CN113070108A - 图案化水凝胶微粒制备方法及微流控装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种图案化水凝胶微粒制备方法及微流控装置，包括：微流控芯片供胶***，包括微流控芯片，所述微流控芯片输入分散相溶液，形成层流结构；毛细管喷射***，用于输入层流结构的分散相溶液，通入气体对所述分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。本发明气动驱动作为动力源完成分散相液滴的切割制备，绿色安全，灵活可变可制造多种结构水凝胶微粒。

Description

图案化水凝胶微粒制备方法及微流控装置
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，特别涉及一种图案化水凝胶微粒制备方法及微流控装置。
背景技术
近年来，在生物医学应用中将多用途水凝胶材料配置为异质颗粒受到了广泛关注。这些具有各向异性的水凝胶微粒已被用于解决一些问题，例如药物装载，细胞培养，食品添加剂，和可控的微反应等。此外，更复杂的应用对高阶的水凝胶结构提出了挑战，精确的凝胶空间布置有利于拓宽水凝胶液滴的应用范围，从而帮助人们应对更复杂的挑战。
图案化水凝胶微粒制备技术尚不完善，通常使用四种方法：基于同轴毛细管微流体***的液滴技术；基于离心***的液滴技术；流动光刻技术以及电动流体动力喷射技术。这些技术都可以用于制备图案化微粒，但是这些技术通常难以灵活设计微粒内部隔室的结构，例如微粒内部的非对称结构分布。此外这些技术包含一些非生物相容性的操作刺激损伤细胞培养，如液体切割时酸性环境的刺激，离心装置的机械损伤，以及光刻技术的光损伤和电动驱动的电刺激。
为此，迫切需要开发更简易的绿色安全的图案化微粒制造技术用于突破复杂的生物水凝胶微粒制作。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题和满足本领域未来的发展需求，本发明提供了一种图案化水凝胶微粒制备方法及微流控装置。
为了解决上述问题，本发明提供一种微流控装置，包括：
微流控芯片供胶***，包括微流控芯片，所述微流控芯片输入分散相溶液，形成层流结构；
毛细管喷射***，用于输入层流结构的分散相溶液，通入气体对所述分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
可选地，所述微流控芯片供胶***还包括载玻片和PDMS片，所述载玻片上放置微流控芯片，所述微流控芯片上设置有分散相入口和分散相出口，所述分散相出口垂直于微流控芯片，所述PDMS片位于载玻片上外包围所述微流控芯片，作为分散相溶液的屏障。
可选地，所述毛细管喷射***包括输入毛细管、输出毛细管和连接件，所述输入毛细管与所述分散相出口连通，分散相溶液通过分散相出口流入输入毛细管，所述连接件一端连接输入毛细管，另一端连接输出毛细管，输入毛细管和输出毛细管同轴，所述连接件上设置有气体入口，通过气体对从输入毛细管流出的分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
可选地，所述连接件为三通阀。
可选地，所述微流控芯片和输入毛细管横轴共轴相连，构成分散相微通道，所述输入毛细管和输出毛细管竖轴共轴。
可选地，所述毛细管喷射***还包括辅助毛细管，所述辅助毛细管的外壁与连接件间隙配合，所述辅助毛细管的内壁与所述输入毛细管间隙配合，所述连接件与所述输出毛细管间隙配合，通过连接件和辅助毛细管使得输入毛细管和输出毛细管竖轴共轴。
可选地，所述毛细管喷射***还包括气流控制器，用于控制切割分散相溶液气体的流速。
可选地，包括多个微流控芯片和多个输入毛细管，构成多重分散相的微通道，通过分散相微通道的不同排布，控制多重分散相溶液的输入，控制图案化水凝胶微粒的内部结构。
可选地，所述微流控芯片有两个分散相输入口，相对于所述分散相出口对称设置。
为了解决上述问题，本发明还提供一种采用上述微流控装置制备图案化水凝胶微粒的方法，包括：
将分散相溶液注入微流控芯片供胶***的微流控芯片，形成层流结构；
微流控芯片供胶***的层流结构的分散相溶液进入毛细管喷射***；
在毛细管喷射***内通入气体，对分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
本发明为微流控装置为气动驱动的图案化水凝胶微粒制备的微流控装置，采用集成组装法构建微流控装置，简单易得，该装置上游微流控芯片通过对多重分散相的排布，输入控制实现更复杂结构的图案化异质颗粒的制备，该装置在下游利用压力气体对输入的连续胶液进行切割，通过气流控制器的调节，有效精准的调控液滴的尺寸。提供了一种绿色安全的图案化水凝胶微粒的制备方法，适用于生物医学领域的3D细胞培养。
附图说明
在下文中将基于实施例并参考附图来对本发明进行更详细的描述。其中：
图1为本发明所述微流控装置示意图；
图2为毛细管喷射***的组装结构示意图；
图3为微流控芯片供胶***与输入毛细管的连通结构示意图；
图4为本发明微流控装置内部流路一个实施例的示意图；
图5为双腔室水凝胶微粒制备的微流控芯片设计图及相应的双腔室水凝胶微粒的示意图；
图6为六腔室水凝胶微粒制备的微流控芯片设计图及相应的六腔室水凝胶微粒的示意图；
图7为非对称三腔室水凝胶微粒制备的微流控芯片设计图及相应的非对称三腔室水凝胶微粒的示意图；
附图标记说明：1、微流控芯片供胶***；2、毛细管***；3、载玻片；4、PDMS片；5、分散相出口；6、第一分散相入口；7、第二分散相入口；8、输入毛细管；9、辅助毛细管；10、连接件；11、输出毛细管；12、上端口；13、下端口；14、水平端口；15、气流控制器；16、气体钢瓶；17、第一分散相流路；18、第二分散相流路；19、气流流路。
在附图中，相同的部件使用相同的附图标记。附图并未按照实际的比例。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
图1为本发明所述微流控装置示意图，如图1所示，所述微流控装置包括：
微流控芯片供胶***1，用于输入分散相溶液；
毛细管喷射***2，用于输入微流控芯片供胶***1输出的分散相溶液，通入气体对所述分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
上述微流控装置为制备图案化水凝胶微粒的气体驱动液滴切割特征的微流控装置。该装置能够既可以有效地制备图案化水凝胶微粒，控制图案化水凝胶微粒结构特征，并且气动驱动液滴的切割绿色安全，适用于细胞培养领域。微流控芯片供胶***作为三维供胶***灵活可变可制造多种结构水凝胶微粒。
在一个实施例中，所述微流控芯片供胶***1包括载玻片3、PDMS片4和微流控芯片，所述载玻片3上放置微流控芯片(未示出)，所述微流控芯片上设置有分散相入口和分散相出口5，所述微流控芯片输入分散相溶液，形成层流结构，所述PDMS片4位于载玻片3上外包围所述微流控芯片，作为分散相溶液的屏障。
可选地，所述分散相出口与微流控芯片垂直。
在一个实施例中，所述毛细管喷射***2包括输入毛细管8、输出毛细管11和连接件10，所述输入毛细管8与所述分散相出口5连通，层流结构的分散相溶液通过分散相出口5流入输入毛细管8，所述连接件10一端连接输入毛细管8，另一端连接输出毛细管11，输入毛细管8和输出毛细管11保持同轴，所述连接件10上设置有气体入口，通过气体对从输入毛细管8流出的分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
可选地，所述连接件10为三通阀。
可选地，所述微流控芯片和输入毛细管8横轴共轴相连，构成分散相微通道，所述输入毛细管8和输出毛细管11竖轴共轴。微流控装置为气动驱动的制备图案化水凝胶微粒的具有水平微流控芯片，垂直毛细管喷射***2和气体驱动液滴切割特征的微流控装置。
可选地，所述毛细管喷射***2还包括辅助毛细管9，所述辅助毛细管9的外壁与连接件10间隙配合，所述辅助毛细管9的内壁与所述输入毛细管8间隙配合，所述连接件10与所述输出毛细管11间隙配合，通过连接件10和辅助毛细管9使得输入毛细管8和输出毛细管11竖轴共轴。也就是说，所述微流控芯片的分散相出口5，输入毛细管8，辅助毛细管9，三通阀(连接件10)，输出毛细管11共轴相连，所述三通阀、气流控制器15和气体钢瓶16连通，并且通过热熔胶固定各个连接处。
可选地，所述毛细管喷射***2还包括气流控制器15，用于控制切割分散相溶液气体的流速，通过调整毛细管喷射***2中的气体喷口的压力，实现调节水凝胶微粒尺寸的控制。
在一个实施例中，如图2所示，所述输入毛细管8在所述辅助毛细管9的辅助固定下共轴***进所述三通阀(连接件10)和所述输出毛细管11内，外界压力气体受气流控制器15调节进入三通阀的水平端口14将输入毛细管8中流出的胶液切割成单液滴，所述输入毛细管8外径dinput与所述辅助毛细管9内径dmiddle的关系是：dinput＝dmiddle–h，其中h＝50-100μm，所述辅助毛细管9外径dmiddle’与所述三通阀上端口12内径dinner的关系为dmiddle’＝dinner–l，l＝100-200μm，所述输出毛细管11外径doutput与所述三通阀下端口13内径(三通阀上端口12、下端口13内径相同)dinner的关系为doutput＝dinner–r，r＝100-200μm。所述三通阀的水平端口14与所述气流控制器15和所述气体钢瓶16连通，输入连续气流体。
在一个实施例中，微流控装置包括多个微流控芯片和多个输入毛细管8，构成多重分散相的微通道，通过分散相微通道的不同排布，控制多重分散相溶液的输入，控制图案化水凝胶微粒的内部结构。也就是说，微流控芯片供胶***1可以灵活的设计多重分散相的微通道组装方式，只需调整微流控芯片上微通道的排布和设计，相应的控制多重分散相的输入即可实现图案化水凝胶微粒的内部结构(腔室数量、腔室材料)的可控。毛细管喷射***2中的压力气流驱动源提供压力气流完成液滴切割，绿色安全，适用于应用在生物医学领域中的3D细胞培养。通过使用预设的芯片图案制造具有异质结构的图案化水凝胶微粒。
在一个实施例中，微流控装置包括微流控芯片供胶***1和毛细管喷射***2；其中，游微流控芯片供胶***1包括载玻片3和PDMS片4；毛细管喷射***2包括输入毛细管8，辅助毛细管9，三通阀(连接件10)、输出毛细管11、气流控制器15和气体钢瓶16；位于上游的微流控芯片供胶***1通过位于下游的毛细管喷射***2中的输入毛细管8与毛细管喷射***2相连通；输入毛细管8和输出毛细管11分别从三通阀的上端口12和下端口13***，输入毛细管8在辅助毛细管9的辅助下同轴***输出毛细管11，气体钢瓶16提供的气流经气流控制器15调控通过三通阀水平端口14注入三通阀内部，气流和分散相溶液在输出毛细管11内发生切割，制备出图案化水凝胶微粒。代替传统水凝胶微粒制备技术，本发明提供了一种立体的由水平微流控芯片和垂直的毛细管***组成的集合微流控装置，气动驱动作为动力源完成液滴的切割制备。通过简单的改变微流控芯片的设计，便捷、高效地实现图案化水凝胶微粒内部结构的调控，避免了商品化装置材料的限制，绿色安全的气体驱动设备为高阶图案化水凝胶微粒在生物医学领域的应用提供了更高生物相容性的细胞培养条件。
在一个实施例中，所述输入毛细管8与上游微流控芯片的分散相出口5共轴相连接，构成分散相微通道；所述输出毛细管11共轴***所述三通阀下端口13内，共同构成连续相微通道，上游的微流控芯片可以灵活的设计多重分散相的微通道组装方式，例如，微通道设计可调的PDMS片4、分散相出口5和分散相入口；共轴的下游的毛细管喷射***2利用输入毛细管8输入分散相，共轴输入毛细管8外径与辅助毛细管9内径尺寸相匹配，辅助毛细管9外径与三通阀上端口12内径尺寸相匹配，所以辅助毛细管9促进输入毛细管8与三通阀共轴；三通阀的水平端口14与气流控制器15和气体钢瓶16连通，输入连续气流体从360°实现对分散相的包裹；输出毛细管11外径与三通阀下端口13内径尺寸相匹配促进共轴，所以输入毛细管8与输出毛细管11共轴。
在一个实施例中，如图3和5所示，微流控芯片有两个分散相输入口，微流控芯片包括载玻片3、PDMS片4、分散相出口5、第一分散相入口6、第二分散相入口7，用于制备双腔室水凝胶微粒，优选地，相对于所述分散相出口对称设置，可以形成相同的双腔室
在一个实施例中，如图6所示，微流控芯片有六个分散相入口，用于制备六腔室水凝胶颗粒，所述六个分散相入口可以位于包围分散相出口5的圆的六等分线上，相对于其他方式设置的分散相入口，更能形成相同的六个隔室。
上述实施例给出了六腔室的例子，但是本发明并不限于此，三腔室、四腔室、五腔室以及七腔室等更多腔室均可以通过多个分散相入口形成。
在一个实施例中，如图7所示，一个分散相入口和分散相出口5位于同一直线上，另外两个分散相入口相对所述直线对称设置，形成非对称三腔室水凝胶微粒。
在上述可实施例中，可选地，所述输入毛细管8，辅助毛细管9和输出毛细管11均为玻璃毛细管。
微流控装置采用微流控芯片与毛细管喷射***2集成组装，结构简单，材料易得，容易实现。图案化水凝胶微粒的内部结构(腔室数量、腔室材料)可控，只需调整上游微流控芯片上微通道的排布和设计，相应的控制多重分散相的输入即可实现，可以用于突破更复杂，更高阶的图案化水凝胶微粒的制备。同时，图案化水凝胶微粒制备是通过气体切割实现，极大地提高了制备方法的绿色安全性能。
本发明还提供采用上述微流控装置制备图案化水凝胶微粒的方法，包括：
将分散相溶液注入微流控芯片供胶***1；
微流控芯片供胶***1的分散相溶液进入毛细管喷射***2；
在毛细管喷射***2内通入气体，对分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
在一个实施例中，图案化水凝胶微粒的制备方法包括将分散相溶液注入微流控芯片供胶***的微流控芯片，形成层流结构；微流控芯片供胶***的层流结构的分散相溶液进入毛细管喷射***；在毛细管喷射***内通入气体，对分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
在一个实施例中，图案化水凝胶微粒的制备方法还包括：将分散相溶液注入位于上游的微流控芯片内，通过微流控芯片的分散相出口5进入输入毛细管8内，然后进入三通阀内，然后进入输出毛细管11，气体钢瓶16提供的气流经气流控制器15调控通过三通阀水平端口14注入三通阀内部，气流和分散相溶液在输出毛细管11的气体切割区发生切割，完成绿色、安全的图案化水凝胶微粒的制备过程。
在一个实施例中，图案化水凝胶微粒的制备方法包括：
配置分散相溶液，针对水/油体系，分散相可选用1％的海藻酸钠水溶液；
将不同设计的上游的微流控芯片供胶***1分别与下游的毛细管喷射***2集成组装，即分散相出口5与输入毛细管8相连，用热熔胶封住接缝处；将输出毛细管11经三通阀下端口13***三通阀内一定深度，将输入毛细管8从辅助毛细管9内部穿过经三通阀上端口12***输出毛细管11内一定深度，并用热熔胶封住接缝处；三通阀水平端口14、气流控制器15和气体钢瓶16连通，并用热熔胶封住接缝处，构成整体密封结构，完成装置搭建；
将配置的分散溶液对应分散相入口分别注入，并调节分散相的流量和气流流量，实现图案化水凝胶微球的制备。
在一个实施例中，图案化水凝胶微粒的制备方法包括：
将输入毛细管8与微流控芯片的分散相出口5水平共轴相连接，构成分散相微通道；
输入毛细管8外径与辅助毛细管9内径尺寸相匹配，辅助毛细管9外径与三通阀上端口12内径尺寸相匹配，将辅助毛细管9***三通阀的上端口12；
将输出毛细管11共轴***三通阀下端口13内，共同构成连续相微通道，三通阀的上端口12和下端口13同轴；
设计上游的微流控芯片的多重分散相的微通道组装方式，例如，微通道设计可调的PDMS片4、分散相出口5和分散相入口；
利用分散相入口、分散相出口5和输入毛细管8输入分散相；
三通阀的水平端口14与气流控制器15和气体钢瓶16连通，输入连续气流体从360°实现对分散相的包裹和切割，形成与微通道组装方式对应的多隔室结构的水凝胶微粒。
在一个实施例中，如图4所示以双腔室水凝胶微粒的制备为例，两相分散相水溶液分别沿着第一分散相流路17，第二分散相流路18通过第一分散相入口6、第二分散相入口7进入上游的微流控芯片供胶***1内，在微流控芯片的分散相出口5处汇聚，以层流形式流入与微流控芯片的分散相出口5相连的输入毛细管8内，保持层流状态进入输出毛细管，此时气流控制器15和气体钢瓶16提供压力可调的气流流路19沿着气流流路通过三通阀水平端口14注入三通阀内部，然后进入输出毛细管11，然后气流和分散相溶液在输出毛细管11的气体切割区发生切割，制备出双腔室水凝胶微粒。
在一个实施例中，如图5所示，两相不同的分散相溶液a、分散相溶液b注入微流控芯片供胶***1中，在微流控芯片的分散相出口5处汇聚，以层流形式流入与微流控芯片的分散相出口5共轴相连的输入毛细管8内，保持层流状态进入三通阀内部，然后注入输出毛细管11，此时气体钢瓶16提供的气流经气流控制器15调控通过三通阀水平端口14注入三通阀内部，然后注入输出毛细管11，然后气流和分散相溶液在输出毛细管11的气体切割区发生切割，制备出双腔室水凝胶微粒。由于微尺度空间内的层流效应，所制备的双腔室水凝胶微粒内部结构为体积大小相等的两个隔室围绕微球中轴线排布。
在一个实施例中，图6给出的是六腔室水凝胶微粒制备实例2，六相不同的分散相溶液a、分散相溶液b、分散相溶液c、分散相溶液d、分散相溶液e、分散相溶液f注入微流控芯片供胶***1中，在微流控芯片的分散相出口5处汇聚，以层流形式流入与微流控芯片的分散相出口5共轴相连的输入毛细管8内，保持层流状态进入三通阀内部，然后注入输出毛细管11，此时气体钢瓶16提供的气流经气流控制器15调控通过三通阀水平端口14注入输出毛细管11，然后气流和分散相溶液在输出毛细管11的气体切割区发生切割，制备出六腔室水凝胶微粒。由于微尺度空间内的层流效应，所制备的六腔室水凝胶微粒内部结构为体积大小相等的六个隔室围绕微球中轴线排布。
在一个实施例中，图7给出的是非对称三腔室水凝胶微粒制备实例3，三相不同的分散相溶液a、分散相溶液b和分散相溶液c注入微流控芯片供胶***1中，在微流控芯片的分散相出口5处汇聚，以层流形式流入与微流控芯片的分散相出口5共轴相连的输入毛细管8内，保持层流状态进入三通阀内部，然后注入输出毛细管11，此时气体钢瓶16提供的气流经气流控制器15调控通过三通阀水平端口14注入输出毛细管11，然后气流和分散相溶液在输出毛细管11的气体切割区发生切割，制备出三腔室水凝胶微粒。由于微尺度空间内的层流效应，所制备的非对称三腔室水凝胶微粒内部结构为体积大小不均匀的三隔室围绕微球中轴线排布。
本发明所述图案化水凝胶微粒制备方法及微流控装置通过调整装置中的微流控芯片设计，实现更广泛的液滴结构制造；通过调节气体喷口的压力，实现调节水凝胶微粒尺寸的控制，依托三维的微液滴产生装置的三维精准流体控制和绿色安全可应用于精准生物医学中的生物3D培养等领域。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，本领域技术人员可根据本发明做出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都属于本发明的权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种微流控装置，其特征在于，包括：
微流控芯片供胶***，包括微流控芯片，所述微流控芯片输入分散相溶液，形成层流结构；
毛细管喷射***，用于输入层流结构的分散相溶液，通入气体对所述分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
2.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，所述微流控芯片供胶***还包括载玻片和PDMS片，所述载玻片上放置微流控芯片，所述微流控芯片上设置有分散相入口和分散相出口，所述分散相出口垂直于微流控芯片，所述PDMS片位于载玻片上外包围所述微流控芯片，作为分散相溶液的屏障。
3.根据权利要求2所述的微流控装置，其特征在于，所述毛细管喷射***包括输入毛细管、输出毛细管和连接件，所述输入毛细管与所述分散相出口连通，分散相溶液通过分散相出口流入输入毛细管，所述连接件一端连接输入毛细管，另一端连接输出毛细管，输入毛细管和输出毛细管同轴，所述连接件上设置有气体入口，通过气体对从输入毛细管流出的分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
4.根据权利要求3所述的微流控装置，其特征在于，所述连接件为三通阀。
5.根据权利要求3所述的微流控装置，其特征在于，所述微流控芯片和输入毛细管横轴共轴相连，构成分散相微通道，所述输入毛细管和输出毛细管竖轴共轴。
6.根据权利要求5所述的微流控装置，其特征在于，所述毛细管喷射***还包括辅助毛细管，所述辅助毛细管的外壁与连接件间隙配合，所述辅助毛细管的内壁与所述输入毛细管间隙配合，所述连接件与所述输出毛细管间隙配合，通过连接件和辅助毛细管使得输入毛细管和输出毛细管竖轴共轴。
7.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，所述毛细管喷射***还包括气流控制器，用于控制切割分散相溶液气体的流速。
8.根据权利要求5所述的微流控装置，其特征在于，包括多个微流控芯片和多个输入毛细管，构成多重分散相的微通道，通过分散相微通道的不同排布，控制多重分散相溶液的输入，控制图案化水凝胶微粒的内部结构。
9.根据权利要求2所述的微流控装置，其特征在于，所述微流控芯片有两个分散相输入口，相对于所述分散相出口对称设置。
10.一种采用权利要求1-9中任一所述的微流控装置制备图案化水凝胶微粒的方法，其特征在于，包括：
将分散相溶液注入微流控芯片供胶***的微流控芯片，形成层流结构；
微流控芯片供胶***的层流结构的分散相溶液进入毛细管喷射***；
在毛细管喷射***内通入气体，对分散相溶液进行切割，形成多隔室结构的水凝胶微粒。
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