CN113045572A - 一种多索茶碱杂质a的制备方法 - Google Patents

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王俊杰
严智
杨水凤
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Beijing 100 Emmett Biological Pharmaceutical Co ltd
Beijing Philip Dexin Medical Technology Co ltd
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Beijing 100 Emmett Biological Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，针对多索茶碱杂质A只能采用提取的方法获得且所得产物的产量低的问题，提供了一种多索茶碱杂质A的制备方法，包括以下步骤：S1、在缚酸剂的作用下，1,3‑二甲基‑6‑卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ；S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ；S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅴ；S4、在有机酸催化作用下，化合物Ⅴ与环化试剂成环得到化合物Ⅵ；S5、在有机酸催化作用下，化合物Ⅵ与乙二醇进行缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A。通过采用上述方法制备，制备原料易于获得、制备工艺简单、制备周期短、产量高。

Description

一种多索茶碱杂质A的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学的技术领域，尤其涉及一种多索茶碱杂质A的制备方法。
背景技术
多索茶碱，黄嘌呤类衍生物，是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管、松弛支气管平滑肌。临床上主要用于支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难，其疗效及安全性明显优于传统茶碱类药品。
现有的多索茶碱的制备方法主要有：(1)申请号为US950749的专利文件公开了以茶碱为起始原料，与氯代甘油缩合，经高碘酸氧化再与乙二醇脱水缩合得到多索茶碱的方法；(2)公告号为CN1044810C的专利文件以及公告号为CN1037604C的专利文件公开了以茶碱为起始原料，与卤代乙醛乙二醇缩醛进行缩合得到多索茶碱的方法；(3)公告号为CN1041728C的专利文件中公开了以茶碱为起始原料，与卤代乙醛缩二醇缩合，与乙二醇发生缩合成环反应得到多索茶碱的方法。
上述制备方法均为茶碱与卤代乙醛衍生物在碱性条件发生反应，其反应方程式归纳如下：
Figure BDA0002376470490000021
茶碱在一定条件下可能会存在咪唑环的互变情况，从而生成同分异构体杂质1,3-二甲基-9-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(杂质A)。
Figure BDA0002376470490000022
国家药典委员会于2016年8月22日发布了关于多索茶碱国家标准的公示，对有关物质中单个的限度进行了修订，从原标准的0.2％提高为0.1％；当前药物注册评审对药物杂质要求也作出了规定，要求“明确副反应产物的产生及控制方法、限度、数批样品检测结果”。因此，为了满足多索茶碱工艺研究过程中的工艺优化及质量控制，为了提供杂质A的检测对照品，提高多索茶碱原料药的质量标准，确保用药的安全，开发一种多索茶碱的杂质A的制备方法极为重要。
目前的杂质A只能从多索茶碱注射液中分离制备，例如，文献“中国药学杂志，2014，49(4)：334-337”公开了采用制备HPLC从多索茶碱注射液中分离制备杂质A的方法，但是，由于多索茶碱注射液中的杂质A含量极低，采用上述方法提取一般只能获取到毫克级的产物，而在对多索茶碱中的杂质A的含量进行检测分析时，通常需要采用一定量的样品制备成对照品，再将对照品与制备所得的多索茶碱进行对照分析，方可得到多索茶碱中的杂质A含量，但是，目前要获得足够量的杂质A用于其质量研究较为困难，且尚未发现该杂质的相关合成方法报道。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种提高产率的多索茶碱杂质A的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
S1、在缚酸剂的作用下，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ；
S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ；
S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅴ；
S4、在有机酸催化作用下，化合物Ⅴ与环化试剂成环得到化合物Ⅵ；
S5、在有机酸催化作用下，化合物Ⅵ与乙二醇进行缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A；
其制备路线如下：
Figure BDA0002376470490000041
其中，X为Cl或Br；R1为甲基或乙基。
采用上述技术方案，通过采用1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇进行缩合、亚硝化、还原、环合、缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A，制备原料易于获得、制备工艺简单、制备周期短，且制备所得的目标产物收率高、纯度可达到杂质对照品的要求，有利于为多索茶碱的杂质检测提供检测对照品，有利于更好地提高多索茶碱原料药的质量标准，从而为多索茶碱的质量研究提供了极大的便利。在本发明中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶为1,3-二甲基-6-氯尿嘧啶或1,3-二甲基-6-溴尿嘧啶；在本发明中，氨基乙醛缩二醇为氨基乙醛缩二甲醇或氨基乙醛缩二乙醇；在本发明中，步骤S1中的缚酸剂可以为碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸氢盐，如：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种；优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；特别地优选碳酸钠、碳酸钾；在本发明中，步骤S1中的溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、水中的一种或多种；优选为乙醇、异丙醇中的一种或多种；在本发明中，步骤S1的反应温度为30-150℃，优选的反应温度为50-90℃；在本发明中，步骤S2中的亚硝化剂可以为亚硝酸碱金属盐、亚硝酸酯，优选为亚硝酸钠；在本发明中，步骤S2中的酸可以为盐酸、硫酸、醋酸，优选为盐酸；在本发明中，步骤S2中的极性溶剂可以为乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、水，优选为水；在本发明中，步骤S2的反应温度为20-100℃，优选为20-30℃；在本发明中，步骤S3的还原剂为铁粉、锌粉、氢气、硫代硫酸钠，优选氢气作为还原剂。氢气的压力优选为1-5atm，更优选为1atm；在本发明中，步骤S3中的还原剂为铁粉、锌粉时，催化剂优选为酸；步骤S3中的还原剂为氢气时，催化剂优选为钯碳催化剂，且极性溶剂优选为无水甲醇；在本发明中，步骤S3的反应温度为20-60℃，优选的反应温度为20-30℃；在本发明中，步骤S4中，环化试剂既作为反应试剂，又作为溶剂，环化试剂可以为甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的任一种；优选为原甲酸三甲酯；在本发明中，步骤S4中的有机酸为磺酸类，如：对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、苯磺酸、甲磺酸；优选为对甲苯磺酸；在本发明中，步骤S4的反应温度为50-100℃，优选的反应温度为80-100℃；在本发明中，步骤S5中的乙二醇既作为反应试剂又作为溶剂，有机酸可以为对甲苯磺酸或其一水合物；优选为对甲苯磺酸；在本发明中，步骤S5的反应温度为100-130℃，优选的反应温度为110-120℃。反应时间为10-72小时，优选为10小时。通过采用特定的物质进行配合反应，有利于更好地促进反应的进行，使得反应的产率以及产物纯度更高。
本发明进一步设置为：所述步骤S1中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇的摩尔比为1:1-2。
采用上述技术方案，通过控制1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇的投入摩尔比，有利于原料更好地反应完全，从而有利于更好地提高反应的产率。更优选的，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇的投入摩尔比为1:1.1-1.5。
本发明进一步设置为：所述步骤S1中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与缚酸剂的摩尔比为1:1-2.5。
采用上述技术方案，通过控制1，3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与缚酸剂的摩尔比，有利于缚酸剂更好地促进1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇的反应，从而有利于原料更好地反应完全，使得反应的产率提高。更优选的，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与缚酸剂的摩尔比为1:1.2-2。
本发明进一步设置为：所述步骤S2中，化合物Ⅲ与亚硝化剂的摩尔比为1:1-2。
采用上述技术方案，通过控制化合物Ⅲ与亚硝化剂的摩尔比，有利于原料更好地反应完全，从而有利于更好地提高反应的产率；同时，还有利于减少原料的浪费，有利于节约成本。更优选的，化合物Ⅲ与亚硝化剂的摩尔比为1:1.1。
本发明进一步设置为：所述步骤S3中，化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1:0.1-1。
采用上述技术方案，通过控制化合物Ⅳ与催化剂的质量比，有利于催化剂更好地催化化合物Ⅳ转化成化合物Ⅴ的反应，使得反应速率更快，从而有利于更好地节约反应时间，使得多索茶碱杂质A的制备更加简便。更优选的，化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1：0.3-0.5。
本发明进一步设置为：所述步骤S3中，所述极性溶剂的加入质量为化合物Ⅳ的质量的5-20倍。
采用上述技术方案，通过控制极性溶剂的加入质量，有利于反应物以及催化剂更好地溶解，从而有利于催化剂更好地催化反应的进行，使得反应的产率更高。更优选的，极性溶剂的加入质量为化合物Ⅳ的质量的15倍。在本发明中，1g化合物Ⅳ对应1ml的极性溶剂即为1倍。
本发明进一步设置为：所述步骤S4中，环化试剂的加入量为化合物Ⅴ的质量的5-20倍。
采用上述技术方案，通过控制环化试剂的加入量，有利于更好地提高化合物Ⅴ的环化转化率，从而有利于更好地提高反应的产率，使得多索茶碱杂质A的收率提高；同时，使得生成的产物中不容易含有多余的原料，有利于节约原料，有利于节约成本。更优选的，环化试剂的加入量为化合物Ⅴ的质量的8-15倍。在本发明中，1g化合物Ⅴ对应1ml的环化试剂即为1倍。
本发明进一步设置为：所述步骤S4中，有机酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.1-0.5。
采用上述技术方案，通过控制有机酸与化合物Ⅴ的摩尔比，有利于有机酸更好地催化化合物Ⅴ的环化反应，使得环化反应的转化率更高，从而有利于更好地提高反应的收率以及产物的纯度，还有利于减少原料的浪费，有利于节约资源。更优选的，有机酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.1-0.2。
本发明进一步设置为：所述步骤S5中，化合物Ⅵ与有机酸的摩尔比为1:0.1-0.5。
采用上述技术方案，通过控制化合物Ⅵ与有机酸的摩尔比，有利于有机酸更好地催化化合物Ⅵ与乙二醇的反应，使得反应转化率更快更高，同时，使得反应产物的纯度更好，有利于减少原料的浪费，有利于节约资源。更优选的，化合物Ⅵ与有机酸的摩尔比为1:0.1-0.2。
本发明进一步设置为：所述步骤S5中，乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的3-10倍。
采用上述技术方案，通过控制乙二醇的加入量，有利于化合物Ⅵ更好地溶解的同时有利于乙二醇与化合物Ⅵ反应更完全，从而有利于更好地提高反应速率以及反应的转化率，使得反应的产率以及产物纯度均提高，有利于减少原料的浪费，有利于节约资源。更优选的，乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的4-5倍。在本发明中，1g化合物Ⅵ对应1ml的乙二醇即为1倍。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.通过采用1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇进行缩合、亚硝化、还原、环合、缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A，制备原料易于获得、制备工艺简单、制备周期短；
2.通过采用1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇进行缩合、亚硝化、还原、环合、缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A，制备所得的目标产物收率高、纯度可达到杂质对照品的要求，有利于为多索茶碱的杂质检测提供检测对照品，有利于更好地提高多索茶碱原料药的质量标准，有利于为多索茶碱的质量研究提供了极大的便利；
3.通过控制反应中的原料选择以及催化剂选择，并通过控制反应温度以及反应时间，有利于更好地提高反应的产率以及产物的纯度。
附图说明
图1为多索茶碱的定位图谱；
图2为多索茶碱杂质A的定位图谱；
图3为多索茶碱杂质A的1HNMR图谱；
图4为多索茶碱杂质A的13CNMR图谱；
图5为多索茶碱杂质A的COSY图谱；
图6为多索茶碱杂质A的HSQC图谱；
图7为多索茶碱杂质A的HMBC图谱。
具体实施方式
以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。
实施例1
一种多索茶碱杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、在缚酸剂的作用下，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ：将1,3-二甲基-6-氯尿嘧啶27.92g(0.1mol)、异丙醇200mL、氨基乙醛缩二甲醇5.30g(0.05mol)、N-甲基吗啉5.05g(0.05mol)依次加入反应瓶中，搅拌，并加热至回流，保持温度为30℃回流7小时，降低温度至室温，再搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼依次用纯化水100mL以及无水乙醇50mL分别洗涤一次，最后将滤饼置于45℃真空中干燥，得到淡红色固体化合物Ⅲ。
S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ：将亚硝酸钾1.95g(0.05mol)、无水乙醇200mL依次加入至反应瓶中，加入化合物Ⅲ26.07g(0.1mol)，搅拌均匀，得到中间溶液，待用。将纯水25mL、浓硫酸40.18g依次加入至另一反应瓶中，并控制温度为100℃，滴加配制好的中间溶液，在保持温度为100℃的条件下搅拌3小时，抽滤，滤饼用无水乙醇50mL洗涤一次，最后将滤饼置于45℃真空中干燥，得到紫色固体化合物Ⅳ。
S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅴ：将化合物Ⅳ19.06g(0.07mol)、铁粉6.5g、浓盐酸0.95g、无水甲醇76.24ml依次加至反应瓶中，在60℃的温度条件下搅拌20小时，抽滤，滤液减压浓缩，得到红棕色固体，加入无水乙醇100mL重结晶，并在5℃的温度条件下搅拌析晶0.5h，抽滤，采用5℃的无水乙醇10mL淋洗滤饼一次，再将滤饼置于45℃真空中干燥，得到黄色固体化合物Ⅴ。
S4、在有机酸催化作用下，化合物Ⅴ与环化试剂成环得到化合物Ⅵ：将化合物Ⅴ12.91g(0.05mol)、甲酸甲酯52mL、甲磺酸96g(1mol)依次加入至反应瓶中，搅拌，并加热至回流，保持温度为50℃的条件下回流1h，再降低温度至室温，搅拌析晶0.5h，抽滤，将滤饼置于45℃真空中干燥，得到淡黄色固体化合物Ⅵ。
S5、在有机酸催化作用下，化合物Ⅵ与乙二醇进行缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A：将化合物Ⅵ2.68g(0.01mol)、乙二醇5mL、对甲苯磺酸一水合物0.10g(0.5mmol)依次加入至反应器中，搅拌，加热至100℃，并保持温度为100℃的条件下搅拌72h，然后降低反应液温度至室温，再加入纯水40mL，搅拌，分别加入氯仿50mL萃取两次，分液，合并有机相，有机相采用饱和氯化钠溶液100mL洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体。最后加入无水乙醇15mL，搅拌加热至回流，并保持温度为100℃的条件下搅拌打浆15min，降低温度至室温，抽滤，晾干滤饼即得黄色固体多索茶碱杂质A。
在本实施例中，化合物Ⅲ为6-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶；化合物Ⅳ为6-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶；化合物Ⅴ为5-氨基-6-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶；化合物Ⅵ为1,3-二甲基-9-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮；多索茶碱杂质A为1,3-二甲基-9-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。
参见图1，多索茶碱的定位谱图的色谱分析如表1所示。
表1
Figure BDA0002376470490000121
参见图2，多索茶碱杂质A的定位谱图的色谱分析表如表2所示。
表2
Figure BDA0002376470490000122
根据表1以及表2的数据对比可得，在相同的HPLC分析方法下，对多索茶碱以及制备所得的多索茶碱杂质A进行定位检测，多索茶碱的保留时间为28.963min，制备所得的多索茶碱杂质A的保留时间为16.315min，由此可得，制备所得的多索茶碱杂质A与多索茶碱不是同一化合物。
采用型号为WNMR-I-400MHz型的核磁共振仪，以DMSO-d6作为测试溶剂，以TMS作为内标，检测制备所得的多索茶碱杂质A的1HNMR图谱和13CNMR图谱。
参见图3，多索茶碱杂质A的1HNMR图谱分析如表3所示。
表3
化学位移(ppm) 质子数 裂分情况 对应质子
3.2310 3 s H<sub>1</sub>
3.5554-3.6357 2 m H<sub>10</sub>
3.6786 3 s H<sub>3</sub>
3.7322-3.8124 2 m H<sub>11</sub>
4.5701-4.5765 2 d(J＝2.6) H<sub>8</sub>
5.1790-5.1919 1 t(J＝2.6) H<sub>9</sub>
7.5981 1 s H<sub>7</sub>
参见图4，多索茶碱杂质A的13CNMR图谱分析如表4所示。
表4
化学位移(ppm) 对应碳原子
28.0469 C<sub>1</sub>
30.9709 C<sub>3</sub>
47.6369 C<sub>8</sub>
64.8591 C<sub>10</sub>、C<sub>11</sub>
100.2828 C<sub>9</sub>
116.4395 C<sub>5</sub>
139.7723 C<sub>7</sub>
140.0884 C<sub>4</sub>
150.9391 C<sub>2</sub>
156.6586 C6
参见图5-图7，多索茶碱杂质A的二维核磁共振图谱分析如表5所示。
表5
编号 COSY相关质子 HSQC相关质子 HMBC相关质子
1 — C1与H1相关 —
2 — — C2与H1、H3远程相关
3 — C3与H3相关 —
4 — — C4与H3、H7、H8远程相关
5 — — C5与H7远程相关
6 — — C6与H1远程相关
7 — C7与H7相关 C7与H8远程相关
8 H8与H9相关 — C8与H9远程相关
9 H9与H8相关 C9与H9相关 C9与H8、H10、H11远程相关
10 H10与H11相关 C10(C11)与H10相关 —
11 H11与H10相关 C11(C10)与H11相关 —
综上所述，制备所得的多索茶碱杂质A的分子结构如下所示：
Figure BDA0002376470490000141
即制得的多索茶碱杂质A为1,3-二甲基-9-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。
实施例2：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.1mol 1,3-二甲基-6-氯尿嘧啶替换为0.1mol 1,3-二甲基-6-溴尿嘧啶。
实施例3：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.05mol氨基乙醛缩二甲醇替换为0.05mol氨基乙醛缩二乙醇。
在本实施例中，化合物Ⅲ为6-[(2,2-二乙氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶；化合物Ⅳ为6-[(2,2-二乙氧基)乙氨基]-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶；化合物Ⅴ为5-氨基-6-[(2,2-二乙氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶；化合物Ⅵ为1,3-二甲基-9-[(2,2-二乙氧基)乙氨基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮；多索茶碱杂质A为1,3-二甲基-9-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。
实施例4：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.1mol 1,3-二甲基-6-氯尿嘧啶替换为0.1mol 1,3-二甲基-6-溴尿嘧啶，同时，将0.05mol氨基乙醛缩二甲醇替换为0.05mol氨基乙醛缩二乙醇。
在本实施例中，化合物Ⅲ为6-[(2,2-二乙氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶；化合物Ⅳ为6-[(2,2-二乙氧基)乙氨基]-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶；化合物Ⅴ为5-氨基-6-[(2,2-二乙氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶；化合物Ⅵ为1,3-二甲基-9-[(2,2-二乙氧基)乙氨基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮；多索茶碱杂质A为1,3-二甲基-9-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。
实施例5：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.05mol氨基乙醛缩二甲醇替换成0.25mol。
实施例6：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.05mol氨基乙醛缩二甲醇替换成0.1mol。
实施例7：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.05mol氨基乙醛缩二甲醇替换成0.2mol。
实施例8：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.05mol氨基乙醛缩二甲醇替换成0.11mol。
实施例9：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.05mol氨基乙醛缩二甲醇替换成0.15mol。
实施例10：与实施例1的区别在于：将步骤S1中的0.05mol氨基乙醛缩二甲醇替换成0.13mol。
实施例11：与实施例10的区别在于：将步骤S1中的溶剂苯替换为无水乙醇。
实施例12：与实施例10的区别在于：将步骤S1中的溶剂苯替换为异丙醇。
实施例13：与实施例10的区别在于：将步骤S1中的缚酸剂0.05molN-甲基吗啉替换成0.05mol三乙胺。
实施例14：与实施例10的区别在于：将步骤S1中的缚酸剂0.05molN-甲基吗啉替换成0.05mol碳酸钠。
实施例15：与实施例14的区别在于：将步骤S1中的缚酸剂0.05mol碳酸钠替换成0.3mol碳酸钠。
实施例16：与实施例14的区别在于：将步骤S1中的缚酸剂0.05mol碳酸钠替换成0.1mol碳酸钠。
实施例17：与实施例14的区别在于：将步骤S1中的缚酸剂0.05mol碳酸钠替换成0.25mol碳酸钠。
实施例18：与实施例14的区别在于：将步骤S1中的缚酸剂0.05mol碳酸钠替换成0.12mol碳酸钠。
实施例19：与实施例14的区别在于：将步骤S1中的缚酸剂0.05mol碳酸钠替换成0.2mol碳酸钠。
实施例20：与实施例14的区别在于：将步骤S1中的缚酸剂0.05mol碳酸钠替换成0.16mol碳酸钠。
实施例21：与实施例10的区别在于：步骤S1中保温回流的温度控制为150℃。
实施例22：与实施例10的区别在于：步骤S1中保温回流的温度控制为100℃。
实施例23：与实施例10的区别在于：步骤S1中保温回流的温度控制为50℃。
实施例24：与实施例10的区别在于：步骤S1中保温回流的温度控制为90℃。
实施例25：与实施例10的区别在于：步骤S1中保温回流的温度控制为70℃。
实施例26：与实施例10的区别在于：将步骤S2中的0.05mol亚硝酸钾替换成0.05mol亚硝酸钠。
实施例27：与实施例26的区别在于：将步骤S2中的0.05mol亚硝酸钠替换成0.25mol亚硝酸钠。
实施例28：与实施例26的区别在于：将步骤S2中的0.05mol亚硝酸钠替换成0.1mol亚硝酸钠。
实施例29：与实施例26的区别在于：将步骤S2中的0.05mol亚硝酸钠替换成0.2mol亚硝酸钠。
实施例30：与实施例26的区别在于：将步骤S2中的0.05mol亚硝酸钠替换成0.15mol亚硝酸钠。
实施例31：与实施例26的区别在于：将步骤S2中的0.05mol亚硝酸钠替换成0.11mol亚硝酸钠。
实施例32：与实施例10的区别在于：将步骤S2中的溶剂无水乙醇替换成纯水。
实施例33：与实施例10的区别在于；将步骤S2中的40.18g浓硫酸替换成14.84g浓盐酸。
实施例34：与实施例10的区别在于；将步骤S2中的滴加中间溶液的反应温度以及保温搅拌的温度控制为60℃。
实施例35：与实施例10的区别在于；将步骤S2中的滴加中间溶液的反应温度以及保温搅拌的温度控制为35℃。
实施例36：与实施例10的区别在于；将步骤S2中的滴加中间溶液的反应温度以及保温搅拌的温度控制为30℃。
实施例37：与实施例10的区别在于；将步骤S2中的滴加中间溶液的反应温度以及保温搅拌的温度控制为25℃。
实施例38：与实施例10的区别在于；将步骤S2中的滴加中间溶液的反应温度以及保温搅拌的温度控制为20℃。
实施例39：与实施例10的区别在于：将步骤S3中的还原剂铁粉替换成氢气，将催化剂浓盐酸替换成钯碳催化剂：将化合物Ⅳ19.06g(0.07mol)、10％Pd/C 0.95g、无水甲醇76mL依次加至反应瓶中，搅拌，置换空气，持续通入氢气，并控制氢气的压力为5atm，在60℃的温度条件下搅拌20小时，抽滤，滤液减压浓缩，得到红棕色固体，加入无水乙醇100mL重结晶，并在5℃的温度条件下搅拌析晶0.5h，抽滤，采用5℃的无水乙醇10mL淋洗滤饼一次，再将滤饼置于45℃真空中干燥，得到黄色固体5-氨基-6-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶。
实施例40：与实施例39的区别在于：氢气的压力为3atm。
实施例41：与实施例39的区别在于：氢气的压力为1atm。
实施例42：与实施例41的区别在于：将步骤S3中的0.95g10％Pd/C替换成20.97g10％Pd/C，使得化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1：1.1。
实施例43：与实施例41的区别在于：将步骤S3中的0.95g10％Pd/C替换成1.91g10％Pd/C，使得化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1：0.1。
实施例44：与实施例41的区别在于：将步骤S3中的0.95g10％Pd/C替换成19.06g10％Pd/C，使得化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1：1。
实施例45：与实施例41的区别在于：将步骤S3中的0.95g10％Pd/C替换成30.50g10％Pd/C，使得化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1：1.6。
实施例46：与实施例41的区别在于：将步骤S3中的0.95g10％Pd/C替换成5.72g10％Pd/C，使得化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1：0.3。
实施例47：与实施例41的区别在于：将步骤S3中的0.95g10％Pd/C替换成9.53g10％Pd/C，使得化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1：0.5。
实施例48：与实施例41的区别在于：步骤S3中的无水甲醇的加入量为化合物Ⅳ的质量的21倍。
实施例49：与实施例41的区别在于：步骤S3中的无水甲醇的加入量为化合物Ⅳ的质量的5倍。
实施例50：与实施例41的区别在于：步骤S3中的无水甲醇的加入量为化合物Ⅳ的质量的20倍。
实施例51：与实施例41的区别在于：步骤S3中的无水甲醇的加入量为化合物Ⅳ的质量的13倍。
实施例52：与实施例41的区别在于：步骤S3中的无水甲醇的加入量为化合物Ⅳ的质量的15倍。
实施例53：与实施例41的区别在于：步骤S3中的保温搅拌的温度控制为45℃。
实施例54：与实施例41的区别在于：步骤S3中的保温搅拌的温度控制为35℃。
实施例55：与实施例41的区别在于：步骤S3中的保温搅拌的温度控制为30℃。
实施例56：与实施例41的区别在于：步骤S3中的保温搅拌的温度控制为25℃。
实施例57：与实施例41的区别在于：步骤S3中的保温搅拌的温度控制为20℃。
实施例58：与实施例10的区别在于：将步骤S4中的环化试剂甲酸甲酯替换成原甲酸三甲酯。
实施例59：与实施例58的区别在于：步骤S4中的原甲酸三甲酯的加入量为化合物Ⅴ的质量的21倍。
实施例60：与实施例58的区别在于：步骤S4中的原甲酸三甲酯的加入量为化合物Ⅴ的质量的5倍。
实施例61：与实施例58的区别在于：步骤S4中的原甲酸三甲酯的加入量为化合物Ⅴ的质量的20倍。
实施例62：与实施例58的区别在于：步骤S4中的原甲酸三甲酯的加入量为化合物Ⅴ的质量的16倍。
实施例63：与实施例58的区别在于：步骤S4中的原甲酸三甲酯的加入量为化合物Ⅴ的质量的8倍。
实施例64：与实施例58的区别在于：步骤S4中的原甲酸三甲酯的加入量为化合物Ⅴ的质量的12倍。
实施例65：与实施例58的区别在于：步骤S4中的原甲酸三甲酯的加入量为化合物Ⅴ的质量的15倍。
实施例66：与实施例10区别在于：将步骤S4中的有机酸甲磺酸替换成对甲苯磺酸，并同时控制对甲苯磺酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1：0.05。
实施例67：与实施例66的区别在于：改变对甲苯磺酸的加入量，使得步骤S4中的对甲苯磺酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1：0.6。
实施例68：与实施例66的区别在于：改变对甲苯磺酸的加入量，使得步骤S4中的对甲苯磺酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1：0.3。
实施例69：与实施例66的区别在于：改变对甲苯磺酸的加入量，使得步骤S4中的对甲苯磺酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1：0.4。
实施例70：与实施例66的区别在于：改变对甲苯磺酸的加入量，使得步骤S4中的对甲苯磺酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1：0.5。
实施例71：与实施例66的区别在于：改变对甲苯磺酸的加入量，使得步骤S4中的对甲苯磺酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1：0.1。
实施例72：与实施例66的区别在于：改变对甲苯磺酸的加入量，使得步骤S4中的对甲苯磺酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1：0.2。
实施例73：与实施例65的区别在于：步骤S4中的保温回流的温度控制为65℃。
实施例74：与实施例65的区别在于：步骤S4中的保温回流的温度控制为75℃。
实施例75：与实施例65的区别在于：步骤S4中的保温回流的温度控制为80℃。
实施例76：与实施例65的区别在于：步骤S4中的保温回流的温度控制为90℃。
实施例77：与实施例65的区别在于：步骤S4中的保温回流的温度控制为100℃。
实施例78：与实施例10的区别在于：将步骤S5中的有机酸对甲苯磺酸一水合物替换成对甲苯磺酸，并控制化合物Ⅵ与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.05。
实施例79：与实施例78的区别在于：改变步骤S5中的对甲苯磺酸的加入量，控制控制化合物Ⅵ与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.6。
实施例80：与实施例78的区别在于：改变步骤S5中的对甲苯磺酸的加入量，控制控制化合物Ⅵ与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.3。
实施例81：与实施例78的区别在于：改变步骤S5中的对甲苯磺酸的加入量，控制控制化合物Ⅵ与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.4。
实施例82：与实施例78的区别在于：改变步骤S5中的对甲苯磺酸的加入量，控制控制化合物Ⅵ与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.5。
实施例83：与实施例78的区别在于：改变步骤S5中的对甲苯磺酸的加入量，控制控制化合物Ⅵ与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.1。
实施例84：与实施例78的区别在于：改变步骤S5中的对甲苯磺酸的加入量，控制控制化合物Ⅵ与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.2。
实施例85：与实施例10的区别在于：改变步骤S5中的乙二醇加入量，控制乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的11倍。
实施例86：与实施例10的区别在于：改变步骤S5中的乙二醇加入量，控制乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的3倍。
实施例87：与实施例10的区别在于：改变步骤S5中的乙二醇加入量，控制乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的6倍。
实施例88：与实施例10的区别在于：改变步骤S5中的乙二醇加入量，控制乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的10倍。
实施例89：与实施例10的区别在于：改变步骤S5中的乙二醇加入量，控制乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的4倍。
实施例90：与实施例10的区别在于：改变步骤S5中的乙二醇加入量，控制乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的5倍。
实施例91：与实施例84的区别在于：步骤S5中的加热温度以及保温搅拌温度控制为130℃，搅拌时间控制为12h。
实施例92：与实施例84的区别在于：步骤S5中的加热温度以及保温搅拌温度控制为110℃，搅拌时间控制为60h。
实施例93：与实施例84的区别在于：步骤S5中的加热温度以及保温搅拌温度控制为115℃，搅拌时间控制为30h。
实施例94：与实施例84的区别在于：步骤S5中的加热温度以及保温搅拌温度控制为120℃，搅拌时间控制为10h。
实施例95
一种多索茶碱杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、在缚酸剂的作用下，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ：将1,3-二甲基-6-氯尿嘧啶17.45g(0.1mol)、异丙醇200mL、氨基乙醛缩二甲醇13.78g(0.13mol)、碳酸钠15.9g(0.15mol)依次加入反应瓶中，搅拌，并加热至回流，保持温度为65℃回流7小时，降低温度至室温，再搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼依次用纯化水100mL以及无水乙醇50mL分别洗涤一次，最后将滤饼置于45℃真空中干燥，得到淡红色固体化合物Ⅲ。
S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ：将亚硝酸钠7.59g(0.11mol)、纯水200mL依次加入至反应瓶中，加入化合物Ⅲ26.07g(0.1mol)，搅拌均匀，得到中间溶液，待用。将无水乙醇25mL、浓盐酸14.84g依次加入至另一反应瓶中，并控制温度为100℃，滴加配制好的中间溶液，在保持温度为20℃的条件下搅拌3小时，抽滤，滤饼用无水乙醇50mL洗涤一次，最后将滤饼置于45℃真空中干燥，得到紫色固体化合物Ⅳ。
S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅴ：将化合物Ⅳ19.06g(0.07mol)、10％Pd/C 7.62g、无水甲醇286ml依次加至反应瓶中，搅拌，置换空气，持续通入氢气，并控制氢气的压力为1atm，在20℃的温度条件下搅拌20小时，抽滤，滤液减压浓缩，得到红棕色固体，加入无水乙醇100mL重结晶，并在5℃的温度条件下搅拌析晶0.5h，抽滤，采用5℃的无水乙醇10mL淋洗滤饼一次，再将滤饼置于45℃真空中干燥，得到黄色固体化合物Ⅴ。
S4、在有机酸催化作用下，化合物Ⅴ与环化试剂成环得到化合物Ⅵ：将化合物Ⅴ12.91g(0.05mol)、原甲酸三甲酯129mL、对甲苯磺酸86.1g(0.5mol)依次加入至反应瓶中，搅拌，并加热至回流，保持温度为85℃的条件下回流1h，再降低温度至室温，搅拌析晶0.5h，抽滤，将滤饼置于45℃真空中干燥，得到淡黄色固体化合物Ⅵ。
S5、在有机酸催化作用下，化合物Ⅵ与乙二醇进行缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A：将化合物Ⅵ2.68g(0.01mol)、乙二醇13mL、对甲苯磺酸0.34g(0.002mmol)依次加入至反应器中，搅拌，加热至120℃，并保持温度为120℃的条件下搅拌10h，然后降低反应液温度至室温，再加入纯水40mL，搅拌，分别加入氯仿50mL萃取两次，分液，合并有机相，有机相采用饱和氯化钠溶液100mL洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体。最后加入无水乙醇15mL，搅拌加热至回流，并保持温度为100℃的条件下搅拌打浆15min，降低温度至室温，抽滤，晾干滤饼即得黄色固体多索茶碱杂质A。
在本实施例中，化合物Ⅲ为6-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶；化合物Ⅳ为6-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶；化合物Ⅴ为5-氨基-6-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶；化合物Ⅵ为1,3-二甲基-9-[(2,2-二甲氧基)乙氨基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮；多索茶碱杂质A为1,3-二甲基-9-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。
实施例2-95最终生成的物质采用与实施例1相同的检测分析方法进行检测分析，分析结果与实施例1的几乎相同，仅存在产率和纯度上的差别。
实验1
分别检测并记录以上实施例的各步骤的产率(％)以及终产物多索茶碱杂质A的纯度(％)。记录数据见表6。
表6
Figure BDA0002376470490000261
Figure BDA0002376470490000271
Figure BDA0002376470490000281
Figure BDA0002376470490000291
Figure BDA0002376470490000301
Figure BDA0002376470490000311
根据表1中实施例1-4的数据对比可得，通过采用不同的原料制备多索茶碱杂质A，在一定程度上有利于提高多索茶碱杂质A的产率以及纯度。根据表1中实施例1与实施例5-10的数据对比可得，通过控制反应原料的摩尔比，有利于步骤S1的反应更加完全，从而有利于更好地提高步骤S1的产率以及纯度，从而在一定程度上有利于提高步骤S2-S5的产率，使得终产物多索茶碱杂质A的产率在一定程度上有所提高。根据表1中实施例10-12的数据对比可得，通过控制步骤S1中的溶剂种类，有利于原料更好地溶解，从而有利于原料更完全地反应，有利于更好地提高步骤S1的产率以及产物的纯度，进而在一定程度上有利于提高步骤S2-S5的产率，使得终产物多索茶碱杂质A的产率在一定程度上有所提高。根据表1中实施例10与实施例13-14的数据对比可得，通过控制步骤S1中的缚酸剂种类，有利于更好地促进步骤S1的反应的进行，使得步骤S1的反应产率更高，还在一定程度上有利于提高步骤S1的产物纯度，从而在一定程度上有利于提高步骤S2-S5的产率。根据表1中实施例14-20的数据对比可得，通过控制步骤S1中1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与缚酸剂的摩尔比，有利于反应更完全地进行，从而有利于更好地提高反应的转化率，使得步骤S1的反应产率更高，还在一定程度上有利于步骤S1的产物纯度，从而在一定程度上有利于提高步骤S2-S5的产率。根据表1中实施例10与实施例21-25的数据对比可得，通过控制步骤S1的反应温度，有利于步骤S1的反应物更好地完全转化，从而有利于更好地提高步骤S1的反应产率，同时，在一定程度上有利于提高步骤S1的反应产物的纯度，进而在一定程度上有利于提高步骤S2-S5的产率。根据表1中实施例10与实施例26的数据对比可得，通过控制步骤S2中的亚硝化剂的种类，在一定程度上有利于提高步骤S2的转化率，使得步骤S2的反应产率提高，同时，还在一定程度上有利于提高步骤S2的产物纯度，从而在一定程度上有利于提高步骤S3-S5的产率。根据表1中实施例26-31的数据对比可得，通过控制步骤S2中的化合物Ⅲ与亚硝化剂的摩尔比，有利于更好地提高步骤S2的反应转化率，使得步骤S2的产率更高，同时，还在一定程度上有利于提高步骤S2的产物纯度，从而在一定程度上有利于提高步骤S3-S5的产率。根据表1中实施例10与实施例32-33的数据对比可得，通过控制步骤S2中的溶剂或酸的种类，在一定程度上有利于更好地促进步骤S2的反应进行，使得步骤S2的产率更高。根据表1中实施例41与实施例34-38的数据对比可得，通过控制步骤S2的反应温度，有利于更好地提高步骤S2的反应转化率，使得步骤S2的反应产率更高，同时，还有利于提高步骤S2的产物纯度，从而在一定程度上有利于提高步骤S3-S5的产率。根据表1中实施例10与实施例39的数据对比可得，通过控制步骤S3中的还原剂以及催化剂的种类，有利于步骤S3的反应更好地完全转化，从而有利于在一定程度上有利于提高步骤S3的产率，还在一定程度上有利于提高步骤S3的产物纯度，进而使得步骤S4-S5的反应产率在一定程度上有所提高。根据表1中实施例39-41的数据对比可得，通过控制氢气的压力，在一定程度上有利于更好地促进步骤S3的反应进行，使得步骤S3的产率更高。根据表1中实施例41-47的数据对比可得，通过控制步骤S3中的化合物Ⅳ与催化剂的质量比，有利于催化剂更好地催化步骤S3的反应，从而在一定程度上有利于更好地提高步骤S3的反应产率，同时，还在一定程度上有利于提高步骤S3的产物纯度，进而在一定程度上有利于更好地提高步骤S4-S5的反应产率。根据表1中实施例41与实施例48-52的数据对比可得，通过控制步骤S3中的溶剂加入量，有利于更好地提高步骤S3的反应转化率，使得步骤S3的反应产率提高，同时，还在一定程度上有利于提高步骤S3的产物纯度，从而使得步骤S4-S5的反应产率在一定程度上有所提高。根据表1中实施例41与实施例53-57的数据对比可得，通过控制步骤S3的反应温度，有利于更好地提高步骤S3的反应转化率，从而有利于更好地提高步骤S3的反应产率。根据表1中实施例10与实施例58的数据对比可得，通过控制步骤S4中的环化试剂的种类，在一定程度上有利于更好地促进步骤S4的反应进行，从而有利于更好地提高步骤S4的反应产率。根据表1中实施例58-65的数据对比可得，通过控制步骤S4中的环化试剂的加入量，有利于步骤S4的反应物更好地完全反应并完全转化，从而有利于更好地提高步骤S4的反应产率，同时，还在一定程度上有利于提高步骤S4的产物纯度，进而在一定程度上有利于提高步骤S5的产率。根据表1中实施例10与实施例66的数据对比可得，通过控制步骤S4中的有机酸的种类，有利于更好地促进步骤S4的反应进行，使得步骤S4的反应产率更高。根据表1中实施例66-72的数据对比可得，通过控制步骤S4中的有机酸与化合物Ⅴ的摩尔比，有利于步骤S4中的反应物更好地转化完全，从而在一定程度上有利于更好地提高步骤S4的反应产率；同时，还在一定程度上有利于提高步骤S4的产物纯度，进而在一定程度上有利于更好地提高步骤S5的反应转化率，使得步骤S5的产率在一定程度上得以提高。根据表1中实施例65与实施例73-77的数据对比可得，通过控制步骤S4的反应温度，有利于更好地促进步骤S4的反应进行，使得步骤S4的产率更高，同时，还有利于更好地提高步骤S4的产物纯度，从而在一定程度上有利于提高步骤S5的反应产率。根据表1中实施例10与实施例78的数据对比可得，通过控制步骤S5中的有机酸的种类，有利于更好地催化步骤S5的反应进行，使得步骤S5的反应产率更高，同时，还在一定程度上有利于提高步骤S5的产物纯度。根据表1中实施例78-84的数据对比可得，通过控制步骤S5中的化合物Ⅵ与有机酸的摩尔比，有利于有机酸更好地催化步骤S5的反应，使得步骤S5的产率更高，还在一定程度上有利于提高步骤S5的产物纯度。根据表1中实施例10与实施例85-90的数据对比可得，通过控制步骤S5中的乙二醇的加入量，有利于步骤S5的反应物更好地完全转化，从而有利于更好提高步骤S5的反应产率，同时，还有利于更好地提高步骤S5的产物纯度。根据表1中实施例84与实施例91-94的数据对比可得，通过控制步骤S5的反应温度以及反应时间，有利于更好地促进步骤S5的反应进行，使得步骤S5的产物纯度更高。根据表1中实施例1-94与实施例95的数据对比可得，通过控制各步骤的反应原料、原料用量以及反应条件，有利于更好地促进各步骤的反应进行，使得各步骤的反应产率更高，产物纯度更高。
本发明制备所得的多索茶碱杂质A的产量均为克级的，与现有技术的分离提纯技术只能提取到毫克级的相比，大大提高了多索茶碱杂质A的产量，有利于更好地提高多索茶碱原料药的质量标准，从而为多索茶碱的质量研究提供了极大的便利。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
S1、在缚酸剂的作用下，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ；
S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ；
S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅴ；
S4、在有机酸催化作用下，化合物Ⅴ与环化试剂成环得到化合物Ⅵ；
S5、在有机酸催化作用下，化合物Ⅵ与乙二醇进行缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A；
其制备路线如下：
Figure FDA0002376470480000011
其中，X为Cl或Br；R1为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与缚酸剂的摩尔比为1:1-2.5。
4.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S2中，化合物Ⅲ与亚硝化剂的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S3中，化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1:0.1-1。
6.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S3中，所述极性溶剂的加入质量为化合物Ⅳ的质量的5-20倍。
7.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S4中，环化试剂的加入量为化合物Ⅴ的质量的5-20倍。
8.根据权利要求1-2任一所述的一多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S4中，有机酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.1-0.5。
9.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S5中，化合物Ⅵ与有机酸的摩尔比为1:0.1-0.5。
10.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S5中，乙二醇的加入量为化合物Ⅵ的质量的3-10倍。
CN202010067785.XA 2019-12-27 2020-01-20 一种多索茶碱杂质a的制备方法 Pending CN113045572A (zh)

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CN114805355A (zh) * 2022-04-26 2022-07-29 石家庄四药有限公司 一种多索茶碱异构体杂质及从多索茶碱反应液中分离该异构体杂质的方法

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