CN113045647A - 新冠病毒SARS-CoV-2的中和性抗体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及新冠病毒SARS‑CoV‑2的中和性抗体及其应用。本发明从人源及人源化噬菌体展示抗体文库中，通过噬菌体淘选技术筛选获得了多株能够与新冠病毒SARS‑CoV‑2的Spike糖蛋白结合的抗体，这些抗体可以阻断Spike蛋白与ACE2的结合。本发明中的抗体具有广泛的应用前景，例如可用于制备新冠病毒检测产品，或用于制备预防和治疗新冠病毒疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及新冠病毒SARS-CoV-2的中和性抗体及其应用。
背景技术
2019年新型冠状病毒感染性疾病(COVID-19)是近百年来人类遭遇的影响范围最广的全球性大流行病,世界感染病例已经超过5000万，致死率达2.45％(https://covid19.who.int/)，严重危害人类健康。COVID-19由新型冠状病毒(Severe AcuteRespiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染诱发，SARS-CoV-2为正链单股RNA病毒，基因组的长度为26.4-31.7千个碱基，是所有已知RNA病毒中最大的RNA基因组，是直径约80-120nm的β冠状病毒属(Betacoronavirus)的成员。
与其他冠状病毒一样，SARS-CoV-2病毒外壳蛋白Spike糖蛋白以三聚体形式表达于病毒外壳上，每个单体结构由一个S1亚基和一个S2亚基组成，SARS-CoV-2感染人体时，会通过病毒外壳上Spike蛋白S1亚基的受体识别结构域(receptor bindingdomain,RBD)与血管紧张素转化酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2,ACE2)结合，诱发S2亚基结构的改变，进而促进病毒与宿主细胞膜的融合，介导病毒入侵宿主细胞。现有研究表明，SARS-CoV-2比严重急性呼吸***综合症冠状病毒SARS-CoV结合ACE2具有更高的亲和力，这可能造成SARS-CoV-2更易感。
目前SARS-CoV-2病毒的来源和天然宿主尚未明确，无法采取有效的措施来预防和阻止此病毒传播。因此，对SARS-CoV-2抗体进行筛选，获得具有中和作用的人源抗体，是预防和治疗COVID-19的迫切需要。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供新冠病毒SARS-CoV-2的中和性抗体及其应用。
本发明提供一种新冠病毒SARS-CoV-2的中和性抗体，包括VH部分；所述VH区包括CDR1、CDR2和CDR3；
所述CDR1具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
所述CDR2具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
所述CDR3具有SEQ ID NO:3-8任一项所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:3-8任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。
一些实施方案中，所述VH部分中，
所述CDR1的氨基酸序列选自：SYAMG、
IYGMG、
INAMG、
或SSYMH；
所述CDR2的氨基酸序列选自：TISWGDGSTYYADSVKG、
AITRGGGSTYYADSVKG、
AISSSDGSTYYADSVKG、
AISWSGRNTYYADSVKG、
AISWGGGSTYYADSVKG、
或SISPSYSYTSYADSVKG；
所述CDR3的氨基酸序列选自：FPGMDDDSVFNY、
STQDPGYMDFTTEY、
GFLDSSIMQRIVVGYATDY、
GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY、
NYYHLFVMHYQWY、
或YSYYGMDY。
一些实施方案中，所述VH部分包括以下任何一种：
(1)包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(2)包含氨基酸序列IYGMG的CDR1；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(3)包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(4)包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(5)包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(6)包含氨基酸序列SSYMH的CDR1；包含氨基酸序列SISPSYSYTSYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列YSYYGMDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
一些实施方案中，所述VH部分的氨基酸序列如SEQ ID NO:13-18中任一项所示，或者具有与SEQ ID NO:13-18任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。
一些实施方案中，所述抗体为VHH，所述VHH氨基酸序列如SEQ ID NO:13-17中任一项所示，或者具有与SEQ ID NO:13-17任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
另一些实施方案中，所述抗体为Fab，所述Fab的轻链可变区(VL)中三个CDR区依次的具有如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，或者具有与SEQID NO:19-21任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
一些实施方案中，所述Fab抗体的重链可变区(VH)的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示,或者具有与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；其VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:22所示，或者具有与SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
一些具体的实施方案中，所述Fab的VH的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示，其VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:22所示，CH1区的氨基酸序列如SEQ ID NO:25所示，轻链恒定区(CL)的氨基酸序列如SEQ ID NO:26所示。
一些实施方案中，所述抗体还包括Fc区，所述Fc区为人免疫球蛋白G1的Fc区。
一些实施方案中，所述抗体为VHH+Fc。
一些实施方案中，所述抗体为Fab+Fc。
一些实施方案中，所述抗体还包括第二VH部分，所述第二VH部分包括以下任何一种：
(1)包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(2)包含氨基酸序列IYGMG的CDR1；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(3)包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(4)包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(5)包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
一些实施方案中，所述第二VH部分的氨基酸序列如SEQ ID NO:13-17中任一项所示。
一些实施方案中，所述第二VH部分的C-末端与本发明任一实施方案的VHH部分或所述Fab部分的重链的N-末端经由肽接头彼此融合。一些实施方案中，所述第二VH部分的N-末端与本发明任一实施方案的VHH部分或所述Fab部分的重链的C-末端经由肽接头彼此融合。所述肽接头可以是任何合适的接头，例如(G4S)接头。一些实施方案中，所述肽接头为(G4S)5。
一些具体实施方案中，所述抗体其从N末端到C末端包含以下序列：
SEQ ID NO:13所示片段、SEQ ID NO:13所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ IDNO:23所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:15所示片段、SEQ ID NO:15所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:17所示片段、SEQ ID NO:17所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:13所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:15所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:17所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQID NO:23所示片段。
本发明还提供了一种核酸，其编码以上任一实施方案的中和抗体。
本发明还提供了一种表达载体，包括所述的核苷酸。
本发明还提供了包含所述的表达载体的宿主细胞。
本发明还提供了所述中和抗体的制备方法，包括：培养所述宿主细胞，从而获得中和抗体。进一步的，培养条件为能够产生所述中和抗体的条件。
本发明还提供了所述中和抗体在制备防治新冠病毒感染的药物或在制备检测新冠病毒产品中的应用。
本发明还提供一种用于治疗或预防新冠病毒感染的药物组合物，其包括所述的中和抗体。进一步的，药物组合物包括但不限于是疫苗。
本发明还提供一种用于检测新冠病毒感染的试剂盒，其包括本发明所述的中和抗体。
本发明从人源及人源化噬菌体展示抗体文库中，通过噬菌体淘选技术筛选获得了多株能够与新冠病毒SARS-CoV-2的Spike糖蛋白结合的抗体，其中多株抗体和可以阻断Spike蛋白与ACE2的结合，可以用于病毒的检测，也可以阻断病毒与细胞结合，并通过抗体进一步改造提高抗体亲和力，进而提高抗体病毒中和能力。本发明中的抗体可用于制备新冠病毒检测产品，制备预防新冠病毒的药物，制备抑制新冠病毒的药物，制备治疗新冠病毒引起疾病的药物，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1示纯化蛋白伪病毒中和结果；
图2示纯化蛋白SDS-PAGE结果，N,非还原条件；BSA，标样蛋白对照；
图3示抗体与SARS-Cov-2sipke蛋白亲和力测定结果；
图4示病毒中和实验结果。
具体实施方式
本发明提供了新冠病毒SARS-CoV-2的中和性抗体及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
除非另有定义，本文使用的所有科技术语具有本领域普通技术人员所理解的相同含义。关于本领域的定义及术语，专业人员具体可参考Current Protocols in MolecularBiology(Ausubel)。氨基酸残基的缩写是本领域中所用的指代20个常用L-氨基酸之一的标准3字母和/或1字母代码。
“抗体”是指由能特异结合抗原的一种或多种多肽构成的蛋白。抗体的一种形式构成了抗体的基本结构单元。这种形式是四聚物，它由两对完全相同的抗体链构成，每一对都有一个轻链和一个重链。在每对抗体链中，轻链和重链的可变区联合在一起共同负责结合抗原，而恒定区则负责抗体的效应器功能。中和抗体是B淋巴细胞产生的某些抗体，能够与病原微生物表面的抗原结合，从而阻止该病原微生物黏附靶细胞受体，防止侵入细胞。
抗体重链或轻链的“可变区”是该链的N端成熟区域。目前已知的抗体类型包括κ和λ轻链，以及α，γ(IgG1，IgG2，IgG3，IgG4)，δ，ε和μ重链或它们的其它类型等价物。全长的免疫球蛋白“轻链”(大约25kDa或大约214个氨基酸)包含一个由NH2-末端上大约110个氨基酸形成的可变区，以及一个COOH-末端上的κ或λ恒定区。全长的免疫球蛋白“重链”(大约50kDa或大约446个氨基酸)，同样包含一个可变区(大约116个氨基酸)，以及重链恒定区之一，例如γ(大约330个氨基酸)。
“抗体”包括任何同型体的抗体或免疫球蛋白，或保持与抗原特异结合的抗体片段，包括但不限于Fab，Fv，scFv(单链抗体)和Fc片段、嵌合抗体、人源化抗体、单域抗体(sdAb,VHH)以及包含抗体的抗原结合部分和非抗体蛋白质的融合蛋白质。抗体可以被标记和检测，例如，可以通过放射性同位素、能产生可检测物的酶、荧光蛋白质、生物素等等进行标记并被检测。抗体还可以结合于固相载体，包括但不限于聚苯乙烯平板或珠粒等等。
本文使用的“CDR区”或“CDR”是指免疫球蛋白的重链和轻链的高变区，如Kabat etal.所定义(Kabat et al.,Sequences of proteins of immunological interest,5thEd.,U.S.Department of Health and Human Services,NIH,1991,以及以后版本)。存在三个重链CDR和三个轻链CDR。根据情况，本文所用术语CDR或CDRs是为了指示这些区域之一、或者这些区域的几个或者甚至全部，所述区域包含通过抗体对抗原或其识别表位的亲和力而负责结合的大部分氨基酸残基。
本文使用的“至少80％同源性”是指序列与本文中的序列之间的同源性在80％以上，包含80％。具体为，包含且不限于80％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，100％。
本文使用的“药物组合物”包括含有文中所述的中和抗体和可药用载体的组合物，或者含有文中所述的中和抗体和一种或多种已知的药用化合物或药用成分的组合物；药物组合物包括但不限于疫苗。
本发明提供的新冠病毒SARS-CoV-2的中和抗体的VH部分，其中至少一个CDR区具有如SEQ ID NO:1-8任一项所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:1-8任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。
本发明中，所述VH部分的三个CDR区依次的具有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQID NO:3-8任一项所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述VH部分中：
CDR1的氨基酸序列为(SEQ ID NO:1)：X1X2X3MX4，其中X1为S或I，X2为Y、N或S，X3为A、G或Y，X4为G或H；
CDR2的氨基酸序列为(SEQ ID NO:2)：X5IX6X7X8X9X10X11TX12YADSVKG，其中，X5为T、A或S，X6为S或T，X7为W、R、S或P，X8为G或S，X9为D、G或Y，X10为G、R或S，X11为S、N或Y，X12为Y或S，
CDR3的氨基酸序列为：FPGMDDDSVFNY(SEQ ID NO:3)、
STQDPGYMDFTTEY(SEQ ID NO:4)、
GFLDSSIMQRIVVGYATDY(SEQ ID NO:5)、
GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY(SEQ ID NO:6)、
NYYHLFVMHYQWY(SEQ ID NO:7)、
或YSYYGMDY(SEQ ID NO:8)。
一些具体实施方案中，所述VH部分中：
CDR1的氨基酸序列为：SYAMG、
IYGMG、
INAMG、
或SSYMH；
CDR2的氨基酸序列为：TISWGDGSTYYADSVKG、
AITRGGGSTYYADSVKG、
AISSSDGSTYYADSVKG、
AISWSGRNTYYADSVKG、
AISWGGGSTYYADSVKG、
或SISPSYSYTSYADSVKG；
CDR3的氨基酸序列为：FPGMDDDSVFNY、
STQDPGYMDFTTEY、
GFLDSSIMQRIVVGYATDY、
GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY、
NYYHLFVMHYQWY、
或YSYYGMDY。
CDR可以以各种成对组合进行组合以产生许多中和性抗体。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3。
一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列IYGMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列IYGMG的CDR1；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列IYGMG的CDR1；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3。
一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3。
一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3。
一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3。
一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SSYMH的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列SISPSYSYTSYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列YSYYGMDY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SSYMH的CDR1；包含氨基酸序列SISPSYSYTSYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列YSYYGMDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。一些实施方案中，其中和抗体的VH部分包含氨基酸序列SSYMH的CDR1；包含氨基酸序列SISPSYSYTSYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列YSYYGMDY的CDR3。本发明所述新冠病毒SARS-CoV-2的中和性抗体的VH部分中至少一个FR区具有如SEQ ID NO:9-12任一项所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:9-12任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。
所述VH部分的四个FR区依次的具有如SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
所述VH部分中：
FR1的氨基酸序列为(SEQ ID NO:9)：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGX13 X14X15 X16，其中，X13为F、R或S，X14为I、T或N，X15为F、L或I，X16为S、D或Y；
FR2的氨基酸序列为(SEQ ID NO:10)：W X17RQAPGKGLE X18VX19，其中，X17为F或V，X18为F或W，X19为S或A；
FR3的氨基酸序列为(SEQ ID NO:11)：RFTISX20DX21SKNTX22YLQMNSLRAEDTAVYYCAX23，其中，X20为R或A，X21为N或T，X22为L或A，X23为A、E或R；
FR4的氨基酸序列为(SEQ ID NO:12)：WGQGTLVTVSS。
所述VH部分中：
FR1的氨基酸序列为：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFIFS、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFS、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRIFD、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLS、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTLD、
或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIY；
FR2的氨基酸序列为：WFRQAPGKGLEFVS或WVRQAPGKGLEWVA；
FR3的氨基酸序列为：RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAE、
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAA、
或RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR；
FR4的氨基酸序列为：WGQGTLVTVSS。
本发明中，所述VH部分的氨基酸序列如SEQ ID NO:13-18中任一项所示，或者具有与SEQ ID NO:13-18任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。一些具体实施方案中，所述VH部分的氨基酸序列如SEQ ID NO:13-18中任一项所示。
一些实施方案中，所述抗体为VHH，所述VHH氨基酸序列如SEQ ID NO:13-17中任一项所示，或者具有与SEQ ID NO:13-17任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
一些实施方案中，所述抗体为Fab，所述Fab的VL中三个CDR区依次的具有如SEQ IDNO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:19-21任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；所述Fab的VH的氨基酸序列如SEQ IDNO:18所示，或者具有与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
一些实施方案中，所述抗体为Fab，所述Fab的VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:22所示，所述Fab的VH的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示。
一些实施方案中，所述抗体还包括Fc区。一些实施方案中，所述Fc区为人免疫球蛋白G1的Fc区。
一些具体实施方案中，所述Fc区的氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示；所述铰链区序列如SEQ ID NO:24所示。
一些具体实施方案中，所述中和抗体还包括如SEQ ID NO:25所示的CH1区，和/或还包括如SEQ ID NO:26所示的轻链恒定区(CL)。
一些具体的实施方案中，所述抗体为VHH+Fc区，其从N末端到C末端包含以下序列：
SEQ ID NO:13所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:15所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:17所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段。
一些具体的实施方案中，所述抗体为Fab+Fc，其从N末端到C末端包含以下序列：
第一肽链：SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:25所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
第二肽链：SEQ ID NO:22所示片段、SEQ ID NO:26所示片段。
一些实施方案中，所述抗体还包括第二VH部分，其第二VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列IYGMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列IYGMG的CDR1；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列IYGMG的CDR1；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。
一些实施方案中，其第二VH部分包含包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1,或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3，或其包含至多约3个(例如约1个、2个或3个中的任一者)氨基酸改变的变体。
一些实施方案中，其第二VH部分包含基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
一些实施方案中，其第二VH部分包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3。所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变
一些实施方案中，所述第二VH部分的氨基酸序列如SEQ ID NO:13-17中任一项所示。所述第二VH部分的C-末端与以上任意实施方案中的所述VHH或所述Fab的重链的N-末端经由肽接头彼此融合。所述肽接头为(G4S)5。
一些具体实施方案中，本发明的中和抗体(例如从N末端到C末端)包含以下序列：
SEQ ID NO:13所示片段、和SEQ ID NO:13所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、和SEQ ID NO:14所示片段；
或SEQ ID NO:15所示片段、和SEQ ID NO:15所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、和SEQ ID NO:16所示片段；
或SEQ ID NO:17所示片段、和SEQ ID NO:17所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、和SEQ ID NO:14所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、和SEQ ID NO:16所示片段；
或SEQ ID NO:13所示片段、和SEQ ID NO:18所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、和SEQ ID NO:18所示片段；
或SEQ ID NO:15所示片段、和SEQ ID NO:18所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、和SEQ ID NO:18所示片段；
或SEQ ID NO:17所示片段、和SEQ ID NO:18所示片段。
一些具体实施方案中，本发明的中和抗体从N末端到C末端包含以下序列：
SEQ ID NO:13所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:13所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:15所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:15所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:17所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:17所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:16所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或SEQ ID NO:14所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；
或第一肽链：SEQ ID NO:13所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:25所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；第二肽链：SEQ ID NO:22所示片段、SEQ ID NO:26所示片段。
或第一肽链：SEQ ID NO:14所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:25所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；第二肽链：SEQ ID NO:22所示片段、SEQ ID NO:26所示片段。
或第一肽链：SEQ ID NO:15所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:25所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；第二肽链：SEQ ID NO:22所示片段、SEQ ID NO:26所示片段。
或第一肽链：SEQ ID NO:16所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:25所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；第二肽链：SEQ ID NO:22所示片段、SEQ ID NO:26所示片段。
或第一肽链：SEQ ID NO:17所示片段、(G4S)5、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:25所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；第二肽链：SEQ ID NO:22所示片段、SEQ ID NO:26所示片段。
本发明还提供编码所述的可变区的核酸，或编码所述的中和抗体的核酸。
本发明所述的编码可变区或中和抗体的核酸可以是DNA、RNA、cDNA或PNA。在本发明某些实施方案中，所述核酸为DNA形式。所述DNA形式包括cDNA、基因组DNA或人工合成的DNA。所述DNA可以是单链的或是双链的。DNA可以是编码链或非编码链。
所述编码可变区或中和抗体的核酸可以是提取自基因组的、重组制得或人工合成，本发明对此不做限定。
本发明还提供了一种表达载体，包括所述的核酸。
本发明所述的表达载体中，骨架载体为pcDNA3.4。
本发明还提供了包含所述的表达载体的宿主细胞。
一些实施方案中，所述宿主细胞为HEK293-6E细胞。本发明所述中和抗体的制备方法，包括：培养所述的宿主细胞，从而获得所述中和抗体。
本发明所述的中和抗体在制备防治新冠病毒SARS-CoV-2感染的药物，如疫苗或在制备检测新冠病毒产品中的应用。
本发明还提供一种防治新冠病毒SARS-CoV-2感染的药物组合物，其包括本发明所述的中和抗体。其中，药物组合物包括但不限于是疫苗。
本发明还提供一种用于检测新冠病毒感染的试剂盒，其包括本发明所述的中和抗体。
本发明还提供了一种防治新冠病毒SARS-CoV-2感染的方法，其包括给予本发明所述的中和抗体。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1、筛选靶向SARS-CoV-2-RBD的人源化单域抗体及人源Fab抗体
本实验利用SARS-CoV-2的Spike糖蛋白S1亚基中SARS-CoV-2-RBD(6×His融合蛋白，来自金斯瑞生物公司)为抗原蛋白，分别从自有噬菌体展示文库，人源化单域抗体合成文库(文库大小大于1010)及人源Fab抗体合成文库(文库大小大于1010)中淘选特异性抗体。具体过程如下：SARS-CoV-2-RBD抗原先进行生物素化，生物素化SARS-CoV-2-RBD于4℃与链霉亲和素磁珠过夜孵育。隔天用含有3％脱脂奶粉的PBS溶液室温封闭磁珠1小时，同时分别取含人源化单域抗体合成文库及人源Fab抗体合成文库的1012pfu噬菌体溶于含3％脱脂奶粉PBS溶液中，并与链霉亲和素磁珠预吸附1小时，预吸附后两个噬菌体文库分别转移至封闭好的含生物素化SARS-CoV-2-RBD抗原的磁珠中，室温孵育1小时。用含0.1％Tween-20的PBS溶液洗涤磁珠10次，800μL 100mM三乙胺室温洗脱8分钟，洗脱的噬菌体加入400μL1MTris-HCl缓冲液中和，然后感染对数生长期的TG1细胞，涂布平板分离单克隆，并扩增和回收后用于下一轮淘选。经过两轮噬菌体淘选，从涂布平板上随机挑选单克隆制备单克隆噬菌体，并用ELISA分析每轮噬菌体产出中阳性噬菌体富集情况。
ELISA检测的具体过程为：以1μg/mL的上文所述含6×His融合标签的SARS-CoV-2-RBD抗原蛋白，和含有6×His融合标签的非相关的阴性对照蛋白分别于4℃包被酶标板过夜，用含有3％脱脂奶粉，0.05％Tween-20的PBS溶液室温封闭酶标板1小时，将每一轮洗脱的噬菌体单克隆扩增并回收，以1:1比例与6％脱脂奶粉PBS混合，加入封闭好的酶标板中(100μL/孔)，室温孵育1小时，用含0.1％Tween-20的PBS溶液洗涤酶标板5次，将HRP/Anti-M13 Monoclonal conjugate以1：10000比例与含0.05％Tween-20的PBS溶液混合，加入洗涤好的酶标板中(100μL/孔)，室温孵育1小时，用0.05％Tween-20的PBS溶液洗涤酶标板5次，将TMB显色液加入酶标板中(100μL/孔)，室温显色3分钟后，加入0.1M盐酸终止显色(100μL/孔)，用酶联免疫检测仪在450nm波长下检测吸光值，并分析每轮噬菌体产出的阳性率和富集程度。结果如表1和表2所示，经过二轮淘选，人源化单域抗体合成文库及人源Fab抗体合成文库淘选噬菌体产出对SARS-CoV-2-RBD抗原的阳性率显著升高，阳性克隆有明显富集趋势。
表1.人源化单域抗体合成噬菌体文库淘选结果
表2.人源Fab抗体合成噬菌体文库淘选结果
实施例2、单域抗体的抗原特异性分析
从人源化单域抗体合成文库及人源Fab抗体合成文库淘选的第二轮的噬菌体产出中扩增出抗体基因，装载至可溶性大肠杆菌表达载体中，制备产出文库，从文库中随机挑选单克隆，诱导表达制备上清，之后用ELISA检测单克隆表达上清对SARS-CoV-2-RBD His抗原的结合特性。ELISA检测的具体过程如实施例1中描述。将上述OD450nm值较大(信噪比>5)的单克隆鉴定为阳性克隆，将鉴定为阳性的单克隆进行测序分析，用DNAstar和SeqMan分析单域抗体序列以及Fab中的重链与轻链可变区序列。最终获得了19株不同的人源化单域抗体以及6株不同的人源Fab抗体。其中，19个单域抗体氨基酸序列如表3，人源Fab抗体的重链可变区和轻链可变区氨基酸序列如表4(表中下划线标注部分为CDR区)：
表3：人源化单域抗体的氨基酸序列
表4：6个人源Fab抗体的氨基酸序列
实施例3、抗体的表达与纯化
首先构建实施例2中获得抗体的真核细胞表达载体，即将人源化单域抗体AS181961，AS181986，AS181997，AS182025，AS182033，AS182053，AS182075，AS182104，AS182131，AS182134，AS182145，AS182173，AS182225，AS182235，AS182266，AS182341，AS182373，AS182374和AS182409的VHH基因以及人源Fab抗体AS182503,AS182561,AS182629,AS182649,AS182918,AS182954hIgG1的Fab(VH+CH1；VL+CL,CH1 SEQ ID NO:25,CL SEQ ID NO:26)基因克隆到表达载体pcDNA3.4中，融合人免疫球蛋白G1的Fc序列(含N297A突变,SEQ ID NO：23)，并大抽制备表达质粒。用添加10％胎牛血清、100U/mL青霉素、0.1mg/mL链霉素的FreeStyleTM培养基在细胞培养皿中种5×106个HEK293-6E细胞，置于5％CO2，37℃培养箱中培养。当细胞密度到达60-80％时，利用PEI将以上质粒转染入HEK293-6E细胞，收集表达上清。将收集的上清液在3500rpm、4℃条件下离心20分钟，并用0.45μm的微孔滤膜抽滤，进一步去除碎片。将上清液通过Protein A-Agarose(GE Healthcare，Piscataway，NJ)亲和柱分离纯化重组蛋白。通过A280法测定蛋白浓度，并用2μg上述重组蛋白加入非还原性上样缓冲液后进行聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)检测抗体的纯度。
实施例4、伪病毒中和实验
SARS-CoV-2进入宿主细胞是由S糖蛋白介导的，而ACE2是SARS-CoV-2的功能性受体，可以介导S蛋白进入靶细胞。在本实验中，使用SARS-CoV-2的S蛋白替换慢病毒的G蛋白，并包装成表面带有S蛋白的假病毒，因此该假病毒可以模拟SARS-CoV-2感染表达ACE2受体的细胞。中和抗体可以与假病毒结合并阻断其对宿主细胞的感染。通过检测报告基因荧光素酶的活性，可以推断出抗体的中和作用。我们依据上述原理对实施例3中获得的纯化抗体进行伪病毒中和实验。具体过程如下：将假病毒从-196℃取出，复融后用Opti-MEM培养基稀释假病毒配成假病毒溶液，在96孔板中样品孔、阳性对照孔(ACE2蛋白)和阴性对照孔(buffer对照)每孔加入25μL假病毒溶液，空白对照组加入25μLOpti-MEM。将样品与假病毒混合液混匀，室温孵育1h。在中和反应的时间内，准备Opti-HEK293/ACE2细胞。将细胞消化后计数，并用DMEM完全培养基调整细胞密度到400,000个细胞/mL。待样品与假病毒孵育结束，每孔加入50μL细胞悬液，即20,000细胞/孔。将96孔板放入细胞培养箱中孵育24小时。24小时后每孔加入50μL预热的新鲜DMEM完全培养，继续放入细胞培养箱中养24小时。用移液器小心吸弃96孔板的培养基后，立即加入50μL新配的荧光素酶显色液，室温孵育3-5分钟。将96孔板置于PHERAStar酶标仪，读取每孔的化学荧光信号。通过和对照样品比较，显示有5株人源化单域抗体和1株人源Fab抗体显示一定的伪病毒中和效果，如表5和图1所示。
表5.病毒中和实验结果
实施例5、中和抗体表位分组
使用表面等离振子共振(SPR)技术在BIAcore T200仪器(GE Healthcare)上对实施例4中显示有中和活性的6个纯化抗体进行表位分类。具体过程如下：将AS182561hIgG1和AS182266hIgG1Fc通过氨基偶联分别固定到CM5芯片表面，100nMSARS-CoV-2spike(来自金斯瑞生物公司)与400nM其余抗体分别预混的混合物作为流动相去结合CM5芯片表面抗体，同时安排对照组100nMSARS-CoV-2spike(来自金斯瑞生物公司)为流动相去结合CM5芯片表面固定的抗体。和对照组相比，如果信号降低幅度大于50％(即样品组响应值/对照组响应值<0.5)，则表明流动相中的抗体与芯片上固定的抗体的表位相同或表位距离相近，可将两个抗体分为一组；如果信号明显升高(即样品组响应值/对照组响应值>1)，则表明流动相中的抗体与芯片上固定的抗体的表位明显不同，可将两个抗体分为两组；和对照组相比，如果信号变化不明显(即样品组响应值/对照组响应值位于0.5-1)，则表明流动相中的抗体与芯片上固定的抗体的表位不同可能有重叠区域，亦可将两个抗体分为两组。根据此方法，可以将6个纯化抗体分为两组(表6)，I组包含AS182561hIgG1、AS182033hIgG1Fc、AS182374hIgG1Fc和AS182373hIgG1Fc，II组包含AS182266hIgG1Fc和AS182341hIgG1Fc。
表6.抗体分组
Y:代表样品组响应值/对照组响应值<0.5；
？：代表样品组响应值/对照组响应值位于0.5-1
实施例6、四价串联抗体制备和亲和力测定
通过串联识别同一抗原的抗体很可能会提高生物大分子的表观亲和力，从而提高这些分子的生物活性。串联两个表位不同的抗体，即双对位抗体(biparatopic antibody)很可能会提高表观亲和力。除此以外，鉴于Spike蛋白在病毒表面以三聚体形式存在，串联两个相同的抗体或者表位相同的两个不同的抗体也有可能提高表观亲和力。
因此我们将具有中和活性的6个抗体(AS182561，AS182033，AS182266，AS182341，AS182373和AS182374)用三种方式串联起来，构建四价抗体：第一种方式是分别将5个单域抗体用(G4S)5接头和自身串联起来，得到4个自身串联抗体，即AS182033×2-hIgG1Fc，AS182266×2-hIgG1Fc，AS182341×2-hIgG1Fc，AS182374×2-hIgG1Fc；第二种方式是选两个不同表位的单域抗体AS182373和AS182266用(G4S)5接头串联起来，得到两个双对位抗体，即AS182373-AS182266-hIgG1Fc和AS182266-AS182373-hIgG1Fc；第三种方式是将5个单域抗体放到常规IgG抗体AS182561-hIgG1Fc的重链N端，用(G4S)5连接，得到5个非自身串联SMAB抗体，即AS182033-AS182561-hIgG1Fc，AS182266-AS182561-hIgG1Fc，AS182341-AS182561-hIgG1Fc，AS182373-AS182561-hIgG1Fc，AS182374-AS182561-hIgG1Fc。按照实施例3中的方法表达和纯化蛋白，获得11个纯化抗体。通过A280法测定纯化蛋白浓度，并用2μg上述重组蛋白加入non-reducingloadingbuffer进行聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)检测抗体的纯度，如图2所示。
使用表面等离振子共振(SPR)技术在BIAcore T200仪器(GE Healthcare)上测定单抗和串联抗体纯化蛋白与SARS-CoV-2spike蛋白结合的亲和力。实验进行如下：抗原蛋白SARS-CoV-2spike直接固定到到传感器芯片上，不同浓度(5、10、20、40、80、160、320nM)的纯化抗体流过传感器芯片表面，并允许抗体结合100s，然后注入运行缓冲液以使复合物解离400s。基于缔合和解离曲线计算结合速率常数(ka)和解离速率常数(kd)，并用于估算平衡解离常数(KD)。由亲和力测定数据表5和图3所示，将抗体构建成四价抗体后，其对SARS-CoV-2spike蛋白亲和力都有不同程度的提高，其中AS182373-AS182266-hIgG1Fc提高的程度最高(亲和力提高约10倍)。
表7.纯化抗体蛋白与SARS-CoV-2spike精确亲和力测定结果
| 分析物 | k<sub>a</sub>(1/Ms) | k<sub>d</sub>(1/s) | K<sub>D</sub>(M) | R<sub>max</sub>(RU) | Chi2(RU2) | U值 |
| AS182033-hIgG1Fc | 1.40E+05 | 7.70E-04 | 5.70E-09 | 33.46 | 0.06 | 1 |
| AS182266-hIgG1Fc | 9.20E+05 | 1.10E-03 | 1.20E-09 | 32.75 | 0.143 | 1 |
| AS182341-hIgG1Fc | 4.30E+04 | 1.30E-03 | 3.00E-08 | 26.66 | 0.095 | 1 |
| AS182373-hIgG1Fc | 1.20E+06 | 1.30E-03 | 1.10E-09 | 32.58 | 0.207 | 1 |
| AS182374-hIgG1Fc | 6.30E+04 | 1.40E-03 | 2.30E-08 | 21.97 | 0.068 | 1 |
| AS182561-hIgG1Fc | 5.70E+06 | 5.60E-04 | 9.80E-11 | 37.89 | 0.175 | 1 |
| AS182033×2-hIgG1Fc | 1.30E+05 | 5.30E-04 | 4.10E-09 | 49.96 | 0.161 | 1 |
| AS182341×2-hIgG1Fc | 3.10E+04 | 8.80E-04 | 2.80E-08 | 27.16 | 0.114 | 1 |
| AS182266×2-hIgG1Fc | 4.30E+05 | 9.20E-04 | 2.10E-09 | 23.38 | 0.18 | 2 |
| AS182374×2-hIgG1Fc | 3.70E+04 | 1.10E-03 | 3.10E-08 | 27 | 0.054 | 1 |
| AS182266-AS182373-hIgG1Fc | 3.00E+05 | 1.10E-04 | 3.70E-10 | 36.78 | 0.135 | 3 |
| AS182373-AS182266-hIgG1Fc | 2.20E+05 | 4.30E-05 | 2.00E-10 | 35.55 | 0.069 | 7 |
| AS182033-AS182561-hIgG1Fc | 2.70E+06 | 2.10E-04 | 7.80E-11 | 27.9 | 0.095 | 2 |
| AS182266-AS182561-hIgG1Fc | 1.10E+06 | 5.20E-05 | 4.60E-11 | 49.44 | 0.077 | 5 |
| AS182341-AS182561-hIgG1Fc | 8.50E+05 | 4.80E-05 | 5.70E-11 | 44.83 | 0.027 | 4 |
| AS182373-AS182561-hIgG1Fc | 3.70E+06 | 9.90E-05 | 2.70E-11 | 88.99 | 0.457 | 3 |
| AS182374-AS182561-hIgG1Fc | 1.90E+06 | 4.90E-05 | 2.50E-11 | 87.19 | 0.564 | 7 |
实施例7、单抗和四价串联抗体的中和活性(IC50)测定
对单抗和四价串联抗体进行病毒中和活性IC50测试，具体过程如实施例4所述。抗体中和活性结果如表8和图4所示，将抗体构建成四价抗体后，对伪病毒的抑制能力都有不同程度的提高，其中4个SMAB四价抗体(AS182033-AS182561-hIgG1Fc，AS182266-AS182561-hIgG1Fc，AS182373-AS182561-hIgG1Fc，AS182374-AS182561-hIgG1Fc)中和效果提高的程度最高。另，AS182033×2-hIgG1Fc四价分子相对原始分子AS182033-hIgG1Fc中和效果提高程度次之。
表8.中和活性(IC50)测定结果
| 抗体 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| AS182033-hIgG1Fc | 26.97 |
| AS182266-hIgG1Fc | NA |
| AS182341-hIgG1Fc | NA |
| AS182373-hIgG1Fc | 30.94 |
| AS182374-hIgG1Fc | 10.06 |
| AS182561--hIgG1Fc | 3.29 |
| AS182033×2-hIgG1Fc | 4.01 |
| AS182341×2-hIgG1Fc | NA |
| AS182266×2-hIgG1Fc | NA |
| AS182374×2-hIgG1Fc | NA |
| AS182266-AS182373-hIgG1Fc | 21.22 |
| AS182373-AS182266-hIgG1Fc | 29.65 |
| AS182033-AS182561-hIgG1Fc | <0.4 |
| AS182266-AS182561-hIgG1F | 0.87 |
| AS182341-AS182561-hIgG1F | 1.75 |
| AS182373-AS182561-hIgG1Fc | 0.49 |
| AS182374-AS182561-hIgG1Fc | 0.41 |
NA，代表数据拟合困难，IC50数据无法得到。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 南京传奇生物科技有限公司
<120> 新冠病毒SARS-CoV-2的中和性抗体及其应用
<130> MP2119166
<160> 26
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(1)
<223> X1为S或I
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)..(2)
<223> X2为Y、N或S
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)..(3)
<223> X3为A、G或Y
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)..(5)
<223> X4为G或H；
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(1)
<223> The 'Xaa' at location 1 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)..(2)
<223> The 'Xaa' at location 2 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)..(3)
<223> The 'Xaa' at location 3 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)..(5)
<223> The 'Xaa' at location 5 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<400> 1
Xaa Xaa Xaa Met Xaa
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(1)
<223> X5为T、A或S
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)..(3)
<223> X6为S或T
<220>
<221> UNSURE
<222> (4)..(4)
<223> X7为W、R、S或P
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)..(5)
<223> X8为G或S
<220>
<221> UNSURE
<222> (6)..(6)
<223> X9为D、G或Y
<220>
<221> UNSURE
<222> (7)..(7)
<223> X10为G、R或S
<220>
<221> UNSURE
<222> (8)..(8)
<223> X11为S、N或Y
<220>
<221> UNSURE
<222> (10)..(10)
<223> X12为Y或S
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(1)
<223> The 'Xaa' at location 1 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)..(3)
<223> The 'Xaa' at location 3 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (4)..(4)
<223> The 'Xaa' at location 4 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)..(5)
<223> The 'Xaa' at location 5 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (6)..(6)
<223> The 'Xaa' at location 6 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (7)..(7)
<223> The 'Xaa' at location 7 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (8)..(8)
<223> The 'Xaa' at location 8 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (10)..(10)
<223> The 'Xaa' at location 10 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<400> 2
Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Phe Pro Gly Met Asp Asp Asp Ser Val Phe Asn Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Ser Thr Gln Asp Pro Gly Tyr Met Asp Phe Thr Thr Glu Tyr
1 5 10
<210> 5
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Gly Phe Leu Asp Ser Ser Ile Met Gln Arg Ile Val Val Gly Tyr Ala
1 5 10 15
Thr Asp Tyr
<210> 6
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Gly Arg Asp Ser Trp Trp Pro Ser His Tyr Thr Met Val Pro Gln Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Asn Ala Tyr
20
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Asn Tyr Tyr His Leu Phe Val Met His Tyr Gln Trp Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Tyr Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr
1 5
<210> 9
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> UNSURE
<222> (27)..(27)
<223> X13为F、R或S
<220>
<221> UNSURE
<222> (28)..(28)
<223> X14为I、T或N
<220>
<221> UNSURE
<222> (29)..(29)
<223> X15为F、L或I
<220>
<221> UNSURE
<222> (30)..(30)
<223> X16为S、D或Y
<220>
<221> UNSURE
<222> (27)..(27)
<223> The 'Xaa' at location 27 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (28)..(28)
<223> The 'Xaa' at location 28 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (29)..(29)
<223> The 'Xaa' at location 29 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (30)..(30)
<223> The 'Xaa' at location 30 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
<210> 10
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)..(2)
<223> X17为F或V
<220>
<221> UNSURE
<222> (12)..(12)
<223> X18为F或W
<220>
<221> UNSURE
<222> (14)..(14)
<223> X19为S或A
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)..(2)
<223> The 'Xaa' at location 2 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (12)..(12)
<223> The 'Xaa' at location 12 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (14)..(14)
<223> The 'Xaa' at location 14 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<400> 10
Trp Xaa Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Xaa Val Xaa
1 5 10
<210> 11
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> UNSURE
<222> (6)..(6)
<223> X20为R或A
<220>
<221> UNSURE
<222> (8)..(8)
<223> X21为N或T
<220>
<221> UNSURE
<222> (13)..(13)
<223> X22为L或A
<220>
<221> UNSURE
<222> (33)..(33)
<223> X23为A、E或R
<400> 11
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 13
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Phe Pro Gly Met Asp Asp Asp Ser Val Phe Asn Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Arg Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Thr Gln Asp Pro Gly Tyr Met Asp Phe Thr Thr Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Asp Ile Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Phe Leu Asp Ser Ser Ile Met Gln Arg Ile Val Val Gly
100 105 110
Tyr Ala Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 16
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Trp Ser Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Glu Gly Arg Asp Ser Trp Trp Pro Ser His Tyr Thr Met Val Pro
100 105 110
Gln Arg Lys Tyr Asn Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
<210> 17
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Leu Asp Ile Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Trp Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asn Tyr Tyr His Leu Phe Val Met His Tyr Gln Trp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 18
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Tyr Ser Ser
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Pro Ser Tyr Ser Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser
115
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala
1 5 10
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser
1 5
<210> 21
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
Gln Gln Pro Pro Trp His Gly Leu Ile Thr
1 5 10
<210> 22
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Pro Trp His Gly Leu
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 23
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 24
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 25
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 25
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 26
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
Claims (19)
1.新冠病毒SARS-CoV-2的中和抗体，其特征在于，包括VH部分；所述VH部分包括CDR1、CDR2和CDR3；
所述CDR1具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
所述CDR2具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；
所述CDR3具有SEQ ID NO:3-8任一项所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:3-8任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。
2.根据权利要求1所述的中和抗体，其特征在于，所述VH部分中，
所述CDR1的氨基酸序列选自：SYAMG、
IYGMG、
INAMG、
或SSYMH；
所述CDR2的氨基酸序列选自：TISWGDGSTYYADSVKG、
AITRGGGSTYYADSVKG、
AISSSDGSTYYADSVKG、
AISWSGRNTYYADSVKG、
AISWGGGSTYYADSVKG、
或SISPSYSYTSYADSVKG；
所述CDR3的氨基酸序列选自：FPGMDDDSVFNY、
STQDPGYMDFTTEY、
GFLDSSIMQRIVVGYATDY、
GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY、
NYYHLFVMHYQWY、
或YSYYGMDY。
3.根据权利要求1或2所述的中和抗体，其特征在于，所述VH部分包括以下任一者：
(1)包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(2)包含氨基酸序列IYGMG的CDR1；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(3)包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(4)包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区共中包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(5)包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(6)包含氨基酸序列SSYMH的CDR1；包含氨基酸序列SISPSYSYTSYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列YSYYGMDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的中和抗体，其特征在于，所述抗体为VHH，所述VHH的氨基酸序列如SEQ ID NO:13-17中任一项所示，或者具有与SEQ ID NO:13-17中任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的中和抗体，其特征在于，所述抗体为Fab，所述Fab的VL中三个CDR区依次的具有如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，或者具有与SEQ ID NO:19-21中任一项所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。
6.根据权利要求5所述的中和抗体，其特征在于，所述Fab抗体的VH的氨基酸序列如SEQID NO:18所示,或者具有与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列；其VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:22所示，或者具有与SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列存在至少80％同源性的序列。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的中和抗体，其特征在于，所述抗体还包括Fc区，所述Fc区为人免疫球蛋白G1的Fc区。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的中和抗体，其特征在于，所述抗体还包括第二VH部分，所述第二VH部分的氨基酸序列包括以下任一者：
(1)包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列TISWGDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列FPGMDDDSVFNY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(2)包含氨基酸序列IYGMG的CDR1；包含氨基酸序列AITRGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列STQDPGYMDFTTEY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(3)包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISSSDGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GFLDSSIMQRIVVGYATDY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(4)包含氨基酸序列SYAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWSGRNTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列GRDSWWPSHYTMVPQRKYNAY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变；
(5)包含氨基酸序列INAMG的CDR1；包含氨基酸序列AISWGGGSTYYADSVKG的CDR2；和包含氨基酸序列NYYHLFVMHYQWY的CDR3；或其变体，所述变体在所述多个CDR区中共包含最高达约3个(例如约1个、2个或3个)氨基酸改变。
9.根据权利要求8所述的中和抗体，其特征在于，所述第二VH部分的氨基酸序列如SEQID NO:13-17中任一项所示。
10.根据权利要求8或9所述的中和抗体，其特征在于，所述第二VH部分的C-末端与所述VHH部分或所述Fab部分的重链的N-末端经由肽接头彼此融合，或第二VH部分的N-末端与所述VHH部分或所述Fab部分的重链的C-末端经由肽接头彼此融合。
11.根据权利要求10所述的中和抗体，其特征在于，所述肽接头为(G4S)5。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的中和抗体，其特征在于，其从N末端到C末端包含以下序列：
SEQ ID NO:13所示片段、SEQ ID NO:13所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:15所示片段、SEQ ID NO:15所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:17所示片段、SEQ ID NO:17所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:13所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:14所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:15所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:16所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段；或
SEQ ID NO:17所示片段、SEQ ID NO:18所示片段、SEQ ID NO:24所示片段、SEQ ID NO:23所示片段。
13.一种核酸，其编码权利要求1～12中任一项所述的中和抗体。
14.一种表达载体，包含权利要求13所述的核酸。
15.一种宿主细胞，其包含权利要求14所述的表达载体。
16.权利要求1～12中任一项所述的中和抗体的制备方法，包括：在能够产生所述中和抗体的条件下培养权利要求14所述的宿主细胞，从而获得中和抗体。
17.权利要求1～12中任一项所述的中和抗体在制备防治新冠病毒感染的药物或在制备检测新冠病毒产品中的应用。
18.一种用于治疗或预防新冠病毒感染的药物组合物，其包括权利要求1～12中任一项所述的中和抗体。
19.一种用于检测新冠病毒感染的试剂盒，其包括权利要求1～12中任一项所述的中和抗体。
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