CN113024620B - 一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途，所属医药技术领域，本发明设计并合成了一系列嘌呤衍生物，及嘌呤衍生物的光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，经体外活性筛选，实验表明该类化合物具有突出的抗细胞增殖活性和DOT1L酶抑制作用，并在肿瘤移植瘤模型中显示较好的肿瘤生长抑制活性，具有良好的应用前景。

Description

一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的DOT1L野生型和突变型的抑制作用，及在制备用于治疗和/或预防由于DOT1L异常招募所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
表观遗传学调控在细胞生长发育过程中起到关键性作用，而异常的表观遗传学调控却可能导致疾病的发生。研究表明，表观遗传调控的异常和恶性肿瘤、神经***疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病等密切相关。其中在肿瘤相关疾病研究中，表观遗传调控机制备受关注。在恶性肿瘤的发生发展过程中，发生了一系列的表观遗传突变，相关酶过表达或者活性异常(如组蛋白修饰酶)，从而影响转录调节、DNA修复、胚胎发育、细胞周期调节、造血功能等。
DOT1L(Disruptor of telomeric silencing 1-like)是含有1537个氨基酸的蛋白质，其N端约360个氨基酸序列与最初在遗传筛选中发现的酵母DOT1蛋白具有高度同源性，可破坏发芽酵母中的端粒沉默。此序列被发现从酵母到哺乳动物都是高度保守的，并被认定为组蛋白3赖氨酸79(H3K79)甲基转移酶。目前，已经发现了几十种组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMT)，它们分别催化组蛋白不同位点的赖氨酸发生不同的甲基化状态。研究显示，DOT1L甲基转移底物H3K79位于有序的组蛋白八聚体核心结构中，而所有其他组蛋白甲基转移酶(HMT)的甲基化位点则位于组蛋白的无序尾部。与此同时，由于不含SET(Su(var)3-9,Enhancer-of-zeste,trithorax)结构域，DOT1L被发现是唯一的I类组蛋白赖氨酸甲基转移酶。
研究表明，DOT1L介导的H3K79异常甲基化是鼠和人MLL-AF9白血病的标志，在DOT1L敲除的MLL-AF9白血病小鼠模型中，DOT1L的缺失显著抑制了肿瘤细胞的增殖，同时使大多数细胞生长停滞于G0/G1期。与此同时，DOT1L-H3K79功能轴在多种疾病的发生发展过程中均起重要作用。DOT1L介导的H3K79甲基化可诱导干细胞基因(NANOG，SOX2，Pou51)表达来促进结肠癌干性并增加致癌潜力。有研究表明，H3K79甲基化与c-Myc转录因子识别和结合靶基因启动子的能力相关。与此同时，DOT1L与c-Myc-P300的相互作用可以促进EMT/CSC通路，导致乳腺癌的侵袭性表型。此外，DOT1L通过激活致瘤基因ODC1、E2F2的表达，而在n-Myc介导的成神经细胞瘤中扮演着重要角色。
因此合成有效的嘌呤衍生物，DOT1L有望成为白血病、肺癌、***癌、黑色素瘤、乳腺癌等多种癌症联合治疗的关键靶标，开发DOT1L抑制剂对于癌症治疗具有重要意义。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途，设计并合成了一系列嘌呤衍生物，经体外活性筛选，表明该类化合物具有突出的抗细胞增殖活性和DOT1L酶抑制作用，并在肿瘤移植瘤模型中显示较好的肿瘤生长抑制活性，具有良好的应用前景。其具体技术方案如下：
一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其化学结构式为通式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002970786500000021
其中：
X独立地为CH2、NH、O或S；
Y独立地为C、N、O或S；
所述Y为C时，独立地被0-3个R4或Z-R5取代；
所述Y为O或S时，独立地被R4或Z-R5取代；
Z独立地为NH、O、S、(C1-C6)烷基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)酰胺基、(C1-C6)磺酰胺基、3-10元饱和或部分饱和碳环或杂环基；所述杂环基任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子，或为6-14元的桥环或螺环，所述桥环或螺环任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子；
R1为氢、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰胺基、(C1-C6)磺酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C6)烷基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、被(C1-C6)烷基氨基或(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基氨基、被羟基(C1-C6)烷基氨基或卤素(C1-C6)烷基氨基或氰基(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C6)烷基氨基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C6)酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C6)磺酰胺基；
R2与R3独立地为氢、羟基、氨基、卤素、(C1-C6)烷氧基或被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基；或R2和R3与其相连的两个碳原子一起形成5-8元碳环或碳杂环，所述碳杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外，任选含有0-2个选自N、O和/或S的杂原子，所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C6)烷基取代；
R4为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C6)烷基、(CH2)p(C3-C6)环烷基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)磺酰基；或(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6、CO(CH2)pNR6R7中的的一种；
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9、(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONR8R9、(CH2)pCOOR8、(CH2)pCONHm(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONHm(CH2)pR8或CO(CH2)pNR8R9；
R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C6)烷基；或为被0-4个独立R10取代的苯基或5-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选含有1-3个选自N、O和/或S的杂原子；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R10取代；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C6)烷基；或为被0-4个独立R11取代的5-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述杂环基或芳杂基任选含有1-3个选自N、O和/或S的杂原子；或被0-4个独立R11取代的芳基，所述芳基任选地为苯环、萘环、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；或R8和R9与所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R11取代；
R10为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基-(C1-C6)烷基取代的氨基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)磺酰胺基；
R11为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)磺酰胺基；
m独立地为0-2，p独立地为0-6。
所述通式(Ⅰ)中：
X独立地为CH2、NH、O或S；
Y独立地为C、N、O或S；
所述Y为C时，独立地被0-3个R4或Z-R5取代；
所述Y为O或S时，独立地被R4或Z-R5取代；
Z独立地为NH、O、S、(C1-C3)烷基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、(C1-C3)酰胺基、(C1-C3)磺酰胺基、3-10元饱和或部分饱和碳环或杂环基；所述杂环基任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子，或为6-14元的桥环或螺环，所述桥环或螺环任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子；
R1为氢、卤素、羟基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)酰胺基、(C1-C3)磺酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、被羟基(C1-C3)烷基氨基或卤素(C1-C3)烷基氨基或氰基(C1-C3)烷基氨基取代的(C1-C3)烷基氨基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)磺酰胺基；
R2与R3独立地为氢、羟基、氨基、卤素、(C1-C3)烷氧基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基；或R2和R3与所相连的两个碳原子一起形成5-8元碳环或碳杂环，所述杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子，所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代；
R4为氢、卤素、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基、(CH2)p(C3-C6)环烷基、(C1-C3)酰基、(C1-C3)磺酰基；或(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6、CO(CH2)pNR6R7；
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9、(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONR8R9、(CH2)pCOOR8、(CH2)pCONHm(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONHm(CH2)pR8或CO(CH2)pNR8R9；
R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C3)烷基；或为被0-3个独立R10取代的苯基或5-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子或砜基/羰基，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R10取代；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C3)烷基，或为被0-4个独立R11取代的5-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述杂环基或芳杂基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子；被0-3个独立R11取代的芳基，所述芳基任选地为苯环、萘环、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；或R8和R9与和所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R11取代；
R10为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基-(C1-C3)烷基取代的氨基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基；
R11为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基；
m独立地为0-2，p独立地为0-3。
所述通式(Ⅰ)中：
X独立地为CH2或O；
Y独立地为C或N；
所述Y为C时，独立地被0-3个R4或Z-R5取代；
Z独立地为(C1-C3)烷基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、4-6元饱和或部分饱和碳环或杂环基，所述杂环基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子，或为7-10元的桥环或螺环，所述桥环或螺环任选含有0-2个选自N、O和或S的杂原子；
R1为氢、卤素、氨基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、被羟基(C1-C3)烷基氨基或卤素(C1-C3)烷基氨基或氰基(C1-C3)烷基氨基取代的(C1-C3)烷基氨基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)磺酰胺基；
R2与R3独立地为氢、羟基、氨基、卤素、(C1-C3)烷氧基；或R2和R3与相连的两个碳原子一起形成5-6元碳环或碳杂环，所述杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子，所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代；
R4为氢、卤素、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基；或(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6、CO(CH2)pNR6R7；
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9、(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONR8R9或(CH2)pCOOR8；
R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C3)烷基；或为被0-3个独立R10取代的苯基或5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基，所述杂环基或杂芳基任选被0-2个相同或不同的R10取代；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、被0-3个独立R11取代的芳基，所述芳基任选地为苯环、萘环、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
R10为卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基；
R11为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基；
m独立地为0-2，p独立地为0-3。
所述通式(Ⅰ)中：
X为O；
Y为N；
Z独立地为4-6元饱和或部分饱和碳环或杂环基，所述杂环基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子，或为7-10元的桥环或螺环，所述桥环或螺环任选含有0-2个选自N、O和或S的杂原子；
R1为卤素、氨基；
R2与R3独立地为羟基；或R2和R3与相连的两个碳原子一起形成5-6元碳杂环，所述碳杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子，所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代；
R4为(C1-C3)烷基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基；或为(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6、CO(CH2)pNR6R7；
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9；
R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C3)烷基；或为被0-3个独立R10取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基，所述杂环基或杂芳基任选被0-2个相同或不同的R10取代；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、被0-3个独立R11取代的芳基，所述芳基任选地为苯环、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑；
R10为羟基、(C1-C4)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基；
R11为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基；
m独立地为0-2，p独立地为0-3。
所述通式(Ⅰ)中：
X为O；
Y为N；
Z独立地为4-6元饱和或部分饱和杂环基，所述杂环基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子；或为7-10元的桥环或螺环，所述桥环或螺环任选含有0-2个选自N、O和或S的杂原子；
R1为氨基；
R2与R3独立地为羟基；或R2和R3与相连的两个碳原子一起形成5-6元碳杂环，所述碳杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子，所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代；
R4为(C1-C3)烷基、氰基取代的(C1-C3)烷基；或(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6；
R5为(CH2)pR8、CONR8R9；
R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、羟基取代的(C1-C3)烷基；或为被0-3个独立R10取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基，所述杂环基或杂芳基任选被0-2个相同或不同的R10取代；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、被0-3个独立R11取代的芳基，所述芳基任选地为苯环、苯并咪唑；
R10为羟基、(C1-C4)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基；
R11为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基；
m独立地为0-2，p独立地为0-3。
所述通式(Ⅰ)中：
X为O；
Y为N；
Z为
Figure BDA0002970786500000081
R1为氨基；
R2与R3独立地为羟基；
R4为
Figure BDA0002970786500000082
Figure BDA0002970786500000083
R5为
Figure BDA0002970786500000084
Figure BDA0002970786500000091
所述通式(Ⅰ)中：
X为O；
Y为N；
Z为
Figure BDA0002970786500000092
R1为氨基；
R2与R3独立地为羟基；
R4为
Figure BDA0002970786500000093
Figure BDA0002970786500000094
R5为
Figure BDA0002970786500000101
所述通式(Ⅰ)中：
X为O；
Y为N；
Z为
Figure BDA0002970786500000102
R1为氨基；
R2与R3独立地为羟基；
R4为
Figure BDA0002970786500000103
R5为
Figure BDA0002970786500000104
所述一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，包括：
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸乙酯；
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸甲酯；
N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基)}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(异丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环己基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-{{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}}-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(3-吗啉代丙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(环丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-氧丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-氧-3-{[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(异丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-氧-3-硫代吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)氨基]哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-硫代吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(二乙氨基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-氰基乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-{[6-(甲基磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}哌啶-4-基}甘氨酸甲酯；
5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(甲基)氨基}-N-[4-(叔丁基)苯基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-[4-(叔丁基)苯基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-(4-溴苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-{{异丙基[2-(3,4,5-三甲氧基苄基)八氢环戊[c]吡咯-5-基]氨基}甲基}四氢呋喃-3,4-二醇；
5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-(4-新戊酰胺基苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
所述嘌呤衍生物与酸生成药学上可接受的盐，包括无机酸和有机酸盐；所述酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸。
所述的嘌呤衍生物为前药，具有较弱活性或者无活性，给药后在生理条件下被转化成相应的生物活性形式，所述生理条件下包含代谢、溶剂分解。
所述卤素为氟、氯、溴或碘代；所述烷基为直链、支链的烷基或环烷基；所述烯基为直链、支链的烯基或环烯基；所述炔基为直链、支链的炔基或环炔基。
一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的中间体，用于制备上述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述中间体包括：
Figure BDA0002970786500000141
所述中间体的化学结构式中X、Y、Z、R1-R11、m和p含义同权利要求1所述。
上述一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的中间体的制备方法，包括如下方法：
方法1：
Figure BDA0002970786500000151
方法2：
Figure BDA0002970786500000152
嘌呤衍生物，当R1为NH2，R2和R3为OH，X为O，Y为N，R4为(CH2)pCONHmR6R7或氰基取代的(C1-C6)烷基时，中间体M1-1和M2-1的制备方法按方法1和方法2；首先中间体Ⅵ与Ⅺ发生还原胺化反应得到关键中间体Ⅻ，经由酯水解反应得到羧酸衍生物ⅫⅠ-1或ⅫⅠ-2，之后发生N-酰化反应制得M1-1或M2-1；所述还原胺化反应所用的还原剂包含：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵；所述酯水解反应所用的溶剂体系包含：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂在内的无机碱与醇/水或四氢呋喃组成的溶剂体系；
方法3：
Figure BDA0002970786500000161
嘌呤衍生物，当R1为NH2，R2和R3为OH，X为O，Y为N，中间体Ⅵ的制备方法按方法3；中间体Ⅵ经由原料Ⅱ与丙酮进行反应制得中间体Ⅲ，而后经光延反应、肼解反应得到伯胺中间体Ⅴ；中间体Ⅴ与溴乙酸乙酯或者氯乙酸甲酯发生N-烃化反应得到中间体Ⅵ-1或Ⅵ-3，或与丙烯酸乙酯或丙烯腈经迈克尔加成反应得到中间体Ⅵ-2或Ⅵ-4；
方法4：
Figure BDA0002970786500000162
嘌呤衍生物，按方法4，中间体Ⅺ由起始原料Ⅶ与氯乙酸环合得到中间体Ⅷ，再与4-哌啶酮发生N-烃化反应得到中间体Ⅸ，后发生硝基还原反应得到Ⅹ，最后经N-酰化反应制得；所述还原反应包含：金属/酸或氯化铵体系，或氯化亚锡二水合物/醇体系；
方法5：
Figure BDA0002970786500000171
方法6：
Figure BDA0002970786500000172
嘌呤衍生物，当R1为NH2，R2和R3为OH，X为O，Y为N，R4为(CH2)pNHmR6R7时，中间体M3-1或M4-1的制备方法按方法5或方法6；首先由中间体Ⅻ-1经四氢铝锂还原得到中间体ⅩⅣ，随后经碘代反应、N-烃化反应制得中间体M3-1；中间体Ⅴ与1,3-溴氯丙烷进行N-烃化反应得到Ⅵ-5，后与中间体Ⅺ发生还原胺化反应得到Ⅻ-5，最后发生N-烃化反应制得M4-1；所述还原胺化反应的还原剂包含：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵；
方法7：
Figure BDA0002970786500000173
Figure BDA0002970786500000181
嘌呤衍生物，当R1为NH2，R2和R3为OH，X为O，Y为N，Z为
Figure BDA0002970786500000182
时，制备方法按方法7；首先，关键中间体Ⅴ与中间体ⅩⅪ发生还原胺化反应制得中间体ⅩⅩⅢ；随后，与烃化试剂发生N-烃化反应制备中间体ⅩⅩⅣ，在三氟乙酸的条件下脱除Boc保护；之后，中间体ⅩⅩⅤ经由CDI介导的N-酰化反应制得中间体M5；与此同时，中间体ⅩⅩⅤ也与取代的苯甲醛发生还原胺化反应制得中间体M6；其中，所述还原胺化反应的还原剂包含：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵；所述烃化试剂包含：碘甲烷、碘乙烷、碘代异丙烷；
方法8：
Figure BDA0002970786500000183
所述中间体ⅩⅪ的合成按方法8；首先顺式-1,3,4,6-四氢邻苯二甲酰亚胺ⅩⅦ经还原反应得到ⅩⅧ，随后经Boc保护、氧化反应得到中间体ⅩⅩ，然后经分子内的Dieckmann反应、脱羧制得中间体ⅩⅩⅠ。
上述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的用途，用于制备抗肿瘤的药物，所述肿瘤为肺癌和急性白血病。
上述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的用途，用于制备DOT1L抑制剂。
本发明的一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途，与现有技术相比，有益效果为：
一、本发明的嘌呤衍生物嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，产品结构具有性质稳定、易于保存的优点。
二、制备方法简单，纯度高，所需原料市面均有销售且廉价易得，反应过程绿色环保，不会对环境造成污染，化合物的制备容易，具有良好的可实现性。
三、本发明通过实验证明，本发明产品用于制备抗肿瘤的药物(肺癌和急性白血病)具有较突出的体内外药效且具有良好的安全性。在实施例中，所选化合物在浓度为100μM时，对测试癌细胞株(H460R231Q和H460WT)的抑制率高于92.3％，细胞存活率低于7.7％；所选化合物对测试癌细胞株(H460R231Q和H460WT)的IC50值低于均50μM，具有良好的抗肿瘤活性。实施例30能在较低浓度(5μM)时，降低R231Q突变型H460细胞中H3K79me2的表达水平，说明实施例30可作为DOT1L抑制剂，抑制H3K79双甲基化。此外，体内实验结果表明实施例30在给药13天后，对两种人肺癌细胞H460-DOT1LWT和H460-DOT1LR231Q裸鼠移植瘤的生长表现出明显的抑制作用，并且对DOT1LR231Q突变型肿瘤抑制作用要强于野生型。这充分说明实施例30是一种针对DOT1L野生型和突变型的双重抑制剂。另外，实验组动物体重较空白组均无明显变化，且在实验过程中无死亡样本，表明实施例30毒副作用较小，安全性良好。
附图说明
图1为本发明实施例30的Westernblot显影图；
图2为对照组(生理盐水组)的肿瘤体积生长曲线图；
图3为本发明实施例30抑制H460WT肿瘤生长的曲线图；
图4为本发明实施例30抑制H460R231Q肿瘤生长的曲线图；
图5为本发明试验期间实施例30组H460WT小鼠体重变化曲线图；
图6为本发明试验期间实施例30组H460R231Q小鼠体重变化曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施案例和附图1-6对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
以下实施例，化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400/600测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1-4
嘌呤衍生物：
Figure BDA0002970786500000191
其中，R1为NH2，X为O，Y为N，Z为
Figure BDA0002970786500000201
R5为
Figure BDA0002970786500000202
Figure BDA0002970786500000203
实施例5-44
嘌呤衍生物：
Figure BDA0002970786500000204
其中，R1为NH2，R2和R3为OH，X为O，Y为N，Z为
Figure BDA0002970786500000205
Figure BDA0002970786500000206
Figure BDA0002970786500000211
Figure BDA0002970786500000221
实施例45-49
嘌呤衍生物：
Figure BDA0002970786500000222
其中R1为NH2，R2和R3为OH，X为O，Y为N，Z为
Figure BDA0002970786500000223
Figure BDA0002970786500000224
实施例1：
步骤A1中间体Ⅲ的合成
室温下，将10.0g(0.037mol)嘌呤(Ⅱ)和19.9g(0.105mol)对甲苯磺酸一水合物加入至200.0mL丙酮中，缓慢滴加17.7g(0.120mol)原甲酸三乙酯。滴毕，室温反应5h。加入饱和碳酸钾溶液调节pH＝9，蒸干丙酮，加入水搅拌，抽滤得白色固体9.8g，收率85.2％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):308.14。
步骤A2中间体Ⅳ的合成
室温下，将2.0g(6.5mmol)中间体Ⅲ，1.9g(13.0mmol)邻苯二甲酰亚胺和3.4g(13.0mmol)三苯基膦加入至20.0mL四氢呋喃(THF)中，搅拌15min，低温下缓慢滴加2.3g(13.0mmol)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。滴毕，室温反应3h，抽滤，冷***洗涤，得白色粉末状固体2.6g，收率91.5％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):437.15。
步骤A3中间体Ⅴ的合成
室温下，将1.2g(2.7mmol)中间体Ⅳ和2.7g(49.5mmol)80％水合肼加入至12.0mL无水乙醇中，升温至80℃回流反应2h。冷却至室温，抽滤，乙醇洗涤，滤液蒸干。加入氯仿打浆，抽滤，滤液蒸干得白色固体0.81g，收率96.4％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):307.20。
步骤A4中间体Ⅵ-1的合成
室温下，将0.2g(0.65mmol)中间体Ⅴ，0.19g(1.96mmol)三乙胺和0.11g(0.78mmol)溴乙酸乙酯加入至5.0mL四氢呋喃(THF)中，室温反应过夜。蒸干溶剂，加入水调节pH＝5，乙酸乙酯(EA)洗涤4次，调节pH＝9，乙酸乙酯萃取，蒸干得白色固体0.21g。产率79.2％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):393.11。
步骤A5中间体Ⅷ的合成
室温下，将10.0g(0.07mol)4-硝基邻苯二胺(Ⅶ)，12.3g(0.13mol)氯乙酸和50mL水加入到133.0mL浓盐酸中，回流反应4h。将反应液放置室温，用氨水调pH＝9，抽滤得橙红色固体，所得固体用甲醇重结晶得淡黄色固体8.9g，收率64.5％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):212.09。
步骤A6中间体Ⅸ的合成
室温下，将9.0g(0.04mol)中间体Ⅷ溶于100.0mL四氢呋喃(THF)中，加入7.8g(0.08mol)4-哌啶酮水合盐酸盐和10.8g(0.08mol)无水碳酸钾，50℃反应6h。将反应液中四氢呋喃蒸出，残余物加入100.0mL水中搅拌30min，抽滤得到浅黄色固体8.0g，收率74.9％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):275.39。
步骤A7中间体Ⅹ的合成
室温下，将3.0g(0.011mol)中间体Ⅸ和3.1g(0.055mol)还原铁粉加入至30.0mL甲醇中，升温至65℃反应30min，加入3.0g(0.057mol)氯化铵的水(15.0mL)溶液，继续搅拌反应1.5h。趁热抽滤，热甲醇洗涤，蒸干滤液。残余物加入水搅拌，饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝9，混合溶剂(DCM：MeOH＝8：1，30.0mL×3)萃取，蒸干得黄色固体1.8g，收率65.2％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):245.12。
步骤A8中间体Ⅺ的合成
室温下，将3.8g(0.004mol)中间体Ⅹ和4.7g(0.012mol)三乙胺加入至38.0mL异丙醇(i-PrOH)中，0℃条件下缓慢滴加3.7g(0.008mol)特戊酰氯。滴毕，升温至35℃，搅拌反应过夜。蒸干反应液，加入40.0mL水搅拌，乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，蒸干得黄色固体3.6g，收率72.0％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):329.19。
步骤A9中间体Ⅻ-1的合成
室温下，将0.2g(0.5mmol)中间体Ⅵ-1，0.25g(0.8mmol)中间体Ⅺ-1和0.11g(1.0mmol)三氟乙酸加入至4.0mL干燥二氯甲烷(DCM)中，搅拌30min后加入0.22g(1.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，室温反应过夜。加入5.0mL水搅拌，二氯甲烷(5.0mL×3)萃取，蒸干得黄色固体0.3g，收率85.0％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):705.27。
步骤A10：实施例1产品的合成
室温下，将0.25g(0.4mmol)中间体Ⅻ-1溶于2.5mL四氢呋喃(THF)中，于0℃条件下缓慢滴加2.5mL浓盐酸四氢呋喃混合溶液(1：5)，室温搅拌5h。向反应液中加水，用饱和碳酸氢钠调节pH＝8，EA萃取，蒸干得黄色油状物0.2g，收率87.0％，柱层析纯化得白色固体。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:215.9-219.0℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):665.34.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.17(s,1H),8.33(s,1H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J＝44.3Hz,1H),7.37(d,J＝44.9Hz,1H),7.31(s,1H),5.84(d,J＝5.2Hz,1H),5.47(d,J＝5.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.2Hz,1H),4.72–4.58(m,2H),4.13(d,J＝4.0Hz,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.63(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,1H),3.03–2.85(m,2H),2.86–2.78(m,2H),2.60(t,J＝11.4Hz,1H),1.99(t,J＝11.2Hz,2H),1.70(dd,J＝31.0,12.2Hz,2H),1.51–1.36(m,2H),1.24(s,9H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2 N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸甲酯
按照实施例1中步骤A4的方法，以中间体Ⅴ为原料，与氯乙酸甲酯发生N-烃化反应制备得中间体Ⅵ-3，收率为85.6％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):379.17。
按照实施例1中步骤A9的方法，以中间体Ⅵ-3为原料，与中间体Ⅺ-1发生还原胺化反应制得中间体Ⅻ-3，收率为82.3％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):691.34。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体Ⅻ-3为原料，通过脱保护反应得到实施例2。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:211.9-213.7℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):650.33.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.16(s,1H),8.33(s,1H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.45(d,J＝58.2Hz,1H),7.37–7.22(m,1H),7.31(s,2H),5.86(d,J＝16.3Hz,1H),5.47(d,J＝11.2Hz,1H),5.17(d,J＝7.8Hz,1H),4.65(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.13(t,J＝4.4Hz,1H),3.63(s,2H),3.54(s,3H),3.41(s,2H),3.28(dd,J＝10.7,5.7Hz,1H),3.06–3.01(m,1H),2.98(dd,J＝14.4,4.7Hz,1H),2.77–2.71(m,2H),2.63–2.55(m,1H),2.03–1.94(m,2H),1.69(dd,J＝30.5,12.1Hz,2H),1.48–1.36(m,2H),1.24(s,9H)。
步骤A11中间体ⅩⅢ-1的合成
室温下，将0.3g(0.4mmol)中间体Ⅻ-1溶于6.0mL乙醇中，加入0.5mL氢氧化钠溶液(10％)，升温至60℃反应3h。加水用冰醋酸调pH＝4，正丁醇(5.0mL×3)萃取，蒸干正丁醇得淡黄色固体0.2g，收率为63.3％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):677.19。
步骤A12实施例3产品的合成
室温下，将0.25g(0.4mmol)中间体ⅩⅢ-1，0.10g(0.8mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，0.30g(0.8mmol)2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和0.06g(0.8mmol)四氢吡咯加入至5.0mL二氯甲烷(DCM)中，搅拌反应3h。向反应液中加水，二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，蒸干得到黄色油状物，纯化后得白色固体。制备得到化合物的检测数据：m.p.:189.9-194.7℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):730.19。
实施例4N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与六氢吡啶发生N-酰化反应制得实施例4，收率为80.3％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:214.4-220.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):744.15。
实施例5N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法，以实施例3为原料，通过脱保护反应得到实施例5中的化合物，收率为45.6％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:207.9-209.7℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):690.37。
实施例6 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法，以实施例4为原料，通过脱保护反应得到实施例6，收率为62.1％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:217.9-219.7℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):704.39。
实施例7 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与4-甲基哌啶发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-3)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-3为原料，通过脱保护反应得到实施例7，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:194.9-199.7℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):718.39。
实施例8 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与4-羟基哌啶发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺(M1-4)，收率为71.7％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-4为原料，通过脱保护反应得到实施例8，收率为51.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:205.9-209.0℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):720.39.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),9.17(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(s,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(d,J＝4.8Hz,1H),5.48(s,1H),5.32(s,1H),5.21(s,1H),4.66(s,1H),4.11–4.04(m,1H),3.94(s,1H),3.63(s,2H),3.58–3.54(m,1H),3.43(dd,J＝9.7,4.8Hz,2H),3.28(dd,J＝11.0,5.9Hz,2H),3.17(s,2H),3.04–2.98(m,1H),2.87(t,J＝11.4Hz,2H),2.73–2.63(m,1H),2.40(dd,J＝28.4,10.9Hz,1H),2.01–1.93(m,2H),1.72–1.65(m,2H),1.61(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.49–1.39(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例9 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与N-乙基哌嗪发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-5)，收率为79.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-5为原料，通过脱保护反应得到实施例9，收率为81.4％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:203.0-206.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):733.42。
实施例10 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基)}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与吗啉发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-6)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-6为原料，通过脱保护反应得到实施例10，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:201.9-204.0℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):706.38。
实施例11 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与乙醇胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-7)，收率为84.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-7为原料，通过脱保护反应得到实施例11，收率为49.9％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:201.5-206.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):680.36。
实施例12 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与二乙醇胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-8)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-8为原料，通过脱保护反应得到实施例12，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:194.9-196.0℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):724.40。
实施例13 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与二甲胺(40％水溶液)发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-9)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-9为原料，通过脱保护反应得到实施例13，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:210.0-214.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):664.36。
实施例14 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与二乙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(二乙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-10)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-10为原料，通过脱保护反应得到实施例14，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:198.8-203.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):692.40.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.14(s,1H),8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.39(s,1H),7.28(s,2H),7.15(s,1H),5.84(d,J＝5.1Hz,1H),5.44(d,J＝5.2Hz,1H),5.20(d,J＝1.9Hz,1H),4.67(d,J＝5.2Hz,1H),3.93(d,J＝3.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.48(d,J＝19.9Hz,1H),3.30–3.20(m,4H),3.17(s,2H),2.99–2.91(m,1H),2.87(d,J＝10.4Hz,2H),2.80–2.69(m,1H),2.64–2.56(m,1H),1.99(d,J＝7.8Hz,2H),1.68(dd,J＝25.4,12.4Hz,2H),1.55–1.40(m,2H),1.24(s,9H),0.94(d,J＝3.9Hz,6H)。
实施例15 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(异丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与异丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(异丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-11)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-11为原料，通过脱保护反应得到实施例15，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:216.9-218.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):678.39.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.17(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(s,2H),7.26(d,J＝9.9Hz,1H),5.89(d,J＝4.7Hz,1H),5.55(d,J＝5.3Hz,1H),5.27(d,J＝5.0Hz,1H),4.64–4.59(m,1H),4.47(d,J＝48.0Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),3.72–3.66(m,1H),3.64(s,2H),3.51(s,2H),3.17(s,1H),3.00(s,2H),2.92(dd,J＝13.5,3.5Hz,1H),2.86(t,J＝9.6Hz,2H),2.76(dd,J＝13.3,8.7Hz,1H),1.62(dd,J＝24.7,12.3Hz,2H),1.48–1.40(m,2H),1.24(s,9H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例16 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与环丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(环丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-12)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-12为原料，通过脱保护反应得到实施例16，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:200.9-203.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):676.38。
实施例17 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与环戊胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(环戊基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-13)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-13为原料，通过脱保护反应得到实施例17，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:197.9-204.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):704.38.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.17(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.91(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(s,2H),7.25(s,1H),5.89(d,J＝4.8Hz,1H),5.57(s,1H),5.28(s,1H),4.64(d,J＝23.3Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),3.82(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.64(s,2H),3.43(dd,J＝15.0,8.1Hz,1H),3.00(s,2H),2.94–2.89(m,1H),2.86(t,J＝10.3Hz,2H),2.79–2.72(m,1H),2.43(dd,J＝23.0,15.3Hz,1H),2.00(d,J＝7.4Hz,2H),2.00(d,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.61(m,2H),1.54–1.46(m,2H),1.47–1.40(m,2H),1.37–1.33(m,2H),1.30(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),1.24(s,9H),1.18–1.12(m,2H)。
实施例18 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环己基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与环己胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(环己基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-14)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-14为原料，通过脱保护反应得到实施例18，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:204.9-207.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):718.40.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.16(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(s,2H),5.90(d,J＝4.9Hz,1H),5.53(d,J＝5.5Hz,1H),5.24(d,J＝5.4Hz,1H),4.60(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),4.09(dd,J＝9.8,4.8Hz,1H),3.94(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),3.65(s,2H),3.51(s,2H),3.44–3.38(m,1H),3.00(d,J＝10.6Hz,1H),2.95(d,J＝12.2Hz,1H),2.86(t,J＝11.1Hz,2H),2.74(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),2.02(d,J＝9.4Hz,2H),1.65(d,J＝10.9Hz,1H),1.57(d,J＝12.0Hz,2H),1.48(d,J＝13.0Hz,2H),1.44–1.41(m,1H),1.38(d,J＝15.9Hz,2H),1.34(s,2H),1.24(s,9H),1.14(dd,J＝15.2,9.1Hz,2H),1.05(dd,J＝14.5,10.1Hz,2H)。
实施例19 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-{{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}}-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与3-(二乙胺基)丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-15)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-15为原料，通过脱保护反应得到实施例19，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:197.4-200.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):749.45.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.16(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.39(d,J＝12.4Hz,1H),7.31(s,2H),7.26(d,J＝20.7Hz,1H),5.88(d,J＝5.0Hz,1H),5.43(s,1H),4.63(t,J＝5.1Hz,1H),4.11(d,J＝4.9Hz,1H),3.95(dd,J＝8.1,4.1Hz,1H),3.65(s,2H),3.51(s,2H),3.42(dd,J＝10.7,5.5Hz,1H),3.36(dd,J＝10.8,5.3Hz,2H),3.09–2.92(m,4H),2.91(d,J＝3.7Hz,1H),2.88–2.83(m,2H),2.79(dd,J＝13.7,8.3Hz,1H),2.55(d,J＝2.0Hz,2H),2.44–2.39(m,1H),1.99(d,J＝10.1Hz,2H),1.66(dd,J＝31.2,10.8Hz,2H),1.49–1.43(m,2H),1.42(s,2H),1.24–1.22(s,9H),0.94(t,J＝6.5Hz,6H)。
实施例20 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与糠胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-16)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-16为原料，通过脱保护反应得到实施例20，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:198.9-204.6℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):716.37。
实施例21 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(3-吗啉代丙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-1为原料，与3-(吗啉基)丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-[(3-吗啉代丙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-17)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M1-17为原料，通过脱保护反应得到实施例21，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:199.4-202.9℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):763.19。
实施例22 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
步骤B1中间体Ⅵ-2的合成
室温下，将0.5g(1.6mmol)中间体Ⅴ和0.18g(3.3mmol)丙烯酸乙酯加入至10.0mL甲醇中，回流反应2h。蒸干溶剂，加水，调节pH＝8，乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，蒸干得白色固体0.5g，收率67.9％。ESI-MS[M+H]+(m/z):407.14。
按照实施例1中步骤A9的方法，以中间体Ⅵ-2为原料，与中间体Ⅺ-1发生还原胺化反应制得中间体XII-2，收率为79.4％。ESI-MS[M+H]+(m/z):719.19。
按照实施例3中步骤A11的方法，以中间体Ⅻ-2为原料，在碱性条件下发生酯水解反应制得中间体ⅩⅢ-2。ESI-MS[M+H]+(m/z):691.17。
按照实施例3中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-2为原料，与四氢吡咯发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[3-氧代-3-(吡咯烷基-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-1)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M2-1为原料，通过脱保护反应得到实施例22，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:184.9-189.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):704.39。
实施例23 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-2为原料，与4-羟基哌啶发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-2)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M2-2为原料，通过脱保护反应得到实施例23，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:211.4-214.7℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):734.40.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.17(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(s,3H),7.26(d,J＝10.2Hz,1H),5.86(d,J＝5.4Hz,1H),5.68(s,1H),5.45(s,1H),5.15(s,1H),4.68(dd,J＝9.9,4.9Hz,1H),4.36(d,J＝6.2Hz,1H),3.98–3.93(m,1H),3.75(ddd,J＝13.2,8.9,4.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.42(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),3.36(dd,J＝10.7,5.2Hz,2H),2.85(d,J＝5.1Hz,2H),2.82(d,J＝5.1Hz,1H),2.73(d,J＝5.2Hz,2H),2.70–2.66(m,2H),2.62(dd,J＝13.7,6.4Hz,1H),2.43(d,J＝11.6Hz,1H),2.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.02–1.95(m,2H),1.62(s,2H),1.52(dd,J＝24.5,12.7Hz,2H),1.46(dd,J＝11.7,2.5Hz,2H),1.24(s,9H)。
实施例24 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(环丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-2为原料，与环丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[3-(环丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-3)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M2-3为原料，通过脱保护反应得到实施例24，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:209.3-214.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):676.37.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.17(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(s,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),5.86(d,J＝5.7Hz,1H),5.44(d,J＝5.1Hz,1H),5.16(d,J＝3.2Hz,1H),4.69(d,J＝4.7Hz,1H),3.92(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.64(s,2H),3.51(s,1H),2.85(d,J＝9.9Hz,2H),2.80(dd,J＝13.9,5.4Hz,1H),2.68(dd,J＝15.8,6.6Hz,2H),2.62(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H),2.53(dd,J＝7.4,3.9Hz,1H),2.45(dd,J＝10.8,7.5Hz,1H),2.15–2.08(m,2H),1.98(d,J＝11.8Hz,2H),1.58(t,J＝9.3Hz,2H),1.49(dd,J＝24.0,11.7Hz,2H),1.24(s,9H),0.52–0.49(m,2H),0.27(dt,J＝10.3,4.1Hz,2H)。
实施例25 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-氧丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-2为原料，与糠胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-氧丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-4)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M2-4为原料，通过脱保护反应得到实施例25，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:204.1-209.6℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):730.34.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J＝11.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.44–7.35(m,1H),7.34(s,1H),7.29(s,2H),5.86(d,J＝5.6Hz,1H),5.44(s,1H),5.15(s,1H),4.67(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),4.10–4.06(m,1H),3.93(d,J＝5.1Hz,1H),3.74–3.72(m,1H),3.69–3.66(m,1H),3.64(s,2H),3.56–3.53(m,1H),3.39–3.35(m,1H),3.29(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝11.5Hz,2H),2.82–2.79(m,1H),2.70(d,J＝6.2Hz,2H),2.65(d,J＝4.0Hz,1H),2.47(d,J＝11.4Hz,1H),2.19(td,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.99(dd,J＝24.2,11.2Hz,2H),1.74–1.68(m,2H),1.53–1.46(m,2H),1.43–1.36(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例26 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-氧-3-{[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-2为原料，与四氢糠胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{3-氧杂-3-{[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-5)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M2-5为原料，通过脱保护反应得到实施例26，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:207.4-210.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):734.40.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J＝11.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.44–7.35(m,1H),7.34(s,1H),7.29(s,2H),5.86(d,J＝5.6Hz,1H),5.44(s,1H),5.15(s,1H),4.67(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),4.10–4.06(m,1H),3.93(d,J＝5.1Hz,1H),3.74–3.72(m,1H),3.69–3.66(m,1H),3.64(s,2H),3.56–3.53(m,1H),3.39–3.35(m,1H),3.29(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝11.5Hz,2H),2.82–2.79(m,1H),2.70(d,J＝6.2Hz,2H),2.65(d,J＝4.0Hz,1H),2.47(d,J＝11.4Hz,1H),2.19(td,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.99(dd,J＝24.2,11.2Hz,2H),1.74–1.68(m,2H),1.53–1.46(m,2H),1.43–1.36(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例27 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(异丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-2为原料，与异丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[3-(异丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-6)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M2-6为原料，通过脱保护反应得到实施例27，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:209.7-214.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):692.37.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.14(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.29(s,2H),5.88(d,J＝5.7Hz,1H),5.48(s,1H),5.09(s,1H),4.69(t,J＝5.4Hz,1H),4.12–4.07(m,1H),3.94(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H),3.76(td,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.64(s,2H),2.86(dd,J＝16.3,7.4Hz,2H),2.80(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(dd,J＝13.8,6.7Hz,2H),2.62(d,J＝6.9Hz,1H),2.45(s,1H),2.19–2.08(m,2H),1.99(dd,J＝20.4,9.6Hz,2H),1.59(d,J＝1.7Hz,2H),1.55–1.42(m,2H),1.24(s,9H),0.97(d,J＝7.3Hz,6H)。
实施例28 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-氧-3-硫代吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法，以中间体ⅩⅢ-2为原料，与四氢吡咯发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-7)，收率为75.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M2-7为原料，通过脱保护反应得到实施例28，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:206.1-213.9℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):736.19。
实施例29 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-氰基乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例20中步骤B1的方法，以中间体Ⅴ为原料，与丙烯腈发生迈克尔加成反应制备得中间体Ⅵ-4，收率为84.9％。ESI-MS[M+H]+(m/z):360.18。
按照实施例1中步骤A9的方法，以中间体Ⅵ-4为原料，与中间体Ⅺ-1发生还原胺化反应制得中间体N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(2-氰乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(Ⅻ-4)，收率为79.4％。ESI-MS[M+H]+(m/z):672.09。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体Ⅻ-4为原料，通过脱保护反应得到实施例29，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:199.4-205.9℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):632.33.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.17(d,J＝35.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.17–8.11(m,1H),7.87(d,J＝39.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝21.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),5.86(d,J＝5.4Hz,1H),5.65(s,1H),5.26(d,J＝73.3Hz,1H),4.67(t,J＝5.2Hz,1H),4.11(t,J＝4.5Hz,1H),3.98–3.87(m,1H),3.64(s,3H),3.51(s,1H),3.40(t,J＝8.7Hz,2H),2.91(dd,J＝14.3,4.7Hz,1H),2.88–2.84(m,2H),2.73(dt,J＝12.9,6.6Hz,2H),2.06–2.02(m,1H),1.98(dd,J＝17.3,11.5Hz,2H),1.64(d,J＝9.0Hz,2H),1.58(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),1.24(s,9H)。
步骤C1中间体Ⅵ-5的合成
室温下，将0.5g(1.6mmol)中间体Ⅴ和0.35g(2.5mmol)1,3-溴氯丙烷加入至10.0mL乙腈中，升温至60℃反应2h。将反应液中乙腈蒸出，加入20.0mL二氯甲烷搅拌，水洗，蒸干得白色固体0.4g，收率64.5％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):383.14。
步骤C2 9-{[(4R,6R)-2,2-二甲基-6-{[(3-吗啉代丙基)氨基]甲基}四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(Ⅶ5-1)
室温下，将0.2g(0.5mmol)中间体Ⅵ-5，0.1g(1.0mmol)吗啉和0.16g(1.0mmol)碘化钠加入至5.0mL无水乙醇中，升温至80℃回流反应12h。蒸干溶剂，加入水搅拌，二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，蒸干得黄色油状液体0.2g，收率90.9％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):434.27。
步骤C3 N-{2-{{4-{{{[(4R,6R)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(3-吗啉基丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M4-1)
室温下，将0.2g(0.5mmol)中间体Ⅶ5-1，0.32g(1.0mmol)中间体Ⅺ-1和0.06g(1.0mmol)冰醋酸加入至5.0mL无水乙腈中，室温搅拌10min，升温至60℃。分批加入0.2g(1.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，维持温度反应24h。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝9，乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，蒸干得黄色固体0.34g，收率94.4％。
实施例30N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M4-1为原料，通过脱保护反应得到实施例30，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:200.4-204.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):706.01.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.15(s,1H),8.39(s,1H),8.17(s,1H),7.89(s,1H),7.40(d,J＝10.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.25(s,1H),5.86(d,J＝5.1Hz,1H),5.46(d,J＝3.9Hz,1H),4.69(s,1H),4.16(t,J＝4.4Hz,1H),3.89(d,J＝4.2Hz,1H),3.65(s,2H),3.50(s,4H),3.17(s,1H),2.87(s,2H),2.86(s,2H),2.67(dd,J＝12.9,4.8Hz,1H),2.61(d,J＝5.9Hz,2H),2.49–2.46(m,1H),2.39(s,1H),2.29(s,4H),1.99(dd,J＝19.4,9.9Hz,2H),1.63(t,J＝12.1Hz,2H),1.56(t,J＝8.3Hz,2H),1.53–1.45(m,2H),1.23(s,9H).13C NMR(600MHz,DMSO-d6)δ177.33(s,1H),155.94(s,1H),153.69(s,1H),152.46(s,1H),149.73(s,1H),140.40(s,1H),137.31(s,1H),134.84(s,1H),129.63(s,1H),120.19(s,1H),119.18(s,1H),118.05(s,1H),108.15(s,1H),88.10(s,1H),83.08(s,1H),73.74(s,1H),69.35(s,1H),67.93(s,3H),64.12(s,1H),54.56(s,1H),52.94(s,3H),52.36(s,1H),51.16(s,1H),50.81(s,3H),49.64(s,1H),39.82(s,1H),26.82(s,2H),26.49(s,3H),24.08(s,1H)。
实施例31 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(二乙氨基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例30中步骤C2的方法，以中间体Ⅵ-5为原料，与二乙胺发生N-烃化反应制得9-{[(4R,6R)-2,2-二甲基-6-{[(3-二乙胺代丙基)氨基]甲基}四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(VII5-2)。
按照实施例30中步骤C3的方法，以中间体Ⅶ5-2为原料，与中间体Ⅺ-1发生还原胺化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(3-吗啉基丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M4-2)。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M4-2为原料，通过脱保护反应得到实施例31，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:204.9-209.7℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):692.18。
步骤D1中间体ⅩⅣ的合成
室温下，将0.4g(0.5mmol)中间体Ⅻ-1加入至10.0mL四氢呋喃(THF)中，降温至-20℃，缓慢加入0.05g(1.0mmol)LiAlH4，低温搅拌30min，室温搅拌1.5h。向反应液中加入0.5mL水和0.5mL 15％NaOH溶液，抽滤，蒸干得白色泡沫状固体0.3g，收率83.1％。ESI-MS[M+H]+(m/z):663.19。
步骤D2中间体ⅩⅤ的合成
室温下，将0.12g(0.5mmol)三苯基膦和0.03g(0.5mmol)咪唑加入至4.0mL二氯甲烷(DCM)中，0℃下加入0.12g(0.5mmol)单质碘，再滴加0.20g(0.3mmol)中间体ⅩⅣ的DCM溶液，继续反应3h。直接蒸干溶剂投下一步，得黄色固体0.2g，收率87.0％。ESI-MS[M+H]+(m/z):773.27。
步骤D3 N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(2-吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-1)
室温下，将0.4g(0.5mmol)中间体ⅩⅤ，0.1g(1.0mmol)吗啉和0.1g(1.0mmol)碳酸钾加入至10.0mL乙腈中，升温至45℃反应4h。抽滤除去碳酸钾，蒸干得黄色固体0.5g，用于下一步。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):732.18。
实施例32 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-1为原料，通过脱保护反应得到实施例32，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:205.4-209.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):692.15.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.15(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),7.39(d,J＝10.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.25(s,1H),5.86(d,J＝5.1Hz,1H),5.46(d,J＝3.9Hz,1H),4.69(s,1H),4.16(t,J＝4.4Hz,1H),3.90(d,J＝4.2Hz,1H),3.65(s,2H),3.50(s,4H),3.17(s,1H),2.87(s,2H),2.86(s,2H),2.67(dd,J＝12.9,4.8Hz,1H),2.59(d,J＝5.9Hz,2H),2.49–2.46(m,1H),2.39(s,1H),2.29(s,4H),1.99(dd,J＝19.4,9.9Hz,2H),1.63(t,J＝12.1Hz,2H),1.53–1.45(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例33 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例29中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与4-哌啶酮水合盐酸盐通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-氧代哌啶-1-基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-2)，收率74.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-2为原料，通过脱保护反应得到实施例33，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:207.0-212.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):704.14。
实施例34 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例29中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与二甲胺(40％水溶液)通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-3)，收率77.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-3为原料，通过脱保护反应得到实施例34，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:204.8-209.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):650.34.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.88(s,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.23(d,J＝14.4Hz,1H),5.86(d,J＝5.1Hz,1H),5.55(s,1H),5.19(s,1H),4.69–4.60(m,1H),4.14(t,J＝4.7Hz,1H),3.92–3.79(m,2H),3.64(s,2H),3.12–2.92(m,1H),2.91–2.83(m,3H),2.85–2.77(m,1H),2.65(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),2.44(dd,J＝22.1,10.6Hz,2H),2.25(qd,J＝12.0,6.1Hz,2H),2.08(s,4H),1.98(dt,J＝19.8,10.9Hz,2H),1.62(t,J＝12.9Hz,2H),1.55–1.42(m,2H),1.24(s,10H)。
实施例35 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与4-哌啶酮水合盐酸盐通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-4)，收率69.7％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-4为原料，通过脱保护反应得到实施例35，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:201.1-204.9℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):706.41.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.16(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.89(d,J＝18.4Hz,1H),7.40(d,J＝15.4Hz,1H),7.31(s,2H),5.86(d,J＝4.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.67(d,J＝14.7Hz,1H),4.14(s,1H),3.89(s,1H),3.65(s,2H),3.51(s,1H),3.42–3.30(m,1H),3.23–3.10(m,1H),2.87(s,2H),2.68–2.62(m,2H),2.59–2.56(m,2H),2.55(d,J＝2.0Hz,1H),2.45(d,J＝2.2Hz,2H),2.44–2.40(m,2H),2.37(dd,J＝8.2,4.6Hz,2H),2.31–2.26(m,1H),2.24–2.17(m,2H),2.11(dd,J＝22.4,7.8Hz,1H),2.05–1.93(m,2H),1.61(d,J＝11.0Hz,2H),1.49(dd,J＝35.7,13.4Hz,2H),1.24(s,9H)。
实施例36 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与N-乙基哌嗪通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-5)，收率87.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-5为原料，通过脱保护反应得到实施例36，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:201.4-204.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):719.19。
实施例37 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与N-甲基哌嗪通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-6)，收率71.7％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-6为原料，通过脱保护反应得到实施例37，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:205.1-209.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):705.15.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),9.17(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(s,2H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),5.86(d,J＝4.6Hz,1H),4.67(d,J＝1.8Hz,1H),4.55(d,J＝1.8Hz,1H),4.15(s,1H),3.87(d,J＝4.2Hz,1H),3.63(s,2H),3.38(s,8H),3.17(s,1H),2.88–2.84(m,2H),2.83–2.81(m,1H),2.65(s,3H),2.60–2.54(m,2H),2.44(s,1H),2.41–2.36(m,1H),2.30(dd,J＝14.4,7.8Hz,2H),1.65–1.56(m,2H),1.36–1.31(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例38 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-硫代吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与硫代吗啉通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(2-硫代吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-7)，收率77.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-7为原料，通过脱保护反应得到实施例38，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:214.1-217.9℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):708.37。
实施例39 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与二乙胺通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-8)，收率67.4％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-8为原料，通过脱保护反应得到实施例39，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:200.1-204.7℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):678.39。
实施例40 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与环戊胺通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(环戊氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-9)，收率80.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-9为原料，通过脱保护反应得到实施例40，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:207.1-211.0℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):690.41。
实施例41 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与六氢吡啶通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-10)，收率80.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-10为原料，通过脱保护反应得到实施例41，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:207.9-213.0℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):690.39。
实施例42 N-[2-({4-[({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基})[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]氨基]哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基]新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与4-甲基哌啶通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-11)，收率80.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-11为原料，通过脱保护反应得到实施例42，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:201.1-208.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):704.09。
实施例43 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法，以中间体ⅩⅤ为原料，与4-哌啶酮水合盐酸盐通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-12)，收率80.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M3-12为原料，通过脱保护反应得到实施例43，收率为65.7％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:207.9-214.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):740.24。
实施例44 N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-{[6-(甲基磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}哌啶-4-基}甘氨酸甲酯
按照实施例1中步骤A9的方法，以中间体Ⅵ-3为原料，与中间体Ⅺ-2发生还原胺化反应制得中间体Ⅻ-5，收率为87.1％。ESI-MS[M+H]+(m/z):685.21。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体Ⅻ-5为原料，通过脱保护反应得到实施例44。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:200.9-204.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):645.09.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.41(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.84(d,J＝5.2Hz,1H),5.47(s,1H),5.30(s,1H),4.64(t,J＝5.2Hz,1H),4.13(t,J＝4.7Hz,1H),3.93(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H),3.65(s,2H),3.54(s,3H),3.41(s,2H),2.89(s,3H),2.86–2.82(m,2H),2.59(t,J＝11.2Hz,1H),2.46(m,2H),2.00(t,J＝11.4Hz,2H),1.69(dd,J＝15.7,15.0Hz,2H),1.48–1.35(m,2H)。
步骤E1中间体ⅩⅧ的合成
将6.54g(172.00mmol)LiAlH4分批加入到150mL四氢呋喃(THF)中，保持内温低于5℃，分批加入10.00g(66.15mmol)顺式-1,3,4,6-四氢邻苯二甲酰亚胺ⅩⅦ，室温搅拌1h，67℃搅拌6h。反应液降温至室温后继续降温至0℃，依次缓慢滴加6.5mL水、6.5mLNaOH水溶液(15％wt)、19.5mL水。滴毕，于室温搅拌1h后抽滤，滤饼用四氢呋喃(30.0mL×2)洗涤。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):124.10。
步骤E2中间体ⅩⅨ的合成
将18.05g(82.69mmol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O)滴加到上一步的滤液中，保持内温低于5℃。滴毕，室温搅拌16h。向反应液中加入3.93g(52.29mmol)甘氨酸和90.0mLNa2CO3的水溶液(11.77g,111mmol)，室温搅拌20h，然后旋蒸除去大部分THF，向残余物中加入90.0mL水和180.0mL石油醚。分离水层后用石油醚(50.0mL×2)萃取，合并的有机相分别水洗(50.0mL×2)，饱和食盐水洗(50.0mL)。得到橘黄色油状物11.4g，两步收率77.2％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):224.16。
步骤E3中间体ⅩⅩ的合成
将23.35g(147.77mmol)高锰酸钾(KMnO4)和2.38g(7.39mmol)四丁基氟化铵的水溶液(400.0mL)加入至11.00g(49.26mmol)中间体ⅩⅨ的正戊烷(n-Pentane，55.0mL)溶液中，控制温度在0～5℃之间，约滴加1h。滴毕，0～5℃搅拌1h。反应液通过硅藻土抽滤，滤饼用水洗两次(40.0mL)。滤液旋干后得到浅黄色的油状物11.0g。纯化后得到白色固体8.6g，收率60.8％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):288.14。
步骤E4中间体ⅩⅪ的合成
室温下，将4.0g(13.92mmol)中间体ⅩⅩ加入至19.3mLAc2O中，升温至135℃并搅拌45min，然后分批加入0.97g(11.83mmol)乙酸钠(NaOAc)，于135℃搅拌30min。反应液冷却至5～10℃后滴加20.0mL甲醇，然后将反应液倒入20.0mL冰水中，缓慢加入固体碳酸钾调节pH＝10，然后加入100.0mL环己烷。室温搅拌15min后硅藻土抽滤除去固体，滤液分层后，水相用环己烷(80.0mL×2)萃取。合并有机相后使用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到橘红色油状物，收率69.1％。ESI-MS[M+H]+(m/z):226.19。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):281.24。
步骤E5中间体ⅩⅩⅢ的合成
室温下，将0.52g(1.69mmol)中间体Ⅴ和0.38g(1.69mmol)中间体ⅩⅪ溶于6mL甲醇并滴加1滴冰醋酸，室温搅拌1h后加入0.22g(3.38mmol)氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，继续室温搅拌12h。反应液用饱和NaHCO3水溶液(6mL)淬灭，水相用DCM(3mL×3)萃取。合并有机相，HCl水溶液洗涤，然后再用pH＝1的HCl水溶液萃取(10mL×2)。合并水相后用DCM(5mL×2)洗涤，调pH＝2.5后再次用DCM(5mL)洗涤。使用1N NaOH水溶液调中性后，DCM(10mL×2)萃取，蒸干得到白色固物0.54g，收率61.7％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):516.29。
步骤E6中间体ⅩⅩⅣ-1的合成
室温下，将1g(2mmol)中间体ⅩⅩⅢ溶于10mL乙腈中，加入1.7g(10mmol)碘甲烷和0.82g(6mmol)碳酸钾，然后密封管中95℃搅拌反应48h。将反应液抽滤，滤液旋干。残余物用DCM(20mL)稀释后水洗(10mL)。然后1N HCl水溶液(20mL)从有机相中萃取产物，水相后用DCM(5mL×2)洗杂质。使用氨水溶液调中性后，EA(10mL×3)萃取，合并的有机相后无水Na2SO4干燥，蒸干得到580mg黄白色固物，收率53.7％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):530.19。
步骤E7中间体ⅩⅩⅤ-1的合成
室温下，将0.15g(0.27mmol)中间体ⅩⅩⅣ-1溶于1.5mLDCM中，加入0.3g(2.7mmol)三氟乙酸后室温搅拌反应2h。将反应液减压蒸干得到黄色油状物0.3g，收率100.0％。制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):430.17。
步骤E8中间体M5-1的合成
室温下，将0.4g(2.66mmol)4-叔丁基苯胺和0.47g(2.89mmol)N,N-羰基二咪唑(CDI)加入至5.0mL四氢呋喃，室温搅拌6h。然后加入1.06g(2.22mmol)中间体ⅩⅩⅤ-1的四氢呋喃(2.0mL)溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除大部分四氢呋喃，残余物用15.0mL乙酸乙酯稀释，并用1N HCl水溶液洗(5.0mL×2)，饱和NaHCO3水溶液洗(5.0mL)，饱和食盐水洗(5.0mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得到黄色固体1.0g，收率79.5％。
制备得到化合物的检测数据：ESI-MS[M+H]+(m/z):605.19。
实施例45 5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(甲基)氨基}-N-[4-(叔丁基)苯基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M5-1为原料，发生脱保护反应制得实施例45，收率为75.4％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:189.9-194.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):565.39。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.08(d,J＝6.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(s,2H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),5.94–5.82(m,1H),5.58–5.24(m,2H),4.67(t,J＝7.9Hz,1H),4.28–4.01(m,2H),3.47(dd,J＝10.3,7.4Hz,2H),3.32(d,J＝8.7Hz,3H),3.21–2.54(m,5H),2.42–1.92(m,5H),1.52–1.09(m,15H),1.02–0.77(m,1H)。
实施例46 5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-[4-(叔丁基)苯基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例45中步骤E6的方法，以中间体ⅩⅩⅢ为原料，与碘代异丙烷进行烃化反应制得中间体ⅩⅩⅣ-2。
按照实施例45中步骤E7的方法，以中间体ⅩⅩⅣ-2为原料，发生脱Boc保护的反应制得中间体ⅩⅩⅤ-2。
按照实施例45中步骤E8的方法，以中间体ⅩⅩⅤ-2为原料，与4-叔丁基苯胺发生CDI介导的N-酰化反应制得中间体M5-2，收率为41.2％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M5-2为原料，发生脱保护反应制得实施例46，收率为67.2％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:198.1-201.1℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):593.39。
实施例47 5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-(4-溴苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例45中步骤E8的方法，以中间体ⅩⅩⅤ-2为原料，与4-溴苯胺发生CDI介导的N-酰化反应制得中间体M5-3，收率为50.8％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M5-3为原料，发生脱保护反应制得实施例47，收率为71.6％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:187.1-192.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):615.2。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,2H),7.29(s,2H),5.83(s,1H),5.76(s,1H),5.42(s,1H),5.15(s,1H),4.78(s,1H),4.13(s,1H),3.90(s,1H),3.47(s,2H),3.32(s,2H),3.16–2.80(m,3H),2.54(s,3H),1.95(s,2H),1.20(d,J＝41.9Hz,3H),0.94(d,J＝55.4Hz,6H)。
实施例48(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-{{异丙基[2-(3,4,5-三甲氧基苄基)八氢环戊[c]吡咯-5-基]氨基}甲基}四氢呋喃-3,4-二醇
按照实施例45中步骤E5的方法，以中间体ⅩⅩⅤ-2为原料，与3,4,5-三甲氧基苯甲醛发生还原胺化反应，制得中间体M6，收率为82.1％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M6为原料，发生脱保护反应制得实施例48，收率为58.2％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:187.1-192.4℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):598.3。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.30(s,2H),6.64(s,2H),5.85(s,1H),5.45(s,1H),5.13(s,1H),4.78(s,1H),4.10(s,1H),3.91(s,1H),3.74(d,J＝10.0Hz,7H),3.57(d,J＝73.4Hz,5H),3.18–2.78(m,4H),2.61(s,9H),2.43–1.80(m,7H),1.35–1.06(m,4H),0.95(dd,J＝47.3,5.5Hz,7H)。
实施例49 5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-(4-新戊酰胺基苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例45中步骤E8的方法，以中间体ⅩⅩⅤ-2为原料，与N-(4-氨基苯基)新戊酰胺发生CDI介导的N-酰化反应制得中间体M5-4，收率为50.8％。
按照实施例1中步骤A10的方法，以中间体M7-3为原料，发生脱保护反应制得实施例49，收率为71.6％。
制备得到化合物的检测数据：m.p.:189.1-194.9℃；ESI-MS[M+H]+(m/z):636.14。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.36(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.42(dd,J＝20.2,9.1Hz,4H),7.27(s,2H),5.84(s,1H),5.40(s,1H),5.13(s,1H),4.76(s,1H),4.12(d,J＝11.9Hz,1H),3.91(s,1H),3.45(d,J＝3.3Hz,2H),3.34(s,7H),3.20–2.77(m,3H),2.51(dd,J＝6.2,4.5Hz,8H),2.11–1.73(m,2H),1.41–1.16(m,12H),1.07–0.80(m,6H)。
对以上实施例制备的嘌呤衍生物进行抗肿瘤活性实验：
一、体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式I的嘌呤类衍生物进行了体外抑制人肺癌细胞株H460WT，H460R231Q细胞存活率的影响。
1、细胞培养
以RPMI 1640培养基作为基础培养液，配制成内含10％胎牛血清的细胞培养液。在含有5％CO2的37℃培养箱中培养。每天更换一次培养液，待细胞长到80％-90％时，弃去原培养液，PBS冲洗一次，用0.25％的胰蛋白酶消化细胞，按照实验需求对细胞进行传代培养。
2、药物配制
化合物根据其分子量和称取的质量计算出所需的DMSO的体积配制成相同浓度的母液(100mM)，储存于4℃。
3、实验步骤
(1)接种细胞：取对数生长期的生长状态良好的细胞，用0.25％的胰蛋白酶消化细胞，然后用培养液吹打分散成单个细胞悬液，经计数后以适当密度(200个/孔)接种于96孔板，100μL/孔，于饱和湿度，37℃，5％CO2培养箱中培养。
(2)药物处理：待细胞培养24h后，根据实验需要，设定加入6个不同浓度梯度的药物，每孔10μL，每组设3个复孔，每张板设空白组，本实验将试验药物分别稀释为相应100μM、40μM、16μM、6.4μM、2.56μM的浓度梯度进行加药，作用时间为72h。加药后于5％CO2、37℃恒温细胞培养箱中培养相应时间，倒置显微镜下观察细胞状态。
(3)呈色并比色：待药物到达作用时间点后，每孔加入2.5mg/mL的MTT溶液10μL，继续孵育1-4h；终止培养，弃掉上清，每孔加入二甲基亚砜溶液100μL,震荡仪上适当速度震荡5min，使紫色结晶溶解，观察颜色变化，将96孔板置于酶标仪中，490nm波长处检测各孔吸光度(OD)值并与空白组相比较。
(4)数据分析：计算各组细胞增殖率，抑制率。
细胞存活率＝(待测组OD值平均值/空白组OD值)×100％
抑制率＝(1-待测组OD值平均值/空白组OD值)×100％
计算药物的半数有效抑制浓度(IC50)：根据药物作用浓度以及药物对细胞作用的生长抑制率，利用SPSS20.0统计分析软件进行回归-Probit法计算得IC50值。
化合物抑制人肺癌细胞株H460WT，H460R231Q细胞的活性结果见下表：
Figure BDA0002970786500000461
Figure BDA0002970786500000471
二、体外酶抑制活性
将2μL酶溶液、2μL底物(20μM SAM，0.15ng/mLNuclesomes)和1μL待测化合物或者阳性对照化合物混合，对照组包括除待测物以外的所有底物。总的DOT1L测试反应液体积为5μL，加入Tris缓冲液(20mM Tris-HCl，0.01％Trixton-100，0.1％BSA，0.5mM DTT，pH＝8.0)稀释后，在室温下孵育3个小时，加入2.5μL高盐缓冲液(50mM Tris-HCl，1MNaCl，0.1％Tween-20，0.3％poly-L-lysine，pH＝7.4)终止反应，利用检测试剂盒检测，利用Envision测定在激发波长680nM和发射波长615nM下的荧光强度。所有剂量设置三个复孔，使用GraphPad Prism 5进行非线性拟合，计算IC50值。
实施例制备的化合物 IC<sub>50</sub>(nM/L)
实施例2制备的化合物 28.1
实施例5制备的化合物 16.4
实施例9制备的化合物 11.1
实施例10制备的化合物 8.8
实施例16制备的化合物 25.4
实施例25制备的化合物 25.7
实施例29制备的化合物 13.1
实施例30制备的化合物 6.7
实施例31制备的化合物 8.1
三、Western blot测试
对数生长期细胞接种于6孔板中，连续给药7天。收集细胞，裂解提取蛋白。按照40mA/SDS-PAGE恒流运行，然后将目的条带转CN素膜上，剪出目的条带，加入H3和H3K79me2抗体4℃过夜孵育。缓冲液漂洗后，加入二抗常温孵育1h。在显影液中用显影仪进行显影，如图1所示。
通过Western blot方法考察了实施例30在H460R231Q细胞中对H3K79甲基化的抑制情况，实验结果表明，实施例30能在较低浓度(5μM)时降低R231Q突变型细胞中H3K79me2的表达水平，说明实施例30可作为DOT1L抑制剂，抑制H3K79双甲基化。
四、体内药效学实验
首先，准备3-6代未诱导DOT1L表达的H460细胞，通过皮下注射入小鼠建立异种移植瘤模型(200万/只)。待肿瘤体积达到50-60mm3时，分别将野生和突变型荷瘤裸鼠随机分为两组，即生理盐水组和实施例30组，自分组起，第三天开始给予DOX诱导(500mg/kg,5％蔗糖)。第七天开始药物处理，每周给药五天，给药剂量为20mg/kg，连续给药四周。待实验结束后，摘取小鼠肿瘤和内脏，进行免疫组织化学检测，如图2-6所示。
结果表明：实施例30在给药13天后，对两种人肺癌细胞H460-DOT1LWT和H460-DOT1LR231Q裸鼠移植瘤的生长表现出明显的抑制作用，且对DOT1LR231Q突变型肿瘤抑制作用要强于野生型，体积抑制率分别为46.28％和39.90％，相对抑制率分别为54.36％和51.8％，结果有显著性差异(P<0.01)。这充分说明实施例30是一种针对肺癌DOT1L野生型和突变型的双重抑制剂。另外，实验组动物体重较空白组均无明显变化，表明实施例30对动物毒副作用较小，安全性良好。

Claims (7)

1.一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，其化学结构式为通式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0004029073850000011
其中：
X为O；
Y为N；
Z独立地为3-10元饱和杂环基；所述杂环基含有1-2个氮原子；
R1为氨基；
R2与R3独立地为羟基；或R2和R3与其相连的两个碳原子一起形成5元碳杂环，所述碳杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外，含有1-2个O原子，所述碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代；
R4为卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C6)烷基、(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6中的一种；
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9；
R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、羟基取代的(C1-C6)烷基；或为被0-3个独立R10取代的苯基或5-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个O原子；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基，所述杂环基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基，所述杂环基任选被0-2个相同或不同的R10取代；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、或为被0-4个独立R11取代的芳基，所述芳基任选地为苯环或苯并咪唑；
R10为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基取代的氨基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)磺酰胺基；
R11为羟基、氨基、硝基、氰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)磺酰胺基；
m独立地为0-2，p独立地为0-6，且p不为0。
2.根据权利要求1所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中：
Z独立地为6元饱和杂环基；所述杂环基含有1个N原子；
R2与R3独立地为羟基或R2和R3与所相连的两个碳原子一起形成5元杂环，所述杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外，含有2个O原子，所述杂环任选被2个(C1-C3)烷基取代；
R4为氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基、(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6；
R5为(CH2)pR8、CONR8R9；
R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、羟基取代的(C1-C3)烷基；或为被0-3个独立R10取代的5元杂环基或5元杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个O原子；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或羰基，所述杂环基任选被0-2个相同或不同的R10取代；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、或为被0-3个独立R11取代芳基，所述芳基任选地为苯并咪唑；
R10为羟基或(C1-C4)烷基；
R11为(C1-C6)酰胺基或(C1-C3)磺酰胺基；
m独立地为0-2，p独立地为0-3，且p不为0。
3.根据权利要求1所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中：
Z为
Figure FDA0004029073850000021
R2与R3独立地为羟基；
R4为
Figure FDA0004029073850000022
Figure FDA0004029073850000023
Figure FDA0004029073850000031
R5为
Figure FDA0004029073850000032
4.根据权利要求1所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，包括如下化合物：
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸乙酯；
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸甲酯；
N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基)}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(异丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环己基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-{{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}}-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(3-吗啉代丙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(环丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-氧丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-氧-3-{[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(异丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-氧-3-硫代吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)氨基]哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-硫代吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(二乙氨基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-氰基乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺；
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-{[6-(甲基磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}哌啶-4-基}甘氨酸甲酯；
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘌呤衍生物与酸生成药学上可接受的盐，所述酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸。
6.权利要求1-4任意一项所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抗肿瘤的药物，所述肿瘤为肺癌和急性白血病。
7.权利要求1-4任意一项所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备DOT1L抑制剂。
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