC38细胞系注射至C57BL/6J小鼠皮下构建成瘤模型。
(2)将成瘤模型分为4组：
1)对照组：给予IgG对照治疗；
2)治疗组1：给予鼠源PD-1抗体治疗；
3)治疗组2：给予T16Ainh-A01治疗；
4)治疗组3：给予鼠源PD-1抗体联合T16Ainh-A01治疗；
其中，IgG在第5、8天分别给予，剂量均为250μg；PD-1抗体在第5、8天分别给予，剂量均为250μg；
T16Ainh-A01(10mg/kg)在第5天开始给予，每天一次。
(3)在第10天时，取出肿瘤组织进行流式分析。
3、结果描述：
治疗结果如图2，A图显示流式细胞术结果分析示例，B图显示MC38细胞系皮下成瘤模型中肿瘤组织的IFNγ+CD8+T细胞占活的CD45阳性的免疫细胞的比例。
结果显示，相比于对照组，T16Ainh-A01能够显著增加IFNγ+CD8+T细胞的比例，且在PD-1抗体联合T16Ainh-A01治疗组，IFNγ+CD8+T细胞的比例显著多于PD-1抗体治疗组(图2)，表明CaCCs抑制剂可增强肿瘤组织中激活的杀伤性T细胞的浸润。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.钙激活氯离子通道(Calcium activated Chloride Channels，CaCCs)的抑制剂在制备肿瘤免疫疗法增效剂中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
2.TMEM16A蛋白/基因ANO1的抑制剂在制备肿瘤免疫疗法增效剂中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
3.T16Ainh-A01在制备肿瘤免疫疗法增效剂中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
4.CaCCinh-A01在制备肿瘤免疫疗法增效剂中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
5.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述抑制剂包括小分子抑制剂或单克隆抗体抑制剂。
6.根据权利要求1-4任一所述应用，其特征在于，所述肿瘤选自子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、***、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、***生殖器区域的鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头部和颈部鳞状细胞癌、***癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤、血液学癌症及其组合。
7.根据权利要求1-4所述应用，其特征在于，所述肿瘤免疫疗法指利用身体的免疫***对抗肿瘤细胞的疗法，包括免疫检查点抑制剂疗法，过继性T细胞疗法，肿瘤疫苗疗法或
Figure FDA0002952371660000011
免疫疗法；
其中优选地，所述免疫检查点抑制剂包括但不限于CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体；所述过继性T细胞疗法包括但不限于CAR-T细胞疗法、TIL疗法、TCR-T疗法；所述肿瘤疫苗包括但不限于由肿瘤细胞或树突细胞制备的细胞疫苗，由蛋白、多肽、DNA、RNA、病毒制备的分子疫苗；所述
Figure FDA0002952371660000012
免疫治疗技术包括针对肿瘤细胞和免疫细胞的细胞膜分子所设计的双特异性抗体，特别地，亦包括针对CaCCs和免疫细胞的细胞膜分子的双特异性抗体。
8.一种肿瘤治疗药物，其特征在于，包含钙激活氯离子通道(Calcium activatedChloride Channels，CaCCs)的抑制剂，优选地，同时包括肿瘤免疫疗法所用药物。
9.根据权利要求8所述肿瘤治疗药物，其特征在于，为TMEM16A蛋白/基因ANO1的抑制剂。
10.根据权利要求8所述肿瘤治疗药物，其特征在于，包含T16Ainh-A01或CaCCinh-A01，同时包括肿瘤免疫疗法所用药物。
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