CN112979998B - 一种各向异性导电水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种各向异性导电水凝胶及其制备方法和应用，所述各向异性导电水凝胶包括导电支撑材料、导电活性物质、引发剂、催化剂和水；所述导电支撑材料的质量分数为5～30％；所述导电活性物质的浓度为5～25mg/mL；所述引发剂的浓度为0.5～5mg/mL；所述催化剂的浓度为0.5～5mM。本发明提供的各向异性导电水凝胶具有定向的几何结构和良好的定向导电能力，对于通过组织工程实现受损组织的修复具有重要的意义。

Description

一种各向异性导电水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用材料领域，具体涉及一种各向异性导电水凝胶及其制备方法和应用，尤其涉及一种导电效果好的各向异性导电水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
针对生物组织受到重大损伤后自我修复能力有限的问题，组织工程迅速发展。组织工程是指从病患或供体收集种子细胞，通过体外培养或组织工程支架培养构建能植入病患体内的功能性组织，修复和替代缺损或病变组织，促进功能恢复的一项技术。水凝胶是由三维网络结构构成的高含水的软质材料，因其具有良好的生物兼容性、对外界刺激良好的响应性、与人体组织相匹配的力学性能等特点，而被广泛的用作组织工程支架。
作为组织工程支架，水凝胶不但应满足力学性能与人体组织相匹配，还要考虑特殊组织的功能与结构特性。如天然组织或器官一般是由细胞按照一定的空间分布和排列组成，组织内细胞这种的分布和取向对实现组织的特定功能至关重要。以骨骼肌为例，为了实现高强度的抗拉伸与收缩能力，构成骨骼肌的肌细胞以成束的方式高度平行排列。而当骨骼肌损伤时，处于静默状态的“卫星细胞”也会在成束肌细胞的约束下，沿着肌细胞的方向重新分化为高度排列的肌管，从而实现肌肉组织功能的自我修复。另外，具有导电性能的神经组织和肌肉组织对电信号具有敏感性，通过施加外界电场刺激，可有效的促进损伤神经、肌肉组织的恢复。然而目前结合几何约束和电场刺激作用引导细胞定向排列生长的研究还相对较少。
CN106111193B公开了一种负载银纳米颗粒催化剂水凝胶的制备方法，步骤如下：将高分子单体、交联剂、光引发剂和一价银离子盐按一定比例混合溶解于水中，再把混合均匀的溶液加入石英模具中并在紫外光下照射一定的时间得到负载银纳米颗粒的水凝胶；该纳米复合水凝胶中的银纳米颗粒分布均匀，平均尺寸2-3nm；反应过程中未添加表面活性剂，银纳米颗粒表面洁净、表面活性高、具有优异的催化性能；该负载银纳米颗粒催化剂水凝胶在硼氢化钠降解对硝基苯酚、甲基橙或亚甲基蓝等有机染料实验中具有优异的催化活性，而且反应完成后不造成二次污染；经过多次循环使用仍保持良好的催化效果；该纳米复合水凝胶的制备步骤少，干燥后便于保存和运输，有利于工业实际应用。但其难以应用于组织修复领域。
CN105294934B公开了一种高强度抗菌水凝胶的制备方法，所述方法包括：用冷却后的煮沸蒸馏水，将顺丁烯二酸、丙烯酰胺、羧甲基壳聚糖、交联剂、引发剂、催化剂溶解在水溶液中，将配制好的溶液快速转移至玻璃模具中，密封后的模具置于45～55℃的环境下保温反应2～6h；然后取出模具内成型的水凝胶，浸泡在浓度为0.05～0.25M的可溶性金属盐溶液中24h，之后取出即为高强度抗菌的水凝胶。该发明所述的水凝胶在表现出了一定的机械强度的同时具备了良好的抗菌效果，以满足其在人体软骨修复、组织工程等方面的应用需求。
由于目前结合几何约束和电场刺激作用引导细胞定向排列生长的研究还相对较少，制备具有定向排列结构和定向导电能力的水凝胶，通过物理约束和定向电场刺激的协同作用引导细胞的定向排列，对于促进肌肉组织和神经组织的恢复具有重要的意义。因此，如何提供一种导电效果好的各向异性导电水凝胶，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种各向异性导电水凝胶及其制备方法和应用，尤其提供一种导电效果好的各向异性导电水凝胶及其制备方法和应用。本发明提供的各向异性导电水凝胶具有定向的几何结构和良好的定向导电能力，对于通过组织工程实现受损组织的修复具有重要的意义。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种各向异性导电水凝胶，所述各向异性导电水凝胶包括导电支撑材料、导电活性物质、引发剂、催化剂和水。
所述导电支撑材料的质量分数为5～30％。
所述导电活性物质的浓度为5～25mg/mL。
所述引发剂的浓度为0.5～5mg/mL。
所述催化剂的浓度为0.5～5mM。
其中，导电支撑材料的质量分数可以是5％、10％、15％、20％、25％或30％等，导电活性物质的浓度可以是5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL或25mg/mL等，引发剂的浓度可以是0.5mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL或5mg/mL等，催化剂的浓度可以是0.5mM、1mM、1.5mM、2mM、2.5mM、3mM、3.5mM、4mM、4.5mM或5mM等，但不限于以上所列举的数值上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定组分制备得到的各向异性导电水凝胶具有定向的几何结构和良好的定向导电能力，可通过几何结构和定向电场的协同作用，引导细胞的定向迁移、增殖和分化，对于通过组织工程实现受损组织的修复具有重要的意义。
优选地，所述导电活性物质包括银纳米线(AgNW)、碳纳米管、聚苯胺、聚吡咯或聚噻吩中任意一种或至少两种的组合，例如银纳米线和碳纳米管的组合、银纳米线和聚苯胺的组合或碳纳米管和聚苯胺的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用，优选碳纳米管和聚苯胺的组合。
上述特定导电活性物质的选择及其组合能够显著提升所述各向异性导电水凝胶的导电能力，电导率最高可达1.05×10-2S/cm，能够更好地引导细胞的定向排列，实现受损组织的修复。
优选地，所述导电支撑材料包括GelMA(甲基丙烯酸酰化明胶)、丙烯酰胺、聚乙二醇丙烯酸或丙烯酸中任意一种或至少两种的组合，例如GelMA和丙烯酰胺的组合、GelMA和丙烯酸的组合或GelMA和聚乙二醇丙烯酸的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述引发剂包括过硫化铵和/或过硫化钾。
优选地，所述催化剂包括N,N,N,N-四甲基乙二胺(TEMED)。
第二方面，本发明提供了如上所述的各向异性导电水凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将导电活性物质与导电支撑材料水溶液混合超声，之后与引发剂和催化剂混合，得到预聚物溶液；
(2)将步骤(1)得到的预聚物溶液转移至模具中，之后移至预冷的基底表面静置，得到定向冷冻的预聚物；
(3)将步骤(2)得到的定向冷冻的预聚物静置聚合，之后升温解冻，清洗，得到所述各向异性导电水凝胶。
上述制备方法能够快速方便地制备所述各向异性导电水凝胶，使其具有定向几何结构。
优选地，步骤(2)所述预冷的基底的温度为-80～-40℃。
优选地，步骤(2)所述静置的时间为1-20min。
优选地，步骤(2)所述基底包括铜块。
优选地，步骤(3)所述聚合的温度为-25～-15℃，时间为12-48h。
其中，预冷的基底的温度可以是-80℃、-70℃、-60℃、-50℃或-40℃等，静置的时间可以是1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min或20min等，聚合的温度可以是-25℃、-24℃、-23℃、-22℃、-21℃、-20℃、-19℃、-18℃、-17℃、-16℃或-15℃等，时间可以是12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h、40h、44h或48h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将导电活性物质与导电支撑材料水溶液混合超声，之后与引发剂和催化剂混合，得到预聚物溶液；
(2)将步骤(1)得到的预聚物溶液转移至模具中，之后移至预冷的基底表面静置1-20min，得到定向冷冻的预聚物；
(3)将步骤(2)得到的定向冷冻的预聚物在-25～-15℃下静置聚合12-48h，之后升温解冻，清洗，得到所述各向异性导电水凝胶。
第三方面，本发明还提供了如上所述的各向异性导电水凝胶在制备受损组织的修复材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明通过选择特定组分制备得到了一种各向异性导电水凝胶，其具有定向的几何结构和良好的定向导电能力，可通过几何结构和定向电场的协同作用，引导细胞的定向迁移、增殖和分化，对于通过组织工程实现受损组织的修复具有重要的意义；通过选择特定导电活性物质及其组合能够显著提升所述各向异性导电水凝胶的导电能力，电导率最高可达1.05×10-2S/cm，能够更好地引导细胞的定向排列，实现受损组织的修复。
附图说明
图1是实施例1提供的各向异性导电水凝胶的横截面扫描电镜图片；
图2是实施例1提供的各向异性导电水凝胶的纵截面扫描电镜图片；
图3是实施例2提供的各向异性导电水凝胶的电导率测试结果；
图4是实施例7提供的各向异性导电水凝胶的电导率测试结果；
图5是实施例8提供的各向异性导电水凝胶的电导率测试结果；
图6是实施例9提供的各向异性导电水凝胶的电导率测试结果；
图7是实施例10提供的各向异性导电水凝胶的电导率测试结果；
图8是实施例11提供的各向异性导电水凝胶的电导率测试结果；
图9是细胞诱导测试中对照组的细胞荧光图像；
图10是细胞诱导测试中实施例1组的细胞荧光图像。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下测试实验中，鼠源成肌细胞购自于上海酶研生物科技有限公司，型号为CC-Y2024。
实施例1
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤如下：
(1)将GelMA在60℃水浴下搅拌溶解，得到质量分数为5wt％的GelMA水溶液；
(2)将浓缩的AgNW乙醇分散液逐滴滴加到步骤(1)中的GelMA水溶液中，每滴加一滴超声30s，使得AgNW的最终浓度为5mg/mL，待AgNW滴加完全后继续超声10min，得到分散液；
(3)向步骤(2)得到的分散液中加入引发剂过硫酸铵(APS)和催化剂TEMED，超声1min，使APS和TEMED与溶液混合均匀，得到预聚物溶液，其中APS的最终浓度为1mg/mL，TEMED的最终浓度为0.5mg/mL；
(4)将铜块在液氮中预冷1h，将步骤(3)得到的预聚物溶液转移至自制的PTFE模具中，然后将模具缓慢的移至预冷的铜块(-80℃)表面上，静置2min得到定向冷冻产品；
(5)将步骤(4)得到的定向冷冻产品快速转移至-20℃的冰箱中，静置24h，之后将样品在20℃下进行解冻，并用去离子水浸泡洗涤样品3次，除去多余的引发剂和催化剂，得到所述各向异性导电水凝胶，其横截面与纵截面的扫描电镜照片分别见图1和图2。
实施例2
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤如下：
(1)将GelMA在60℃水浴下搅拌溶解，得到质量分数为10wt％的GelMA水溶液；
(2)将浓缩的AgNW乙醇分散液逐滴滴加到步骤(1)中的GelMA水溶液中，每滴加一滴超声30s，使得AgNW的最终浓度为10mg/mL，待AgNW滴加完全后继续超声10min，得到分散液；
(3)向步骤(2)得到的分散液中加入引发剂过硫酸铵(APS)和催化剂TEMED，超声1min，使APS和TEMED与溶液混合均匀，得到预聚物溶液，其中APS的最终浓度为3mg/mL，TEMED的最终浓度为1mg/mL；
(4)将铜块在液氮中预冷2h，将步骤(3)得到的预聚物溶液转移至自制的PTFE模具中，然后将模具缓慢的移至预冷的铜块(-80℃)表面上，静置1min得到定向冷冻产品；
(5)将步骤(4)得到的定向冷冻产品快速转移至-20℃的冰箱中，静置48h，之后将样品在20℃下进行解冻，并用去离子水浸泡洗涤样品3次，除去多余的引发剂和催化剂，得到所述各向异性导电水凝胶。
实施例3
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除将AgNW替换成等量的碳纳米管外，其余与实施例1一致。
实施例4
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除将AgNW替换成等量的丙烯酰胺单体外，其余与实施例1一致。
实施例5
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除丙烯酰胺水溶液的质量分数为15％外，其余与实施例4一致。
实施例6
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除丙烯酰胺水溶液的质量分数为20％外，其余与实施例4一致。
实施例7
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除将AgNW替换成等量的碳纳米管外，其余与实施例2一致。
实施例8
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除将AgNW替换成等量的聚苯胺外，其余与实施例2一致。
实施例9
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除将AgNW替换成碳纳米管和银纳米线，且碳纳米管和银纳米线的最终浓度分别为2mg/ml和8mg/mL外，其余与实施例2一致。
实施例10
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除将AgNW替换成聚苯胺和银纳米线，且聚苯胺和银纳米线的最终浓度分别为2mg/ml和8mg/mL外，其余与实施例2一致。
实施例11
本实施例提供了一种各向异性导电水凝胶，制备步骤中除将AgNW替换成聚苯胺和碳纳米管，且聚苯胺和碳纳米管的最终浓度分别为2mg/ml和8mg/mL外，其余与实施例2一致。
对比例1
本对比例提供了一种导电水凝胶，制备步骤如下：
(1)将GelMA在60℃水浴下搅拌溶解，得到质量分数为5wt％的GelMA水溶液；
(2)将浓缩的AgNW乙醇分散液逐滴滴加到步骤(1)中的GelMA水溶液中，每滴加一滴超声30s，使得AgNW的最终浓度为5mg/mL，待AgNW滴加完全后继续超声10min，得到分散液；
(3)向步骤(2)得到的分散液中加入引发剂过硫酸铵(APS)和催化剂TEMED，超声1min，使APS和TEMED与溶液混合均匀，得到预聚物溶液，其中APS的最终浓度为1mg/mL，TEMED的最终浓度为0.5mg/mL；
(4)将步骤(3)得到的预聚物溶液快速转移至-20℃的冰箱中，静置24h，之后将样品在20℃下进行解冻，并用去离子水浸泡洗涤样品3次，除去多余的引发剂和催化剂，得到所述导电水凝胶。
电导率测试：
对实施例2、7-11提供的各向异性导电水凝胶利用电化学工作站进行电导率测试，结果如图3-8和下表所示：
从图中和表中可以看出在本发明优选的原料范围内，所述各向异性导电水凝胶的电导率出现明显提高，说明其能够更好地引导细胞的定向排列，实现受损组织的修复。
细胞诱导测试：
将对比例1提供的导电水凝胶和实施例1提供的各向异性导电水凝胶进行细胞诱导测试，分别为对照组和实施例1组，测试方法如下：
(1)将水凝胶分别经75％乙醇浸泡(12h)和紫外辐射(2h)进行灭菌处理；
(2)将经过灭菌处理的水凝胶在细胞培养基(DMEM)中浸泡12h，期间多次换液，使水凝胶完全处于新鲜培养基环境；
(3)将新消化的鼠源成肌细胞接种于步骤(2)经细胞培养基浸泡后的水凝胶表面，37℃培养4h；
(4)利用电刺激装置对步骤(3)铺展在水凝胶表面的成肌细胞进行电刺激(2V，3Hz)1h后，然后继续培养；后续两天每天重复电刺激各1次，共对成肌细胞进行3次电刺激实验；
(5)用活死细胞染料对经电刺激处理的细胞进行荧光标记，并用共聚焦显微镜对染色后的细胞进行观察，以表征成肌细胞在电刺激作用下的存活和定向生长情况。
结果见图9和图10，其中图9为对照组，图10为实施例1组，图10中箭头表示诱导方向。
从图9-10中可以看出，本发明提供的各向异性导电水凝胶能够显著诱导细胞定向迁移和排列，应用在受损组织中能够实现受损组织的修复。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的各向异性导电水凝胶及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种各向异性导电水凝胶，其特征在于，所述各向异性导电水凝胶的制备原料为导电支撑材料、导电活性物质、引发剂、催化剂和水；
所述导电支撑材料的质量分数为5～30％；
所述导电活性物质的浓度为5～25mg/mL；
所述引发剂的浓度为0.5～5mg/mL；
所述催化剂的浓度为0.5～5mM；
所述导电活性物质为碳纳米管和聚苯胺的组合；
所述导电支撑材料为GelMA；
所述各向异性导电水凝胶由包括以下步骤的方法制备得到：
(1)将导电活性物质与导电支撑材料水溶液混合超声，之后与引发剂和催化剂混合，得到预聚物溶液；
(2)将步骤(1)得到的预聚物溶液转移至模具中，之后移至预冷的基底表面静置，得到定向冷冻的预聚物；
(3)将步骤(2)得到的定向冷冻的预聚物静置聚合，之后升温解冻，清洗，得到所述各向异性导电水凝胶。
2.根据权利要求1所述的各向异性导电水凝胶，其特征在于，所述引发剂包括过硫化铵和/或过硫化钾。
3.根据权利要求1所述的各向异性导电水凝胶，其特征在于，所述催化剂包括N,N,N,N-四甲基乙二胺。
4.一种根据权利要求1-3中任一项所述的各向异性导电水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将导电活性物质与导电支撑材料水溶液混合超声，之后与引发剂和催化剂混合，得到预聚物溶液；
(2)将步骤(1)得到的预聚物溶液转移至模具中，之后移至预冷的基底表面静置，得到定向冷冻的预聚物；
(3)将步骤(2)得到的定向冷冻的预聚物静置聚合，之后升温解冻，清洗，得到所述各向异性导电水凝胶。
5.根据权利要求4所述的各向异性导电水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述预冷的基底的温度为-80～-40℃。
6.根据权利要求4所述的各向异性导电水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述静置的时间为1-20min。
7.根据权利要求4所述的各向异性导电水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述基底包括铜块。
8.根据权利要求4所述的各向异性导电水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述聚合的温度为-25～-15℃，时间为12-48h。
9.根据权利要求4所述的各向异性导电水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将导电活性物质与导电支撑材料水溶液混合超声，之后与引发剂和催化剂混合，得到预聚物溶液；
(2)将步骤(1)得到的预聚物溶液转移至模具中，之后移至预冷的基底表面静置1-20min，得到定向冷冻的预聚物；
(3)将步骤(2)得到的定向冷冻的预聚物在-25～-15℃下静置聚合12-48h，之后升温解冻，清洗，得到所述各向异性导电水凝胶。
10.一种根据权利要求1-3中任一项所述的各向异性导电水凝胶在制备受损组织的修复材料中的应用。
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