CN1130349C - 苯基－烷基－咪唑类型的h3受体配体 - Google Patents

苯基－烷基－咪唑类型的h3受体配体 Download PDF

Info

Publication number
CN1130349C
CN1130349C CN98812981A CN98812981A CN1130349C CN 1130349 C CN1130349 C CN 1130349C CN 98812981 A CN98812981 A CN 98812981A CN 98812981 A CN98812981 A CN 98812981A CN 1130349 C CN1130349 C CN 1130349C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
solvate
salt
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98812981A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1285822A (zh
Inventor
R·G·阿斯兰尼亚
K·D·麦科米克
M·W·穆塔希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1285822A publication Critical patent/CN1285822A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1130349C publication Critical patent/CN1130349C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Abstract

本发明公开的是式(I)的、新的苯基-烷基-咪唑、其可药用的盐或其溶剂化物，其中A和R具有说明书所给出的定义。本发明也公开了治疗过敏、炎症、低血压、青光眼、睡眠失调、胃肠道蠕动过快或过慢、中枢神经***活性过高和过低、阿耳茨海默氏病、精神***症、肥胖和偏头痛的方法，包括给需要此种治疗的病人服用有效量的式(I)化合物(或其盐或其溶剂化物)。本发明还公开了治疗上呼吸道过敏反应的方法，该方法包括服用与组胺H1受体拮抗剂结合或掺和的式(I)化合物、其盐或其溶剂化物。

Description

苯基-烷基-咪唑类型的H3受体配体
                         发明领域
本发明涉及具有重要药理作用、特别是CNS活性和抗炎性疾病活性的苯基-烷基-咪唑。本发明的化合物是H3受体拮抗剂。
                         发明背景
欧洲专利申请No. 0 420 396 A2 (Smith Kline & FrenchLaboratories Limited)和Howson等Bioorg. & Med.Chem.Letters，Vol.2 No.1(1992)，pp.77-78记载了有脒基的咪唑衍生物作为H3激动剂。Van der Groot等(Eur.J Med.Chem.(1992)Vol.27，pp.511-517)记载了异硫脲组胺类似物作为强效的、组胺H3受体激动剂或拮抗剂，  这些异硫脲组胺类似物与上面引用的两个参考文献中的一些化合物是部分重叠的。Clapham等[“组胺H3受体拮抗剂改善认知和增加小鼠体内乙酰胆碱释放的能力，”，英国精神药理学协会1993年7月25-28日在J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A 17报道]记载了组胺H3受体拮抗剂改善认知和增加小鼠体内乙酰胆碱释放的能力。Clapham等[“选择性组胺H3受体拮抗剂硫代过酰胺改善短期记忆和逆转小鼠学习的能力，”参见Brit.J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]记载的结果表明，硫代过酰胺能够改善短期记忆和逆转小鼠的学习能力，并暗示H3受体参与调节认知功能。Yokoyama等[“组胺H3受体拮抗剂硫代过酰胺对小鼠电诱导痉挛的作用，”Eur.J.Pharmacol.，vol.234(1993)，pp.129-133]报道了硫代过酰胺是如何缩短痉挛的各阶段的持续时间和提高电痉挛阈值的，并继续提出，这些和其它发现支持中枢组胺能***参与抑制发作的假说。国际专利出版物WO 9301812-A1(Smithkline Beecham PLC)记载了S-[3-(4-(5)-咪唑基)丙基]异硫脲作为组胺H3拮抗剂的用途，特别是用于治疗认知紊乱，例如阿耳茨海默氏病和年龄相关的记忆损害。Schlicker等[“新的组胺H3受体拮抗剂：在H3受体结合实验中的亲和力和对两种功能型H3受体模型的效力”]记载了若干个其中的咪唑基烷基与胍基、酯基或酰胺基(包括硫代酰胺和脲)相连的咪唑基烷基化合物，并将这些化合物与硫代过酰胺进行了比较。Leurs等[“组胺H3受体：开发新药的目标，”Progr.Drug Res.(1992)vol.39，pp.127-165]和Lipp等[“H3受体的药物化学，”参见The Histamine Receptor，eds.：Schwartz and Hass，Wiley-Liss，New York(1992)，pp.57-72]对几种合成的H3受体拮抗剂进行综述，Lipp等(出处相同)已定义了H3受体拮抗剂中必需的结构要求。
WO 95/14007记载了下式的H3受体拮抗剂、或其可药用的酸加成盐、或当G为CO2H时，与碱形成的可药用的盐，包括它们的互变异构形式
Figure C9881298100041
其中
A选自-O-CO-NR1-、-O-CO-、-NR1-CO-NR1-、-NR1-CO-、-NR1-、-O-、-CO-NR1-、-CO-O-和-C(：NR1)-NR1-；当式I的分子中有两个或三个R1时，它们可以相同或不同，选自氢和低级烷基、芳基、环烷基、杂环和杂环烷基、和-(CH2)y-G基团，其中G选自CO2R3、COR3、CONR3R4、OR3、SR3、NR3R4、杂芳基和苯基，其中的苯基任选地被卤素、低级烷氧基或多卤低级烷基取代，和Y为1-3的整数，
R2选自氢和卤原子、和烷基、链烯基、炔基和三氟甲基、和OR3、SR3和NR3R4，
R3和R4独立地选自氢、低级烷基和环烷基，或R3和R4与环中的氮原子一起可以形成含有4-6个碳原子的、可被一个或两个低级烷基取代的饱和环，
条件是，如果Y为1，G为OR3、SR3或NR3R4时，R3和R4都不是氢，
-(CH2)n-A-R1在3或4位，R2在任何游离位，
m为1-3的整数，和
n为0或1-3的整数。
这些化合物可用于治疗多种疾病，特别是过敏反应应答引起的疾病。
1996年8月16日提出的美国专利申请No.08/689951和1997年8月14日提出的美国专利申请No.08/909319公开了用至少一种组胺H1受体和至少一种组胺H3受体拮抗剂结合治疗过敏性鼻炎的症状的组合物。
鉴于本领域技术人员对影响H3受体的化合物的兴趣，具有H3受体拮抗剂活性的新化合物该是对本领域的可喜贡献。本发明正是通过提供具有H3拮抗剂活性的新化合物而做出了这一贡献。
                         发明概要
现已发现，属于WO 95/14007的范围但在该文献中没有具体描述的很窄的一组化合物是特别活性的、显示出重要的药理作用。这些化合物或其可药用的酸加成盐或其溶剂化物(或其互变异构体)具有以下通式：其中
A为-CH2-NH-CO-NH-、-CH2-O-CO-NH-或-CH2CH2-CO-NH-(CH2)m-，
m为0、1或2，
R为
                            式(II)其中
R1、R2、R3和R4中至少有两个是氢，另外两个独立地选自H、卤素(例如Br、I、F或Cl)、CH3、CF3、OCH3、OCF3或CN，并且，
如果A为-CH2-O-CO-NH-和R1、R3和R4均为氢时，R2不可以是Cl。
本发明进一步的特征是含有上述定义的式I化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)作为活性成分和一种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步的特征是治疗下列疾病的方法：过敏(例如哮喘)、炎症、心血管病、低血压、高眼内压(例如青光眼)-即降低眼内压的方法，睡眠失调(例如梦游、瞌睡、嗜眠病和失眠，  例如失眠症)、胃肠道疾病，胃肠道蠕动过快或过慢、和胃肠道酸性分泌，中枢神经***失调，中枢神经***活性过低或过高(例如兴奋和抑郁)及其它中枢神经***疾病(例如阿耳茨海默氏病、精神***症、肥胖和偏头痛)，该方法包括给需要此种治疗的病人服用有效量的式I化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗炎症的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者服以有效量的式I化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗过敏的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者以有效量的式I化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者以有效量的式I化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗心血管病的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者服以有效量的式I化合物(或其盐，或其溶剂化物，或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗中枢神经***紊乱的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者以有效量的式I化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明还包括用所要求保护的化合物与组胺H1受体拮抗剂结合治疗过敏诱导的呼吸道(如上呼吸道)反应的方面。
                        发明详述
本发明的化合物是碱性的，与有机酸和无机酸形成可药用的盐。生成盐的适宜的酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域普通技术人员已知的其它无机酸和羧酸。盐的制备是通过将游离碱和足够量的所需酸按常规方法进行反应。将盐用适宜的稀碱水溶液，例如稀氢氧化钠水溶液、稀碳酸钾水溶液、稀氨水和稀碳酸氢钠水溶液进行处理，使之再生成游离碱。游离碱与相应的盐的区别在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度，但用于本发明的目的时，盐同样等同于其相应的游离碱。
式I化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合物形式，例如半水合物。通常，用于本发明的目的时，与可药用的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化物等同于非溶剂化物。
已知许多化合物具有组胺H1受体拮抗活性。许多有用的化合物可被分成乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、吩噻嗪类或哌啶类。典型的H1受体拮抗剂包括但不限于以下：苄苯哌咪唑、哌吡庚啶、苄酞嗪、阿伐斯汀、溴抗感明、西替立嗪、右扑尔敏、氯苯苄咯、赛克利嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、氯苯吡醇胺、脱羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine，也叫做SCH-34117)、苯海拉明、苯吡甲醇胺、二甲吡茚、依巴斯汀、依匹斯汀、埃氟来里汀(efletirizine)、菲索芬那定(fexofenadine)、羟嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、甲奎吩嗪、甲苯吡、诺柏斯汀、氯苯甲嗪、去甲阿斯咪唑(norastemizole)、苄哌香豆素、甲氧苄二胺、异丙嗪、丁苯哌丁醇、吡苄明、替美司丁、异丁嗪、吡咯吡胺。也可用其它已知方法包括离体豚鼠回肠的组胺收缩应答的特异性阻断毫无困难地评价以确定其它化合物对H1受体的活性。例如，参见1998年2月19日出版的WO 98/06394。
例如，本发明的H3拮抗剂可与选自以下的H1拮抗剂结合：苄苯哌咪唑、哌吡庚啶、苄酞嗪、溴抗感明、西替立嗪、右扑尔敏、氯苯苄咯、卡瑞斯汀、脱羰乙氧基氯雷他定(也叫做SCH-34117)、苯海拉明、苯吡甲醇胺、依巴斯汀、菲索芬那定、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、去甲阿斯咪唑或丁苯哌丁醇。
例如，本发明的H3拮抗剂也可与选自以下的H1拮抗剂结合：哌吡庚啶、溴抗感明、西替立嗪、右扑尔敏、卡瑞斯汀、脱羰乙氧基氯雷他定(也叫做SCH-34117)、苯海拉明、依巴斯汀、菲索芬那定、氯雷他定或去甲阿斯咪唑。
典型的结合包括：本发明的H3拮抗剂与氯雷他定、本发明的H3拮抗剂与脱羰乙氧基氯雷他定、本发明的H3拮抗剂与菲索芬那定，以及本发明的H3拮抗剂与西替立嗪。
化合物8被优选地用于本发明的方法中。
本领域的普通技术人员懂得，术语“上呼吸道”是指上呼吸***--即鼻腔、咽喉及相关部位。
本发明包括其中的R1、R2、R3和R4至少有两个为氢、而另外两个独立地选自H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3、OCF3或CN的化合物。
本发明也包括其中的R1、R2、R3和R4至少有两个为氢、而另外两个为Cl的化合物。
本发明进一步地包括其中的R1、R2、R3和R4至少有两个为氢、而另外两个为Cl、A为-CH2-NH-CO-NH-的化合物。
本发明的代表性化合物包括：
Figure C9881298100111
优选化合物是化合物8(参见下面实施例3)。
                制备化合物的方法
式I化合物可通过其中左边部分用下式表示的化合物与能够提供分子中剩余部分、包括R基的化合物偶合进行制备：
Figure C9881298100131
本领域普通技术人员会意识到Pg表示适宜的保护基(例如三苯甲基，缩写为“Tr”)。下面将给出这些化合物具体的制备方法的实施例。方法1
为了制备其中A为-CH2-O-CO-NH-的式I化合物，将羟基化合物与异氰酸酯反应
羟基化合物可通过式28化合物(其中Y为CHO)与氢化物还原剂如DiBALH、氢化铝锂、硼氢化钠等反应进行制备
Figure C9881298100133
方法2
为了制备其中A为-CH2-NH-CO-NH-的式I化合物，将氨基化合物与异氰酸酯反应
氨基化合物可通过例如用氢化物还原剂如氢化铝锂或阮内镍或钯/碳催化氢化还原其中Y为CN的式28化合物进行制备。方法3
为了制备其中A为-CH2CH2-CO-NH-(CH2)m-的式I化合物，将酯与二烷基铝胺、优选一种式Me2AlNH-(CH2)m-R的化合物反应进行制备
Figure C9881298100142
(其中R6为低级烷基，例如，甲基或乙基)。
                起始原料和中间体的制备
方法1、2和3中的起始原料可用下面讨论的方法进行准备，其中，Y表示可转化成-CH2CH2-CO-OR6、-CH2-NH2或CH2OH的基团。第1步反应制备出化合物28
Figure C9881298100143
M表示MgX(X＝Br或I)，Y表示CN或CH(OR)2、TCDI表示硫代羰基二咪唑，AIBN表示偶氮异丁腈。
方法1中，Y优选为-CH2OH。第1步反应中生成醛
Figure C9881298100151
其中，R7为低级烷基，例如，甲基或乙基。然后醛36按照上述方法转化成方法1的起始原料。
方法2中，Y优选为可通过还原其中Y＝CN的化合物28，即化合物28B而得到的-CH2NH2。
Figure C9881298100152
为制备其中Y为-CH2CH2CO2R6的化合物，起始原料为可按上述方法转化成相应醛的缩醛。然后醛与咪唑有机金属试剂反应，生成的醇进行还原。然后将不饱和化合物还原成-CH2CH2-CO2R6
Figure C9881298100153
然后生成的酯可用作方法3中的起始原料。
本领域普通技术人员将意识到化合物37可通过式41化合物与例如由(EtO)2POCH2CO2R6/NaN(SiMe3)2生成的膦内鎓盐反应进行制备
Figure C9881298100154
最后一步大多是保护基的脱保护。这可通过本领域已知的几种方法来完成。优选保护基是可用水解或氢解除去的保护基；可以是例如三苯甲基(C6H5)C-，优选在有机水溶液中水解除去。水解可通过例如无机酸在水溶性有机溶剂例如低级链烷醇、特别是甲醇或乙醇中进行。其它可使用的保护基(及其脱保护方法)包括t-Bu-OCO[常缩写成t-BOC](可通过酸、或肼、氨和低级链烷醇，例如甲醇或乙醇除去)，和(2-三低级烷基甲硅烷基)乙氧甲基，特别是Me3Si(CH2)2OCH2-[常缩写成SEM](可用酸或氟化物离子除去)。
本发明可用的化合物可用下列例子说明，但不应视为限制本发明的范围。
                          实施例1 第1步
Figure C9881298100161
氮气氛下，将醇41(0.3gm，0.7mmols)和异氰酸酯(0.16gm，0.84mmols)溶于无水THF(10ml)的溶液于22℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，用二氯甲烷(50ml)稀释，用盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。残余物在闪式柱上纯化(1∶1己烷：乙酸乙酯)，生成产物42，为白色固体(0.4gm，92％)。第2步
氮气氛下，将化合物42(0.4gm，0.65mmols)与3N盐酸甲醇(40ml)加热至60℃反应2小时。将反应物冷至22℃并减压浓缩。将残余物溶于甲醇(30ml)，用浓氢氧化铵中和，再浓缩。将残余物在闪式柱上纯化(10％氨饱和甲醇在二氯甲烷中)，生成产物。将该物质用3NHCl(20ml)进行处理，生成盐酸盐13A，减压浓缩后为白色粉末(0.22gm，84％)。质谱：(FAB)376(M+H)。
                          实施例2 第1步
氮气氛下，将胺43(0.32gm，0.75mmol)溶于无水THF(4ml)的溶液于22℃滴加到异氰酸酯(0.14gm，0.94mmol)溶于THF(3ml)的溶液中。另外再用THF(3ml)清洗烧瓶和注射器。2小时后，TLC(5％氨饱和甲醇在二氯甲烷中)表明胺已全部消耗。将反应液减压浓缩，在闪式柱上纯化(120gm硅胶，2.5％氨饱和甲醇在二氯甲烷中)，生成白色泡沫(0.22gm)。用相同条件将混合部分进行纯化，生成另一部分产物(0.14gm，总收率-82％)：质谱：(FAB)＝583(M+1)。第2步
用类似于实施例1，第2步的方法，将从第1步得到的化合物44(0.3gm，0.52mmol)转化成产物5A(0.052gm，27％)：质谱(Cl)＝216(7％)，188(35％)，171(87％)，154(100)。
                             实施例3 第1步
向装有5.2g阮内镍(用乙醇(4×10ml)洗涤过)的1L Parr烧瓶中加入400ml NH3饱和甲醇和9.8g羟基腈化合物45(22.2mmol)，将混合物于45psi氢气压下氢化8小时。将反应混合物过滤，浓缩。将产物用闪式柱(硅胶)纯化，以20∶1∶0.1-10∶1∶0.1 CH2Cl2-MeOH-NH3水溶液洗脱，生成7.65g所需产物46(17.2mmol，77％收率)。
1H-NMR(CD3OD)7.2-7.5(20H，m)，6.84(1H，s)，5.78(1H，s)，5.78(1H，s)和3.82(2H，s).第2步
向化合物46(7.65g，17.2mmol)溶于THF(700ml)的溶液中加入3，5-二氯苯基异氰酸酯(3.27g，17.4mmol)溶于THF(50ml)的溶液。将反应混合物搅拌过夜，浓缩，生成洁净的粗产物47，为白色泡沫。粗产物不经进一步纯化用于下步反应中。
  1H-NMR(CD3OD和d6-DMSO)7.2-7.5(22H，m)，7.08(1H，s)，6.84(1H，s)，5.77(1H，s)，4.43(2H，s).第3步
Figure C9881298100191
向粗品化合物47(约17.2mmol)和NaI(21.5g，144mmol)溶于CH2Cl2(200ml)和丙醇(200ml)的溶液中加入12.6ml二氯二甲基甲硅烷(103mmol)。室温搅拌30分钟后，将反应混合物加到CH2Cl2(500ml)中，用10％硫代硫酸钠(500ml，4×250ml)、水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将产物用闪式柱(硅胶)纯化，以50∶1-20∶1CH2Cl2-MeOH洗脱，生成9.10g所需产物48，为白色固体(14.7mmol，两步收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)8.71(1H，s)，7.44(1H，s)，7.1-7.4(H，m)，6.88(1H，s)，6.71(1H，s)，5.99 1H，d，J＝5.8Hz)，4.15(2H，d，J＝5.8Hz)，3.80(2H，s).第4步
Figure C9881298100201
用标准方法将三苯甲基除去，并转化成盐酸盐。盐酸盐自EtOH-叔丁基甲基醚中结晶，生成所需产物8A，为白色结晶(m.p.182.5-184℃)。
HRMS(FAB，M+H+)：[C18H17Cl2N4O]+m/e计算值：375.0779，实验值：375.0787。
1H-NMR(CD3OD)8.88(1H，s)，7.50(2H，d，J＝1.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，t，J＝1.8Hz)，4.44(2H，s)，4.15(2H，s).
                               实施例4 第1步
Figure C9881298100202
将冷至0℃的1M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶于THF(110ml，110mmol)的溶液用膦乙酸三乙酯(23.5ml，118mmol)进行处理。20分钟后，将反应混合物加热至室温，在25分钟内加入对苯二甲醛单(二乙基缩醛)(19.3ml，97.0mmol)溶于THF(250ml)的溶液。将反应混合物于35℃搅拌3.5小时，浓缩。将残余物悬浮于EtOAc(250ml)，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到27g粗品中间体。
将粗品中间体(27g)溶于丙酮(350ml)和水(4.5ml)，  用Amberlyst-15树脂(3.1g)处理2.5小时，过滤，浓缩，得到中间体醛。
于15分钟内，向冷的(0℃)4-碘-1-三苯甲基咪唑(41.3g，96.9mmol)溶于CH2Cl2(500ml)的溶液中加入3M EtMgBr***溶液(35ml，105 mmol)。30分钟后，将反应混合物自0℃加热至室温，加入中间体醛溶于CH2Cl2(50ml)的溶液。2小时后，将反应混合物加到1L半饱和的NH4Cl水溶液中。分出有机相，水相用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并有机相，用盐水(250ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶层析纯化产物，以1∶1 CH2Cl2-EtOAc洗脱，得到30.2g产物50(59mmol，总收率61％)：
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.79(s，1H)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，7.1-7.5(m，20H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H).第2步
向化合物50(10.2g，19.9mmol)，CH2Cl2(115ml)，丙酮(115ml)和NaI(11.9g，79.3mmol)的溶液中加入二氯二甲基甲硅烷(19.4ml，159mmol)。15分钟后，将反应混合物加至CH2Cl2(600ml)中，用10％硫代硫酸钠水溶液(5×400ml)、水(2×400ml)和盐水(400ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶层析纯化产物，以2∶1然后1∶1的CH2Cl2-EtOAc洗脱，得到7.2g产物51(14mmol，收率72％)：
                      1H-NMR(CDCl3)δ1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3.90(s，2H)，4.26(q，J＝7.0，2H)，6.39(d，J＝16.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.1-7.5(m，20H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H).第3步
向化合物51(6.2g，12mmol)溶于甲醇(65ml)的悬浮液中加入镁(0.65g，27mmol)，于室温搅拌2小时。加入更多的镁(0.71g，29mmol)，将反应混合物再搅拌1.5小时。将反应混合物加到3MHCl(80ml)中，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并有机相，用盐水(60ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶层析纯化，以30∶1-10∶1的CH2Cl2-MeOH洗脱，得到5.0g饱和甲酯中间体52(10mmol，收率86％)：
             1H-NMR(CDCl3)δ2.60(t，J＝7.4Hz，2H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.87(s，2H)，6.56(s，2H)，7.1-7.4(m，20H).第4步
Figure C9881298100222
向2-(4-氯苯基)乙胺(76μl，0.57mmol)溶于甲苯(10ml)的***液(0℃)中加入2M三甲基铝的甲苯(0.55ml，1.1mmol)溶液，于室温搅拌45分钟。向反应混合物中加入化合物52(0.28g，0.54mmol)溶于甲苯(5.0ml)的溶液。于65℃加热3.5小时后，将反应混合物冷却，小心地用饱和硫酸钠水溶液终止反应，浓缩，用硅胶层析纯化，以5％NH3饱和甲醇的二氯甲烷洗脱，得到0.16g中间体酰胺(0.26mmol，收率48％)。
将中间体酰胺(0.16g，0.26mmol)溶于EtOH(5.0ml)的溶液用3M HCl(5.0ml)于65℃处理2小时，浓缩。用硅胶层析纯化，以5％NH3饱和甲醇的二氯甲烷洗脱，然后用3M HCl酸化，浓缩，得到35mg标题产物24A(0.095mmol，收率37％)。HRMS(M+H+)：[C21H23N3OCl]+m/e计算值：368.1533，实验值：368.1530。
用适宜的起始化合物和适于这些化合物的反应条件，按上述实施例的方法，用化合物1-4，6，7，9-12和14-23制备出它们的盐酸盐。下表中列出了盐酸盐的质谱。
                        物理数据
  化合物#   质谱数据    化合物#     质谱数据
    1   (FAB)337(M+1)      14   (FAB)336(M+1)
    2   (FAB)443(M+1)      15   (FAB)333(M+1)
    3   (FAB)335(M+1)      16   (FAB)342(M+1)
    4   (Cl)341(M+1)      17   (FAB)338(M+1)
    6   (FAB)375(M+1)      18   (FAB)444(M+1)
    7   (FAB)332(M+1)      19   (Cl)326(M+1)
    9   (FAB)341(M+1)      20   (Cl)376(M+1)
    10   (FAB)375(M+1)      21   (Cl)306(M+1)
    11   (FAB)391(M+1)      22   (Cl)340(M+1)
    12 (El)375(M+)      23   (FAB)354(M+1)
现已出人意料地发现，这些选择化合物通常比WO 95/14007中的优选化合物明显地更活泼。然而，它们最本质的优点在于，它们具有较高的化合物血浓度，因而被认为能有更易于生物利用和更易于口服吸收。这使得它们特别适用于药剂。
H3受体结合试验
本实验中H3体的来源为豚鼠脑。动物重量为400-600g。用Polytron使脑组织均匀分布于50mM Tris，pH7.5的溶液。脑组织在均化缓冲液中的最终浓度为10％W/V。将匀浆在1,000xg离心10分钟，以除去组织和爆片中的块状物。然后将所得上清液在50,000xg离心20分钟，以使膜沉淀，然后用均化缓冲液洗涤3次(每次50,000xg 20分钟)。将膜于-70℃冷冻贮存至需要时。
所有待测试的化合物溶于DMSO，然后稀释到结合缓冲液(50 mMTris，pH7.5)中，以使最终浓度为2μg/ml，含0.1％DMSO。然后将膜(400μg蛋白质)加到反应试管中。加入3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]-Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)使反应开始，在30℃恒温下继续反应30分钟。通过过滤使结合的配体与未结合的配体分离，通过液体闪烁光谱测定法定量测定与膜结合的放射性配体。所有恒温下的实验将重复进行，标准误差总是小于10％。对放射性配体与受体特异结合抑制达70％以上的化合物进行系列稀释以测定Ki(nM)。下表中将列出指定化合物盐酸盐的测定结果。
化合物1-24的Ki范围为1-32nM。化合物8的Ki值为4nM和12nM。
从这些测试结果和“发明背景”一节中所述参考文献中化合物的背景知识，预期本发明的化合物将用于治疗炎症、过敏、胃肠道疾病、心血管病或中枢神经***紊乱。
用于自式I化合物及其盐制备药物组合物的可药用的惰性载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可含有约5％-70％的活性成分。适宜的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可用作适于口服的固体剂型。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液。液体形式的制剂也可包括鼻内给药的溶液。
也包括仅在使用前转变成口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液或乳剂。
适于吸入给药的气雾剂可包括溶液和固体粉末形式，可与可药用的载体例如惰性压缩气体结合。
为了制备栓剂，先将低熔点的蜡，例如硬脂酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，通过搅拌使活性成分均匀地分散其中。然后将熔化的均匀混合物顷入常规尺寸的模具中，使其冷却、固化。
化合物优选的是口服给药。
药物制剂优选为单位剂量形式。该单位剂量形式中，制剂被再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量，例如达到所需目的的有效量。根据特定应用，单位剂量制剂中活性成分的量可以在约0.1mg-1000mg的范围内改变或调节，更优选约1mg-500mg。
所用实际剂量可根据病人需要和待治疗的疾病的严重程度进行改变。确定特定病的适宜剂量是本领域技术人员已知的。通常，以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量一点一点增加，直到达到所述情况下的最佳效果。为了方便，如果需要的话，整个日剂量可分成几次服用。
本发明化合物及其可药用的盐的服用量和服用次数可根据主治医师对病人年龄、状态、大小、治疗病症的程度的判断进行调节。典型的、推荐的口服剂量范围为1mg-2000mg/天，优选10-1000mg/天，分成1-4次的剂量服用以减轻症状。化合物在治疗量给药时是无毒的。
以下是含有本发明化合物的药物剂型实施例。本文所用术语“活性成分”用于指一种式I化合物或其盐。
                    药物剂型实施例
                         实施例A
                           片剂
 编号           成分   mg/片    mg/片
  12345 活性化合物乳糖USP玉米淀粉，食用级，为在纯水中的10％浆液玉米淀粉，食用级硬脂酸镁总量     10012230453300     50011340407700
                       生产方法
将1和2号成分在适宜的混合器中混合10-15分钟。将混合物与3号成分制粒。如果需要的话，通过粗筛(例如，1/4”，0.63cm)研磨湿颗粒。将湿颗粒干燥。如果需要的话，筛选干颗粒，与4号成分混合10-15分钟。加入5号成分，混合1-3分钟。在适宜的压片机上将混合物压成适宜大小和重量。
                         实施例B
                           胶囊
 编号       成分   mg/胶囊     mg/胶囊
  1234 活性化合物乳糖USP玉米淀粉，食用级硬脂酸镁NF总量     100106404250     500123707700
                      生产方法
将1、2和3号成分在适宜的搅拌器中混合10-15分钟。加入4号成分，混合1-3分钟。在适宜的制胶囊机上将混合物填入适宜的两片硬胶囊中。
本文描述了几个本发明的具体实施方案，显然用本发明的组合物和方法可将这些具体实施方案改变成其它具体实施方案。因此，应理解，本发明的范围包括前面说明书和本文后面权利要求书中定义的可替换的具体实施方案和变化。本发明不应局限于通过实施例中给出的特定的具体实施方案。

Claims (8)

1.下式化合物、其互变异构体或其溶剂化物，
Figure C9881298100021
2.一种药物组合物，含有与可药用的载体或赋形剂结合的、有效量的权利要求1的化合物、其互变异构体或其溶剂化物。
3.权利要求1的化合物、其互变异构体或其溶剂化物用于生产治疗过敏、炎症、心血管病、低血压、青光眼、睡眠失调、胃肠道病、胃肠道蠕动过快或过慢、中枢神经***紊乱、中枢神经***活性过高或过低、阿耳茨海默氏病、精神***症、肥胖和偏头痛的药物的应用。
4.权利要求3的应用，其中所述化合物用于生产治疗炎症的药物。
5.权利要求3的应用，其中所述化合物用于生产治疗过敏的药物。
6.权利要求3的应用，其中所述化合物用于生产治疗胃肠道病的药物。
7.权利要求3的应用，其中所述化合物用于生产治疗心血管病的药物。
8.权利要求3的应用，其中所述化合物用于生产治疗中枢神经***紊乱的药物。
CN98812981A 1997-11-07 1998-11-05 苯基－烷基－咪唑类型的h3受体配体 Expired - Fee Related CN1130349C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96634497A 1997-11-07 1997-11-07
US08/966344 1997-11-07
US08/966,344 1997-11-07
US12971198A 1998-08-05 1998-08-05
US09/129,711 1998-08-05
US09/129711 1998-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1285822A CN1285822A (zh) 2001-02-28
CN1130349C true CN1130349C (zh) 2003-12-10

Family

ID=26827847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98812981A Expired - Fee Related CN1130349C (zh) 1997-11-07 1998-11-05 苯基－烷基－咪唑类型的h3受体配体

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1028947B8 (zh)
JP (1) JP2001522835A (zh)
KR (1) KR20010031724A (zh)
CN (1) CN1130349C (zh)
AR (1) AR016672A1 (zh)
AT (1) ATE219062T1 (zh)
AU (1) AU1296699A (zh)
CA (1) CA2308586A1 (zh)
CO (1) CO5011065A1 (zh)
DE (1) DE69806042T2 (zh)
ES (1) ES2174510T3 (zh)
HK (1) HK1025968A1 (zh)
HU (1) HUP0004292A3 (zh)
IL (1) IL135729A0 (zh)
NZ (1) NZ504124A (zh)
PE (1) PE134399A1 (zh)
TW (1) TW421645B (zh)
WO (1) WO1999024405A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
MXPA03008356A (es) 2001-03-13 2003-12-11 Schering Corp Compuestos del tipo no imidazol como antagonistas de histamina h3.
BR0315580A (pt) * 2002-10-24 2005-08-30 Merck Patent Gmbh Derivados de metileno uréia
CA2594860A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
EP1749523A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
JP4860700B2 (ja) 2005-09-20 2012-01-25 シェーリング コーポレイション ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な、１−［［１−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジニル）メチル］−４−フルオロ−４−ピペリジニル］カルボニル］−４−［２−（２−ピリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン
AU2013307688A1 (en) * 2012-08-29 2015-04-09 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578616A (en) * 1993-11-15 1996-11-26 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
FR2732017B1 (fr) * 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EP0920315B1 (en) * 1996-08-16 2005-12-28 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578616A (en) * 1993-11-15 1996-11-26 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
AR016672A1 (es) 2001-07-25
ATE219062T1 (de) 2002-06-15
DE69806042D1 (de) 2002-07-18
EP1028947A1 (en) 2000-08-23
DE69806042T2 (de) 2003-01-23
WO1999024405A1 (en) 1999-05-20
NZ504124A (en) 2002-10-25
ES2174510T3 (es) 2002-11-01
PE134399A1 (es) 2000-01-10
TW421645B (en) 2001-02-11
EP1028947B1 (en) 2002-06-12
HK1025968A1 (en) 2000-12-01
AU1296699A (en) 1999-05-31
HUP0004292A3 (en) 2001-12-28
EP1028947B8 (en) 2004-01-28
JP2001522835A (ja) 2001-11-20
KR20010031724A (ko) 2001-04-16
CO5011065A1 (es) 2001-02-28
CN1285822A (zh) 2001-02-28
IL135729A0 (en) 2001-05-20
CA2308586A1 (en) 1999-05-20
HUP0004292A2 (hu) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5990147A (en) H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
CN1091101C (zh) 取代哌啶衍生物和含它们的药物
CN102015712A (zh) 作为腺苷受体拮抗剂的杂环化合物
EP1680418A2 (fr) Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2011517680A (ja) オレキシン関連障害の治療に使用するピリジン誘導体
CN1130349C (zh) 苯基－烷基－咪唑类型的h3受体配体
US6034251A (en) Phenyl-alkyl-imidazoles
US8501782B2 (en) Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN1088459C (zh) 1,4－二取代的哌嗪
CN1323302A (zh) 作为组胺－h3激动剂或拮抗剂的n－(咪唑基烷基)取代的环胺
EP1028948B1 (en) Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
AU2007273007B2 (en) Xinafoate salt of a substituted 5-oxazol-2-yl-quinoline compound
CN102648179B (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物的前药
TW200524609A (en) Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
CN1040752C (zh) 新型哌啶衍生物及其制备方法
CN1461299A (zh) 作为双重组胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代咪唑
CN1093702A (zh) 苯基咪唑啉酮衍生物及其制备方法
CN1910145A (zh) 用作ccr3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
WO2009009002A2 (en) Hydrogen chloride salt of a substituted 5-oxazol-2-yl-quinoline compound and a process for the production thereof
CN1705481A (zh) 叠氮螺化合物的制备

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee