CN112972477A - Ku55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，属于药物应用技术领域。本发明首次发现KU55933可显著逆转由膜转运蛋白介导的肿瘤多药耐药性，使得ABCG2高表达细胞恢复对抗癌药物的敏感性。所述逆转肿瘤多药耐药性药物可包含KU55933、抗癌药物、载体和助剂，制备成片剂、颗粒、胶囊、口服液或注射液形态，可用于抗性肿瘤的治疗与控制。

Description

KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用

技术领域

本发明属于药物应用技术领域，具体涉及KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用。

背景技术

与细菌对抗生素的耐受性现象类似，自从将化疗药物应用到肿瘤治疗中以来，肿瘤细胞对一种药物产生耐药性的同时往往会导致对多种不同结构不同作用靶点的药物产生耐受性，这一困扰肿瘤生物学家多年的现象被称之为肿瘤多药耐药(MDR)。大约在50年前，Goldstein等人就已经发现HeLa细胞系经更生霉素诱导处理下可以产生耐药性。10年后，June Biedler等人发现对更生霉素耐受的中国仓鼠肺和成纤维细胞同时也对多种化疗药物，如长春碱、长春新碱和柔红霉素产生了耐药性。在临床治疗上，多数转移性肿瘤患者会死于肿瘤细胞多药耐药现象。因此，肿瘤耐药基因的表达和逆转MDR的研究成为肿瘤治疗亟待解决的问题。直到现在，研究肿瘤多药耐药机制的方法主要是通过化药诱导筛选出存活下来的具有抗性的耐药细胞株，进而用细胞和分子生物学技术寻找导致耐药性的分子机制。MDR的发生与多种因素有关，主要包括：①降低亲水性药物的摄入；②药物靶点突变导致药物活性丧失；③肿瘤局部环境的改变；④表观遗传学的改变包括组蛋白和DNA的修饰，调节蛋白以及micro-RNA的稳定性变化，驱动肿瘤细胞分化途径改变；⑤能量依赖的药物外排作用将疏水性药物排出细胞外。目前研究最广泛的耐药机制仍然是能量依赖的药物外排作用，ABC超家族(ATP-superfamily)又叫ABC转运蛋白(ATP-binding cassettetransporters)广泛分布于从细菌到人类各种生物中，是最大的一类转运蛋白，人类基因组编码48种ABC转运蛋白，根据基因结构的相似性和序列同源性，ABC超家族被分为从ABCA-ABCG的7个不同的亚家族。ABC转运体依赖水解ATP的能量将磷脂、亲脂性药物、胆固醇以及其它小分子转运到胞外，起到宿主解毒和抵御异物入侵的作用。研究表明ABC超家族中至少有12个成员在肿瘤多药耐药中发挥着重要的作用，其中ABCG2(the ATP-binding cassette(ABC)superfamily G member 2)，也被称为乳腺癌抗性蛋白(BCRP)和米托蒽醌抗性蛋白(MXN)，在多种肿瘤细胞中高表达，将脂溶性的抗癌药物转运至胞外，降低药物在细胞内的浓度进而显著降低化疗药物对患者的疗效，其耐药谱主要为来源于天然的抗癌药物，如蒽环类、长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇类等。

ABCG2具有非常广泛的底物分布，其已知的底物约有200多种，主要包括拓补异构酶抑制剂(米托蒽醌、SN38、拓扑替康等)、抗代谢药物(5-FU、曲美曲酯等)、酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、达沙替尼、厄洛替尼等)、光敏剂以及一些荧光染料(罗丹明123、Hoechst33342等)。由于ABCG2如此广泛的底物类型，大大增加了寻找新的靶向ABCG2的抑制剂的可行性。目前已经报道了很多不同结构的ABCG2抑制剂或调节剂。首先很多P-gp的抑制剂同样也能抑制ABCG2，第一代P-gp抑制剂环孢菌素(Cyclosporine A)被证实是一种广谱的耐药蛋白抑制剂，能够不同程度的提高P-gp，ABCC1，ABCG2以及肺耐药蛋白LRP高表达细胞株对化疗药物如米托蒽醌和阿霉素的敏感性。此外临床上使用的第二代P-gp和ABCC1抑制剂VX-710(biricodar)和GF120918也能抑制ABCG2的外排作用，在ABCG2耐药骨髓瘤细胞株8826中，VX-710能显著提高米托蒽醌的摄取，抑制其外排，进而降低对米托蒽醌的耐药性。GF120918在1μmol/L时能显著增加结直肠癌耐药细胞株S1-M1-80对ABCG2底物药物米托蒽醌的敏感性，在250nmol/L时能完全抑制罗丹明的外排。第三代P-gp抑制剂XR-9576(Tariquidar)也表现出较强的ABCG2抑制效果，1μmol/L XR-9576能逆转ABCG2过表达细胞株对化疗药物SN38和拓补替康的耐药性，并抑制ABCG2底物脱镁叶绿酸Pha的转运。除了上述广谱的药物转运蛋白抑制剂，目前已经报道了很多ABCG2特异性的小分子抑制剂，其中真菌毒素fumitremorgin C(FTC)及其衍生物ko143是已知的最强的ABCG2抑制剂。然而由于上述抑制剂的细胞毒性，或非特异性，限制了其在临床上的应用，因此开发具有低毒性、高特异性和高生物利用度的ABCG2抑制剂是克服肿瘤多药耐药的非常重要的策略。

KU55933是DNA损伤修复过程中重要蛋白激酶ATM的特异性和高效抑制剂，最早由Hickson根据PI3K非特异性抑制剂LY294002的结构合成出来，其抑制ATM的IC50为13nm，体外实验证明10μmol/L KU55933能使肿瘤细胞对放疗和化疗药物，如拓补替康和阿霉素更敏感。但是主要有两个原因限制了其临床应用，一是高疏水性使得KU55933具有较差的药物代谢动力学和生物利用度，二是多种肿瘤细胞发生DNA损伤修复的功能丢失，加速基因突变进而满足肿瘤的恶性发展，因此单用KU55933对那些ATM或P53缺陷的肿瘤患者来说效果并不理想。

发明内容

为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用。KU55933能够逆转多药耐药细胞的抗药性，即KU55933与传统的抗癌药物合用，逆转ABCG2介导的多药耐药肿瘤细胞对化疗药物多药耐药现象。

所述的逆转肿瘤多药耐药性药物包含KU55933和抗癌药物。

所述的抗癌药物优选为拓补异构酶抑制剂类抗癌药物、蒽环类抗癌药物和抗代谢类抗癌药物中的一种或两种以上。

所述的拓补异构酶抑制剂类抗癌药物包括但不限于米托蒽醌及其衍生物，依托泊苷及其衍生物，拓补替康及其衍生物，SN38及其衍生物；所述的蒽环类抗癌药物包括但不限于阿霉素及其衍生物，柔红霉素及其衍生物；所述的抗代谢类抗癌药物包括但不限于甲氨蝶呤及其衍生物，5-氟尿嘧啶及其衍生物。

所述的逆转肿瘤多药耐药性药物还包括载体和/或助剂。

所述的载体优选为乳糖、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和水中的一种或两种以上。

所述的助剂优选为崩解剂、润滑剂和助溶剂中的一种或两种以上。

所述的崩解剂优选为微晶纤维素；所述的润滑剂优选为滑石粉、胶体硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或镁粉中的一种或两种以上；所述的助溶剂优选为甲磺酸、富马酸、甘露醇、山梨醇单月桂酸酯、单硬脂酸酯或单油酸酯中的一种或两种以上。

所述的逆转肿瘤多药耐药性药物的剂型优选为片剂、颗粒、胶囊、口服液或注射液。

KU55933在制备膜转运蛋白ABCG2抑制剂中的应用。

在所述的应用中，KU55933抑制膜转运蛋白ABCG2的活性。

本发明通过耐药细胞株进行体外和体内实验，从功能、细胞、蛋白等多个水平进行实验，发现KU55933能够有效逆转ABCG2介导的肿瘤多药耐药，从而得出KU55933能够恢复过表达ABCG2的多药耐药肿瘤细胞对化疗药物，如拓补异构酶抑制剂类、蒽环类、抗代谢类抗癌药物的敏感性。

将KU55933与抗癌药物共同作用于ABCG2高表达的耐药细胞(S1-M1-80)株及其亲本细胞(S1)株上，从功能、细胞、蛋白等多个层次评价KU55933逆转肿瘤多药耐药的效果。应用细胞毒性实验检测KU55933对耐药细胞(S1-M1-80)和亲本细胞(S1)的细胞毒性；将KU55933与抗癌药物共同作用，检测其恢复耐药细胞对抗癌药物敏感性的效果；通过药物积累实验，研究KU55933对ABCG2外排作用的影响；应用Western Blot检测KU55933对耐药细胞中蛋白表达水平的影响。

本发明的应用具有如下优点及有益效果：

(1)KU55933能够显著逆转耐药细胞的多药耐药性，显著恢复耐药细胞对抗癌药物的敏感性；

(2)KU55933对ABCG2的抑制效果优于已知的ABCG2的特异性抑制剂fumitremorginC(FTC)，为克服ABCG2介导的肿瘤细胞多药耐药提供了新的选择。

附图说明

图1为KU55933配合抗癌药物米托蒽醌对S1-M1-80细胞生存率影响曲线图。

图2为KU55933配合抗癌药物米托蒽醌对S1细胞生存率影响曲线图。

图3为流式细胞仪量化KU55933对化疗药物米托蒽醌在S1和S1-M1-80细胞内荧光强度的影响图。

图4为流式细胞仪量化KU55933对化疗药物米托蒽醌在S1和S1-M1-80细胞内相对荧光强度的柱状统计图。

图5为KU55933配合抗癌药物阿霉素对S1-M1-80细胞生存率影响曲线图。

图6为KU55933配合抗癌药物阿霉素对S1细胞生存率影响曲线图。

图7为流式细胞仪量化KU55933对化疗药物阿霉素在S1和S1-M1-80细胞内荧光强度的影响图。

图8为流式细胞仪量化KU55933对化疗药物阿霉素在S1和S1-M1-80细胞内相对荧光强度的柱状统计图。

图9为KU55933影响ABCG2荧光底物罗丹明123在S1和S1-M1-80细胞内积累的荧光图。

图10为流式细胞仪量化罗丹明123在S1和S1-M1-80细胞内的荧光强度图。

图11为流式细胞仪量化罗丹明123在S1和S1-M1-80细胞内的相对荧光强度的柱状统计图。

图12为不同时间下KU55933对S1-M1-80细胞中ABCG2表达情况的影响结果图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

以下实施例中所用亲本细胞(S1)为人结肠癌细胞系HRT-S1(ATCC)；耐药细胞株(S1-M1-80)是以S1细胞为亲本，通过米托蒽醌诱导出来的高表达ABCG2，且G482发生突变的人结肠癌耐药细胞株S1-M1-80(来自美国国立卫生研究院Susan E.Bates和Robert Robey教授的惠赠，已在文献“陈耀.应用CRISPR-Cas9技术敲除ABCG2对结直肠癌细胞S1-M1-80的恶性生物学行为的研究[D].”中公开)。

实施例1

(a)KU55933能够显著恢复耐药细胞对抗癌药物米托蒽醌的敏感性

分别收获亲本细胞(S1)和ABCG2高表达细胞(S1-M1-80)种于96孔板中(8000个/孔)，12小时细胞贴壁完全以后，将米托蒽醌(购自上海笛柏生物科技有限公司)分浓度梯度加入相应孔中，加药体积差异用磷酸盐缓冲液(PBS)补齐，72小时后，每孔加入5mg/ml的噻唑蓝(MTT)10μL，37℃孵育4小时后，吸去培养液，晾干后每孔加入50μL的二甲基亚砜(DMSO)溶解结晶，酶标仪570nm处测量OD值；将不同浓度(1μmol/L和0.3μmol/L)的KU55933(购自上海陶素生物科技有限公司)与梯度浓度的米托蒽醌组合后，重复上述过程，并设置1μmol/L的ABCG2特异性抑制剂FTC(购自云南西力生物技术股份有限公司)与米托蒽醌组合的阳性对照，计算各组IC₅₀。

记录以上各组细胞的生存率，研究各组条件对S1和S1-M1-80细胞生存率的影响，结果如图1、图2所示，并计算各组生存率的IC₅₀，结果如表1所示。结果表明KU55933作用浓度小于等于1μmol/L时对高表达ABCG2的结直肠癌耐药细胞株S1-M1-80及其敏感株S1无细胞毒作用；KU55933浓度依赖性的逆转ABCG2介导的米托蒽醌耐药，与已知的特异性ABCG2抑制剂FTC相比，KU55933在1μmol/L时可以将S1-M1-80对米托蒽醌的耐药倍数从40.40倍降至1.70倍，其逆转倍数较相同浓度的FTC，提升了31％；此外0.3μmol/L的KU55933的逆转效果甚至稍高于1μmol/L的阳性对照FTC；而KU55933并不影响亲本细胞株对米托蒽醌的敏感性。以上结果表明KU55933显著提高了耐药细胞对米托蒽醌的敏感性，从而显著提高了米托蒽醌对耐药细胞的杀灭效果。

表1 KU55933逆转耐药细胞对米托蒽醌的多药耐药性效果比较

(b)KU55933能够抑制ABCG2的药物外排作用，增加米托蒽醌在胞内的含量

分别收获亲本细胞(S1)和ABCG2高表达细胞(S1-M1-80)种于12孔板中(45万个/孔)，12小时细胞贴壁完全以后，加入1μmol/L和0.3μmol/L的KU55933预处理细胞1小时，同时以1μmol/L的FTC为阳性对照，加药体积差异用磷酸盐缓冲液(PBS)补齐，1小时后，每孔加入10μmol/L的米托蒽醌，37℃孵育2小时后，吸去培养液，用PBS清洗细胞2次，洗去孔内残余的药物。将细胞消化并重悬于200μL PBS中，进行流式细胞仪分析，激发波长为635nm，发射波长为661nm，量化细胞内的米托蒽醌药物含量，之后统计不同浓度抑制剂处理后，细胞内ABCG2底物米托蒽醌的含量变化，进而分析反应药物对ABCG2外排作用的影响。

流式细胞仪量化的结果如图3、图4所示，结果表明与药物敏感的亲本细胞株S1相比，高表达ABCG2的耐药细胞株S1-M1-80细胞内仅能检测到较弱的米托蒽醌荧光，其平均荧光强度仅为S1的20％左右。而用KU55933预处理之后，S1-M1-80细胞内米托蒽醌荧光强度显著增加，且KU55933的作用效果优于阳性对照FTC，而KU55933和FTC均不影响S1胞内米托蒽醌含量。以上结果表明KU55933通过抑制ABCG2的药物外排作用，增加ABCG2底物药物米托蒽醌在胞内的含量，进而恢复多药耐药细胞对化疗药物米托蒽醌的敏感性。

实施例2

(a)KU55933能够显著恢复耐药细胞对抗癌药物阿霉素的敏感性

分别收获亲本细胞(S1)和ABCG2高表达细胞(S1-M1-80)种于96孔板中(8000个/孔)，12小时细胞贴壁完全以后，将阿霉素(购自美国LC Laboratories公司)分浓度梯度加入相应孔中，加药体积差异用磷酸盐缓冲液(PBS)补齐，72小时后，每孔加入5mg/ml的噻唑蓝(MTT)10μL，37℃孵育4小时后，吸去培养液，晾干后每孔加入50μL的二甲基亚砜(DMSO)溶解结晶，酶标仪570nm处测量OD值；将不同浓度(1μmol/L和0.3μmol/L)的KU55933与梯度浓度的阿霉素组合后，重复上述过程，并设置1μmol/L的ABCG2特异性抑制剂FTC与阿霉素组合的阳性对照，计算各组IC50。

记录以上各组细胞的生存率，研究各组条件对S1和S1-M1-80细胞生存率的影响，结果如图5、图6所示，并计算各组生存率的IC₅₀，结果如表2所示。KU55933浓度依赖性的逆转ABCG2介导的阿霉素耐药，与已知的特异性ABCG2抑制剂FTC相比，KU55933在1μmol/L时可以将S1-M1-80对阿霉素的耐药倍数从22.22倍降至4.23倍，其逆转倍数较相同浓度的FTC，提升了21％；此外0.3μmol/L的KU55933的逆转效果甚至接近1μmol/L的阳性对照FTC；而KU55933并不影响亲本细胞株对阿霉素的敏感性。以上结果表明KU55933显著逆转了ABCG2介导的多药耐药，从而显著提高了阿霉素对耐药细胞的杀灭效果。

表2 KU55933逆转耐药细胞对阿霉素的多药耐药性效果比较

(b)KU55933能够抑制ABCG2的药物外排作用，增加阿霉素在胞内的含量

分别收获亲本细胞(S1)和ABCG2高表达细胞(S1-M1-80)种于12孔板中(45万个/孔)，12小时细胞贴壁完全以后，加入1μmol/L和0.3μmol/L的KU55933预处理细胞1小时，同时以1μmol/L的FTC为阳性对照，加药体积差异用磷酸盐缓冲液(PBS)补齐，1小时后，每孔加入10μmol/L的阿霉素，37℃孵育2小时后，吸去培养液，用PBS清洗细胞2次，洗去孔内残余的药物。将细胞消化并重悬于200μL PBS中，进行流式细胞仪分析，激发波长为470nm，发射波长为560nm，量化细胞内的阿霉素药物含量，之后统计不同浓度抑制剂处理后，细胞内ABCG2底物阿霉素的含量变化，进而分析反应药物对ABCG2外排作用的影响。

流式细胞仪量化的结果如图7、图8所示，结果表明，与药物敏感的亲本细胞株S1相比，高表达ABCG2的耐药细胞株S1-M1-80细胞内可以检测到较弱的阿霉素荧光，且荧光强度约为S1的50％。而用KU55933预处理之后，S1-M1-80细胞内的阿霉素荧光强度显著增加，且KU55933的作用效果优于阳性对照FTC，而KU55933和FTC均不影响S1胞内阿霉素含量。以上结果表明KU55933通过抑制ABCG2的药物外排作用，增加ABCG2底物药物阿霉素在胞内的含量，进而恢复多药耐药细胞对化疗药物阿霉素的敏感性。

实施例3

KU55933能够抑制ABCG2的药物外排作用，增加荧光底物罗丹明123在胞内的含量

分别收获亲本细胞(S1)和ABCG2高表达细胞(S1-M1-80)种于12孔板中(45万个/孔)，12小时细胞贴壁完全以后，加入1μmol/L和0.3μmol/L的KU55933预处理细胞1小时，同时以1μmol/L的FTC为阳性对照，加药体积差异用磷酸盐缓冲液(PBS)补齐，1小时后，每孔加入10μmol/L的罗丹明123(购自美国Sigma-Aldrich公司)，37℃孵育2小时后，吸去培养液，用PBS清洗细胞2次，洗去孔内残余的药物。用荧光显微镜，激发波长为505nm，发射波长为527nm，拍照观察细胞内的罗丹明123荧光强度。荧光显微镜观察后，将细胞消化并重悬于200μL PBS中，进行流式细胞仪分析，精确量化细胞内的ABCG2荧光底物罗丹明123的含量，之后统计不同浓度抑制剂处理后，细胞内罗丹明123的含量变化，进而分析反应药物对ABCG2外排作用的影响。

荧光显微镜观察KU55933对S1和S1-M1-80细胞内罗丹明123积累的结果如图9所示，结果表明，与药物敏感的亲本细胞株S1相比，高表达ABCG2的耐药细胞株S1-M1-80细胞内几乎观察不到罗丹明123荧光，而用KU55933预处理之后，S1-M1-80细胞内的罗丹明123荧光强度显著增加，且KU55933的作用效果优于阳性对照FTC，而KU55933和FTC均不影响S1胞内罗丹明123的含量。流式细胞仪量化的结果如图10、图11所示，与荧光显微镜下观察到的结果一致，KU55933显著提高S1-M1-80胞内罗丹明123含量，却不影响S1胞内罗丹明123含量。以上结果表明KU55933通过抑制ABCG2的药物外排作用，增加ABCG2荧光底物罗丹明123在胞内的含量。

实施例4

KU55933对耐药细胞株S1-M1-80 ABCG2蛋白表达量的影响

已知ABCG2的抑制剂种类非常广泛，按作用机制可分为两类：一类会促进ABCG2的溶酶体降解途径，通过降低ABCG2的蛋白表达量，使耐药细胞恢复对ABCG2底物化疗药物的敏感性，称之为动态抑制剂；另一类抑制剂通过与ABCG2结合，抑制其与底物的结合或抑制其ATPase活性，并不影响ABCG2的表达量，称之为静态抑制剂。为了验证KU55933是否会影响ABCG2的蛋白表达水平，本实验中，采用1μmol/L的KU55933分别处理SI-M1-80细胞1、24、72小时，通过Western blot实验验证KU55933作用不同时间点，对耐药细胞株S1-M1-80 ABCG2蛋白表达量的影响。

实验结果如图12所示，1μmol/L KU55933处理S1-M1-80细胞1、24、72小时，ABCG2的蛋白表达量并无显著变化，表明KU55933是抑制ABCG2的功能而不是改变其表达量，进而使高表达ABCG2的多药耐药肿瘤细胞恢复对ABCG2底物化疗药物的敏感性。

实施例5

本实施例的一种逆转肿瘤多药耐药性药物的制备，具体制备步骤如下：

按质量份计，将KU55933 1份、抗癌药物米托蒽醌337份与载体明胶60份以及崩解剂微晶纤维素20份混合均匀，加水30份润湿，然后在制粒机中进行颗粒化并进行干燥，干燥颗粒随后再加入微晶纤维素15份和润滑剂硬脂酸钙0.8份进行混合均匀压片，得到片剂逆转肿瘤多药耐药性药物。

实施例6

本实施例的一种逆转肿瘤多药耐药性药物的制备，具体制备步骤如下：

按质量份计，将KU55933 1份、阿霉素14份和甘露醇50份加入100份水中溶解均匀，过滤后灭菌灌装，得到逆转肿瘤多药耐药性药物的注射溶液。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，其特征在于：所述的逆转肿瘤多药耐药性药物包含KU55933和抗癌药物。

3.根据权利要求2所述的KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，其特征在于：所述的抗癌药物为拓补异构酶抑制剂类抗癌药物、蒽环类抗癌药物和抗代谢类抗癌药物中的一种或两种以上。

4.根据权利要求3所述的KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，其特征在于：所述的拓补异构酶抑制剂类抗癌药物包括米托蒽醌及其衍生物，依托泊苷及其衍生物，拓补替康及其衍生物，SN38及其衍生物；所述的蒽环类抗癌药物包括阿霉素及其衍生物，柔红霉素及其衍生物；所述的抗代谢类抗癌药物包括甲氨蝶呤及其衍生物，5-氟尿嘧啶及其衍生物。

5.根据权利要求1～4任一项所述的KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，其特征在于：所述的逆转肿瘤多药耐药性药物还包括载体和/或助剂。

6.根据权利要求5所述的KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，其特征在于：

所述的载体为乳糖、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和水中的一种或两种以上；

所述的助剂为崩解剂、润滑剂和助溶剂中的一种或两种以上。

7.根据权利要求6所述的KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，其特征在于：所述的崩解剂为微晶纤维素；所述的润滑剂为滑石粉、胶体硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙和镁粉中的一种或两种以上；所述的助溶剂为甲磺酸、富马酸、甘露醇、山梨醇单月桂酸酯、单硬脂酸酯和单油酸酯中的一种或两种以上。

8.根据权利要求1～4任一项所述的KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，其特征在于：

所述的逆转肿瘤多药耐药性药物的剂型为片剂、颗粒、胶囊、口服液或注射液。

9.KU55933在制备ABCG2抑制剂中的应用。

10.根据权利要求9所述的KU55933在制备ABCG2抑制剂中的应用，其特征在于：在所述的应用中，KU55933抑制ABCG2的活性。

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