CN112992296A - 用于covid-19、病毒、抗体和标记物的诊断检测的设备和方法 - Google Patents

用于covid-19、病毒、抗体和标记物的诊断检测的设备和方法 Download PDF

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J·沙查尔
R·科恩伯格
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Independent Medical Equipment Co
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Abstract

一种自动化***，其与远程服务器通信，用于使用自动化便携式手持仪器对从患者采集的样本进行诊断性现场检测以确定Covid‑19和/或其抗体的存在，该***包括：限定在可旋转盘中的微流体电路，其用于使用微阵列进行生物测定以产生指示生物测定测量值的电信号；可操作地位于微流体电路中的微阵列；一个或多个激光器；一个或多个在微流体电路中的可定位阀；以及中枢单元，其用于根据协议旋转盘以进行生物测定，用于控制激光器选择性地打开微流体盘中的可定位阀，用于操作微阵列以产生作为生物测定测量值的数字图像；用于将生物测定测量值传输到远程服务器，以及用于将所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值与患者相关联。

Description

用于COVID-19、病毒、抗体和标记物的诊断检测的设备和方法
本申请是部分继续申请并要求具有较早提交日期的美国非临时专利申请的优先权和权益，所述美国非临时专利申请题为“一种自动化的、基于云的、护理点(POC)病原体和抗体阵列检测***和方法”，于2020 年6月25日提交，序号为16/912,568，根据35 USC 120，其全部内容通过引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明涉及护理点(point-of-care，POC)病原体和多重病原体和抗体阵列检测平台和方法的领域，如在CPC C40B 60/12中。
背景技术
COVID-19检测包括分析样本以评估当前或曾经存在SARS-CoV-2。这两个主要分支检测病毒的存在或因感染而产生的抗体的存在。病毒存在检测用于诊断个体病例，并使得公共卫生当局可以追踪并遏制爆发。相反，抗体检测表明某人是否曾经患过这种疾病。它们对诊断当前的感染不太有用，因为在感染后数周内可能不会产生抗体。它们用于评估疾病的患病率，这有助于估计感染死亡率。各个管辖区已采用各种不同的检测方案，包括检测对象、检测频率、分析方案、样本采集和检测结果的使用。这种不同可能对报告的统计数据产生重大影响，包括病例数和检测数、病例死亡率和病例人口统计。
检测分析通常由医学实验室科学家在自动化的、高通量的医学实验室中进行。或者，可以在医生办公室、工作场所、公共机构或交通枢纽进行护理点检测。阳性病毒检测表明当前感染，而阳性抗体检测表明先前感染。其他技术包括胸部CT扫描、检查体温升高或检查低血氧水平。
病毒检测
逆转录聚合酶链反应
聚合酶链反应(PCR)是将小的、明确定义的DNA片段扩增或复制成千上万次，产生足够多的DNA用于分析的过程。用可提取DNA的特定化学品处理检测样本。逆转录将RNA转换为DNA。逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)首先利用逆转录获得DNA，然后通过PCR扩增该DNA，从而产生足够的量进行分析。因此，RT-PCR可以检测SARS-CoV-2，其仅含有RNA。RT-PCR过程通常需要几个小时。
实时PCR(qPCR)提供包括自动化、更高通量和更可靠的仪器的优点。它已成为优选方法。组合技术已被描述为实时RT-PCR或定量 RT-PCR，有时缩写为qRT-PCR、rRT-PCR或RT-qPCR，尽管有时使用RT-PCR或PCR。定量实时PCR实验发布的最少信息(MinimumInformation for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiments，MIQE)指南提出了术语RT-qPCR，但并不是所有作者都遵守这一点。
可以通过各种方法获得样本，包括鼻咽拭子、痰(咳出的物质)、咽拭子、通过吸引管采集的深气道物质或唾液。有人指出，就2003年 SARS而言，“从诊断的角度来看，重要的是要注意鼻拭子和咽拭子似乎不太适合诊断，因为这些物质包含的病毒RNA比痰少得多，并且如果仅对这些物质进行检测，病毒可能逃脱检测”。检测病毒的可能性取决于采集方法和自感染以后经过多少时间。有些人发现用咽拭子进行的检测仅在第一周才可靠。此后，病毒可能会放弃咽喉，而在肺部繁殖。在第二周，优选进行痰或深气道采集。收集唾液可能与鼻拭子和咽拭子一样有效，尽管这还不确定。对唾液取样可以通过消除密切的身体互动而降低医护人员的风险。其对患者而言也更舒适。被隔离的人可以采集他们自己的样本。唾液检测的诊断价值取决于样本部位(咽喉深处、口腔或唾液腺)。一项研究发现，与拭子样本相比，唾液产生更高的灵敏度和一致性。2020年8月15日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了耶鲁大学开发的唾液检测，该检测在数小时内得出结果。症状发作后，上呼吸道样本中的病毒载量下降。
等温扩增测定
等温核酸扩增检测也扩增病毒的基因组。它们比PCR更快，因为它们不涉及重复的加热和冷却循环。这些检测通常使用荧光标记检测 DNA，这些标记用专门的机器读取。对CRISPR基因编辑技术进行了改良，以进行检测：如果CRISPR酶附着在序列上，其使纸条着色。研究人员期望由此产生的检测廉价并易于在护理点设置中使用。该检测直接扩增RNA，而无需RT-PCR的RNA至DNA转换步骤。
抗原
抗原是引起免疫应答的病原体的一部分。抗原检测从病毒表面寻找抗原蛋白。在冠状病毒的情况下，这些通常是来自表面刺突的蛋白。[40] 挑战之一是找到SARS-CoV-2特有的靶标。等温核酸扩增检测每台机器每次只能处理一个样本。RT-PCR检测是准确的，但需要太多的时间、精力和训练有素的人员来进行检测。使用当前这些方法，通常认为，[PCR]检测绝不会有能力每天做3亿次检测，或者在每个人上班或上学之前进行检测。
可以通过鼻咽拭子、前鼻孔拭子采集样本或从唾液采集样本。然后，将样本暴露于含有人工抗体的纸条上，这些抗体被设计成与冠状病毒抗原结合。抗原结合到条上，并给出目测读取。该过程不到30分钟，可以在护理点给出结果，并且不需要昂贵的设备或大量训练。呼吸道病毒拭子往往缺乏足够的可检测的抗原物质。对于几乎没有鼻涕的无症状患者，尤其如此。在抗原检测中不扩增病毒蛋白。根据世界卫生组织(WHO)，类似抗原检测对呼吸道疾病(如流感)的灵敏度介于34％和80％之间。根据这一信息，这种检测可能漏检一半或更多的COVID-19感染患者，这取决于被检测的患者群体。虽然一些人怀疑抗原检测是否可用于 COVID-19，但另一些人则认为，当病毒载量高并且人具有传染性时，抗原检测非常灵敏，因此适合于公共卫生筛查。当无症状的人具有传染性时，常规抗原检测可以快速识别，而如果需要确诊，后续可使用PCR。
成像
胸部CT的典型可见特征最初包括双侧多叶磨玻璃影，并呈***或后方分布。随着疾病发展，可能会发生胸膜下显性、碎石路征和实变。不推荐使用胸部CT扫描和胸部x射线诊断COVID-19。COVID-19中的放射学发现缺乏特异性。
抗体检测
人体通过产生有助于中和病毒的抗体而应对病毒感染。血液检测(血清学检测)可以检测到这种抗体的存在。抗体检测可用于评估曾经被感染的人口的比例，然后其可用于计算疾病的死亡率。SARS-CoV-2抗体的效力和保护期尚未确定。因此，阳性抗体检测可能并不意味着对未来的感染免疫。此外，尚不确定轻度感染或无症状感染是否产生对于检测而言足够的抗体以进行检测。某些疾病的抗体在血流中持续存在多年，而其他的则逐渐消失。最值得注意的抗体类别是IgM和IgG。IgM抗体通常在最初感染后几天可检测到，但在感染过程中及以后的水平尚不能很好地特征。IgG抗体通常在感染后10-14天可检测到，通常在感染后 28天左右达到峰值。基因检测比抗体检测更早地验证感染。基因检测呈阳性的人中，只有30％在其感染的第7天抗体检测呈阳性。
检测类型
快速诊断检测(RDT)
RDT通常使用可在护理点进行的小的、便携的、阳性/阴性横流测定法。RDT可以处理血液样本、唾液样本或鼻拭子液体。RDT产生彩色线，表示阳性或阴性结果。
酶联免疫吸附测定法(ELISA)
ELISA可以是定性的或定量的，通常需要实验室。这些检测通常使用全血、血浆或血清样本。板上涂有病毒蛋白，如SARS-CoV-2刺突蛋白。将样本与蛋白一起培养，使任何抗体与蛋白结合。然后，抗体-蛋白复合物可以用另一种产生颜色/荧光读取的抗体洗液来检测。
中和测定法
中和测定法评估样本抗体是否预防检测细胞中的病毒感染。这些检测对血液、血浆或血清进行取样。该检测培养使病毒繁殖的细胞(例如 VeroE6细胞)。通过改变抗体浓度，研究人员可以可视化并量化有多少检测抗体阻止病毒复制。
化学发光免疫测定法
化学发光免疫测定法是定量的实验室检测。它们对血液、血浆或血清进行取样。将样本与已知的病毒蛋白、缓冲试剂和特异性酶标抗体混合。结果是发光的。化学发光微粒子免疫测定法使用磁性、蛋白包被的微粒子。抗体与病毒蛋白反应，形成复合物。加入第二酶标抗体并与这些复合物结合。由此产生的化学反应产生光。使用发光度来计算抗体的数量。该检测可以识别多种类型的抗体，包括IgG、IgM和IgA。
中和抗体与结合抗体
大多数(如果不是全部的话)大规模的COVID-19抗体检测只寻找结合抗体，而不测定更重要的中和抗体(NAb)。NAb是通过中和细胞的生物学效应来保护细胞免受感染性粒子侵害的抗体。中和使粒子不再具有感染性或致病性。结合抗体与病原体结合，但病原体仍然具有感染性；目的可以是标记病原体，以被免疫***破坏。它甚至可以通过与巨噬细胞上的受体相互作用而增强感染性。由于大多数COVID-19抗体检测如果只发现结合抗体，则返回阳性结果，因此这些检测不能表明受试者产生了预防再次感染的保护性NAb。
期望结合抗体暗示NAb的存在，并且对于许多病毒性疾病而言，总抗体反应在某种程度上与NAb反应相关，但这对于COVID-19而言尚未确定。一项对中国175名有轻微症状的康复患者的研究报道，有10个人在出院时或此后没有可检测的NAb。这些患者在没有NAb帮助的情况下如何恢复，以及他们是否有再次感染的风险，没有得到解决。不确定性的另一个来源是，即使存在NAb，病毒如HIV也可以逃避NAb反应。研究已表明，原始SARS病毒(目前SARS-CoV-2的前身)的NAb可以保持活性两年，并在六年后消失。然而，记忆细胞，包括记忆B细胞和记忆T细胞，可以持续更长时间，并可能具有降低再感染的严重程度的能力。
其他检测
康复后，许多患者在呼吸道样本中不再具有可检测的病毒RNA。在这些患者中，康复后三天的RNA浓度通常低于已可靠分离的具有复制能力的病毒的范围。在上呼吸道样本中，尚未记载患病时间与康复后病毒 RNA脱落的持续时间之间具有明确的相关性。
传染性
传染性由疾病的基本再生数(R0，发音为“R零”)表示。估计 SARS-CoV-2的R0为2.2至2.5。这意味着，在所有个体都易受感染的群体中，在没有干预措施的情况下，预计每个感染者会感染2.2至2.5个其他人。R0可根据因素如地理、人口统计和密度而变化。在纽约州，R0在其流行期间估计为3.4至3.8。平均而言，感染者在感染后五天(“潜伏期”)开始出现症状，并可在出现症状前两至三天开始感染其他人。一项研究报道，44％的病毒传播发生在这一时期内。根据CDC，大量从未出现症状的感染者仍然具有传染性。在感染9天后，体外研究未发现具有复制能力的病毒。统计上估计的恢复具有复制能力的病毒的可能性在10天时接近零。尚未从尿液中培养出或从粪便中可靠地培养出传染性病毒；如果任何传播感染的风险和任何风险都可以通过良好的手卫生得到充分的缓解，这些潜在来源所造成的危害是最小的。
疾病和传染性的模式和持续时间尚未有充分记载。然而，现有数据表明，在症状发作后，在上呼吸道样本中的SARS-CoV-2RNA脱落下降。在第10天时，在病毒培养物中具有复制能力的病毒(作为存在的传染性病毒的代表)的回收率接近于零。虽然患者可能产生PCR阳性样本最长达6周，但仍不清楚这些样本是否含有传染性病毒。临床康复后，许多患者不再继续脱落。在上呼吸道样本中可检测到RNA的康复患者中，三天后的浓度通常低于已可靠培养病毒的水平。这些数据来自不同年龄组、疾病严重程度不同的成年人。没有儿童和婴儿的数据。
核酸检测
在中国、法国、德国、中国香港、日本、英国和美国开发的检测针对病毒基因组的不同部分。WHO采用了德国***来制造试剂盒，将其送到没有资源开发他们自己的检测的低收入国家。
Abbott Laboratories的ID Now核酸检测采用等温扩增技术。该测定扩增病毒的RdRp基因的独特区域；然后用“荧光标记分子信标”检测所得的拷贝。该检测试剂盒使用该公司的“烤面包机大小的”ID Now 装置，其在美国广泛使用。该装置可用于实验室或护理点设置中，并在 13分钟或更短的时间内提供结果。
Primerdesign提供其Genesig实时PCR冠状病毒(COVID-19)。 Cobas SARS-CoV-2定性测定在Roche Molecular Systems的
Figure RE-GDA0003016761050000061
6800/8800上运行。它们由***和其他采购机构提供。
抗原检测
Quidel的“Sofia 2SARS抗原FIA”[160][46]是利用单克隆抗体检测病毒核衣壳(N)蛋白的横流检测。结果由该公司的Sofia 2装置使用免疫荧光读取。该检测比核酸检测更简单、更便宜，但更不准确。它可以用于在实验室中或在护理点使用，并在15分钟内给出结果。如果样本的抗原水平是阳性的，但低于检测的检出限，则会出现假阴性结果，需要用核酸检测来确认。
血清学(抗体)检测
抗体通常在感染开始后14天可检测到。多个管辖区使用这些检测对其人口进行调查。该检测需要抽血。包括Quest Diagnostics和LabCorp 在内的私人美国实验室应要求提供抗体检测。多个欧洲国家可进行抗体检测。Quotient Limited开发了CE标记的COVID-19抗体检测。Roche 提供选择性ELISA血清学检测。
灵敏度和特异性
灵敏度表明检测是否准确地鉴定出病毒是否存在。每次检测都需要最低水平的病毒载量，以便产生阳性结果。90％灵敏度的检测将正确地鉴定出90％的感染，遗漏其他10％(假阴性)。即使是相对较高的灵敏度率也会在发病率较低的人群中产生较高的假阴性率。
特异性表明检测对所述病毒的针对性有多强。高特异性的检测仅检测所述病毒。非选择性检测也检测其他病毒。90％特异性的检测将正确地鉴定出90％的未感染者，剩下10％为假阳性结果。低特异性检测在患病率低时具有较低的阳性预测值(PPV)。例如，假设发病率为5％。随机选择的100个人中有95个人是阴性的，5个人是阳性的。使用特异性为95％的检测平均会使4.75个实际为阴性的人错误地检测为阳性。如果检测的灵敏度为100％，则所有五个阳性的人也都会检测为阳性，总共有9.75个阳性结果。因此，PPV为51.3％，与抛硬币的结果相当。在这种情况下，重新检测那些结果为阳性的人将PPV增加到95.5％，这意味着只有4.5％的第二次检测将返回不正确的结果，平均不到1个不正确的结果。
检测误差的原因
样本采集不当的示例是未能获得足够的样本和未能将拭子***鼻子深处。这导致病毒载量不足，这是临床灵敏度低的原因之一。感染的时间进程也影响准确性。可以在病毒有机会自我建立之前或在人体停止其进展并开始消除它之后采集样本。过长时间的不当储存会导致RNA分解，并由于病毒粒子分解而导致错误的结果。设计和制造不当会产生不准确的结果。在2020年3月至2020年5月期间，在中国进行的数百万次检测遭到了多个国家的抵制。检测制造商通常在寻求管理机构批准时报告他们的检测的准确度水平。在一些管辖区，这些结果通过其他评估交叉验证。由于这种操作的不一致性，在临床环境中可能无法取得报告的结果。
基于PCR的检测
RT-PCR是最准确的诊断检测。在实验室环境中，它通常具有很高的灵敏度和特异性：然而，在一项研究中，临床上的灵敏度下降到 66-88％。在一项研究中，灵敏度在第一周最高(100％)，然后为89.3％、 66.1％、32.1％、5.4％并在第6周为零。荷兰CDC-led实验室研究比较了7种PCR试剂盒。由BGI、R-Biopharm AG、BGI、KH Medical和 Seegene制造的检测试剂盒显示出高灵敏度。推荐高灵敏度的试剂盒来评估无症状的人，而当诊断有症状的患者时，较低灵敏度的检测是足够的。
等温核酸扩增检测
一项研究报道，ID Now COVID-19检测显示灵敏度为85.2％。Abbott 回应，这个问题可能是由分析延迟造成的。另一项研究因为这种低灵敏度而在他们的临床环境中拒绝该检测。
需要的是用于Covid-19、病毒、抗体和标记物的护理点、快速、可现场部署的诊断检测的设备和方法，其可以由不熟练的医疗工作者使用，它是灵敏的和特异性的，并在30分钟或更短的时间内给出诊断结果，并在云端中进行高度开发的诊断数据处理。
发明内容
本发明的示例性实施方案包括与远程服务器通信的自动化***，用于使用自动化便携式手持仪器对从受试者采集的样本进行诊断性现场检测，以确定病毒抗原和/或其抗体的存在，其包括：限定在可旋转盘中的一种或多种类型的微流体电路，每种类型的微流体盘用于使用预定类型的生物检测器进行生物测定，以产生指示生物测定测量值的电信号；可操作地位于微流体电路中的生物检测器；一个或多个激光器；一个或多个在微流体电路中的可定位阀；以及中枢(backbone)单元，其用于根据预定协议旋转盘以进行生物测定，用于控制一个或多个激光器并为其提供动力以选择性地打开微流体盘中的一个或多个可定位阀，用于操作生物检测器以产生指示生物测定测量值的电信号；用于将生物测定测量值传输到远程服务器，并用于将所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值与受试者相关联。
生物检测器包括微阵列，其中生物测定是血清学检测，包括IgG和/ 或IgM的检测。
生物检测器包括微阵列，其中微阵列提供的血清学检测是呼吸道抗体和/或抗原检测。
血清学检测检测Covid-19。
生物检测器包括微阵列，其中微流体盘具有中心并且包括：样本入口；血液-血浆分离室，其与样本入口连通,并且位于盘上，在径向上比样本入口更远离盘的中心；混合室，其通过相应的可选择性打开的阀与血液-血浆分离室连通，并且位于盘上，在径向上比血液-血浆分离室更远离盘的中心；第一清洗液室，其通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；第二抗体室，其通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；第二清洗液室，其通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并且位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；微阵列室，其与混合室连通，微阵列放置于微阵列室中；并且微阵列室位于盘上，在径向上比混合室更远离盘的中心；以及废料室，其通过虹吸管和相应的可选择性打开的旋干阀与微阵列室连通，并且位于盘上，在径向上比微阵列室更远离盘的中心。
指示生物测定测量值的信号是微阵列斑点的数字图像，所述微阵列斑点在进行生物测定中被样本荧光激活。远程服务器是云服务器。中枢单元包括网络电路，其将数字图像传输到云服务器；以及相应的模式文件，其将受试者与所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值相关联。云服务器，以自动化和模块化协议操作，对齐数字图像的微阵列斑点，检测微阵列的每个对齐的斑点，并分析数字图像的每个斑点，为每个微阵列斑点分配标量值，以产生经处理的微阵列测量数据集。云服务器，以自动化协议操作，分析经处理的微阵列测量数据集，以产生对生物测量的诊断。云服务器，以自动化协议操作，将结果报告给由模式文件确定的受试者。
云服务器包括基于云的模块，其用于在自动化控制下自动确定阳性和/或阴性指示的通信数据输出的相应Z分数是否指示Covid-19，而不是共享至少一些Covid-19抗原和/或抗体的多种病毒感染的Z分数。
云服务器包括用于识别多种急性呼吸道感染的微阵列斑点的数字图像的阳性和/或阴性指示的方法(means)，所述多种急性呼吸道感染选自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、普通感冒冠状病毒(HKU1、 OC43、NL63、229E)，以及流行性感冒、腺病毒、偏肺病毒(metapneumovirus)、副流感病毒和/或呼吸道合胞病毒的多种亚型。
云服务器包括基于云的模块，其用于使用接收者操作特征(ROC) 曲线对抗原进行自动评估，以区分整个测定截断值(cutoff value)范围内的阳性组抗原与阴性组抗原的输出数据，其中测量曲线下面积(AUC) 以确定诊断Covid-19的高性能抗原。
云服务器包括基于云的模块，其用于在自动化控制下基于针对多种高性能抗原的组合计算出的相应约登指数(Youden index)，从多种高性能抗原的组合中自动确定针对Covid-19的最佳灵敏度和特异性。
更具体而言，本发明的示例性实施方案包括与基于云的服务器通信的自动化***，其用于使用自动化便携式手持仪器对从受试者采集的样本进行诊断性现场检测以在血清学检测中确定病毒抗原和/或其抗体的存在，以检测Covid-19。该***包括：限定在可旋转盘中的微流体电路，其用于使用微阵列进行生物测定以产生指示生物测定测量值的数字图像；可操作地位于微流体电路中的微阵列；一个或多个在微流体电路中的可定位阀；一个或多个激光器；荧光微测定读取器；和中枢单元，其用于根据预定协议旋转盘以进行生物测定，用于控制一个或多个激光器并为其提供动力以选择性地打开微流体盘中的一个或多个可定位阀，用于操作荧光微测定读取器以产生指示生物测定测量值的数字图像；用于将数字图像传输到基于云的服务器，并用于将所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值与受试者相关联。微流体盘具有中心并包括：样本入口；血液-血浆分离室，其与样本入口连通,并且位于盘上，在径向上比样本入口更远离盘的中心；混合室，其通过相应的可选择性打开的阀与血液-血浆分离室连通，并且位于盘上，在径向上比血液-血浆分离室更远离盘的中心；第一清洗液室，其通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；第二抗体室，其通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；第二清洗液室，其通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；微阵列室，其与混合室连通，微阵列放置于微阵列室中；并且微阵列室位于盘上，在径向上比混合室更远离盘的中心；以及废料室，其通过虹吸管和相应的可选择性打开的旋干阀与微阵列室连通，并位于盘上，在径向上比微阵列室更远离盘的中心。中枢单元包括网络电路，其将数字图像传输到云服务器，和相应的模式文件，其将受试者与所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值相关联。云服务器，以自动化和模块化协议操作，对齐数字图像的微阵列斑点，检测微阵列的每个对齐的斑点，并分析数字图像的每个斑点，为每个微阵列斑点分配标量值，以产生经处理的微阵列测量数据集。云服务器，以自动化协议操作，分析经处理的微阵列测量数据集，以产生对生物测量的诊断。云服务器，以自动化协议操作，将结果报告给由模式文件确定的受试者。
云服务器包括基于云的模块，其用于在自动化控制下自动确定阳性和/或阴性指示的通信数据输出的相应Z分数是否指示Covid-19，而不是共享至少一些Covid-19抗原和/或抗体的多种病毒感染的Z分数。
云服务器包括用于识别多种急性呼吸道感染的微阵列斑点的数字图像的阳性和/或阴性指示的方法，所述多种急性呼吸道感染选自 SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、普通感冒冠状病毒(HKU1、 OC43、NL63、229E)，以及流行性感冒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒和/或呼吸道合胞病毒的多种亚型。
云服务器包括基于云的模块，其用于使用接收者操作特征(ROC) 曲线对抗原进行自动评估，以区分整个测定截断值范围内的阳性组抗原与阴性组抗原的输出数据，其中测量曲线下面积(AUC)以确定诊断 Covid-19的高性能抗原。
云服务器包括基于云的模块，其用于在自动化控制下基于针对多种高性能抗原的组合计算出的相应约登指数，从多种高性能抗原的组合中自动确定针对Covid-19的最佳灵敏度和特异性。
本发明的示例性实施方案还扩展到一种操作与远程服务器通信的自动化***的方法，其用于使用自动化便携式手持仪器对从受试者采集的样本进行诊断性现场检测以确定病毒抗原和/或其抗体的存在，所述方法包括以下步骤：将样本引入样本入口；将样本转移到血液-血浆分离室，其与样本入口连通并位于盘上，在径向上比样本入口更远离盘的中心；通过以5500rpm旋转盘5分钟而将血液与血浆分离；使用激光可熔塞打开第一阀，第一阀放置于血液-血浆分离室和混合室之间的盘中的导管中，混合室通过可选择性打开的第一阀与血液-血浆分离室连通，并位于盘上，在径向上比血液-血浆分离室更远离盘的中心；将血清转移到混合室和与混合室连通的微阵列室，微阵列放置于微阵列室中；并且微阵列室位于盘上，在径向上比混合室更远离盘的中心；将样本在微阵列室中以2700-5428rpm往复运动40个循环，然后在170rpm下引发(prime)，在1000rpm下排放5分钟到废料室，其通过虹吸管和相应的可选择性打开的旋干阀与微阵列室连通，并位于盘上，在径向上比微阵列室更远离盘的中心；使用激光可熔塞打开第二阀，第二阀放置于混合室和第一清洗液室之间的盘中的导管中，第一清洗液室通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；将第一清洗液从第一清洗液室通过混合室转移到微阵列室；将第一清洗液在微阵列室中以2700-5428rpm往复运动20个循环，然后在170rpm下引发，在1000rpm下排放2分钟到废料室；使用激光可熔塞打开第三阀，第三阀放置于混合室和第二抗体室之间的盘中的导管中，第二抗体室通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；将第二抗体从第二抗体室通过混合室转移到微阵列室；将第二抗体在微阵列室中以2700-5428rpm往复运动20个循环，然后在170rpm下引发，在1000rpm下排放2分钟到废料室；使用激光可熔塞打开第四阀，第四阀放置于混合室和第二清洗液室之间的盘中的导管中，第二清洗液室通过相应的可选择性打开的阀与混合室连通，并位于盘上，在径向上比混合室更靠近盘的中心；将第二清洗液从第二清洗液室通过混合室转移到微阵列室；将第二清洗液在微阵列室中以 2700-5428rpm往复运动20个循环，然后在170rpm下引发，在1000rpm 下排放2分钟到废料室；使用激光可熔塞打开第五阀，第五阀放置于微阵列室和废料室之间的盘中的导管中；通过以5500rpm旋转盘1分钟，旋转干燥微阵列室；将微阵列室移动到其中可拍摄到微阵列的荧光诱导的数字图像的位置；并产生微阵列的荧光诱导的数字图像。
所述方法还包括以下步骤：使用包括网络电路的中枢单元传输数字图像，该网络电路将数字图像传输到云服务器，并与相应的模式文件通信，所述相应的模式文件将受试者与所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值相关联；在以自动化和模块化协议操作的云服务器中，对齐数字图像的微阵列斑点；在以自动化和模块化协议操作的云服务器中，检测微阵列的每个对齐的斑点；在以自动化和模块化协议操作的云服务器中，分析数字图像的每个斑点，为每个微阵列斑点分配标量值，以产生经处理的微阵列测量数据集；在以自动化协议操作的云服务器中，分析经处理的微阵列测量数据集，以产生对生物测量的诊断；并且使用以自动化协议操作的云服务器将结果报告给由模式文件确定的受试者。
分析经处理的微阵列测量数据集的步骤包括识别选自 SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、普通感冒冠状病毒(HKU1、 OC43、NL63、229E)，以及流行性感冒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒和/或呼吸道合胞病毒的多种亚型的多种急性呼吸道感染的微阵列斑点的数字图像的阳性和/或阴性指示的步骤。
虽然为了语法上的流畅性已经或将要通过功能性说明来描述设备和方法，但是应当明确地理解，除非根据35 USC 112明确提出，否则权利要求书不应被解释为必须以任何方式由“方式”或“步骤”限制结构来限制，而应根据等同原则给予由权利要求所提供的定义的含义和等同方案的全部范围；以及在根据35 USC 112明确提出权利要求的情况下，应根据35 USC 112给予全部法定等同方案。现在通过以下附图(其中类似的元件用类似的数字表示)更好地示出本公开内容。
附图说明
图1是中枢单元的前四分之三透视图。
图2是打开盘盖时图1的视图。
图3是显示外部连接的中枢单元的端视平面图。
图4是除去罩的中枢单元的前四分之三透视图，其显示了包含在中枢单元中的主要组件。
图5是中枢单元中的电路和元件的框图。
图6是用于为微阵列室内的样本提供均匀的IR激活照明的LED环形板的图。
图7是载有微阵列的微流体盘的俯视平面图。
图8是图7中的盘的操作流程图。
图9是由中枢单元实施的工作流程图。
图10是用于实施图9的工作流程的软件架构的框图。
图11是操作界面的屏幕截图。
图12是图11中选择扫描QR码时操作界面的屏幕截图。
图13是在中枢单元中操作的软件的后端操作架构的框图。
图14是通过云服务器进行的数字图像分析的流程图。
图15是用于实施图14的流程图的软件组织的框图。
图16A和16B是示出了通过冠状病毒抗原微阵列上的血清样本的荧光强度测量的IgG血清反应性的图。图16A是并排显示的特异于多种病毒的抗原斑点的荧光值的图。图16B是SARS-Cov-2、SARS-CoV和 MERS-CoV抗原斑点的放大图。
图17是在冠状病毒抗原微阵列上阳性和阴性血清的归一化IgG反应性的图。该图示出了针对每种抗原的IgG反应性，其测量为来自PCR 阳性个体的康复期血清(阳性，红色)和来自大流行之前9名个体的血清(阴性，蓝色)的具有全范围(柱)和四分位差范围(框)的平均荧光强度(MFI)。在图下方，热图示出了每组的平均反应性(白色:::低，黑色:::中，红色:::高)。抗原标记是针对呼吸道病毒组编码的颜色。
图18A-18D是使用微阵列的样本中IgG和IgM检测的个体患者的荧光值以及相应Z分数统计学的图。红线是用于评估测量是否为阳性的平均阳性结果。蓝线是阴性结果的平均值。红线对应于通过PCR额外确认的平均血清反应阳性结果。蓝线对应于通过PCR确认的平均血清反应阴性结果。如果患者的IgG柱状图看起来像红线，则他们检测阳性，如果它看起来像蓝线，则他们检测阴性。
图18A是几种病毒，即SARS-CoV2、SARS、MERS、普通CoV、流行性感冒、ADV、MPV、PIV和RSV的IgG的荧光值作为如图18C 的x轴所列的微阵列上抗原斑点的函数的图。
图18B是几种病毒，即SARS-CoV2、SARS、MERS、普通CoV、流行性感冒、ADV、MPV、PIV和RSV的IgM的荧光值作为如图18D 的x轴所列的微阵列上抗原斑点的函数的图。
图18C是几种病毒，即SARS-CoV2、SARS、MERS、普通CoV、流行性感冒、ADV、MPV、PIV和RSV的IgG读数的Z分数统计学作为如x轴所列的微阵列上抗原斑点的函数的柱状图。
图18D是几种病毒，即SARS-CoV2、SARS、MERS、普通CoV、流行性感冒、ADV、MPV、PIV和RSV的IgM读数的Z分数统计学作为如x轴所列的微阵列上抗原斑点的函数的柱状图。
图19是用于检测Covid-19的实施方案的微阵列的图解描述。
图20是报告了每个控制斑点的值，以及每个抗原的平均值和标准差的柱状图。
图21A-21E是用户流程或与***交互的图。
图22是用于维护检测和所有相关组件的数据责任性的数据链识别的树形图。
图22A是微阵列图像的图，其中在识别潜在的基准点后，程序比较三个轮廓的所有集合(组合)之间的距离比，寻找与图22A中识别的模式文件中给出的理论基准点间距比相匹配的比值，以虚线圆圈表示。
图22B是微阵列图像的图，其中在确定基准点之后，在图22B中识别的三个基准点周围绘制最小拟合矩形，以虚线矩形表示。
图22C是微阵列图像的图，其中然后将最小拟合矩形裁剪并旋转，以使基准点位于左上、左下和右上，如图22C所示。
图23是微阵列斑点图像的图，计算前台中位数强度并从后台平均强度中减去。将每个斑点单独掩蔽，并计算每个斑点的中位数。同样，计算每个后台环的平均值并从斑点中位数中减去，如图23所示。
图24为表1，其示出了图18A中所示的IgG的荧光强度结果，图 18C中的荧光结果的Z得分统计，图18B所示的IgM的荧光强度结果以及图18D的荧光结果的Z得分统计。
图25为表2，其示出了高性能抗原组合的性能数据
现在，通过优选实施方案(其作为权利要求中限定的实施方案的举例示出的实施例而呈现)的以下详细描述，可以更好地理解本公开内容及其各种实施方案。应当清楚地理解，由权利要求书限定的实施方案可以比下文描述的举例示出的实施方案更宽泛。
具体实施方式
举例示出的实施方案的设备包括中枢单元，其包括电子元件、照相机、光学元件、数字数据收集元件和通过互联网与基于云的专家诊断服务器通信的通信元件，以及提供Covid-19和其他病毒或细菌感染的现场便携式诊断性检测所需的机电元件。同一中枢单元支持至少三个不同的用于诊断性测定或检测的微流体光盘68(CD)，即，使用表面声波(SAW)检测器进行病毒学检测，用于抗体如IgG和IgM的微阵列血清学检测器，以及使用荧光检测器对核酸靶点进行RT-PCR测定，这些检测器由 Autonomous Medical Devices Inc.分别标示为其A10、A20和A30 CD的检测器。该单元及其相应的CD是测量或测定设备，不进行高水平的诊断分析，但提供诊断分析所需的数据给充分开发的诊断数据库和与中枢单元互联网通信的驻留在云端中的专家***。
中枢单元
图1所示的中枢单元10为台式矩形机箱，在其顶面上具有彩色触摸屏12，并具有可关闭的盖14，在盖14下，微流体光盘68(CD)放置在图2所示的主轴16上进行操作。下面将详细描述相应的微流体盘68。如图3所示，单元10的一端设置有多个数据和电源连接器，如外部交流电源插座24、电源开关22、外部USB端口20和外部以太网端口18。在示出了单元10的内部布局的图4的透视图中示出了主电路、数字电路、光电元件和机电元件。在图示元件中包括CD电机26(其使CD旋转)、 CD指针28、照相机照明子***30、照相机32、带冷却风扇38的电源 34、电机控制器36和控制板40。电机26的侧面是CD操作中使用的激光器48，例如用于打开CD中选定的阀。还包括CPU或Raspberry Pi 42、电熔断器44和第二冷却风扇46。在单元10的一条长边上，还提供了快速响应(QR)扫描仪(未显示)，其中将患者信息整合到数据输出中。
现在通过参考示出了支持电路和光电元件的图5的框图，以更好地理解单元10的操作。光电控制板40，支持并耦合到电源34的CPU板 42，提供多个直流电压(例如5和24V直流电)和接地连接。CPU板42具有raspberry pi 43CPU，其为单元10的主要控制电路，并处理所有高级编程命令、通信和数据处理。光电板40上的CPU 41是状态机，并向电机26和各个LED 56和激光器48提供所需的驱动和命令信号。 CPU 41通过传输到无刷电机驱动器52的方向-启用-断开电机命令来控制由电机26提供的速度和旋转。驱动器52还将转速表信号TACHO传输到CPU 41，并接收来自OpAMP 53的参考信号VREF，OpAMP 53 又通过机载数字-模拟转换器与CPU 41通信。
CPU 43是基于ARM的(高级RISC机器)处理器，其具有Linux 操作***。CPU 43耦合到并驱动照相机32，并通过USB连接提供原始图像处理，以生成可传输的数字数据图像，其通过无线模块最终传输到云端134。CPU 43与风扇55、时钟35、RAM存储器37和eMMC(嵌入式多媒体控制器)闪存39、微安全数字存储卡(SD)61、带耳机扬声器63的音频放大器65、电源管理电路71和电源连接器69相关联。存储卡61用于捕获在云端134上另外传输的检测结果的副本。音频放大器 65将与扬声器63一起使用，扬声器63将设备的健康状况或状态传送给用户(检测状态、错误等)。CPU 43通过HDMI和USB连接耦合到显示器12。显示器12任选地驱动一对立体声扬声器13，以与用户通信。 CPU 43任选地通过7端口USB插孔91与6自由度惯性测量单元(IMU) 93、麦克风95、带有天线的全球导航卫星***(GNSS)97、鼠标/键盘 99、条形码读取器89通信，所述条形码读取器用于在现场进行位置跟踪、处理历史记录，以及用户交互和开发人员编程。
将具有CPU 41(其存储器43和外部振荡器/时钟43在光电板40中) 的微控制器耦合到CPU 42，并根据图7的流程图所示的协议为电机26，以及为在操作上与在盘68上进行的RT-PCR过程相关的各个LED、激光器和传感器提供控制。使用片上数字-模拟转换器，CPU 41通过运算放大器53耦合到驱动器52的参考和转速表输入/输出，并直接向驱动器 52提供方向、启用和断开电机命令。CPU 41命令无刷电机驱动器52驱动主轴或CD电机26。电机26包括编码器，其信号被反馈到CPU 41，使得以闭环伺服模式控制其速度和旋转方向。驱动器52向电机26提供三相驱动信号，其包括霍尔效应传感器，所述霍尔效应传感器将指示电机rpm的rpm反馈信号返回到缓冲器52。CPU 41还耦合到来自电机26 的编码器反馈信号。
如图5所示，光电控制板40耦合到电源34，并包括升压电路80(将 5V电源增加到6V)和低压差稳压器(LDO)82(3.3V，1A)。CPU 41由振荡器43计时，并包括存储器45、温度/湿度传感器47、在线串行编程(ICSP)和调试接口49、通过机载模拟-数字转换器与CPU 41耦合的参考电压VREF源以及限位开关51，所述限位开关51内置在单元10 的盖中，使得每当提起盖时，电机26和所有其他光电元件都被关闭。
现在可以理解光电板40相对于盘68的操作。盘68的移动和位置由安装在盘上的磁铁66跟踪，所述安装在盘上的磁铁66由与CPU 41耦合的磁和光索引驱动器64感测，通过CPU41确定盘68的角度取向或位置。在图8的步骤93中，将检测样本放置在图7的样本入口94中。在步骤95，将经处理的样本转移到血液-血浆分离室72，由样本入口94 提供。如下文结合图7和图8所述，分离后，将分离的血浆转移到接收室98，然后转移到其中设有微阵列92的微阵列室74，其中它被在图6 所示的LED环板269上的593nm LED 268激活，所述LED由耦合到CPU 41的LED驱动器86驱动。在图5和图6的实施方案中，在围绕检测室209的环中提供10个LED，每个均在593nm处操作，以提供基本均匀的IR照明场来激活荧光读取。照相机32通过低通滤波器76和透镜 78拍摄荧光标记样本的数字图像，将该图像传输到CPU 42，并将其从CPU 42传输到云端134。然后，可以将所制备的样本放置于废料室114 中。生物读取是照相机32捕获荧光激活的微阵列92的数据。荧光强度对应于样本的浓度。照相机32检测微阵列92的荧光。照相机32通过透镜76和低通滤波器78聚焦于微阵列室72上，进行荧光成像。LED驱动器86包含在光电控制器40中，其驱动593nm LED以激活室74中的标记的荧光。
A20-盘操作
在讨论针对微阵列上的Covid-19的诊断方法之前，现在开始考虑当使用微阵列检测器92时，盘68的一般操作，如图7的俯视平面图所示。在直径为70mm，厚度为4.5mm的盘68上，提供如下所述的元件，一式两份，以使得可以进行冗余测量或使用不同的微阵列92对同一患者同时进行两次单独的抗体检测。盘68由透明塑料制成，并具有多个在其中数字化加工的室、通道和阀，如下文所详细描述的。盘68可以通过薄的塑料层压层在其顶和底表面上进行密封。该方法从步骤193开始，将在护理点从患者采集的样本***样本入口94中。如图8的流程图所示，在步骤193，将盘68以5500rpm旋转1分钟，以将样本推到血液-血浆分离室72中，在血液-血浆分离室72中，离心作用将较重的血液成分从血浆中分离出来。通过定位盘68打开第一激光阀62，使得激光阀96(其为可熔塞)与单元10中的底层激光器48对齐。激发激光器48，打开阀 96，并在大约0.5分钟内，血浆或血清从分离室72通过接收室98流到其中设有微阵列92的微阵列室74中。在步骤197，将转移的血清在微阵列室74中以2700-5428rpm往复运动40个循环，以与微阵列92的抗体点反应约5分钟，然后在170rpm下对室74进行引发，然后通过引发的虹吸管93在1000rpm下旋转排放室74到废料室114中。
在199，将激光阀106与单元10中的激光器48对齐，并用0.5分钟的暴露打开。此后，将存储在室100中的清洗缓冲液#1通过在步骤201 在2700-5428rpm下往复运动约5分钟(20个循环)而转移到微阵列室 74，在步骤197，然后在170rpm下对室100进行引发，然后在1000rpm 下旋转排放室74约2分钟。
在步骤203，将激光阀108与单元10中的激光器48对齐，并用0.5 分钟的暴露打开。在步骤205，将存储在室102中的第二抗体通过在 2700-5428rpm下往复运动约5分钟(20个循环)而转移到微阵列室74，然后在170rpm下对室102进行引发，然后在1000rpm下旋转排放室 74约2分钟。第二抗体为抗-抗体。血液中的抗体与抗原结合。第二抗体是与血样中抗体的尾部特异性结合的抗体。这种第二抗体携带荧光标记。
在步骤207，将激光阀110与单元10中的激光器48对齐，并用0.5 分钟的暴露打开。此后，将存储在室104中的清洗缓冲液#2通过在步骤 209在2700-5428rpm下往复运动约5分钟(20个循环)而转移到微阵列室74，在步骤197，然后在170rpm下对室104进行引发，然后在1000 rpm下旋转排放室74约2分钟。
在步骤211，将阀门112与单元10中的激光器48对齐，并用0.5分钟的暴露打开。在步骤213，将盘68以5500rpm旋转约1分钟以旋转干燥室74，其中将清洗液#2排放到废料室114。然后移动室74和微阵列92以与单元10中的照相机32对齐。在步骤215，由照相机32拍摄使用诱导的荧光的一个或多个灰度图像，由CPU 42在大约1分钟内存储和传输到云端进行数据处理和诊断分析，如下文所述。
进行测定所需的总时间约为16.5分钟。
云处理和诊断
单元10使用盘68和盘68中提供的检测器进行物理测定检测。这产生某种形式的原始数据。单元10不会进一步处理数据，也不会对其进行分析以得出患者的诊断，而是将原始数据传输到云端，在云端中，远程服务器提供数据的处理和诊断分析。使用与患者的扫描QR码相关联的信息或在患者的扫描QR码中的信息，然后将检测结果存储在数据库中，并传送回患者的计算机、智能手机或与患者相关的医疗提供者的其他电子地址，而无需单元10进一步参与。
图9是在A20中以高水平进行数据处理的图。在步骤216，扫描由医疗提供者分配给他或她的患者的QR扫描，将人与检测相关联，在步骤218，扫描盘条形码以将盘与同一检测相关联。如上结合图7和图8 所述，在步骤220进行测定，在步骤222，以捕获的微阵列92的荧光激发图像结束。然后在步骤224，单元10将其捕获的一个或多个灰度图像发送到云端。此时，单元10在检测中的作用结束。
在传输捕获的数据之前，单元10在软件控制下操作，如图10所示。可以通过激活触摸屏显示器12上的QA检测线束按钮116或激活操作界面(人机界面HMI)118的菜单来启动单元10的线束或接线组件的质量保证测试，这两种激活均使用Java Script ObjectNotation(JSON)进行操作。JSON是包含人类可读元件的数据文件类型。使用JSON是因为它与操作***无关、安全且无损(没有来自照相机传感器的原始数据的数据丢失)。图11描述了触摸屏12的屏幕截图，当通过对开关激活通电而激活操作界面118时，显示扫描QR码按钮和进行检测按钮，以分别如上所述扫描患者QR码，将患者与检测相关联，然后进行测定。一旦激活扫描QR码按钮，操作员就会看到图12的屏幕，并可以访问齿轮图标，以通过QR码设置WiFI。齿轮图标是人界面(GUI)上的图标，当触摸时，其使得用户可以手动或通过QR码输入设备的WIFI信息。
单元10在客户端/Python模块122下自主操作，所述客户端/Python 模块包括对外部通信的响应操作以及根据机载存储的Linux Oracle编程协议操作。操作界面118与自主运行的后端软件120通信，所述后端软件通过设备控制模块124控制单元10的所有操作。主要功能包括由云模块126、硬件控制模块128和数据库模块130进行的云端双向通信。
图13示出了后端操作架构。数据库130是SQLite设备数据库模块。 SQLite是广泛使用的C语言库，其实现了小型、快速、自包含、高可靠性、功能齐全的SQL数据库引擎。SQLite是嵌入式SQL数据库引擎。与大多数其他SQL数据库不同，SQLite没有单独的服务器进程。SQLite 直接读取和写入普通磁盘文件。具有多个表、索引、触发器和视图的完整SQL数据库包含在单个磁盘文件中。SQLite是压缩库。Python设备控制124与数据库模块130双向通信，并包括作为操作子模块的Python 硬件控制128，其控制CD电机26、照相机32、激光器48和单元10的其他电子和机电设备。设备控制124通过JSON和先进先出(FIFO)与轻度综合图形界面库(LVGL/C-HMI)118通信，所述轻度综合图形界面库是开源图形库，其提供创建触摸屏12可用的具有图形元素、视觉效果和低内存占用的嵌入式图形用户界面(GUI)所需的工具。设备控制 124和LVGL/C-HMI 118均由C可执行程序库132的库支持，该库与 QR读取器50双向通信。基于Oracle或Linux的云通过模块126以红帽软件包管理器(RPM)协议与云端134通信，其用于在Linux操作***上存储安装包。C可执行库132使用JSON代码的超文本传输协议安全 (HTTPS)加密与云端134通信。
云端中的图像处理
如上所述，单元10生成由照相机32拍摄的原始数字图像，并将其未经处理地传输到云端134。目的是将扫描的微阵列图像转换为每个微阵列斑点或位点的标量值。如图14所示，图像数据处理通过以下步骤进行：对齐136、斑点检测138和斑点分析140进行。在Bell等人“An Integrated Digital Imaging System and Microarray Mapping Software forRapid Multiplexed Quantitation of Protein Microarray Immunoassays,”Grace BioLabs,Bend,Oregon中详细描述了微阵列斑点图像分析。已编写了图15的程序结构，以保持分析的每个阶段模块化。每个阶段都传递图像142和JSON信息文件144。每个阶段进行其工作，并将结果移交给下游处理。
对齐步骤236的主要目标是纠正图像不一致，包括旋转角度、比例和背景噪声。对齐算法过滤图像中的所有形状，寻找符合斑点或基准点的对象。在找到任何潜在的斑点或基准点之后，程序查找与JSON模式文件中指示的基准点模式相匹配的所有潜在基准点之间的间距比。一旦发现了基准点，就在步骤246将图像旋转和裁剪，以只包括感兴趣区域。所有处理都在灰度图像上完成。
将最初或原始灰度图像142导入程序。图像142包含与图像142的处理无关的背景信息或噪声。对齐阶段旨在通过识别微阵列角上的三个亮基准斑点来去除该非感兴趣区域(nROI)信息。将双边滤波器应用于图像以降低噪声，但保持锐利边缘，用于下游处理。接下来，通过自适应阈值滤波器对图像142进行处理，得到轮廓的二值图像。然后对每个轮廓针对尺寸范围或像素区域进行滤波。尺寸范围是预先知道的，并随图像的尺寸缩放。忽略太大或太小的轮廓。其余轮廓具有围绕其周边绘制的最小拟合圆；将这个圆的面积与轮廓的面积进行比较，以确定轮廓有多“圆”。保留面积与边界圆的面积相似的轮廓。在识别出潜在的基准点之后，程序比较了三个轮廓的所有集合(组合)之间的距离比，寻找与模式文件中给出的理论基准点间距比相匹配的比值(图22A，虚线圆圈)。将三个轮廓的匹配集定义为基准点。在确定基准点之后，在三个基准点周围绘制最小拟合矩形(图22B，虚线矩形)。然后裁剪并旋转最小拟合矩形，以使基准点位于左上、左下和右上(图22C)。将每个基准点的位置和有关对齐程序的一般信息添加到JSON模式中，该模式与裁剪后的图像一起返回，用于下一个下游应用。
在斑点检测步骤238中，主要目的是确定每个微阵列斑点位于感兴趣区域图像内的位置。其将用于下游，以确定每个斑点值。利用微阵列的基准点位置和已知大小，将裁剪后的图像细分为网格，其中每个正方形应包含斑点。在网格的每个正方形内应用自适应阈值。每个正方形的自适应阈值图像用于计算图像矩，所述图像距用于确定斑点的质心：
Figure RE-GDA0003016761050000221
其中Ip是像素p处的像素强度，
Figure RE-GDA0003016761050000222
和
Figure RE-GDA0003016761050000223
是像素p相对于参照点的距离向量，N是网格区域中像素的总数。如果检测到斑点，则在每个正方形中测量斑点直径。如果没有检测到可见斑点，则为每个斑点分配已发现斑点的平均直径。
斑点分析阶段的目的是为网格中的每个斑点分配单一的标量值。目前，这是通过计算前台中位数强度并将其从后台平均强度中减去而完成的。单独掩蔽每个斑点，并计算每个斑点的中位数。同样，计算每个后台环的平均值并将其从斑点中位数中减去(图23)。将分析输出值打包到每个斑点的JSON结构中，并作为最终结果返回。
云端中的诊断性处理
在考虑在云端中诊断性处理经处理的图像数据的细节之前，首先开始考虑在举例示出的实施方案中使用的微阵列。盘68中的“多重抗体阵列”提供了个体的病毒“暴露指纹”、“传统抗体谱”，其反映了过去的暴露和疫苗接种史。这种阵列分析方法具有更丰富的数据(例如每个阵列为具有4个重复样本的67个抗原)，并且比目前用于测量抗病毒的抗体中的横向流动检测法更定量。为了了解这一点，本发明人在图16A 和16B中显示了从COVID-19华盛顿州2020年爆发的血液样本中获得的阳性和阴性2019nCOV阵列灵敏度IgG结果。
先前已开发出含有人和动物抗体以及来自多于35种医学上重要病原体的抗原的高通量克隆和构建微阵列，该重要病原体包括细菌、寄生虫、真菌和病毒(诸如牛痘、猴痘、疱疹1和2、水痘带状疱疹、HPV、 HIV、登革热、流行性感冒、西尼罗河、基孔肯雅病、腺病毒和冠状病毒)。DNA微阵列(也通常称为DNA芯片或生物芯片)是连接到固体表面的微观DNA斑点的集合。DNA微阵列用于同时测量大量基因的表达水平或用于对基因组的多个区域进行基因分型。每个DNA斑点都含有皮摩尔(10-12摩尔)的特定DNA序列，称为探针(或报道分子或寡核苷酸)。这些可以是用于在高严格条件下杂交cDNA或cRNA(也称为反义DNA)、样本(称为靶标)的基因或其他DNA元件的短片段。通常通过检测荧光团、银或化学发光标记的靶标来检测和定量探针-靶标杂交，以确定靶标中核酸序列的相对丰度。最初的核酸阵列是约9cm×12 cm的宏阵列，以及第一个基于计算机图像的分析发表于1981年。本发明人已经探测了来自感染病原体的人类和动物的超过25000个样本，并鉴定了超过1000种针对这些病原体的免疫显性和候选疫苗抗原。本发明人已经表明，印刷在这些阵列92上的单个蛋白/抗体捕获存在于来自感染的个体的血清中的抗体和/或抗原，并且可使用荧光第二抗体定量所捕获的抗体的量。
以此方式，可确定感染或暴露后产生的抗体的综合概况，该综合概况以感染类型和疾病阶段为特征。可生产阵列92，并进行大量探测(每天>500个血清或血浆样本)，而每个样本消耗<2μl。这种微阵列方法使研究人员能够评估大量样本的抗体库，而其他技术无法实现。
构建了冠状病毒抗原微阵列92(COVAM)，其含有引起急性呼吸道感染的67种抗原。印刷在该阵列92上的病毒抗原来自流行性冠状病毒，其包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、普通感冒冠状病毒(HKU1、OC43、NL63、229E)，以及流行性感冒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒的多种亚型。如图17的图所示，该阵列92上的SARS-CoV-2抗原包括刺突蛋白(S)、受体结合(RBD) S1和S2结构域、完整蛋白(S1+S2)和核衣壳蛋白(NP)。阵列上呈递一个类似的来自SARS-CoV、MERS-CoV和四种普通感冒冠状病毒的抗原的组。
为了确定SARS-CoV-2感染的抗体谱，评估了来自PCR阳性个体(阳性组)的SARS-CoV-2康复期血液样品和在COVID-19大流行之前收集的来自未感染个体(阴性对照组)的血清对这些抗原的差异反应性。如图17的热图所示，阳性组对SARS-CoV-2抗原为高反应性。IgG比IgA 更明显。尽管阴性对照对普通感冒冠状病毒抗原表现出高反应性，但不与SARS-CoV-2、SARS-CoV或MERS-CoV抗原反应。如图17所示，阳性组对SARS-CoV-2NP、S2和S1+S2抗原呈现出高IgG反应性，而对SARS-CoV-2S1的反应性程度较低。阳性组还表明了针对SARS-CoV NP、MERS-CoV S2和S1+S2抗原的高IgG交叉反应性，而阴性组则表明了与来自SARS-CoV-2和MERS-CoV的S1+S2和S2抗原的低交叉反应性且没有针对其他SARS-CoV-2抗原的交叉反应性。
表1含有图18A所示的IgG的荧光强度结果，图18C中的荧光结果的Z分数统计，图18B所示的IgM的荧光强度结果以及图18D的荧光结果的Z分数统计。Z分数示出了已确认的阳性IgG或IgM样本高于(阳性)或低于(阴性)平均阴性结果的标准差。统计学显著的Z分数(5 或更高)具有阴影数字。
然后使用接收者操作特征(ROC)曲线对抗原进行评估，以区分整个测定截断值范围内的阳性组与阴性组，其中测量曲线下面积(AUC)。如表1所示，ROC AUC>0.85限定了用于检测IgG的高性能抗原。四种抗原被列为高性能抗原：SARS-CoV-2NP、SARS-CoV NP、SARS-CoV-2 S1+S2和SARS-CoV-2_S2。额外的高性能抗原包括SARS-CoV-2S1(具有小鼠Fc标签)和RBD，以及MERS-CoV S2。还基于约登指数评估了该7种高性能抗原的最佳灵敏度和特异性。Youden的J统计量(也称为约登指数)是捕获二分法诊断检测的性能的单个统计量。信息性是其对多类情况的概括，并评估明智决定的概率。可以看出SARS-CoV-2S1的灵敏度最低，这与阳性组中对该抗原的相对较低的反应性相关。可以看出SARS-CoV-2S2的特异性最低，这与在阴性组的亚组中看到的对该抗原的交叉反应性相关。为了评估通过组合抗原获得的性能提升，在计算机上对七个高性能抗原中最多达四个的所有可能组合进行了性能测试，以区分阳性和阴性组。计算每种组合的AUC、灵敏度和特异性的ROC 曲线。通过组合两种或三种抗原，性能明显提高。对于IgG，使用 SARS-CoV-2S2和SARS-CoV NP的两个抗原组合实现了最佳区分，在加入具有小鼠Fc标签的SARS-CoV-2S1时具有相似性能(AUC＝0.994，特异性＝1，灵敏度＝0.944)。第四种抗原的加入降低了性能。
表2示出了高性能抗原组合的性能数据。对于所列的每个单独抗原，得出了基于约登指数的ROC、AUC值和灵敏度和特异性，用于区分阳性和阴性血清，并且线上方标出ROCAUC>0.86的高性能抗原。
图18A-D示出了单个确认的阳性患者结果的实例。图18A显示了血清中各种IgG抗体的归一化荧光强度，两条线示出了确认的阳性(上方) 和确认的阴性(下方)的平均结果。图18B示出了血清中各种IgM抗体的归一化荧光强度，两条线显示了确认的阳性(上方)和确认的阴性(下方)的平均结果。图18C示出了在阳性和阴性结果之间的IgG抗体的标绘的Z分数，三条虚线代表轻度、中度和显著应答的各个Z分数阈值。图18D示出了在阳性和阴性结果之间的IgM抗体的标绘的Z分数，三条虚线代表各个Z分数。
更具体地说，A20血清学检测是光学微阵列检测，其进行间接免疫荧光测定，以定性检测人血液中SARS-CoV-2的IgM和IgG抗体。血清学检测旨在用于帮助识别对SARS-CoV-2具有适应性免疫反应的个体，表明最近或先前的感染。血清学检测目前产生了微阵列的图像和阵列上的斑点的强度图。为了开发诊断标准，将已知的RT-PCR阳性和阴性样本在上述设备上进行检测。这为微阵列中的三种SARS-CoV-2抗原的每一种建立了反应性的截止阈值，使该设备能够自主地提供定性的“是” (反应性)或“否”(非反应性)结果。
微阵列描述
血清学检测包含盘68上的两个相同的微阵列，一个用于检测IgG的存在，另一个用于检测IgM的存在。通过使用IgG或IgM报告抗体分别探测这两类抗体。两个微阵列中的每一个都具有图19中所图示的形式。微阵列斑点的特征为：
a.阴性对照：缓冲剂(10个斑点)：含有0.001％吐温-20(聚乙二醇山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。这些斑点是印刷缓冲液，并作为阴性对照来确定阵列的基线荧光。
b.阳性对照1：HuIgG(5个斑点)：以0.3至0.001mg/ml的8个稀释浓度印刷的人IgG，共40个斑点。这些斑点作为阳性对照，以表明当对血清样本进行检测时，IgG的报告抗体适当地作用以准确确定阵列的截止值。浓度阶梯可以作为解释微阵列荧光的粗略指南。
c.HuIgM(5个斑点)：以0.3至0.001mg/ml的8个稀释浓度印刷的人IgM，共40个斑点。这些斑点作为阳性对照，以表明当对血清样本进行检测时，IgM的报告抗体适当地作用以准确确定阵列的截止值。浓度阶梯可以作为解释微阵列荧光的粗略指南。
d.阳性对照2：a.HuIgG(3个斑点)：以0.3、0.1和0.03mg/ml 的浓度印刷的抗-人IgG。这些斑点作为阳性对照，以表明样本中存在人 IgG抗体。a.HuIgM(3个斑点)：以0.3、0.1和0.03mg/ml的浓度印刷的抗-人IgM。这些斑点作为阳性对照，以表明样本中存在人IgM抗体。
e.抗原：SGC-SPIKE19200701(8个斑点)：SARS-Cov-2刺突蛋白(牛津大学)。以0.2mg/ml印刷。SARS-CoV2.NP(8个斑点)：SARS-Cov-2核衣壳蛋白(Sinobiological)。以0.2mg/ml印刷。 SARS-CoV2.RBD.mFC(8个斑点)：SARS-Cov-2刺突蛋白(RBD， mFc标签)(Sinobiological)。以0.2mg/ml印刷。
f.基准点(3个斑点)：链霉亲和素，Alexa Fluor 647结合物。这些斑点被设计成阵列上最亮的斑点，并用于定位和定向阵列。
g.PBST清洗液(21个斑点)：PBS+0.05％吐温20用于清洗针。
h.空白(2个斑点)：未使用的微阵列位置。
微阵列结果
将A20血清学检测中的每个微阵列的图像上传到Oracle云端上的服务器进行分析。在使用角基准点定位和定向微阵列后，对图像进行分析，为微阵列中的每个斑点产生标量值。这些测量值是每个斑点的中位数荧光强度，减去周围环的平均荧光强度。这些测量值将以JSON格式的文件在线提供给用户，同时还提供了汇总了印刷在微阵列上的三种 SARS-CoV-2抗原的值的图。JSON文件是分层文件，具有以下顶层结构：
JSON的顶层概述
Figure RE-GDA0003016761050000271
Figure RE-GDA0003016761050000281
每个斑点的测量值都包含在“斑点(spots)”条目的列表中，其中包含每个斑点的全面详细信息：
JSON详细信息
Figure RE-GDA0003016761050000282
Figure RE-GDA0003016761050000291
Figure RE-GDA0003016761050000301
每个微阵列的随附概述图是柱状图，其报告每个对照斑点的值，以及每个抗原的平均值和标准差，如图20中的实例所示。由这些结果，建立常规的统计模型，以区分有和没有抗SARS-CoV-2抗体的血液样本。
整个***使用
图21A-21E中示出了整个用户流程或用户与***的交互。在图21A 中，患者、单元10、云端134和检测操作员运行单元10的动作各自示于四个水平行中。在步骤400，患者登录到互联网上的门户，以在可用的检测地点安排诊断性检测。在步骤402，与门户通信的云端134中的远程服务器安排患者的检测，并生成唯一的QR码，其具有：1)检测时间和地点；和2)要进行的检测，即是否要运行与A10、A20或A30相关联的盘68。QR码是患者如何控制检测信息及其隐私使用的方式。在步骤404，将QR码发送给患者，患者将其下载到他或她的智能手机、笔记本电脑或计算机中。同时，在步骤406，云端134中的远程服务器发送患者的预约信息并将其***检测时间表中。此时，在采取进一步行动之前，程序可能会暂停一天或多天。
在图21B中的步骤408，在预约的当天，患者去往检测地点，并在步骤410，响应屏幕提示而扫描他或她的QR码进入单元10。在步骤412，在云端134中检查QR码的有效性，并且远程服务器与检测站点通信，将使用盘68中的哪一个进行检测，授权单元10使用特定类型的盘68。检测操作员在步骤414检查盘包装上的湿度和温度水平以验证盘68的完整性后，在步骤416扫描盘的QR码，以响应步骤418中单元10的屏幕提示。在步骤422，云端134将盘的元数据传输到单元10，该元数据包括盘批次的状态、用于旋转协议的JSON文件和在盘68质量控制测试期间生成的微阵列92的灰度TIF文件。在步骤420，单元10从云端134 下载盘的元数据，并确定在检测中使用盘68的权限。
如果在步骤420中确定使用盘68的权限被拒绝，则在步骤424，建议操作员抛弃盘68，并将其替换为另一个，然后程序返回到步骤414。如果授权使用盘68，则在步骤426由检测操作员从患者采集血液样本，如手指血，在步骤428由检测操作员将其上样到盘68中，然后在步骤 430将盘68装载到单元10中。在图21C中的步骤432，单元10向检测操作员显示屏幕提示，以开始检测。作为响应，在步骤434，检测操作员触摸屏幕显示器上的开始按钮。
在步骤436中，收集预检测诊断数据，这包括在步骤438，用盘68 中的两个微阵列92通过验证以下内容检查光学***：1)每个阵列中的三个基准斑点是可见的；2)基准点强度在微阵列原始图像的20％以内；和 3)基准斑点对准焦点。同样，在步骤440，COU 43中的监控程序从照相机32、LED 56、电机26和激光器48输出诊断数据。此后，在步骤442，单元10如上文所述在盘68上运行旋转协议，并在检测结束时拍摄每个微阵列92的灰度图像。在步骤444，CPU 43中的监控程序在测定过程中继续监控单元10，并在发生故障时生成错误信息显示，并在需要时停止检测或测定。
在图21D中的步骤446，将由照相机32拍摄的每个微阵列92的灰度TIF图像上传到云端134，这两个微阵列在检测前的图像用于提供背景数据，在检测后的图像用于提供检测数据，文件包括在检测前后采集的诊断数据。在步骤448，如上所述的图像处理算法处理微阵列92的数字图像，以生成JSON文件，其列出每个斑点名称、斑点位置和荧光强度，并由其进行诊断。
在图21E中的步骤452，由JSON输出文件，确定检测处理为通过或失败。如果检测通过，则对诊断进行预测诊断，并计算置信区间。预测诊断由统计模型，如逻辑回归或随机森林使用荧光强度或计算的Z分数提供。同时，在步骤454，绘制具有平均荧光强度值和标准差的抗原列表。在步骤456，这些结果从云端134传送到患者的智能手机、笔记本电脑或计算机，并且根据给予的访问级别，患者可以看到结果、图和/ 或原始数据。然后在步骤458，患者可以选择将检测数据转发给他或她的医生、医疗技术人员、研究机构、政府当局或患者认为必要的任何地方。
数据链识别
利用图22中的识别链300实现了对发送到云端134中的远程服务器的数据的控制。该识别链300可看作树图，如图22所示，其中每个框是树中可以沿任意方向通过的节点，并且其中每个节点对应于制造的组件。可以递归查询链中的每个节点以生成其相应组件的信息，或其自身的制造目录号、日期、产地和批次的详细信息。每次检测302编码在传输的图像分析数据文件304中，该文件304包括TIFF包306，该TIFF包306 又绑定到唯一的患者/检测码308、唯一的机器ID 310、唯一的盒码312 和进行检测的UTC时间戳。将检测码连接到患者/检测码308、机器ID 310和时间戳314保证不会错误识别两次检测结果，因为不能同时在同一台机器上进行两次检测。
附加唯一的盒码312进一步保证了每次检测及其结果的唯一性，而且还创建了完整的识别链，以将特定的检测302及其结果连接到该检测 302中所涉及的每个相关组装组件。这提供了完全的可追溯性，使得可以识别在特定盘68中使用的所有组件批号，或使用特定组件批号的所有盘68。这使得可以从达不到标准的(compromised)检测中获取数据，并确定有缺陷的组件批次或召回所有使用有缺陷组件批次的盘。
机器ID 310由其照相机序列号316和机载计算机(pi raspberry)序列号318唯一限定。然后，机器ID 310可以提供其所有机械和电组件的所有子组件的层次结构。
盒码312可追踪到盒组装批次320，其详细说明了存储在盒上的组装日期328、微阵列信息322、盘信息324和试剂目录和批号326。盘信息324包含盘设计330和盘注入批次332的详细信息。微阵列信息322 包含微阵列中使用的印刷日期334、微阵列布局336、载玻片蚀刻批次 338、印刷蛋白目录和批号340、硝化纤维素批次342的详细信息。载玻片蚀刻批次338又是指载玻片批次344。
在不脱离实施方案的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以做出许多改变和修改。因此，必须理解，仅出于示例的目的阐述了举例示出的实施方案，并且不应将其视为对以下实施方案及其各种实施方案所限定的实施方案的限制。
因此，必须理解，仅出于示例的目的阐述了举例示出的实施方案，并且不应将其视为对如所附权利要求所限定的实施方案的限制。例如，尽管以下以某种组合阐述了权利要求的元素，但是必须明确地理解，实施方案包括更少、更多或不同元素的其他组合，即使在最初并未以这种组合要求保护时，也已经在上面公开了它们。将两个元素组合成所要求保护的组合的教导还应理解为还允许这样的所要求保护的组合，其中两个元素不彼此结合，而是可以单独使用或以其他组合方式组合。明确地考虑到对实施方案的任何公开的元素的删除在所述实施方案的范围内。
在本说明书中用来描述各种实施方案的词语不仅要从其共同定义的含义上理解，还要包括超出共同定义的含义的范围的本说明书的结构、材料或作用中的特殊定义。因此，如果一个元素可以在本说明书的上下文中理解为包括一个以上的含义，那么必须将其在权利要求中的使用理解涵盖说明书和词语自身所支持的所有可能含义。
因此，所附权利要求书中的词语或元素的定义在本说明书中被定义为不仅包括从字面上阐述的元素的组合，而且还包括用于以基本上相同的方式进行基本上相同的功能以获得基本上相同的结果的所有等同结构、材料或作用。因此，从这个意义上想到了，可以对所附权利要求中的任何元素进行两个或多个元素的等同置换，或者用单个元素置换权利要求中的两个或多个元素。尽管以上可将元素描述为以某种组合起作用并且甚至最初是这样要求保护的，但是应当明确地理解，在某些情况下，所要求保护的组合的一个或多个元素可被从该组合中删除，并且所要求保护的组合可涉及亚组合或亚组合的变体。
本领域普通技术人员所看到的与所要求保护的主题的非实质性改变 (现在已知或以后设计的)均被明确地认为是等同地落入权利要求的范围之内。因此，本领域普通技术人员现在或以后知晓的明显置换被限定为在所定义元素的范围内。
因此，权利要求应理解为包括上文具体举例示出的和描述的内容，概念上等同的内容，可明显替换的内容以及实质上包含实施方案的基本思想的内容。
表1
Figure RE-GDA0003016761050000341
表2
Figure RE-GDA0003016761050000351

Claims (24)

1.一种自动化***，其与远程服务器通信，用于使用自动化便携式手持仪器对从受试者采集的样本进行诊断性现场检测以确定病毒抗原和/或其抗体的存在，该***包括：
限定在可旋转盘中的一种或多种类型的微流体电路，每种类型的微流体盘用于使用预定类型的生物检测器进行生物测定，以产生指示生物测定测量值的电信号；
可操作地位于所述微流体电路中的生物检测器；
一个或多个激光器；
一个或多个在所述微流体电路中的可定位阀；以及
中枢单元，其用于根据预定协议旋转盘以进行生物测定，用于控制一个或多个激光器并为其提供动力以选择性地打开所述微流体盘中的一个或多个可定位阀，用于操作所述生物检测器以产生指示生物测定测量值的电信号；用于将所述生物测定测量值传输到所述远程服务器，以及用于将所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值与受试者相关联。
2.权利要求1的***，其中所述生物检测器包括微阵列，并且其中所述生物测定是血清学检测，包括IgG和/或IgM的检测。
3.权利要求1的***，其中所述生物检测器包括微阵列，并且其中所述微阵列提供的血清学检测是呼吸抗体和/或抗原检测。
4.权利要求3的***，其中所述血清学检测检测Covid-19。
5.权利要求1的***，其中所述生物检测器包括微阵列，并且其中所述微流体盘具有中心并且包括：
样本入口；
血液-血浆分离室，其与所述样本入口连通，并且位于盘上，在径向上比所述样本入口更远离盘的中心；
混合室，其通过相应的可选择性打开的阀与所述血液-血浆分离室连通，并且位于盘上，在径向上比所述血液-血浆分离室更远离盘的中心；
第一清洗液室，其通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
第二抗体室，其通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
第二清洗液室，其通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并且位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
微阵列室，其与所述混合室连通，微阵列放置于所述微阵列室中；并且所述微阵列室位于盘上，在径向上比所述混合室更远离盘的中心；以及
废料室，其通过虹吸管和相应的可选择性打开的旋干阀与所述微阵列室连通，并且位于盘上，在径向上比所述微阵列室更远离盘的中心。
6.权利要求3的***，其中所述指示生物测定测量值的信号是微阵列斑点的数字图像，所述微阵列斑点在进行生物测定中被样本荧光激活，
其中所述远程服务器是云服务器，
其中所述中枢单元包括网络电路，其将所述数字图像传输到所述云服务器，以及相应的模式文件，其将受试者与所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值相关联；
其中所述云服务器，以自动化和模块化协议操作，对齐所述数字图像的微阵列斑点，检测所述微阵列的每个对齐的斑点，并分析所述数字图像的每个斑点，为每个微阵列斑点分配标量值，以产生经处理的微阵列测量数据集；
其中所述云服务器，以自动化协议操作，分析经处理的微阵列测量数据集，以产生对生物测量的诊断；并且
其中所述云服务器，以自动化协议操作，将结果报告给由所述模式文件确定的受试者。
7.权利要求6的***，其中所述云服务器包括基于云的模块，其用于在自动化控制下自动确定阳性和/或阴性指示的通信数据输出的相应Z分数是否指示Covid-19，而不是共享至少一些Covid-19抗原和/或抗体的多种病毒感染的Z分数。
8.权利要求6的***，其中所述云服务器包括用于识别多种急性呼吸道感染的微阵列斑点的数字图像的阳性和/或阴性指示的方法，所述多种急性呼吸道感染选自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、普通感冒冠状病毒(HKU1、OC43、NL63、229E)，以及流行性感冒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒和/或呼吸道合胞病毒的多种亚型。
9.权利要求6的***，其中所述云服务器包括基于云的模块，其用于使用接收者操作特征(ROC)曲线对抗原进行自动评估，以区分整个测定截断值范围内的阳性组抗原与阴性组抗原的输出数据，其中测量曲线下面积(AUC)以确定诊断Covid-19的高性能抗原。
10.权利要求6的***，其中所述云服务器包括基于云的模块，其用于在自动化控制下基于针对多种高性能抗原的组合计算出的相应约登指数，从多种高性能抗原的组合中自动确定针对Covid-19的最佳灵敏度和特异性。
11.一种自动化***，其与基于云的服务器通信，用于使用自动化便携式手持仪器对从受试者采集的样本进行诊断性现场检测以在检测Covid-19的血清学检测中确定病毒抗原和/或其抗体的存在，该***包括：
限定在可旋转盘中的微流体电路，其用于使用微阵列进行生物测定以产生指示生物测定测量值的数字图像；
可操作地位于所述微流体电路中的微阵列；
一个或多个在所述微流体电路中的可定位阀；
一个或多个激光器；
荧光微测定读取器；和
中枢单元，其用于根据预定协议旋转盘以进行生物测定，用于控制一个或多个激光器并为其提供动力以选择性地打开在所述微流体盘中的一个或多个可定位阀，用于操作所述荧光微测定读取器以产生指示生物测定测量值的数字图像；用于将所述数字图像传输到所述基于云的服务器，并用于将所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值与受试者相关联；
其中所述微流体盘具有中心并且包括：
样本入口；
血液-血浆分离室，其与所述样本入口连通，并且位于盘上，在径向上比所述样本入口更远离盘的中心；
混合室，其通过相应的可选择性打开的阀与所述血液-血浆分离室连通，并且位于盘上，在径向上比所述血液-血浆分离室更远离盘的中心；
第一清洗液室，其通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
第二抗体室，其通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
第二清洗液室，其通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并且位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
微阵列室，其与所述混合室连通，微阵列放置于所述微阵列室中；并且所述微阵列室位于盘上，在径向上比所述混合室更远离盘的中心；以及
废料室，其通过虹吸管和相应的可选择性打开的旋干阀与所述微阵列室连通，并且位于盘上，在径向上比所述微阵列室更远离盘的中心；
其中所述中枢单元包括网络电路，其将所述数字图像传输到所述云服务器，以及相应的模式文件，其将受试者与所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值相关联；
其中所述云服务器，以自动化和模块化协议操作，对齐所述数字图像的微阵列斑点，检测所述微阵列的每个对齐的斑点，并分析所述数字图像的每个斑点，为每个微阵列斑点分配标量值，以产生经处理的微阵列测量数据集；
其中所述云服务器，以自动化协议操作，分析经处理的微阵列测量数据集，以产生对生物测量的诊断；并且
其中所述云服务器，以自动化协议操作，将结果报告给由所述模式文件确定的受试者。
12.权利要求11的***，其中所述云服务器包括基于云的模块，其用于在自动化控制下自动确定阳性和/或阴性指示的通信数据输出的相应Z分数是否指示Covid-19，而不是共享至少一些Covid-19抗原和/或抗体的多种病毒感染的Z分数。
13.权利要求11的***，其中所述云服务器包括用于识别多种急性呼吸道感染的微阵列斑点的数字图像的阳性和/或阴性指示的方法，所述多种急性呼吸道感染选自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、普通感冒冠状病毒(HKU1、OC43、NL63、229E)，以及流行性感冒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒和/或呼吸道合胞病毒的多种亚型。
14.权利要求11的***，其中所述云服务器包括基于云的模块，其用于使用接收者操作特征(ROC)曲线对抗原进行自动评估，以区分整个测定截断值范围内的阳性组抗原与阴性组抗原的输出数据，其中测量曲线下面积(AUC)以确定诊断Covid-19的高性能抗原。
15.权利要求11的***，其中所述云服务器包括基于云的模块，其用于在自动化控制下基于针对多种高性能抗原的组合计算出的相应约登指数，从多种高性能抗原的组合中自动确定针对Covid-19的最佳灵敏度和特异性。
16.一种操作自动化***的方法，所述自动化***与远程服务器通信，用于使用自动化便携式手持仪器对从受试者采集的样本进行诊断性现场检测以确定病毒抗原和/或其抗体的存在，所述方法包括：
将样本引入样本入口；
将所述样本转移到血液-血浆分离室，其与所述样本入口连通并位于盘上，在径向上比所述样本入口更远离盘的中心；
通过以5500rpm旋转所述盘5分钟而将血液与血浆分离；
使用激光可熔塞打开第一阀，所述第一阀放置于所述血液-血浆分离室和混合室之间的盘中的导管中，所述混合室通过所述可选择性打开的第一阀与所述血液-血浆分离室连通，并位于盘上，在径向上比所述血液-血浆分离室更远离盘的中心；
将所述血清转移到所述混合室和与所述混合室连通的微阵列室，微阵列放置于所述微阵列室中；并且所述微阵列室位于盘上，在径向上比所述混合室更远离盘的中心；
将所述样本在所述微阵列室中以2700-5428rpm往复运动40个循环，然后在170rpm下引发，在1000rpm下排放5分钟到废料室，其通过虹吸管和相应的可选择性打开的旋干阀与所述微阵列室连通，并位于盘上，在径向上比所述微阵列室更远离盘的中心；
使用激光可熔塞打开第二阀，所述第二阀放置于所述混合室和第一清洗液室之间的盘中的导管中，所述第一清洗液室通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
将第一清洗液从所述第一清洗液室通过所述混合室转移到所述微阵列室；
将所述第一清洗液在所述微阵列室中以2700-5428rpm往复运动20 个循环，然后在170rpm下引发，在1000rpm下排放2分钟到废料室；
使用激光可熔塞打开第三阀，所述第三阀放置于所述混合室和第二抗体室之间的盘中的导管中，所述第二抗体室通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
将第二抗体从所述第二抗体室通过所述混合室转移到所述微阵列室；
将所述第二抗体在所述微阵列室中以2700-5428rpm往复运动20个循环，然后在170rpm下引发，在1000rpm下排放2分钟到废料室；
使用激光可熔塞打开第四阀，所述第四阀放置于所述混合室和第二清洗液室之间的盘中的导管中，所述第二清洗液室通过相应的可选择性打开的阀与所述混合室连通，并位于盘上，在径向上比所述混合室更靠近盘的中心；
将第二清洗液从所述第二清洗液室通过所述混合室转移到所述微阵列室；
将所述第二清洗液在所述微阵列室中以2700-5428rpm往复运动20个循环，然后在170rpm下引发，在1000rpm下排放2分钟到废料室；
使用激光可熔塞打开第五阀，所述第五阀放置于所述微阵列室和所述废料室之间的盘中的导管中；
通过以5500rpm旋转所述盘1分钟，旋转干燥所述微阵列室；
将所述微阵列室移动到其中可拍摄到所述微阵列的荧光诱导的数字图像的位置；以及
产生所述微阵列的荧光诱导的数字图像。
17.权利要求16的方法，其还包括：
使用包括网络电路的中枢单元传输所述数字图像，所述网络电路将所述数字图像传输到云服务器，并与相应的模式文件通信，所述相应的模式文件将受试者与所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值相关联；
在以自动化和模块化协议操作的云服务器中，对齐所述数字图像的微阵列斑点；
在以自动化和模块化协议操作的云服务器中，检测所述微阵列的每个对齐的斑点；
在以自动化和模块化协议操作的云服务器中，分析所述数字图像的每个斑点，为每个微阵列斑点分配标量值，以产生经处理的微阵列测量数据集；
在以自动化协议操作的云服务器中，分析经处理的微阵列测量数据集，以产生对生物测量的诊断；以及
使用以自动化协议操作的云服务器将结果报告给由模式文件确定的受试者。
18.权利要求17的方法，其中分析经处理的微阵列测量数据集包括识别选自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、普通感冒冠状病毒(HKU1、OC43、NL63、229E)，以及流行性感冒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒和/或呼吸道合胞病毒的多种亚型的多种急性呼吸道感染的微阵列斑点的数字图像的阳性和/或阴性指示。
19.一种数据链识别的方法，所述数据链识别与远程的基于云的服务器通信，用于使用自动化便携式手持仪器对从受试者采集的样本进行诊断性现场检测以确定病毒抗原和/或其抗体的存在，包括在病毒抗原和/或抗体测定的图像文件中的所述数据链识别在包括微阵列的微流体盘中进行，所述方法包括：
提供数据链识别，其结构为树图，包括唯一的患者/检测码、唯一的机器ID、唯一的盒码、测定的UTC时间戳和唯一的盒码的递归可访问节点，
其中所述机器ID由照相机序列号和机载计算机(pi raspberry)序列号唯一限定，
其中所述盒码由盒组装批次限定，其详细说明了组装日期、微阵列信息、盘信息和试剂目录和批号；
其中所述盘信息由盘设计和盘注入批次限定，
其中所述微阵列信息由所述微阵列中使用的印刷日期、微阵列布局、载玻片蚀刻批次、印刷蛋白目录和批号以及硝化纤维素批次限定，并且
其中所述载玻片蚀刻批次由载玻片批次限定。
20.一种协调自动化***的用户流程的方法，所述自动化***与远程服务器通信，用于使用自动化便携式手持仪器对从受试者采集的样本进行诊断性现场检测以确定病毒抗原和/或其抗体的存在，在所述自动化***中，一种或多种类型的微流体电路限定在可旋转盘中，每种类型的微流体盘用于使用设于所述微流体盘中的预定类型的生物检测器进行生物测定，以产生指示来自中枢单元的生物测定测量值的电信号，所述中枢单元用于根据预定协议旋转所述盘以进行生物测定；用于操作所述生物检测器以产生指示生物测定测量值的电信号；用于将所述生物测定测量值传输到所述远程服务器；并用于将所进行的生物测定及其相应的生物测定测量值与患者相关联，所述方法协调患者、便携式手持仪器、基于云的服务器和便携式手持仪器的检测操作员之间的任务，包括：
登录到云门户中，以由患者在一个地点安排自动化诊断性检测；
自动安排所述检测并产生唯一的QR隐私和控制码，患者据此控制所有检测结果的传送，所述唯一的QR隐私和控制码识别患者、检测时间和地点以及用于生物测定的盘；
自动将所述唯一的QR隐私和控制码传送到患者；
自动将患者的预约信息传送到检测操作员；
在检测地点，患者将所述唯一的QR隐私和控制码递交给检测操作员，并将所述唯一的QR隐私和控制码发送到所述基于云的服务器；
在所述基于云的服务器中自动确定所述唯一的QR隐私和控制码是否有效，并自动临时授权在用于相应的生物测定的指定类型的盘中进行检测；
检测操作员将识别的盘装载到便携式手持仪器中，对盘上的码进行验证扫描，以确认所述指定类型的盘，并将扫描码传输到所述基于云的服务器；
在所述基于云的服务器中，自动检查装载到所述便携式手持仪器中的盘的扫描码，并且如果正确，则将盘的元数据从所述基于云的服务器下载到所述便携式手持仪器；
由检测操作员从患者采集样本，并将所述样本装入所述盘中；
由检测操作员在所述便携式手持仪器中启动自动化检测；
使用所述便携式手持仪器中的盘自动进行生物测定，以生成生物测定的数字数据结果；
将所述生物测定的数字数据结果自动传输到所述基于云的服务器；
在所述基于云的服务器中，对所述生物测定的数字数据结果进行自动数据处理，以生成预测诊断分析；以及
自动将所述预测诊断分析从所述基于云的服务器传送到患者控制的设备。
21.权利要求20的方法，还包括只需递交所述唯一的QR隐私和控制码，即将所述预测诊断分析从患者控制的设备传送到其他设备。
22.权利要求20的方法，其中所述生物测定在所述便携式手持仪器中使用微阵列作为检测器进行，并且其中在所述便携式手持仪器中使用所述盘自动进行生物测定以生成生物测定的数字数据结果，包括通过所述便携式手持仪器中的数据照相机对所述微阵列进行预检测诊断，以确定至少三个基准点是可见的，基准点强度在原始图像的20％以内，以及基准点对准焦点。
23.权利要求20的方法，其中自动将所述预测诊断分析从所述基于云的服务器传送到患者控制的设备，包括自动生成预测和相应的置信区间。
24.一种用于与患者控制的设备结合的自动化诊断程序的***，其包括：
唯一的隐私码，能够存储在有形介质中，识别患者和对患者进行的现场便携式医学测定，使用该码控制存取与患者和生物测定有关的任何通信，和与患者和生物测定以及相关诊断有关的医疗数据的使用和隐私；
移动现场设备，其用于在来自患者的样本的微流体盘中进行实验室质量测定，在该盘中，使用用于直接测量病毒、细菌、真菌或生物标志物的表面声波(SAW)检测器、用于测量人抗体免疫反应的抗体微阵列和/或用于直接检测病毒的RNA的逆转录-多克隆重复(RT-PCR)光度检测器，其中，所述移动现场设备能够由没有进行必要专门医疗培训以进行现场便携式生物测定的操作员使用，并且其中所述移动现场设备生成医疗数据，而不在移动现场设备中诊断处理所述医疗数据；和
基于云的远程服务器，其接收来自所述移动现场设备的通信，以自动存储并且自动处理和分析来自所述移动现场设备的与识别患者的唯一码相关联的医疗数据，以生成预测诊断，而不需要人为干预，所述基于云的远程服务器自动将所述预测诊断和任何相关的医疗分析信息传送到患者控制的设备，进一步再传送到患者选择的医生、医疗提供者、政府单位和/或患者选择的其他设备。
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