CN113039175B

CN113039175B - 芳基磺酰基丙烯腈的制备方法

Info

Publication number: CN113039175B
Application number: CN201980075330.8A
Authority: CN
Inventors: 亚科·希尔图宁; 彼得里·索米宁; 伊万·欧吉巴洛夫; 阿因·乌斯塔勒
Original assignee: Kemira Oyj
Current assignee: Kemira Oyj
Priority date: 2018-11-05
Filing date: 2019-11-04
Publication date: 2024-02-20
Anticipated expiration: 2039-11-04
Also published as: EP3877361C0; US20220002241A1; EP3877361A1; FI20185934A1; EP3877361B1; WO2020094917A1; FI20185934A; CA3118373A1; FI129733B; CN113039175A

Abstract

本发明涉及制备芳基磺酰基丙烯腈的方法。由芳基磺酰卤开始的反应由包含过渡金属的催化剂化合物进行催化。该方法能够规模放大，环境无害，并以高产率提供产物。

Description

芳基磺酰基丙烯腈的制备方法

技术领域

本发明涉及一种由芳基磺酰基卤化物(arylsulfonyl halide)的催化反应制备芳基磺酰基丙烯腈(arylsulfonylpropenenitrile)的方法。该方法减少了所需的有害化学品的量，并减少了所产生的化学废物的量，以促进此类化合物更环境无害的制造工艺，能够规模放大，并以高收率提供产品。

背景技术

据已经发现，引入乙烯基芳烃磺酰基部分(vinylarenesulfonyl moiety)的化合物作为抗帕金森氏(Parkinson)病的潜在神经保护剂、抗非洲昏睡病的抗锥虫剂和通过抑制分选酶SrtA同工型对抗金黄色葡萄球菌的手段(仅举几例而言)，在生物学上很有意义。合成上，乙烯基芳烃磺酰基由于具有充当迈克尔(Michael)受体的能力并由于其多种环加成反应，非常令人感兴趣。

申请人最近还提交了公开芳基磺酰基丙烯腈作为杀生物剂的数种用途的申请，这进一步增加了对大规模合成这类化合物的强劲方法的兴趣。

这些化合物的已知合成方法通常具有一个或多个缺点，限制了它们在所需化合物的大规模合成中的实用性。这些缺点包括低反应性导致收率低和反应时间太长，起始原料昂贵，分离过程复杂以及使用有毒、挥发性和/或易燃溶剂。

为了能够进一步探索芳基磺酰基丙烯腈在许多应用领域中的有用性，需要适合于这些化合物大规模合成的简单而成本有效并且对环境无害的方法。

发明内容

令人惊讶的是，据发现，在合适的催化剂存在下，使用与合适的乙烯基化合物如丙烯腈的反应，由廉价的亚磺酸酯能够很容易地合成芳基磺酰基丙烯腈。使用合适而有效的催化剂驱动该反应中的转化能够使用较少量的反应物和较短的反应时间，导致以废物减少和能量需求降低的形式显著地节省了成本。

本发明的一个方面是一种通过与合适烯烃的催化反应从芳基磺酰卤制备通式(I)的化合物的方法，其中R₁、R₂和R₃独立地代表氢原子；卤素原子；羟基；氨基；烷基氨基；烷基；羟烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷基或烷氧基；或具有1-10个碳原子的酰胺基。反应中形成的中间体经过碱催化消除卤化物，而以高收率获得目标化合物。该目标化合物的R-基团能够根据所述化合物的所需用途而变化。

附图说明

图1显示了用于合成芳基磺酰基丙烯腈的反应的方案。

具体实施方式

正如本文所用，术语“催化剂配合物(catalyst complex)”用于描述能够催化化学反应的具有总净电荷为零的单独原子、原子团或分子的组合。催化剂配合物本身包含中心原子、原子团或分子以及配体。这种催化剂配合物的非限制性实例是碘化铜三乙胺盐酸盐配合物(CuI-HCl*TEA)。

本文描述了一种制备芳基磺酰基丙烯腈的方法。该方法实现了用作起始原料的芳基磺酰卤向所需的芳基磺酰基丙烯腈的快速转化。可选地，该反应中使用的芳基磺酰卤分开合成或原位生成。令人惊讶的是，据发现，通过使用包含金属卤化物和有机化合物的盐的有效催化剂配合物，该反应的速度和转化率大大提高。

先前报道的乙烯基芳烃磺酰基化合物的合成均具有各种缺点，这些缺点在将生产规模扩大到工业规模时限制了这些方法的实用性。

一个主要问题源自由于多种原因而被禁止使用或不推荐使用的溶剂。先前公开的乙烯基芳烃磺酰基化合物合成中使用的溶剂包括二氯甲烷(对环境有害，易挥发)、***(有害，形成***性过氧化物，易挥发，极易燃)、N,N-二甲基甲酰胺(有毒)、乙酸乙酯(有害，易挥发，易燃)和乙腈(轻度毒性，易挥发，涉及可用性的间歇性问题、易燃、昂贵)，以及其中丙烯腈也充当溶剂的纯净(neat)条件。

在某些情况下，在已知方法中使用的某些起始原料要么不能以批量和/或实验室规模从商业上获得，要么太昂贵以致于无法使之进行实际使用。因此，对于开发一种用于合成乙烯基芳烃磺酰基化合物的简单、经济、可规模放大和对环境无害的方法，仍存需要。

在本公开中，证实了使用催化反应由相应的卤化物有效合成式(I)的芳基磺酰基丙烯腈是可能的。与传统的合成方法相比，这导致反应时间缩短，转化率提高，杂质曲线改善，并具有使用环境无害溶剂的能力。

在本发明的一个实施方式中，R₁、R₂和R₃独立地代表氢原子；卤素原子；羟基；氨基；具有1-4个碳原子的烷基氨基；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷基，或具有1-4个碳原子的烷氧基；或具有1-10个碳原子的酰氨基(acylamido)。

在本发明的另一个实施方式中，R₁代表甲基；乙基，丙基；丁基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；正丁氧基；或叔丁氧基；并且R₂和R₃独立地代表氢原子；甲基；乙基，丙基；丁基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；正丁氧基；叔丁氧基。

在本发明的一个优选实施方式中，R₁代表4-位上的甲基，而R₂和R₃均代表氢，如式(II)中所示。

在本发明的一个实施方式中，所使用的有机溶剂选自下组：环丁砜、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、碳酸丙二酯、乙腈或2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、非对称醚、聚乙二醇或其任何混合物。在另一个实施方式中，所使用的有机溶剂是乙腈、环丁砜、1,4-二氧六环或其任何混合物，优选环丁砜。

在本发明的一个实施方式中，该磺酰卤为碘化物、溴化物、氯化物、氟化物或其混合物，优选氯化物。

在本发明的另一个实施方式中，水以0.1％-20％(V/V)，优选3％-10％(V/V)，最优选5％(V/V)的量添加至有机溶剂中，以进一步提高反应速度和转化率。

在本发明还有的另一个实施方式中，反应期间有机溶剂中所含的水的量小于50％(V/V)，小于20％(V/V)，小于15％(V/V)，小于10％(V/V)，小于5％(V/V)，小于2％(V/V)，小于1％(V/V)，小于0.5％(V/V)，小于0.2％(V/V)，小于0.1％(V/V)，或为0％(V/V)。

在本发明还有的另一个实施方式中，反应期间有机溶剂中所含的水的量大于50％(V/V)，大于20％(V/V)，大于15％(V/V)，大于10％(V/V)，大于5％(V/V)，大于2％(V/V)，大于1％(V/V)，大于0.5％(V/V)，大于0.2％(V/V)，或大于0.1％(V/V)。

在本发明的一个实施方式中，该催化剂配合物包含无机卤化物和有机化合物的盐。

在本发明的一个实施方式中，该无机卤化物是金属卤化物，优选过渡金属卤化物，更优选铜卤化物。

在本发明的一个实施方式中，该催化剂配合物包含选自包含碘化铜、溴化铜、氟化铜、氯化铜或其混合物的组中的卤化铜。在一个实施方式中，该催化剂配合物包含碘化铜、氯化铜或其混合物。

在本发明的一个实施方式中，该卤化铜可以是Cu(I)或Cu(II)的卤盐。

在本发明的一个实施方式中，该卤化铜的铜和卤化物组分可以分开加入。在本发明的一个具体实施方式中，该铜离子以氯化铜、溴化铜、碘化铜或其任何混合物的形式加入。在另一个具体实施方式中，该卤化物以任何合适的有机或无机卤盐的形式加入，优选卤化钾、卤化钠、卤化锂、四甲基卤化铵、四乙基卤化铵或其任何混合物，更优选碘化钾、碘化钠、碘化锂、四甲基碘化铵、四乙基碘化铵或其任何混合物。

在本发明的一个实施方式中，该盐是酸和碱的盐，优选有机碱和无机酸的盐，更优选胺和无机酸的盐，最优选三乙胺盐酸盐。

在本发明的一个实施方式中，所有的起始材料都以一份加入所述反应容器中。

在本发明的一个实施方式中，丙烯腈以一份加入到磺酰卤和催化剂配合物在溶剂中的搅拌溶液中。在本发明的另一个实施方式中，丙烯腈以两份加入所述磺酰卤和催化剂配合物在溶剂中的搅拌溶液中。在本发明的另一个实施方式中，丙烯腈以至少三份加入到所述磺酰卤和催化剂配合物在溶剂中的搅拌溶液中。

在一个具体实施方式中，丙烯腈以连续添加的方式添加到所述反应混合物中。

在本发明的一个具体实施方式中，该催化剂配合物包含氯化铜、碘化铜或其混合物和三乙胺盐酸盐。在本发明的一个非常具体的实施方式中，该催化剂配合物包含碘化铜和三乙胺盐酸盐。

在本发明的一个实施方式中，该催化剂配合物相对于无机卤化物包含摩尔过量的有机盐。在本发明的具体实施方式中，该催化剂配合物相对于无机卤化物的摩尔量包含5或更低，3或更低，2或更低，或1.5或更低当量的有机盐。

在本发明的一个实施方式中，相对于磺酰卤的量，向所述反应混合物中加入的催化剂配合物的量为小于30mol％，小于15mol％，或10mol％的催化剂配合物。

在本发明的一个实施方式中，向所述反应混合物中加入的催化剂配合物的量相对于所述磺酰卤的量为至少5％，至少2％，至少1％，至少0.5％，或至少0.1％。

在本发明的一个实施方式中，相对于所述磺酰卤的量使用的丙烯腈的量(以mol计)为小于5当量，小于4当量，小于3当量，小于2当量，小于1.5当量，小于1.2当量或1当量。

在本发明的另一个实施方式中，相对于磺酰卤的量使用的丙烯腈的量(以mol计)为至少1当量，至少1.1当量，至少1.2当量，至少1.5当量，至少2当量，或至少3当量。

本发明能够以短反应时间完成反应。在本发明的一个实施方式中，生成芳基磺酰基丙烯腈化合物所需的反应时间小于24小时，优选小于12小时，最优选8小时或更短。

本发明能够在低反应温度下完成反应。在本发明的一个实施方式中，该反应在200℃或更低，175℃或更低，优选150℃或更低，最优选125℃或更低的温度下进行。

在本发明的一个实施方式中，该反应温度大于75℃，大于50℃，或大于20℃。

对于本领域技术人员显而易见的是，反应运行温度的选择也将受技术方面如所用反应器的类型的影响。作为非限制性实例，应该注意的是，相对较低的丙烯腈沸点(77℃)限制了使用向大气开放的反应器进行该反应的温度。反应温度的优化被当成是本领域技术人员常规履行的任务。

在本发明的一个具体实施方式中，该反应可以通过本领域技术人员已知的任何方式进行加热。可以使用的加热方式的非限制性实例包括使用油浴、沙浴或金属加热块的热加热，或使用微波加热。

在本发明的一个实施方式中，该反应在间歇式反应器(batch reactor)或连续流式反应器中进行。基于本文公开的方法的合成可以在间歇式反应器中或在连续流式反应器中使用。使用流式反应器装置会增加实现反应物完全混合以及在线监测反应进程的能力。为了至少部分克服该限制，间歇式反应器需要强烈搅拌所述反应混合物。

在该反应的一个实施方式中，消除步骤使用碱进行，该碱优选选自包含无机或有机碱的组中。在另一个实施方式中，该碱是无机碳酸盐、无机氢氧化物、无机碳酸氢盐、有机碱或其混合物。在一个进一步的实施方式中，该碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、有机胺或其混合物。在一个具体实施方式中，该碱是碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、三甲胺、二乙胺、乙酸钠、哌啶、吡啶或其混合物，优选是三乙胺或碳酸氢钠。

当与先前使用的方法相比时，该催化反应会生成杂质曲线改善的产物混合物，包括更高的(E)/(Z)异构体比率。这既简化了纯化，又提高了所需产物的总产率。在本发明的一个实施方式中，产物中存在的双键基本上呈纯(E)取向。

在本发明的一个实施方式中，所用的芳基磺酰卤有效地原位生成，从而导致一锅法制备芳基磺酰基丙烯腈，从而简化了整个生产过程。

通过加入催化剂，反应速度显著提高。一个附加的优点是该反应还给出了更高的最终转化率。

通过消除反应完成所述合成，其中先前形成的卤化物用合适的碱处理从而生成所需的芳基磺酰基丙烯腈。该碱可以是有机或无机碱，如碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、三甲胺、二乙胺、乙酸钠、哌啶、吡啶或其混合物，优选三乙胺或碳酸氢钠。

在本发明的一个实施方式中，该催化剂配合物在反应之前立即由相应的酸和碱制备，因为该配合物高度不稳定并在储存时会分解。在本反应的另一个实施方式中，该催化剂配合物是在使用前立即原位制备，以最小化催化剂在反应之前的分解。

在本发明的另一个实施方式中，该芳基磺酰卤进行有效的原位制备，以导致一锅法合成芳基磺酰基丙烯腈。

在本发明的一个实施方式中，所需产物通过使用合适的有机溶剂或包含有机溶剂的合适混合物进行结晶而从所述反应混合物中分离出来。在本发明的另一个实施方式中，所需产物通过从合适有机溶剂或包含有机溶剂的合适混合物中的重结晶而进行纯化。

实验部分

下面借助于实施例描述本发明。实施例仅出于举例说明性目的提供，它们并不限制本发明的范围。

实施例

实施例1：催化剂配合物的制备

在油浴中，在约60℃下，将0.99g(5.2mmol)CuI和1.07g(7.8mmol)三乙胺盐酸盐(TEA·HCl)溶解于3mL乙腈中，从而形成澄清的棕色溶液。

实施例2：(E)-3-甲苯磺酰基丙烯腈的合成：

将1.906g(10.0mmol)甲苯磺酰氯和1.31mL(2当量)丙烯腈与2.85mL环丁砜一起加入反应容器中；开始磁力搅拌，并将油浴设定为100℃。将0.206g(0.15当量)催化剂(CuI-TEA·HCl)的溶液以一份加入所述热反应混合物中。反应混合物在100℃下搅拌3h，并通过HPLC进行监测。

反应混合物冷却至室温，倾入1.4mL三乙胺(TEA)在20mL纯净水中的溶液中。滤出生成的沉淀，并用纯水(2×5mL)和0.3M HCl(2×5mL)洗涤，并干燥所收集的褐色沉淀。粗产量为1.85g(E)-3-甲苯磺酰基丙烯腈(89％)。

该粗沉淀在50mL***中超声处理，并滤出不溶沉淀物。母液真空浓缩至1/3体积(40℃，P＝650torr)，产物开始沉淀。滤出沉淀，并在过滤器上用冷***(2×5mL)洗涤，并随后在冻干机上干燥。纯(E)-3-甲苯磺酰基丙烯腈为白色晶体，产量为1.13g(54％)。

产物的特性(identity)和纯度通过NMR和HPLC-MS确认。

Claims

1.一种用于制备通式(I)的化合物的方法

其中R₁代表甲基；乙基，丙基；丁基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；

异丙氧基；正丁氧基；或叔丁氧基；且R₂和R₃独立地代表氢原子；

甲基；乙基，丙基；丁基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；

正丁氧基；叔丁氧基；所述方法包括以下步骤：

i)在溶剂中混合磺酰卤、丙烯腈和催化剂，和

ii)添加碱以消除卤化物从而形成所需产物，

其特征在于所述催化剂是包含无机卤化物和有机化合物的盐的配合物，所述配合物在添加到反应混合物之前立即制备，并且所述溶剂包含有机溶剂；其中所述无机卤化物是过渡金属卤化物，所述过渡金属卤化物是铜卤化物，并且所述盐是胺和无机酸的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在式(I)中：

R₁代表4-位的甲基，并且

R₂和R₃代表氢原子。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述磺酰卤是碘化物、溴化物、氯化物、氟化物或其混合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述磺酰卤是氯化物。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中催化剂配合物包含铜卤化物，并且所述卤化物是碘化物、溴化物、氟化物、氯化物或其混合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述铜卤化物是碘化物、氟化物或其混合物。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述胺和无机酸的盐是三乙胺盐酸盐。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中相对于所述磺酰卤的量，催化剂配合物的量低于30mol％的催化剂配合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中相对于所述磺酰卤的量，催化剂配合物的量低于15mol％的催化剂配合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中相对于所述磺酰卤的量，催化剂配合物的量是10mol％的催化剂配合物。

11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述有机溶剂是环丁砜、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、碳酸丙二酯、乙腈或其任何混合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂是乙腈、环丁砜、1,4-二氧六环或其任何混合物。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂是环丁砜。

14.根据权利要求1或2所述的方法，其中反应在低于200℃的温度下进行。

15.根据权利要求14所述的方法，其中反应在低于175℃的温度下进行。

16.根据权利要求15所述的方法，其中反应在低于150℃的温度下进行。

17.根据权利要求16所述的方法，其中反应在低于125℃的温度下进行。

18.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤ii)中用于消除的碱是有机碱或无机碱。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述无机碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠或其混合物。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述无机碱为碳酸氢钠。

21.根据权利要求18所述的方法，其中所述有机碱是三乙胺、二乙胺、三甲胺、乙酸钠、哌啶、吡啶或其混合物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述有机碱是三乙胺。