CN112991263A - 用于提升pd-l1免疫组化病理切片tps计算准确度的方法及设备 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种用于提升PD‑L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，通过基于手工特征的无监督区域分割方法有效分割出PD‑L1免疫组化病理切片中的目标区域（有效组织区域），在区域约束的基础上，采用有效挖掘细胞细粒度特征及上下文信息的细胞关键点定位方法进行细胞定位和分类，采用阴性肿瘤细胞再分类方法对阴性肿瘤细胞进行二次筛查，从而实现对PD‑L1切片进行精确自动辅助分析，采用本申请进行细胞定位和分类的结果更加有效，能够准确统计出数字病理图像中的阴性肿瘤细胞数，对于提升PD‑L1免疫组化病理切片的TPS指标的精度和准确性更加有效。

Description

用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法及 设备
技术领域
本发明涉及病理图像处理领域，特别是涉及一种用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法及设备。
背景技术
病理诊断是研究疾病发生的原因，发病机制，以及疾病过程中患病机体的形态结构，功能代谢改变与疾病的转归，从而为疾病的诊断、治疗、预防提供必要的理论基础和实践依据。非小细胞肺癌患者无论腺癌、鳞癌，均应开展PD-L1免疫组化检测、评级。所谓的评级是指在整张PD-L1免疫组化病理切片上寻找并计数阳性肿瘤细胞与阴性肿瘤细胞，并准确计算肿瘤比例分值(Tumor Proportion Score, TPS)。TPS为PD-L1切片中阳性肿瘤细胞数与总的肿瘤细胞数的比值。值得注意的是，在病理诊断中，肿瘤比例分值TPS仅是作为病理医生为肿瘤患者进一步选择治疗方案所需的一个中间结果，肿瘤比例分值TPS与疾病的诊断结果或健康状况之间没有必然的联系。
目前，PD-L1免疫组化病理切片TPS分析需要经过专门培训的病理医生在显微镜下逐个寻找可疑性组织区域，而后根据自己累积的专业知识完成TPS分值估计。然而在此过程中，存在诸多挑战使得病理医生的工作变得艰难。具体挑战详述如下：
（1）目前病理科的染色片量面临每年15%以上的增长。医生每天的工作负荷大大增加。同时一张病理切片通常包含数百万个细胞，而且一名病理医生一天通常需要分析多张数字病理切片，这给医生带来了很大的工作强度，疲劳阅片的现象也时有发生。
（2）在切片分析过程中，肿瘤细胞与非肿瘤细胞之间存在一定的相似性，例如阳性肿瘤细胞与免疫相关细胞的细胞膜均被染为棕褐色，由于细胞级的细粒度特征难以区分它们，使得病理医生的细胞判读工作变得异常艰难，所以，PD-L1临床判读是需要经过特定的培训之后才可以进行的，即使是这样，由于病理医生需要在高倍野下对细胞进行精确计数，而局部视野内缺乏丰富的上下文信息导致假阳、假阴现象时有发生。如图1所示，图1显示了肺鳞癌PD-L1免疫组化病理切片以及其10X倍野上由于细胞的异质性不同细胞构所成区域成像结果，红色边框表示为肿瘤细胞，绿色边框表示为非肿瘤细胞。b）阳性肿瘤细胞区域；c）免疫组织细胞区域；d）坏死、粘液区域；e）阴性肿瘤细胞区域；f）***区域；g）淋巴细胞区域，由此可见，要准确区分肿瘤细胞与非肿瘤细胞，实操层面难度非常大，在计算TPS指标时，其准确度受到很大影响。
发明内容
为了解决上述技术问题，提出了本申请，本申请的实施例提供了一种用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法、设备及介质。
根据本申请的一个方面，提供了一种用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，包括步骤1，对PD-L1免疫组化病理切片进行数字化扫描，获取4X倍野下的数字病理全场图；步骤2，将所述数字病理全场图灰度化，并使用中值滤波、高斯滤波进行平滑处理，去除尖锐噪声，利用灰度共生矩阵进行手工特征的提取；步骤3，通过基于手工特征的无监督区域分割方法分割出所述数字病理全场图中的有效组织区域，具体地，利用最大类间阈值分割有效组织区域，使用高斯滤波平滑噪声，使用膨胀操作补齐空洞，得到完整的有效区域分割结果；步骤4，在所述有效区域分割结果上进行细胞定位和分类，得到阳性肿瘤细胞和一次阴性肿瘤细胞；步骤5，对所述一次阴性肿瘤细胞进行二次筛查，得到阴性肿瘤细胞；步骤6，评估PD-L1免疫组化病理切片的TPS=PD-L1阳性肿瘤细胞数/（阳性肿瘤细胞数+阴性肿瘤细胞数）x100。
根据本申请的又一方面，提供了一种电子设备，包括处理器；以及存储器，在所述存储器中存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令在被所述处理器运行时使得所述处理器执行所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法。
根据本申请的又一方面，提供了一种计算机可读介质，其上存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令在被处理器运行时使得所述处理器执行所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法。
与现有技术相比，采用本申请实施例的一种用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，通过基于手工特征的无监督区域分割方法有效分割出PD-L1免疫组化病理切片中的目标区域（有效组织区域），在区域约束的基础上，采用有效挖掘细胞细粒度特征及上下文信息的细胞关键点定位方法进行细胞定位和分类，采用阴性肿瘤细胞再分类方法对阴性肿瘤细胞进行二次筛查，从而实现对PD-L1切片进行精确自动分析，采用本申请进行细胞定位和分类的结果更加有效，能够准确统计出数字病理图像中的阴性肿瘤细胞数，对于提升PD-L1免疫组化病理切片的TPS指标的精度和准确性更加有效。
附图说明
通过结合附图对本申请实施例进行更详细的描述，本申请的上述以及其他目的、特征和优势将变得更加明显。附图用来提供对本申请实施例的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请实施例一起用于解释本申请，并不构成对本申请的限制。在附图中，相同的参考标号通常代表相同部件或步骤。
图1是肺鳞癌PD-L1免疫组化病理切片以及其10X倍野上由于细胞的异质性不同细胞构所成区域成像结果；
图2是本申请用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法的处理流程图；
图3是本申请的细胞关键点定位模型；
图4是步骤1获取的PD-L1免疫组化病理切片的数字病理全场图；
图5是经过步骤2得到的区域分割结果；
图6是未经二次筛查时的分类结果图；
图7是经过二次筛查的分类结果图。
具体实施方式
下面，将参考附图详细描述本申请的示例实施例。显然，所描述的实施例仅仅是本申请的一部分实施例，而不是本申请的全部实施例，应理解，本申请不受这里描述的示例实施例的限制。
申请概述
随着CNN在图像识别、分类、分割方面取得了显著的成功，许多研究者将CNN应用到PD-L1病理切片辅助分析工作中。这些方法大体上分为两类：其一，基于区域级面积比的方法；其二，基于细胞级计数比的方法。第一类，对于PD-L1免疫组化数字病理切片中的肿瘤区域，利用多尺度信息分割出区域形态并计算其面积比。2018年nshKapil等人提出通过半监督的方式对PD-L1病理切片中的肿瘤区域进行像素级别预测，该方法使用对抗生成网络来生成PD-L1的伪标签的同时预测肿瘤区域，最终通过计算各区域的面积比得到量化指标，此类基于区域面积比的计算方法并未完全满足临床需求。第二类，通过细胞定位的方式对切片中的细胞进行计数。2019年HaiboMi等人在未区分阳性肿瘤细胞与阴性肿瘤细胞的情况下，使用全卷积网络FCN对PD-L1病理切片中的阳性细胞与阴性细胞进行关键点定位，但实际结果表明，这一方法仍然存在很多假阳与假阴，对TPS的计算准确度有很大影响。
目前尚不存在真正贴合病理诊断要求的PD-L1分析方法与技术。与此同时，病理诊断迫切需要一种方便有效的PD-L1病理切片辅助分析技术，能够快速准确地给出整张病理切片的TPS，TPS=PD-L1阳性肿瘤细胞数/总的肿瘤细胞数x100。本申请就是围绕和解决临床级的PD-L1免疫组化病理切片自动评级需求，提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度提出的。
针对上述技术问题，本申请的构思是：PD-L1免疫组化病理切片临床评级过程中需要对切片中的每一细胞进行分类并计数。由于每张切片中包含有数十万细胞，任务艰巨。但是在PD-L1免疫组化病理切片中有效组织区域与肺泡、导管等区域在低倍野（4X）下特征差距较大。肺泡区域分布较为离散且密度低，导管区域则密度较大，而有效组织区域密度适中，分布规整。目前多采用全监督的语义分割网络进行区域分割，但是这类方法在提取深度特征的过程无法进行人工干预，特征可解释性差且不受控制，同时需要大量的人工标注，增加了开发成本。
鉴于此，本申请提出了一种基于手工特征的无监督区域分割方法，用于有效分割出PD-L1免疫组化病理切片中的目标区域（有效组织区域），这种方法不仅不依赖人工标注，还可以在人工的引导下进行特征提取，可控性高，适用于处理图像特征较为明显的任务中。基于手工特征的无监督区域分割方法主要分为三步进行：（1）低倍野PD-L1免疫组化病理切片全场图像获取及预处理；（2）利用最大类间阈值分割有效组织区域及后处理；（3）提取有效组织区域轮廓。
在区域约束的基础上，病理医生进一步在40x倍野上对肿瘤细胞进行分类和计数。但是，通常局部视野内依然包含数百个肿瘤细胞，阳性肿瘤细胞与阴性肿瘤细胞呈混合分布，且阳性细胞容易出现膜破损现象，这为精确计数带来了非常大的压力。考虑到时间等效率因素，病理医生通常通过估算的形式得到当前视野的TPS，进而对全场切片的TPS进行平均估计。细胞关键点定位网络在仅依赖点级别标注的基础上，通过卷积神经网络有效细胞核及其上下文信息并进行编码，然后将编码到的深度特征利用解码器得到置信度图，最终通过非极大值抑制等技术手段对置信度图进行分类，从而达到对细胞进行分类的效果。总体来说细胞关键点定位网络与语义分割网络类似，但是相比较于语义分割网络，需要更多的上下文信息以及局部的细粒度特征信息。
针对这一问题，我们提出了一种可有效挖掘细胞细粒度特征及上下文信息的细胞关键点定位模型，如图3所示。同时由于阴性肿瘤细胞与非阴性肿瘤细胞之间细胞特征较小，单单依赖细胞关键点定位网络对其进行分类，任务较为艰巨且结构风险较大，针对此问题，本申请提出采用阴性肿瘤细胞再分类方法对阴性肿瘤细胞进行二次筛查。通过该两阶段方法，实现PD-L1免疫组化病理切片TPS准确度的提升。
在介绍了本申请的基本原理之后，下面将参考附图来具体介绍本申请的各种非限制性实施例。
示例性方法
用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，包括：
步骤1，对PD-L1免疫组化病理切片进行数字化扫描，获取4X倍野下的数字病理全场图；
在PD-L1免疫组化病理切片中，肺泡、导管等区域对于最终的评级无影响，因此病理医生在判读切片时，首先在低倍野下排除这些区域，选择有效组织区域进行进一步判读。通过这一发现，认为使用多阶段的自动评级方法更加契合医学诊断流程，也更能被医生所接受，同时排除肺泡、导管区域可以有效降低细胞定位、分类模型训练过程中的结构风险以及复杂性。
步骤2，将所述数字病理全场图灰度化，并使用中值滤波、高斯滤波进行平滑处理，去除尖锐噪声，利用灰度共生矩阵进行手工特征的提取；
采用高通量数字扫描仪对PD-L1免疫组化病理切片进行数字化扫描，倍率在1X至60X放大倍数，获取4X倍野下的数字病理全场图。由于存在染色剂、扫描仪规格等不可控因素的影响，切片之间的颜色特征往往或多或少存在差异，因此首先将全场切片灰度化，可大幅度的将颜色特征归一化。其次，灰度化后的切片中存在尖锐噪声，通过使用中值滤波、高斯滤波对灰度化后的全场切片平滑处理，去除尖锐噪声。最后，利用灰度共生矩阵来获取纹理分类特征即手工特征。
灰度共生矩阵从灰度为i的像素点出发，离开某个固定位置（相隔距离为d，方位为）的点上灰度值为的概率，即，所有估计的值可以表示成一个矩阵的形式。对于PD-L1全场切片中有效区域，其纹理变化缓慢，其灰度共生矩阵对角线上的数值较大；而对于肺泡、导管等纹理变化较快的区域，其灰度共生矩阵对角线上的数值较小，对角线两侧的值较大。
步骤3，通过基于手工特征的无监督区域分割方法分割出所述数字病理全场图中的有效组织区域，具体地，利用最大类间阈值分割有效组织区域，使用高斯滤波平滑噪声，使用膨胀操作补齐空洞，得到完整的有效区域分割结果，使用边缘检测算子检测出目标区域的边缘，用于之后感兴趣区域的判读。
最大类间阈值的思想是使用一个阈值将全场切片分为两类，即前景与背景，背景中的像素点的灰度均小于这个阈值，前景的像素点的灰度均大于或者等于该阈值。如果这两个类中像素点的灰度的方差越大，说明获取到的阈值就是最佳的阈值（方差是灰度分布均匀性的一种度量,背景和前景之间的类间方差越大,说明构成图像的两部分的差别越大,当部分前景错分为背景或部分背景错分为前景都会导致两部分差别变小。因此,使类间方差最大的分割意味着错分概率最小。）
步骤4，在所述有效区域分割结果上进行细胞定位和分类，得到阳性肿瘤细胞和一次阴性肿瘤细胞；
采用细胞关键点定位模型提取细胞的细粒度特征及其上下文信息，进行细胞定位和分类，所述细胞关键点定位模型的训练包括：
数据输入与预处理：获取数字病理全场图样本数据，对样本数据进行数据扩充，样本数据包括对数字病理图像中各类细胞的标注，专家对数字病理图像上的阳性肿瘤细胞、阴性肿瘤细胞、淋巴细胞以及纤维细胞分别进行标注以作为样本数据。为了充分利用数字病理图像的样本数据，数据扩充至关重要。考虑到由于多家医院所制作的切片分布不一致、造成PD-L1病理切片中的不同切片甚至相同切片中相同语义类别的区域像素差异极大。为了更大程度的适配多家医院，首先使用不同来源的数据集进行对比度增强、色彩增强等方法进行数据扩充。
S101，通过截取patch的方式得到40X倍野下的数字病理全场图的图像块，将截取的图像块作为深度卷积神经网络的输入，深度卷积神经网络包括残差网络、卷积层、批标准化层、激活层以及池化层；所述截取的图像输入至残差网络进行特征提取，提取后得到多尺度语义特征。
S102，采用密集连接的方式对多尺度语义特征进行解码。
多尺度特征对于细胞的判读具有决定性的作用，而多尺度特征的融合方式往往采用跳跃连接的方式进行。跳跃连接虽然可以一定程度的利用多尺度信息，但是却无法最大化利用。因此，为了使得多尺度特征被最大化利用，我们采用密集连接的方式对多尺度特征进行解码。
经过密集连接后，可有效的融合各个尺度的特征并对其进行解码与预测。
S103，经过解码得到与输入图像尺寸大小相同的特征图，对特征图使用sigmoid激活操作得到四个预测后的置信度图，累加四个预测后的置信度图的损失并求得平均值。
细胞关键点定位的任务为对细胞进行定位并分类，因此需要对特征解码后得到置信度图并预测。最终经过解码会得到与输入图像尺寸大小相同的特征图，对四个不同尺度的特征图使用sigmoid激活操作可得到四个预测后的置信度图，置信度图尺寸及维度为H×W×C。结合专家对训练图像中的各类细胞标注，使用深度监督策略，结合交叉熵进行预测与标注直接的信息计算，并得到反向传播的梯度。因此图像的定位分类损失
Figure 162055DEST_PATH_IMAGE001
如下：
Figure 843572DEST_PATH_IMAGE002
其中H,W表示图像的尺寸，j表示每幅图像中的第j个像素，C表示预测类别总数。y表示当前类别的标注值，p表示域不变特征经解码预测后得到的相应预测概率。
Figure 907343DEST_PATH_IMAGE001
值越趋于0，表示细胞定位及分类结果越精确，k表示第k个预测层。
最优模型的选取：在训练过程中，深度卷积神经网络通过不断迭代进行参数更新，通过一定量拥有标注的目标域图像对每一代的模型及参数进行性能验证，评价指标包括召回率、准确率以及F1值，召回率、F1值越接近1表示当前模型及参数性能越优，最终将准确率、召回率、F1值最高的模型作为最优模型。采用本申请提出的细胞关键点定位模型进行细胞定位时，与其他关键点定位方法进行对比，见表1，可见本申请细胞关键点定位模型的召回率、准确率、F1值均优于其他关键点定位方法。
步骤5，对所述一次阴性肿瘤细胞进行二次筛查，得到阴性肿瘤细胞。
由于阴性肿瘤细胞与非阴性肿瘤细胞之间细胞特征较小，单单依赖细胞关键点定位网络对其进行分类，任务较为艰巨且结构风险较大，因此提出一种阴性肿瘤细胞再分类方法对阴性肿瘤细胞进行二次筛查。二次筛查是指通过在所述图像块中截取以一次阴性肿瘤细胞中心点为中心，长宽各位32像素的小图像块，使用Xception分类网络，对所述小图像块进行分类，分类结果包括阴性肿瘤细胞、阴性淋巴细胞、阴性组织细胞以及纤维细胞。Xception体系结构具有36个卷积层，构成了网络的特征提取基础。体系结构是具有残余连接的深度可分离卷积层的线性堆叠。深度可分离卷积是先进行每个通道的卷积，然后得到结果起来，再进行1*1的卷积。深度可分离卷积的参数个数是常规卷积的1/3。在参数量相同的前提下，采用深度可分离卷积的网络的层数可以更深，提取特征也就更多，也就是有更多的通道数表达，通道数也叫宽度。一般情况下，网络越宽，性能越好。宽度就让每一次学习到更加丰富的特征，比如不同方向上，不同频率的纹理特征。
采用本申请提出的二次筛查方法对细胞关键点定位结果进行修正后，与无二次筛查方法方法进行对比，见表1，可见本申请二次筛查后的细胞关键点定位模型的召回率、准确率、F1值均优于其他关键点定位方法。
表1本申请细胞关键点定位模型与各类关键点定位方法性能对比表
Figure 575085DEST_PATH_IMAGE004
步骤6，评估PD-L1免疫组化病理切片的TPS=PD-L1阳性肿瘤细胞数/（阳性肿瘤细胞数+阴性肿瘤细胞数）x100。
图4-图7示出了采用本申请进行细胞定位分类的过程，首先获取PD-L1免疫组化病理切片的数字病理全场图；然后区域分割结果；再次进行目标区域的细胞定位、分类结果。其中，图6-图7中红色表示阳性肿瘤细胞，绿色表示阴性肿瘤细胞，紫色表示阴性非肿瘤细胞，黄色表示阳性非肿瘤细胞。从图6和图7框选的部分可以明显看出，采用本申请进行细胞的二次筛查，可以对部分被误判的细胞类型进行修正，细胞定位和分类的结果更加有效，能够准确统计出数字病理图像中的阴性肿瘤细胞数，从而提升PD-L1免疫组化病理切片的TPS指标的精度和准确性。
示例性电子设备
一种电子设备，包括处理器；以及存储器，在所述存储器中存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令在被所述处理器运行时使得所述处理器执行所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法。
示例性计算机可读存储介质
一种计算机可读介质，其上存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令在被处理器运行时使得所述处理器执行所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法。
除了上述方法和设备以外，本申请的实施例还可以是计算机程序产品，其包括计算机程序指令，所述计算机程序指令在被处理器运行时使得所述处理器执行本说明书上述“示例性方法”部分中描述的根据本申请各种实施例的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法中的步骤。
所述计算机程序产品可以以一种或多种程序设计语言的任意组合来编写用于执行本申请实施例操作的程序代码，所述程序设计语言包括面向对象的程序设计语言，诸如Java、C++等，还包括常规的过程式程序设计语言，诸如“C”语言或类似的程序设计语言。程序代码可以完全地在用户计算设备上执行、部分地在用户设备上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算设备上部分在远程计算设备上执行、或者完全在远程计算设备或服务器上执行。
此外，本申请的实施例还可以是计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令在被处理器运行时使得所述处理器执行本说明书上述“示例性方法”部分中描述的根据本申请各种实施例的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法中的步骤。
所述计算机可读存储介质可以采用一个或多个可读介质的任意组合。可读介质可以是可读信号介质或者可读存储介质。可读存储介质例如可以包括但不限于电、磁、光、电磁、红外线、或半导体的***、装置或器件，或者任意以上的组合。可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：具有一个或多个导线的电连接、便携式盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦式可编程只读存储器(EPROM或闪存)、光纤、便携式紧凑盘只读存储器(CD-ROM)、光存储器件、磁存储器件、或者上述的任意合适的组合。
以上结合具体实施例描述了本申请的基本原理，但是，需要指出的是，在本申请中提及的优点、优势、效果等仅是示例而非限制，不能认为这些优点、优势、效果等是本申请的各个实施例必须具备的。另外，上述公开的具体细节仅是为了示例的作用和便于理解的作用，而非限制，上述细节并不限制本申请为必须采用上述具体的细节来实现。
本申请中涉及的器件、装置、设备、***的方框图仅作为例示性的例子并且不意图要求或暗示必须按照方框图示出的方式进行连接、布置、配置。如本领域技术人员将认识到的，可以按任意方式连接、布置、配置这些器件、装置、设备、***。诸如“包括”、“包含”、“具有”等等的词语是开放性词汇，指“包括但不限于”，且可与其互换使用。这里所使用的词汇“或”和“和”指词汇“和/或”，且可与其互换使用，除非上下文明确指示不是如此。这里所使用的词汇“诸如”指词组“诸如但不限于”，且可与其互换使用。
还需要指出的是，在本申请方法中，各部件或各步骤是可以分解和/或重新组合的。这些分解和/或重新组合应视为本申请的等效方案。
提供所公开的方面的以上描述以使本领域的任何技术人员能够做出或者使用本申请。对这些方面的各种修改对于本领域技术人员而言是非常显而易见的，并且在此定义的一般原理可以应用于其他方面而不脱离本申请的范围。因此，本申请不意图被限制到在此示出的方面，而是按照与在此公开的原理和新颖的特征一致的最宽范围。
为了例示和描述的目的已经给出了以上描述。此外，此描述不意图将本申请的实施例限制到在此公开的形式。尽管以上已经讨论了多个示例方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些变型、修改、改变、添加和子组合。

Claims (7)

1.用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，其特征在于，包括：
步骤1，对PD-L1免疫组化病理切片进行数字化扫描，获取4X倍野下的数字病理全场图；
步骤2，将所述数字病理全场图灰度化，并使用中值滤波、高斯滤波进行平滑处理，去除尖锐噪声，利用灰度共生矩阵进行手工特征的提取；
步骤3，通过基于手工特征的无监督区域分割方法分割出所述数字病理全场图中的有效组织区域，具体地，利用最大类间阈值分割有效组织区域，使用高斯滤波平滑噪声，使用膨胀操作补齐空洞，得到完整的有效区域分割结果；
步骤4，在所述有效区域分割结果上进行细胞定位和分类，得到阳性肿瘤细胞和一次阴性肿瘤细胞；
步骤5，对所述一次阴性肿瘤细胞进行二次筛查，得到阴性肿瘤细胞；
步骤6，评估PD-L1免疫组化病理切片的TPS，TPS=PD-L1阳性肿瘤细胞数/（阳性肿瘤细胞数+阴性肿瘤细胞数）x100。
2.根据权利要求1所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，其特征在于，所述步骤4，采用细胞关键点定位模型提取细胞的细粒度特征及其上下文信息，进行细胞定位和分类，所述细胞关键点定位模型的训练包括：获取数字病理全场图样本数据，对样本数据进行数据扩充，样本数据上包括对数字病理图像中各类细胞的标注；
S101，通过截取patch的方式得到40X倍野下的样本数据的图像块，将截取的图像块作为深度卷积神经网络的输入，深度卷积神经网络包括残差网络、卷积层、批标准化层、激活层以及池化层；所述截取的图像块输入至残差网络进行特征提取，提取后得到多尺度语义特征；
S102，采用密集连接的方式对多尺度语义特征进行解码；
S103，经过解码得到与输入图像尺寸大小相同的特征图，对特征图使用sigmoid激活操作得到四个预测后的置信度图，累加四个预测后的置信度图的损失并求得平均值；
在训练过程中，深度卷积神经网络通过不断迭代进行参数更新，通过一定量拥有标注的目标域图像对每一代的模型及参数进行性能验证，评价指标包括细胞定位、分类准确率，召回率以及F1值，准确率、召回率、F1值越接近1表示当前模型及参数性能越优，最终将准确率、召回率、F1值最高的模型作为最优模型。
3.根据权利要求2所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，其特征在于，所述置信度图尺寸及维度为H×W×C，使用深度监督策略，结合交叉熵进行预测与标注直接的信息计算，并得到反向传播的梯度。
4.根据权利要求2所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，其特征在于，所述置信度图的损失
Figure 196602DEST_PATH_IMAGE001
如下：
Figure 253420DEST_PATH_IMAGE002
其中H,W表示图像的尺寸，j表示每幅图像中的第j个像素，C表示预测类别总数，y表示当前类别的标注值，p表示域不变特征经解码预测后得到的相应预测概率，
Figure 801076DEST_PATH_IMAGE003
值越趋于0，表示细胞定位及分类结果越精确，k表示第k个预测层。
5.根据权利要求2所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法，其特征在于，对所述一次阴性肿瘤细胞进行二次筛查，是指通过在所述图像块中截取以一次阴性肿瘤细胞中心点为中心，长宽各位32像素的小图像块，使用Xception分类网络，对所述小图像块进行分类，分类结果包括阴性肿瘤细胞、阴性淋巴细胞、阴性组织细胞以及纤维细胞。
6.一种电子设备，包括
处理器；以及
存储器，在所述存储器中存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令在被所述处理器运行时使得所述处理器执行如权利要求1-5中任一项所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法。
7.一种计算机可读介质，其上存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令在被处理器运行时使得所述处理器执行如权利要求1-5中任一项所述的用于提升PD-L1免疫组化病理切片TPS计算准确度的方法。
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