CN113015524A - 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含化学式1的氨基甲酸酯化合物的药物组合物通过给予所述药物组合物在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途。

Description

氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性 应激障碍或创伤后应激障碍中的用途
[技术领域]
本发明涉及下式1的氨基甲酸酯化合物通过给予包含所述氨基甲酸酯化合物的药物组合物来用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的目的的用途：
[式1 ]
Figure 672116DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1、R2、A1和A2 如本文所定义。
[背景技术]
“急性应激障碍”是精神疾病的诊断与统计手册（Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders），第4版，正文修订版，由美国精神病协会（AmericanPsychiatric Association）出版，华盛顿特区，2000（“DSM-IV-TR”）中定义的一种心理状态。DSM-IV-TR将“急性应激障碍”定义为特征在于在暴露于极端创伤性应激源后一个月内出现的症状。DSM-IV-TR列出了用于诊断和分类急性应激障碍的公认标准。
“创伤后应激障碍（PTSD）”是DSM-IV-TR中定义的心理状态。DSM-IV-TR定义“创伤后应激障碍”的特征在于连续地再次经历一次或多次极端创伤事件。DSM-IV-TR列出了用于诊断和分类创伤后应激障碍的公认标准。极端创伤事件是引起精神创伤的事件，所述精神创伤是极端应激，例如躯体***、暴力、战争、威胁生命的严重事故和自然灾害。大多数此类创伤突然发生，给经历它们的人造成强烈痛苦，并降低了他们应对应激的能力。通常，其在人口的5%至10%中发生，并且女性的患病率是男性的约两倍高。
创伤后应激障碍的症状包括精神创伤或情景（创伤事件）的完全或部分记忆缺失、通过闯入当时记忆对创伤事件进行闪回再次经历（即使创伤事件已经过去）、对与创伤事件相关刺激（例如，与创伤事件相关的活动或地点）的回避、与创伤事件相关的恶梦、易怒、觉醒过度（在潜在危险情况下的威胁敏感性状态增强）、警觉过度、情绪激动、注意力不集中和情绪退缩（Nature Reviews Disease Primer第1卷，文章编号：15057 (2015)）。
可以为创伤后应激障碍提供药理学治疗和非药理学治疗。只有两种药物-舍曲林和帕罗西汀（它们是具有作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）（selectiveserotonin reuptake inhibitors (SSRIs)）的作用机制的抗抑郁药）-已经得到FDA批准用于治疗创伤后应激障碍。包括这些药物在内的抗抑郁药作为创伤后应激障碍的一线治疗使用。然而，并不是所有PTSD患者都对SSRIs有反应，并且SSRIs的使用也由于不良作用如失眠而受到限制。除了这些药物之外，许多药物被超药品说明书使用（used off label）以治疗创伤后应激障碍。***和哌唑嗪（它们具有去甲肾上腺素能调节的机制）在减少由焦虑引起的身体症状和缓解恶梦方面分别显示出部分功效。抗癫痫药品（其对作用于脑边缘***的点燃模型显示出功效）已经用于通过减少对应激源的过度反应来缓解焦虑、恐惧和创伤后应激障碍的症状。此外，还对每种症状开出各种药物，例如非典型抗精神病药（Journalof Psychiatric Research 36 (2002) 355-367，Curr Psychiatry Rep.2007 Aug；9(4)：291-300）。
同时，作为非药理学治疗，行为心理疗法如认知行为疗法（CBT）或延长暴露疗法（PET）也用于治疗创伤后应激障碍（Front Behav Neurosci. 2018；12:258）。
如上所述，各种药理学治疗和非药理学治疗被用于缓解创伤后应激障碍的症状。然而，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂被认为是一线治疗，但它们并非对所有PTSD患者有效，并且由于包括失眠、性功能障碍、胃肠道症状、眩晕和头痛的不良作用而不耐受。因此，需要具有改善的功效和安全性的新药品。
[发明公开]
[要解决的问题]
本发明旨在提供一种用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的方法。
本发明还旨在提供下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的用途：
[式1 ]
Figure 182731DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1、R2、A1和A2如本文所定义。
[问题的技术解决方案]
本发明提供了用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的药剂，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1 ]
Figure 165731DEST_PATH_IMAGE003
其中，
R1和R2各自独立选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；并且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
此外，本发明提供了一种用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的药物组合物，其包含治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及进一步的一种或多种药学上可接受的载体。
此外，本发明提供了一种用于预防、缓解或治疗受试者急性应激障碍或创伤后应激障碍的方法，包括给予受试者治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
此外，本发明提供了上述式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍，或用于改善与其相关的症状的用途。
根据本发明的一个实施方案，在上式1中，R1和R2各自独立选自氢、卤素和C1-C8烷基。
在本发明的一个实施方案中，卤代C1-C8烷基是全氟烷基。
根据本发明的另一个实施方案，上式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
[式2 ]
Figure 154415DEST_PATH_IMAGE004
。
化合物合成领域的普通技术人员可以使用已知化合物容易地制备上式1和2的氨基甲酸酯化合物或可以由所述上式1和2的氨基甲酸酯化合物容易地制备的化合物。具体地，制备上式1化合物的方法详细描述于国际公开号WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946A1和WO 2011/046380 A2中，其公开通过引用并入本文。上述式1的化合物可以通过上述文献中描述的任何方法化学合成，但是所述方法仅仅是示例性的一则（one），并且如果需要，可选择性地改变单元操作的顺序等。因此，上述方法不旨在为了限制本发明的范围。
上述式1的氨基甲酸酯化合物可以用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍。
用于预防、缓解或治疗上述疾病的式1的氨基甲酸酯化合物的剂量通常可根据受试者疾病的严重性、体重和代谢状态而变化。对于单个患者，“治疗有效量”是指足以实现上述药理学作用，即如上所述的治疗作用的活性化合物的量。本发明化合物的治疗有效量为基于游离形式且对人每天给药一次的50至500 mg、50至400 mg、50至300 mg、100至400 mg、100至300 mg、50至200 mg或100至200 mg。治疗有效量优选为50至300 mg，更优选为50至200 mg。
本发明的化合物可通过任何用于治疗剂给药的常规方法给予，例如口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或直肠给药。
根据本发明的一个实施方案的药剂或药物组合物可包含治疗有效量的选自本发明的氨基甲酸酯化合物、它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物的化合物及其组合。
上式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐（camsylate）、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐（hexylresorcinate）、海拉明（hydravamine）、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐（双羟萘酸盐）、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐（polygalacturonate）、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半酒石酸盐、8-氯茶碱盐（teoclate）、三乙基碘化物（triethiodide）、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
根据本发明的一个实施方案的药剂或药物组合物可口服或胃肠外给予。胃肠外给药可包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、***内给药、肺内给药、直肠给药等。在口服给药的情况下，根据本发明的一个实施方案的药物组合物可配制成普通片剂（未包衣片剂）或使得活性剂被包衣或使其被保护免于在胃中降解。此外，组合物可以通过能够将活性物质转移到靶细胞的任何装置来给予。给药途径可根据待治疗的受试者的一般状态和年龄、治疗条件的性质和所选择的活性成分而变化。
根据本发明的一个实施方案的药剂或药物组合物的合适剂量可根据诸如配制方法、给药方法、患者的年龄、体重和性别、病理状态、饮食、给药时间、给药途径、***率和反应敏感性的因素而变化，并且具有普通技术的医生可以容易地确定并开出对所需治疗或预防有效的剂量。根据一个实施方案的药物组合物可以一个或多个剂量给予，例如每天一至四次。根据一个实施方案的药物组合物可含有基于游离形式的50至500 mg、50至400 mg、50至300 mg、100至400 mg、100至300 mg、50至200 mg、或100至200 mg，优选50至300 mg，更优选50至200 mg量的式1的化合物。根据本发明的一个实施方案的药剂或药物组合物可使用药学上可接受的载体和/或赋形剂根据本领域普通技术人员可以容易地实施的方法配制，从而以单位剂量形式制备或是含有在多剂量容器中。上述制剂可为油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液（乳化溶液）、提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊，并且可进一步包含分散剂或稳定剂。此外，药物组合物可以栓剂、喷雾剂、软膏、乳剂、凝胶、吸入剂或皮肤贴剂的形式给予。也可将药物组合物制备用于哺乳动物给药，更优选用于人给药。
药学上可接受的载体可为固体或液体，并且可为选自填充剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、香料（flavor）、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂和润滑剂中的一种或多种。此外，药学上可接受的载体可选自盐水、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
在一个实施方案中，合适的填充剂包括但不限于糖（例如，右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖）、淀粉（例如，玉米淀粉）、糖醇（例如，甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藻糖醇和木糖醇）、淀粉水解产物（例如，糊精和麦芽糖糊精）、纤维素或纤维素衍生物（例如，微晶纤维素）或其混合物。
在一个实施方案中，合适的粘合剂包括但不限于聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、树胶、蔗糖、淀粉或其混合物。
在一个实施方案中，合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、棓酸、羟基苯甲酸酯、EDTA或其混合物。
在一个实施方案中，合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其混合物。
在一个实施方案中，合适的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、糖精、糖精钠、糖精钾、糖精钙、乙酰磺胺酸钾或环己基氨基磺酸钠、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其混合物。
在一个实施方案中，合适的助流剂包括但不限于硅石（silica）、胶态二氧化硅、滑石等。
在一个实施方案中，合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡或其混合物。
根据本发明的再另一个实施方案，提供了一种用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的组合，其包含(a)治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）（selective serotonergic reuptake inhibitor (SSRI)）：
[式1 ]
Figure 234367DEST_PATH_IMAGE005
其中，
R1和R2各自独立选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；并且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
根据本发明的再另一个实施方案，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可为选自氟西汀、舍曲林、帕罗西汀及其药学上可接受的盐的一种或多种，但不限于此。
根据本发明的再另一个实施方案，在组合中，成分(a)和成分(b)的重量比（a:b）可在1,000:1至1:1,000的范围内。根据本发明的再另一个实施方案，在组合中，成分(a)和成分(b)的重量比（a:b）可在100:1至1:100的范围内。
根据本发明的再另一个实施方案，组合可包含基于游离形式的12.5至500 mg量的式1化合物。
根据本发明的再另一个实施方案，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可为氟西汀或其药学上可接受的盐。根据本发明的再另一个实施方案，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可为盐酸氟西汀。
根据本发明的再另一个实施方案，组合可包含基于游离形式的10至60 mg量的氟西汀。
根据本发明的再另一个实施方案，提供了一种用于预防、缓解或治疗创伤后应激障碍症状的药剂，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1 ]
Figure 260092DEST_PATH_IMAGE006
其中，
R1和R2各自独立选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；并且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
根据本发明的再另一个实施方案，创伤后应激障碍的症状是选自创伤事件的完全或部分记忆缺失、患者再次经历创伤事件的闪回或对与创伤事件相关的刺激的回避、恶梦、易怒、觉醒过度、警觉过度、情绪激动、注意力不集中和情绪退缩中的一种或多种。
如本文所用，术语“预防”、“预防”和“预防”（“prevent,”“preventing”and“prevention”）是指减少或消除疾病的可能性。
如本文所用，术语“缓解”、“缓解”和“缓解”（“alleviate,”“alleviating”and“alleviation”）是指完全或部分地缓解疾病和/或其伴随的症状。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗”和“治疗”（“treat,”“treating”and“treatment”）是指完全或部分消除疾病和/或其伴随症状。
如本文所用，术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物（例如灵长类动物（例如人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等），最优选人。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在***、动物或人中引起生物学或医学反应，包括缓解待治疗的疾病或障碍的症状的活性化合物或药物制剂的量，其中所述量由研究人员、兽医、医生（内科医生）或其它临床医生确定。
如本文所用，术语“组合物”包括含有指定量特定成分的产品和由指定量特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
[发明效果]
根据本发明的药剂和组合可以有效预防、缓解和治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍。
[附图的简要说明]
图1显示了通过对未诱发创伤后应激障碍的大鼠、由单次延长应激（SPS）诱发创伤后应激障碍的大鼠和由SPS诱发创伤后应激障碍并随后给予制备实施例中制备的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯（试验化合物）的大鼠进行强迫游泳试验（FST）的攀爬行为比较（分别为左、中和右）。
图2显示了通过对未诱发创伤后应激障碍的大鼠、由SPS诱发创伤后应激障碍的大鼠和由SPS诱发创伤后应激障碍并随后给予制备实施例中制备的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯（试验化合物）的大鼠进行强迫游泳试验的不动时间比较（分别为左、中和右）。
图3显示了通过对未诱发创伤后应激障碍的大鼠、由SPS诱发创伤后应激障碍的大鼠和由SPS诱发创伤后应激障碍并随后给予制备实施例中制备的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯（试验化合物）的大鼠进行强迫游泳试验的游泳时间比较（分别为左、中和右）。
图4显示了未诱发创伤后应激障碍的大鼠、由SPS诱发创伤后应激障碍的大鼠和由SPS诱发创伤后应激障碍并随后给予制备实施例中制备的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯（试验化合物）的大鼠的血中的类皮质激素浓度的比较。
图5显示了对于小鼠的不动时间的协同效果，在所述小鼠中将制备实施例中制备的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯（试验化合物）与盐酸氟西汀一起给予。
[实施本发明的具体实施方案]
以下，通过工作实施例将更详细地解释本发明。然而，以下工作实施例仅旨在举例说明一个或多个实施方案，并且不旨在限制本发明的范围。
制备实施例：氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯的合成
根据国际公开号WO 2010/150946的制备实施例50中描述的方法制备氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯（以下称为“试验化合物”）。
实施例1：强迫游泳试验
实验动物
使用成年雄性大鼠（Sprague-Dawley，200至230g）。将实验动物维持在12小时的光照和黑暗循环（从7 pm至7 am照明），22至25℃的温度，40至60%的相对湿度，并且自由获取水和食物。将动物随机分成如下三组：
-十四（14）只大鼠作为对照组，以3 ml/kg的剂量体积口服给予作为媒介物的盐水（组1）
-十二（12）只大鼠，在所述大鼠中诱发创伤后应激障碍，并随后以3 ml/kg的剂量体积口服给予作为媒介物的盐水（组2）
-十二（12）只大鼠，在所述大鼠中诱发创伤后应激障碍，并随后以30 mg/kg（3 ml/kg）的剂量口服给予试验化合物（组3）
创伤后应激障碍的诱发
为了建立最佳的创伤后应激障碍，通过单次延长应激（SPS）对动物模型进行诱发。通过暴露于各种条件下（束缚应激2小时，强迫游泳20分钟，休息15分钟，暴露于醚蒸气）的应激，建立表现出创伤后应激障碍的动物。
如上所述，在组2和组3中诱发创伤后应激障碍。SPS应激源之后，将大鼠单独关在它们的笼中，并且静置七天以诱发创伤后应激。每天测量所有实验动物死亡率和体重的变化，以确定是否良好地诱发了创伤后应激障碍。
给药
从暴露于单次延长应激后一日起15天，为组2口服给予作为媒介物的盐水，并且为组3口服给予30 mg/kg（3 ml/kg）的试验化合物。
其间，在组2和组3中开始口服给药的同时，为组1（在其中未诱发创伤后应激障碍）口服给予盐水。
强迫游泳试验
为了在组1-3的大鼠中进行强迫游泳试验，将25℃的水填充至透明圆筒（直径为20cm×高度为50 cm）的30 cm高度。强迫游泳试验由两个阶段组成。在第一天，使大鼠在填充有水的圆筒中适应15分钟。24小时后，将大鼠***圆筒中5分钟，并且记录大鼠的逃脱行为，并使用摄像机测量。将大鼠的行为分为攀爬、不动和游泳行为。攀爬行为测量了向上攀爬的时间，不动行为测量了不逃脱的时间，并且游泳行为测量了在圆筒中水平移动的时间。结果分别表示在图1至3中。
统计数据
化合物的功效表示为平均值±平均值的标准误差（SEM），并且当数据具有差p＜0.05时，则认可统计显著性。通过使用Prism 7.04中的单因素ANOVA进行统计学分析。
从以上结果，通过显示对缓解与创伤后应激障碍相关的症状的功效，证实了试验化合物可以用作预防、缓解或治疗创伤后应激障碍的药物。
实施例2：类皮质激素变化
实验动物
使用成年雄性大鼠（Sprague-Dawley，200至230g）。将实验动物维持在12小时的光照和黑暗循环（从7 pm至7 am照明），22至25℃的温度，40至60%的相对湿度，并且自由获取水和食物。将动物随机分成如下三组：
-八（8）只大鼠作为对照组，以3 ml/kg的剂量体积口服给予作为媒介物的盐水（组1）
-七（7）只大鼠，在所述大鼠中诱发创伤后应激障碍，并随后以3 ml/kg的剂量体积口服给予作为媒介物的盐水（组2）
-七（7）只大鼠，在所述大鼠中诱发创伤后应激障碍，并随后以30 mg/kg（3 ml/kg）的剂量口服给予试验化合物（组3）
诱发创伤后应激障碍
为了建立最佳的创伤后应激障碍，通过单次延长应激（SPS）对动物模型进行诱发。通过暴露于各种条件下（束缚应激2小时，强迫游泳20分钟，休息15分钟，暴露于醚蒸气）的应激，建立表现出创伤后应激障碍的动物。
如上所述，在组2和组3中诱发创伤后应激障碍。在SPS应激源之后，将大鼠单独关在它们的笼中，并且静置七天以诱发创伤后应激。每天测量所有实验动物死亡率和体重的变化，以确定是否良好地诱发创伤后应激障碍。
给药
从暴露于单次延长应激后一日起15天，为组2口服给予作为媒介物的盐水，并且为组3口服给予30 mg/kg（3 ml/kg）的试验化合物。
其间，在组2和组3中开始口服给药的同时，为组1（在其中未诱发创伤后应激障碍）口服给予盐水。
血液中类皮质激素的测量
在强迫游泳试验后一日，通过断头迅速处死大鼠，并通过腹主动脉迅速收集血液。将血液样品以4,000g离心10分钟，并且收集血清并储存在-20℃。使用Novus生物皮质酮（Novus Biologicals Corticosterone）试剂盒通过酶联免疫测定（ELISA）测量类皮质激素浓度。用ELISA读取器（MultiRead 400）测量结果，计算类皮质激素的浓度。
统计数据
化合物的功效表示为平均值±平均值的标准误差（SEM），并且当数据具有差p＜0.05时，则认可统计显著性。通过使用Prism 7.04中的单因素ANOVA进行统计学分析。
从图4可以看出，当以30 mg/kg的剂量口服给予试验化合物时，与对照组（其中将作为媒介物的盐水口服给予诱发了创伤后应激障碍的大鼠）相比，存在血液类皮质激素浓度的统计学显著降低。由于患有创伤后应激障碍的受试者处于血液类皮质激素浓度增加的状态，鉴于试验化合物显示降低增加的血液类皮质激素浓度的作用，证实了试验化合物可以用作预防、缓解或治疗创伤后应激障碍的药物。
实施例3：通过使用试验化合物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的组合的强迫游泳试验
实验动物
使用成年小鼠（CD-1）。将实验动物维持在12小时的光照和黑暗循环（从7 pm至7am照明），22至25℃的温度，40至60%的相对湿度，并且自由获取水和食物。将动物随机分成如下四组：
-作为对照组的八（8）只小鼠，以10 ml/kg的剂量体积给予腹膜内注射的作为媒介物的盐水（组1）
-作为实验组的八（8）只小鼠，以5 mg/kg（10 ml/kg）的剂量给予腹膜内注射的试验化合物（组2）
-作为实验组的八（8）只小鼠，以10 mg/kg（10 ml/kg）的剂量给予腹膜内注射的盐酸氟西汀（组3）
-作为实验组的八（8）只小鼠，给予腹膜内注射的5 mg/kg（10 ml/kg）剂量的试验化合物和10 mg/kg（10 ml/kg）剂量的盐酸氟西汀（组4）。
强迫游泳试验
为了在组1至4的小鼠中进行强迫游泳试验，将25℃的水填充至透明圆筒的20 cm高度。注射30分钟后，使小鼠在水中适应2分钟，并且使用计时器对4分钟测量不进行移动的绝望行为的持续时间。结果表示在图5中。
统计数据
化合物的作用表示为平均值±平均值的标准误差（SEM），并且当数据具有差p＜0.05时，认可统计显著性。通过使用Prism 7.04中的单因素ANOVA进行统计学分析。
从上述结果可知，试验化合物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀）（其各自以无效剂量）的组合在强迫游泳试验中显示为协同的。由此，证实了试验化合物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（其已经用作创伤后应激障碍的一线治疗）的共同给药可具有协同功效。

Claims (13)

1.一种用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的药剂，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1 ]
Figure 215374DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1和R2各自独立选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；并且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中R1和R2各自独立选自氢、卤素和C1-C8烷基。
3.根据权利要求1所述的药剂，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
[式2 ]
Figure 398094DEST_PATH_IMAGE002
。
4.一种用于预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的组合，其包含：
(a)治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；以及
(b)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）：
[式1 ]
Figure 505727DEST_PATH_IMAGE003
其中，
R1和R2各自独立选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；并且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
5.根据权利要求4所述的组合，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是选自氟西汀、舍曲林、帕罗西汀及其药学上可接受的盐中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的组合，其中a:b重量比为1,000:1至1:1,000。
7.根据权利要求6所述的组合，其中a:b重量比为100:1至1:100。
8.根据权利要求4所述的组合，其包含基于游离形式的12.5 mg至500 mg量的式1的化合物。
9.根据权利要求5所述的组合，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的组合，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是盐酸氟西汀。
11.根据权利要求9所述的组合，所述组合包含基于游离形式的10至60 mg量的氟西汀。
12.一种用于预防、缓解或治疗创伤后应激障碍症状的药剂，包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；以及进一步的一种或多种药学上可接受的载体：
[式1 ]
Figure 166516DEST_PATH_IMAGE004
其中，
R1和R2各自独立选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；并且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
13.根据权利要求12所述的药剂，其中所述创伤后应激障碍的症状是选自创伤事件的完全或部分记忆缺失、患者再次经历创伤事件的闪回或对与创伤事件相关的刺激的回避、恶梦、易怒、觉醒过度、警觉过度、情绪激动、注意力不集中和情绪退缩中的一种或多种。
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