CN112969921A - 取得间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息的方法及其利用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取得间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息的方法。本发明涉及判定间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的方法。本发明涉及用于判定间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的装置及计算机程序。

Description

取得间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息的方法 及其利用
【技术领域】
本发明涉及取得间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息的方法。本发明涉及判定间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的方法。本发明涉及用于判定间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的装置及计算机程序。
【背景技术】
间质性肺炎是肺的间质组织、特别是在肺泡隔壁发生炎症及纤维化的疾病。在间质性肺炎的初期阶段，基本上无症状的情况多的。但是，当间质性肺炎进程时，因肺的纤维化而肺活量及气体交换能降低而呈现呼吸困难的症状。间质性肺炎的原因众多。在以由特异抗原的吸入的过敏作为原因时称为过敏性肺炎(HP)，原因不明的情况称为特发性间质性肺炎(IIPs)。IIPs仅是成为原因的抗原不明，病理机制与HP相同。
间质性肺炎的治疗在HP和IIPs上不同。在HP的治疗中主要进行抗原回避，对于炎症使用类固醇及免疫抑制药。在作为占IIPs的大部分的疾病的特发性肺纤维症(IPF)的治疗中，抗炎症疗法还不如不进行，使用吡非尼酮等的抗纤维化药。治疗的有效性通常由治疗的开始起6个月后的呼吸功能(例如肺活量等)评价。
【现有技术文献】
【非专利文献】
非专利文献1：宫崎泰成，過敏性肺炎における慢性·線維化病態に関する研究，日サ会志，2014，vol.34，p.11-17
非专利文献2：Kishi M.等,Pathogenesis of cBFL in common with IPF？Correlation of IP-10/TARC ratio with histological patterns,Thorax,2008,vol.63,p.810-816
【发明的概要】
【发明要解决的课题】
如上所述，由于间质性肺炎的治疗的有效性由治疗的开始起6个月后的呼吸功能评价，当得知呼吸功能的降低风险时，预先判定治疗效果变得可能。从而，呼吸功能的降低风险的判定对于治疗方针的决定有用。一方面，现在的间质性肺炎的治疗仅是抑制疾病的进程，因肺的损伤及纤维化而降低的呼吸功能不恢复。当可判定呼吸功能的降低风险时，对于高风险的患者在间质性肺炎进程之前积极尝试治疗变得可能。但是，不知晓判定患者的呼吸功能将来降低的风险的方法或与那样的风险相关的生物标志物等。
作为与间质性肺炎关联的生物标志物之一，知晓趋化因子。例如，在非专利文献1中公开了CCL17(CC chemokine ligand 17)可成为判定急性恶化的发病风险的标志物。但是，急性恶化是指间质性肺炎的症状在数天之中急剧地恶化而成为致命的的呼吸困难。即，急性恶化与因间质性肺炎的通常的进程而呼吸功能降低的状态不同。在非专利文献2中公开了通常型间质性肺炎(UIP)的患者的血清中CCL17浓度升高。但是，在非专利文献2中未公开趋化因子和间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的关联。
鉴于上述的事情，本发明以使间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定成为可能的手段的提供作为目的。
【用于解决课题的手段】
本发明人探讨间质性肺炎患者的血液试样中的趋化因子浓度和各患者的呼吸功能的关联。结果，本发明人发现CCL17、CXCL9(CXC chemokine ligand 9)及CXCL11(CXCchemokine ligand 11)的浓度和患者的其后的呼吸功能的降低之间有显著的相关，从而完成本发明。
从而，本发明提供取得间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息的方法，其包括：对间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物进行测定，生物标志物含CCL17、CXCL9及CXCL11，生物标志物的测定结果成为上述患者的呼吸功能的降低风险的指标。
本发明提供间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定方法，其包括：对间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物进行测定的工序，及基于生物标志物的测定结果而判定上述患者的呼吸功能的降低风险的工序，生物标志物含CCL17、CXCL9及CXCL11。
本发明提供用于在上述的方法中使用的试剂盒，其包括：含能与CCL17特异性地结合的物质的试剂、和/或含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、和/或含能与CXCL11特异性地结合的物质的试剂。
本发明提供间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定装置，其具备含处理器及处于处理器的控制下的存储器的计算机，在存储器中记录有用于使计算机执行下述的步骤的计算机程序：取得间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物的测定结果的步骤，基于生物标志物的测定结果而判定上述患者的呼吸功能的降低风险的步骤，生物标志物含CCL17、CXCL9及CXCL11。
本发明提供用于间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定的计算机程序，其为记录在计算机能读取的介质的计算机程序，其中记录有用于使计算机执行下述的步骤的计算机程序：取得间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物的测定结果的步骤，基于生物标志物的测定结果而判定上述患者的呼吸功能的降低风险的步骤，生物标志物含CCL17、CXCL9及CXCL11。
【发明的效果】
根据本发明，使取得间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息变得可能。
【附图的简单的说明】
【图1A】是显示本实施方式的试剂盒的外观的一例的图。
【图1B】是显示本实施方式的试剂盒的外观的一例的图。
【图2】是显示呼吸功能的降低风险的判定装置的一例的概略图。
【图3】是显示呼吸功能的降低风险的判定装置的硬件构成的框图。
【图4A】是使用呼吸功能的降低风险的判定装置的判定的流程图。
【图4B】是使用呼吸功能的降低风险的判定装置的判定的流程图。
【图4C】是使用呼吸功能的降低风险的判定装置的判定的流程图。
【图4D】是使用呼吸功能的降低风险的判定装置的判定的流程图。
【图4E】是使用呼吸功能的降低风险的判定装置的判定的流程图。
【图4F】是使用呼吸功能的降低风险的判定装置的判定的流程图。
【图4G】是使用呼吸功能的降低风险的判定装置的判定的流程图。
【图5】是显示由群集解析，基于血清中的CCL17及CXCL9的浓度而分类间质性肺炎患者的结果的图。
【图6】是显示G1组、G2组及G3组的患者的6个月后的肺活量的变化量的坐标图。
【图7A】是显示由血清CCL17浓度的中位值分的高值组(High)及低值组(Low)的6个月后的肺活量的降低率(％)的坐标图。
【图7B】是显示由血清CXCL9浓度的中位值分的高值组(High)及低值组(Low)的6个月后的肺活量的降低率(％)的坐标图。
【图7C】是显示由血清CCL17浓度相对于血清CXCL9浓度的比的中位值分的高值组(High)及低值组(Low)的6个月后的肺活量的降低率(％)的坐标图。
【图7D】是显示由血清CXCL11浓度的中位值分的高值组(HIGH)及低值组(LOW)的6个月后的肺活量的降低率(％)的坐标图。
【图7E】是显示由血清CCL17浓度相对于血清CXCL10浓度的比的中位值分的高值组(HIGH)及低值组(LOW)的6个月后的肺活量的降低率(％)的坐标图。
【图7F】是显示由血清CCL17浓度相对于血清CXCL11浓度的比的中位值分的高值组(HIGH)及低值组(LOW)的6个月后的肺活量的降低率(％)的坐标图。
【图7G】是显示由血清CCL22浓度相对于血清CXCL11浓度的比的中位值分的高值组(HIGH)及低值组(LOW)的6个月后的肺活量的降低率(％)的坐标图。
【图7H】是显示由血清CCL22浓度相对于血清CXCL9浓度的比的中位值分的高值组(HIGH)及低值组(LOW)的6个月后的肺活量的降低率(％)的坐标图。
【图8A】是基于血清CCL17浓度而进行呼吸功能的降低风险的判定之时的ROC(receiver operating characteristic)曲线。
【图8B】是基于血清CXCL9浓度而进行呼吸功能的降低风险的判定之时的ROC曲线。
【图8C】是基于血清CCL17浓度相对于血清CXCL9浓度的比而进行呼吸功能的降低风险的判定之时的ROC曲线。
【图8D】是基于血清CXCL11浓度而进行呼吸功能的降低风险的判定之时的ROC曲线。
【图8E】是基于血清CCL17浓度相对于血清CXCL10浓度的比而进行呼吸功能的降低风险的判定之时的ROC曲线。
【图8F】是基于血清CCL17浓度相对于血清CXCL11浓度的比而进行呼吸功能的降低风险的判定之时的ROC曲线。
【图8G】是基于血清CCL22浓度相对于血清CXCL9浓度的比而进行呼吸功能的降低风险的判定之时的ROC曲线。
【图8H】是基于血清CCL22浓度相对于血清CXCL11浓度的比而进行呼吸功能的降低风险的判定之时的ROC曲线。
【具体实施方式】
[1.用于取得呼吸功能的降低风险相关信息的方法]
在本实施方式的用于取得呼吸功能的降低风险相关信息的方法(以下，也简称为“方法”)中，对间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物进行测定。
在本实施方式的方法中的受试者只要是诊断为间质性肺炎的患者，就不特别限定优选为未治疗的间质性肺炎患者。或者，受试者也可为疑似罹患间质性肺炎的者。在本说明书中“间质性肺炎患者”这样的用语含诊断为间质性肺炎的患者及疑似罹患间质性肺炎的者的两方。间质性肺炎的种类不特别限定，优选为过敏性肺炎。
生物体试样只要是含后述的生物标志物的试样，就不特别限定。作为这样的生物体试样，例如可举出血液试样、支气管肺泡清洗液等。作为血液试样，例如，可举出从受试者采集的血液(全血)、及由该血液调制的血浆或血清。在本实施方式中，特别优选血清。
在生物体试样中含细胞等的不溶性的混杂物时也可例如，由离心分离、过滤等的公知的手段从生物体试样除去混杂物。另外，生物体试样也可根据需要被适合的水性介质稀释。这样的水性介质只要是不妨碍后述的测定，就不特别限定，例如，可举出水、生理盐水、缓冲液等。缓冲液只要是在中性附近的pH(例如6以上8以下的pH)具有缓冲作用，就不特别限定。这样的缓冲液例如，可举出HEPES、MES、PIPES等的Good缓冲液、Tris缓冲生理盐水(TBS)、磷酸缓冲生理盐水(PBS)等。
作为本实施方式的方法中测定的生物标志物，可举出CCL17、CXCL9及CXCL11。CCL17是Th2类型趋化因子的一种，也称为TARC(Thymus-and activation-regulatedchemokine)。CXCL9是Th1类型趋化因子的一种，也称为MIG(Monokine induced byinterferonγ)。CCL17是在Th2细胞表面表达的CCR4受体的配体，CXCL9是在Th1细胞表面表达的CXCR3受体的配体。CXCL11是也称为I-TAC(Interferon-inducible T-cellChemoattractant)的趋化因子，与CXCL9同样地CXCR3受体的配体。CCL17、CXCL9及CXCL11的氨基酸序列本身是公知的，可从例如NCBI(National Center for BiotechnologyInformation)等的公知的数据库知晓。
在本实施方式中，生物标志物也可还含选自CCL22及CXCL10的至少1个。CCL22是也称为MDC(Macrophage-derived chemokine)的趋化因子，与CCL17同样地CCR4受体的配体。已知在人中CCL17及CCL22的基因均存在于16号染色体上。CXCL10是也称为IP-10(Interferon-inducible Protein-10)的趋化因子，与CXCL9同样地CXCR3受体的配体。已知CXCL9、CXCL10及CXCL11均由干扰素γ刺激从各种各样的细胞产生诱导。CCL22及CXCL10的氨基酸序列本身是公知的，可从例如NCBI等的公知的数据库知晓。
在本说明书中“对生物标志物进行测定”含确定生物标志物的量或浓度的值，及，取得反映生物标志物的量或浓度的信息。“反映生物标志物的量或浓度的信息”是指生物体试样或由该生物体试样调制的测定试样中的对应于生物标志物的量或浓度改变的指标。这样的指标优选为能目视确认或能机械测定的光学变化的指标。作为光学变化的指标，例如，可举出发光强度、荧光强度、吸光度、浊度、显色的浓度等。
反映生物标志物的量或浓度的信息可定性表示，也可定量表示，也可半定量表示。定性示的信息是显示生物标志物的有无的信息。定量示的信息是由测定机器得到的数值(以下，也称为“原始数据”)、从该数值算出的值等的数值信息。作为从原始数据算出的值，例如，可举出从原始数据减去阴性对照试样的值或背景的值的值等。可基于定量信息而确定生物标志物的量或浓度的值。半定量示的信息是将生物标志物的量或浓度由语句、数字(表示阶级)、色等阶段性地表示的信息。例如，也可使用“检测界限以下”、“少”、“中度”、“多”等的语句。
在本实施方式中，生物标志物的测定结果含通过对生物标志物进行测定而得到的值、信息及它们的组合。在优选的实施方式中，生物标志物的测定结果是反映生物标志物的量或浓度的定量信息、和/或基于该定量信息而确定的生物标志物的量或浓度的值。以下，将反映生物标志物的量或浓度的定量信息、和/或生物标志物的量或浓度的值也称为“生物标志物的测定值”。作为生物标志物的测定值，例如可举出CCL17的测定值、CXCL9的测定值、CCL22的测定值、CXCL10的测定值、CXCL11的测定值。
生物标志物的测定结果可为1种生物标志物的测定值，也可为使用2个以上的生物标志物的测定值算出的值。在此算出中，也可根据需要，进一步使用任意的系数和/或常数。例如，作为使用2种生物标志物的测定值算出的值，可举出2个测定值的比、积、和、差等。在本实施方式中，优选CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比(以下，也称为“CCL17/CXCL9”)、CXCL9的测定值相对于CCL17的测定值的比(以下，也称为“CXCL9/CCL17”)、CCL17的测定值相对于CXCL10的测定值的比(以下，也称为“CCL17/CXCL10”)、CXCL10的测定值相对于CCL17的测定值的比(以下，也称为“CXCL10/CCL17”)、CCL17的测定值相对于CXCL11的测定值的比(以下，也称为“CCL17/CXCL11”)、CXCL11的测定值相对于CCL17的测定值的比(以下，也称为“CXCL11/CCL17”)、CCL22的测定值相对于CXCL11的测定值的比(以下，也称为“CCL22/CXCL11”)、CXCL11的测定值相对于CCL22的测定值的比(以下，也称为“CXCL11/CCL22”)、CCL22的测定值相对于CXCL9的测定值的比(以下，也称为“CCL22/CXCL9”)及CXCL9的测定值相对于CCL22的测定值的比(以下，也称为“CXCL9/CCL22”)。在它们之中，也特别优选CCL17/CXCL9、CCL17/CXCL11及CCL22/CXCL11。也可这些比的值乘以100而以百分率表示比。
在本实施方式中，使用2个以上的生物标志物的测定值算出的值也可为由公知的多变量解析得到的值。由多变量解析的生物标志物的测定值的解析可由例如群集解析、多重逻辑解析、决策树等进行。
对生物标志物进行测定的手段只要是可取得反映生物体试样或由该生物体试样调制的测定试样中的生物标志物的量或浓度的信息，就不特别限定。在本实施方式中，优选使用能与生物标志物特异性地结合的物质捕获该生物标志物的方法。通过将由这样的物质捕获的生物标志物用现有技术中公知的方法检测，可对生物体试样中所含的生物标志物进行测定。
作为能与生物标志物特异性地结合的物质，例如，可举出抗体、适体、受体蛋白等，但在它们之中，也特别优选抗体。针对上述的各趋化因子的抗体本身是公知的，可一般得到。针对生物标志物的抗体只要是可与生物标志物特异性地结合的抗体，就不特别限定。这样的抗体也可为单克隆抗体、多克隆抗体、及它们的片段(例如，Fab、F(ab')2等)之任一者。另外，也可使用市售的抗体。
使用抗体对生物标志物进行测定的方法不特别限定，可从公知的免疫学测定法适宜选择。作为这样的测定法，例如可举出酶联免疫吸附法(ELISA法)、蛋白印迹法等。在它们之中，也优选ELISA法。ELISA法的种类虽可为夹心法、竞争结合法、直接法等之任一者，但特别优选夹心法。作为一例，接下来说明由夹心ELISA法测定生物体试样中的生物标志物的情况。
首先，使含生物标志物、用于捕获生物标志物的抗体(以下，也称为“捕获用抗体”)和用于检测生物标志物的抗体(以下，也称为“检测用抗体”)的复合体在固相上形成。该复合体可通过将可含生物标志物的生物体试样、捕获用抗体和检测用抗体混合来形成。进而，通过使含复合体的溶液与可捕获捕获用抗体的固相接触，可使上述的复合体在固相上形成。或者，也可使用预先固定捕获用抗体的固相。即，通过使固定捕获用抗体的固相、生物体试样和检测用抗体接触，可使上述的复合体在固相上形成。再者，在捕获用抗体及检测用抗体均为单克隆抗体时，优选互相的表位不同。
捕获用抗体固定于固相的实施方式不特别限定。例如，可使捕获用抗体和固相直接键合，也可使捕获用抗体和固相经别的物质间接结合。作为直接的结合，例如，可举出物理的吸附等。作为间接的结合，例如，可举出经生物素类(含生物素、及脱硫生物素等的生物素类似物)和亲和素类(含亲和素、及链霉亲和素、Tamavidin(注册商标)等的亲和素类似物)的组合的结合。此时，通过将捕获用抗体预先用生物素类修饰，使固相预先结合亲和素类，可经生物素类和亲和素类的结合而使捕获用抗体和固相间接结合。
固相的原料不特别限定，例如，可选自有机高分子化合物、无机化合物、生物体高分子等。作为有机高分子化合物，可举出乳胶、聚苯乙烯、聚丙烯等。作为无机化合物，可举出磁性体(氧化铁、氧化铬及铁素体等)、氧化硅、氧化铝、玻璃等。作为生物体高分子，可举出不溶性琼脂糖、不溶性葡聚糖、明胶、纤维素等。也可将这些中的2种以上组合使用。固相的形状不特别限定，例如，可举出粒子、膜、微平板、微管、试管等。在它们之中，也优选粒子，特别优选磁性粒子。
在本实施方式中，在复合体的形成工序和复合体的检测工序之间，也可进行除去未形成复合体的未反应的游离成分的B/F(Bound/Free)分离。未反应的游离成分是指不构成复合体的成分。例如，可举出不与生物标志物结合的捕获用抗体及检测用抗体等。B/F分离的手段不特别限定，当固相是粒子时，可通过由离心分离仅回收捕获复合体的固相来进行B/F分离。当固相是微平板或微管等的容器时，可通过除去含未反应的游离成分的液来进行B/F分离。另外，在固相是磁性粒子时，可通过在用磁铁磁约束磁性粒子的状态下由管嘴吸除含未反应的游离成分的液来进行B/F分离，从自动化的观点来看优选。在除去未反应的游离成分之后，也可将捕获复合体的固相用PBS等的适合的水性介质清洗。
进而，通过将在固相上形成的复合体用现有技术中公知的方法检测，可对生物体试样中所含的生物标志物进行测定。例如，在作为检测用抗体而使用被标记物质标记的抗体时通过检测由该标记物质发生的信号，可对生物体试样中的生物标志物进行测定。或者，在使用针对检测用抗体的标记第二抗体时，也可同样地对生物体试样中的生物标志物进行测定。
另外，作为使用抗体测定生物标志物的方法的例，也可使用特开平1-254868号公报中记载的免疫复合体转移法。
在本说明书中“检测信号”含定性检测信号的有无，对信号强度进行定量，及，半定量检测信号的强度。半定量的检测是指将信号的强度如“不发生信号”、“弱”、“中”、“强”等一样阶段性地表示。在本实施方式中，优选定量或半定量检测信号的强度。
只要是标记物质发生能检测的信号，就不特别限定。例如，可为其本身发生信号的物质(以下，也称为“信号发生物质”)，也可为催化其他物质的反应而发生信号的物质。作为信号发生物质，例如，可举出荧光物质、放射性同位素等。作为催化其他物质的反应而发生能检测的信号的物质，例如，可举出酶。作为酶，可举出碱性磷酸酶、过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶等。作为荧光物质，可举出异硫氰酸荧光素(FITC)、若丹明、Alexa Fluor(注册商标)等的荧光染料、GFP等的荧光蛋白质等。作为放射性同位素，可举出125I、14C、32P等。在它们之中，作为标记物质，也优选酶，特别优选碱性磷酸酶及过氧化物酶。
检测信号的方法本身是在现有技术中公知的。在本实施方式中，也可适宜选择对应于来源于上述的标记物质的信号的种类的测定方法。例如，在标记物质是酶时，可通过使用分光光度计等的公知的装置测定通过使针对该酶的底物反应而发生的光、色等的信号来进行。
酶的底物可对应于该酶的种类从公知的底物适宜选择。例如，在作为酶而使用碱性磷酸酶时，作为底物，可举出CDP-Star(注册商标)(4-氯-3-(甲氧基螺[1,2-二氧杂环丁烷-3,2'-(5'-氯)三环[3.3.1.13,7]癸烷]-4-基)苯基磷酸2钠)、CSPD(注册商标)(3-(4-甲氧基螺[1,2-二氧杂环丁烷-3,2-(5'-氯)三环[3.3.1.13,7]癸烷]-4-基)苯基磷酸2钠)等的化学发光底物、5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸(BCIP)、5-溴-6-氯-吲哚基磷酸2钠、p-硝基苯基磷酸等的显色底物。另外，在作为酶而使用过氧化物酶时，作为底物，可举出LUMINOR及其衍生物等的化学发光底物、2,2'-连氮基双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸铵)(ABTS)、1,2-亚苯基二胺(OPD)、3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)等的显色底物。
在标记物质是放射性同位素时可使用闪烁计数器等的公知的装置测定作为信号的放射线。另外，在标记物质是荧光物质时可使用荧光酶标仪等的公知的装置测定作为信号的荧光。再者，激发波长及荧光波长可对应于使用的荧光物质的种类适宜确定。
信号的检测结果可作为生物标志物的测定结果使用。例如，在对信号的强度进行定量时，可以信号强度的测定值本身或从该测定值取得的值作为生物标志物的测定结果使用。作为从信号强度的测定值取得的值，例如，可举出从该测定值减去阴性对照试样的测定值或背景的值的值等。另外，也可将信号强度的测定值适用于校准曲线，确定生物标志物的量或浓度的值。阴性对照试样可适宜选择，例如，可举出从健康人得到的生物体试样等。
在本实施方式中，优选由使用固定于磁性粒子的捕获用抗体和被标记物质标记的检测用抗体的夹心ELISA法测定生物体试样中所含的游离蛋白质标志物。此时，测定也可使用HISCL系列(Sysmex株式会社制)等的市售的全自动免疫测定装置而进行。
在本实施方式中，生物标志物的测定结果成为间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的指标。如实施例所示，生物体试样中的CCL17的浓度高的患者组与该浓度低的患者组相比，呼吸功能的降低风险高。另外，生物体试样中的CXCL9或CXCL11的浓度低的患者组与该浓度高的患者组相比，呼吸功能的降低风险高。从而，在本实施方式中，可以生物标志物的测定结果作为间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息取得。例如，生物标志物的测定结果也可为CCL17的测定值、CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比(CCL17/CXCL9)、或者CCL17的测定值相对于CXCL11的测定值的比(CCL17/CXCL11)。在该测定值或该比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，提示呼吸功能的降低风险高。在CCL17的测定值、CCL17/CXCL9的值或CCL17/CXCL11的值比与各值相对应的指定的阈值低时，提示呼吸功能的降低风险低。
另外，生物标志物的测定结果也可为CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9的测定值相对于CCL17的测定值的比(CXCL9/CCL17)、或者CXCL11的测定值相对于CCL17的测定值的比(CXCL11/CCL17)。在该测定值或该比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，提示呼吸功能的降低风险高。在CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9/CCL17的值或CXCL11/CCL17的值比与各值相对应的指定的阈值高时，提示呼吸功能的降低风险低。
在进一步取得CXCL10和/或CCL22的测定值时，生物标志物的测定结果也可为CCL17的测定值相对于CXCL10的测定值的比(CCL17/CXCL10)、CCL22的测定值相对于CXCL11的测定值的比(CCL22/CXCL11)、或者CCL22的测定值相对于CXCL9的测定值的比(CCL22/CXCL9)的值。在该比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，提示呼吸功能的降低风险高。在该比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，提示呼吸功能的降低风险低。
另外，生物标志物的测定结果也可为CXCL10的测定值相对于CCL17的测定值的比(CXCL10/CCL17)、CXCL11的测定值相对于CCL22的测定值的比(CXCL11/CCL22)、或者CXCL9的测定值相对于CCL22的测定值的比(CXCL9/CCL22)的值。在该比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，提示呼吸功能的降低风险高。在该比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，提示呼吸功能的降低风险低。
在本实施方式中，呼吸功能的降低风险也可为在生物体试样的取得起经过指定的期间后的，显示呼吸功能的检查数值降低的风险。例如，呼吸功能的降低风险也可为从生物体试样的取得时起例如6个月后的肺活量降低的风险。肺活量降低的风险是从生物体试样的取得时起例如6个月后的肺活量，但也可为从生物体试样的取得时的肺活量降低例如5％以上的风险。
生物标志物的测定结果可用于判定呼吸功能的降低风险。医师等的医疗从事者可使用所述测定结果判定呼吸功能的降低风险，也可将所述测定结果和其他信息组合而判定呼吸功能的降低风险。其中，“其他信息”含肺活量、肺扩散能、X射线图像或CT图像的见解、此外的医学见解。
[2.呼吸功能的降低风险的判定方法]
在本实施方式中，可在间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定中利用在上述的方法中得到的生物标志物的测定结果。在本实施方式的判定间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的方法(以下，也称为“判定方法”)中，首先，对间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物进行测定。此测定的详细内容与对于本实施方式的用于取得呼吸功能的降低风险相关信息的方法而所述的相同。
在本实施方式的判定方法中，基于生物标志物的测定结果而判定间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险。呼吸功能的降低风险的详细内容与对于本实施方式的用于取得呼吸功能的降低风险相关信息的方法而所述的相同。在优选的实施方式中，基于1种生物标志物的测定值、或者2种生物标志物的测定值的比的值和与各值相对应的指定的阈值的比较结果而判定患者的呼吸功能的降低风险。
例如，生物标志物的测定结果是CCL17的测定值、CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比(CCL17/CXCL9)、CCL17的测定值相对于CXCL11的测定值的比(CCL17/CXCL11)、CCL22的测定值相对于CXCL11的测定值的比(CCL22/CXCL11)、或者CCL22的测定值相对于CXCL9的测定值的比(CCL22/CXCL9)之时，在CCL17的测定值、CCL17/CXCL9的值、CCL17/CXCL11的值、CCL22/CXCL11的值或CCL22/CXCL9的值比与各值相对应的指定的阈值高时，判定为呼吸功能的降低风险高。另外，在CCL17的测定值、CCL17/CXCL9的值、CCL17/CXCL11的值、CCL22/CXCL11的值或CCL22/CXCL9的值比与各值相对应的指定的阈值低时，判定为呼吸功能的降低风险低。在本实施方式中，在上述的测定值或比的值和与各值相对应的指定的阈值相同时，可判定为呼吸功能的降低风险低，也可判定为呼吸功能的降低风险高。即，在CCL17的测定值、CCL17/CXCL9的值、CCL17/CXCL11的值、CCL22/CXCL11的值或CCL22/CXCL9的值在与各值相对应的指定的阈值以上时，也可判定为呼吸功能的降低风险高。或者，在CCL17的测定值、CCL17/CXCL9的值、CCL17/CXCL11的值、CCL22/CXCL11的值或CCL22/CXCL9的值在与各值相对应的指定的阈值以下时，也可判定为呼吸功能的降低风险低。
例如，生物标志物的测定结果是CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9的测定值相对于CCL17的测定值的比(CXCL9/CCL17)、CXCL11的测定值相对于CCL17的测定值的比(CXCL11/CCL17)、CXCL11的测定值相对于CCL22的测定值的比(CXCL11/CCL22)、或者CXCL9的测定值相对于CCL22的测定值的比(CXCL9/CCL22)之时，在CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9/CCL17的值、CXCL11/CCL17的值、CXCL11/CCL22的值或CXCL9/CCL22的值比与各值相对应的指定的阈值低时，判定为呼吸功能的降低风险高。另外，在CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9/CCL17的值、CXCL11/CCL17的值、CXCL11/CCL22的值或CXCL9/CCL22的值比与各值相对应的指定的阈值高时，判定为呼吸功能的降低风险低。在本实施方式中，在上述的测定值或比的值和与各值相对应的指定的阈值相同时，可判定为呼吸功能的降低风险低，也可判定为呼吸功能的降低风险高。即，在CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9/CCL17的值、CXCL11/CCL17的值、CXCL11/CCL22的值或CXCL9/CCL22的值在与各值相对应的指定的阈值以下时，也可判定为呼吸功能的降低风险高。或者，在CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9/CCL17的值、CXCL11/CCL17的值、CXCL11/CCL22的值或CXCL9/CCL22的值在与各值相对应的指定的阈值以上时，也可判定为呼吸功能的降低风险低。
判定为呼吸功能的降低风险高的患者也可例如，判定为从生物体试样的取得时起6个月后的呼吸功能(例如肺活量)降低5％以上的可能性高。一方面，判定为呼吸功能的降低风险低的患者也可例如，判定为从生物体试样的取得时起6个月后的呼吸功能(例如肺活量)降低5％以上的可能性低。
这样，本实施方式的判定方法使得对于医师等的医疗从事者辅助呼吸功能的降低风险的判定的信息的提供变得可能。通过对于由本实施方式的判定方法判定为呼吸功能的降低风险高的间质性肺炎患者进行适合的治疗，事先防止疾病的进程，预防呼吸功能的降低变得可能。例如，在过敏性肺炎的治疗中，主要进行抗原回避和抗炎症疗法，但在由本实施方式的判定方法判定为呼吸功能的降低风险高时，也可探讨进一步施用抗纤维化药。
指定的阈值不特别限定，可适宜设定。例如，也可通过蓄积间质性肺炎患者的生物标志物的测定值的数据，依经验设定指定的阈值。或者，也可如以下一样设定指定的阈值。首先，从多个间质性肺炎患者采集生物体试样，对生物标志物进行测定而得到生物标志物的测定值。从生物体试样的采集起经过指定的期间(例如6个月)后，确认这些患者的呼吸功能降低与否。将上述的数据分类为呼吸功能降低的患者组的数据和呼吸功能不降低的患者组的数据。进而，求出能最高精度地区别呼吸功能降低的患者组和呼吸功能不降低的患者组的值，将该值设定为指定的阈值。在阈值的设定中，优选考虑灵敏度、特异性、阳性的中率、阴性的中率等。
[3.试剂盒]
在本发明的范围中，也含在本实施方式的方法及判定方法中使用的试剂盒。即，提供包括含能与CCL17特异性地结合的物质的试剂、和/或含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、和/或含能与CXCL11特异性地结合的物质的试剂的试剂盒(以下，也称为“试剂盒”)。能与CCL17、CXCL9及CXCL11的各自特异性地结合的物质的详细内容与对于本实施方式的方法中使用的能与生物标志物特异性地结合的物质而所述的相同。
在本实施方式中，也可将收容各试剂的容器捆包到箱中而提供于使用者。在箱中，也可同装附带文书。在附带文书中也可记载试剂盒的构成、使用方法、由所述试剂盒得到的测定结果和呼吸功能的降低风险的关系等。这样的试剂盒的例示于图。参照图1A，11表示试剂盒，12表示收容含能与CCL17特异性地结合的物质的试剂的第1容器，13表示收容含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂的第2容器，14表示收容含能与CXCL11特异性地结合的物质的试剂的第3容器，15表示捆包箱，16表示附带文书。
本实施方式的试剂盒也可还含用于固定化能与生物标志物特异性地结合的物质的固相。参照图1B，21表示试剂盒，22表示收容含能与CCL17特异性地结合的物质的试剂的第1容器，23表示收容含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂的第2容器，24表示收容含能与CXCL11特异性地结合的物质的试剂的第3容器，25表示捆包箱，26表示附带文书，27表示固相。图中，固相表示为96孔微平板，但本发明不限定于此例。
本实施方式的试剂盒也可还含选自含能与CCL22特异性地结合的物质的试剂、及含能与CXCL10特异性地结合的物质的试剂的至少1个试剂。
在本实施方式中，含能与CCL17特异性地结合的物质的试剂优选含针对CCL17的捕获用抗体的试剂及含针对CCL17的检测用抗体的试剂的组合。另外，含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂优选含针对CXCL9的捕获用抗体的试剂及含针对CXCL9的检测用抗体的试剂的组合。再者，含能与CXCL11特异性地结合的物质的试剂优选含针对CXCL11的捕获用抗体的试剂及含针对CXCL11的检测用抗体的试剂的组合。检测用抗体也可被标记物质标记。在标记物质是酶时，试剂盒也可含该酶的底物。捕获用抗体、检测用抗体、标记物质及底物的详细内容与在上述的本实施方式的方法中所述的相同。捕获用抗体、检测用抗体、标记物质及底物的形态不特别限定，可为固体(例如粉末、结晶、冷冻干燥品等)，也可为液体(例如溶液、悬浮液、乳浊液等)。
在本实施方式中，试剂盒也可含各生物标志物的校准物。作为校准物的一例，可举出CCL17定量用校准物、CXCL9定量用校准物及CXCL11定量用校准物。CCL17定量用校准物也可具备例如，不含CCL17的缓冲液(阴性对照)和以已知浓度含CCL17的缓冲液。CXCL9定量用校准物也可具备例如，不含CXCL9的缓冲液(阴性对照)和以已知浓度含CXCL9的缓冲液。CXCL11定量用校准物也可具备例如，不含CXCL11的缓冲液(阴性对照)和以已知浓度含CXCL11的缓冲液。别的校准物的例具备CCL17、CXCL9及CXCL11哪一个都不含的缓冲液(阴性对照)，以已知浓度含CCL17的缓冲液，以已知浓度含CXCL9的缓冲液和以已知浓度含CXCL11的缓冲液。别的校准物的例具备CCL17、CXCL9及CXCL11哪一个都不含的缓冲液(阴性对照)和各自以已知浓度含CCL17、CXCL9及CXCL11的缓冲液。
[4.装置及计算机程序]
在本发明的范围中，也含用于实施本实施方式的呼吸功能的降低风险的判定方法的装置及计算机程序。参照附图说明本实施方式的呼吸功能的降低风险的判定装置的一例。但是，本实施方式不仅限定于此例中所示的形态。图2中所示的判定装置10含测定装置20和与该测定装置20相连接的计算机***30。
测定装置的种类不特别限定，可对应于生物标志物的测定方法适宜选择。在图2中所示的例中，测定装置20是能检测由使用固定捕获用抗体的磁性粒子及被酶标记的检测用抗体的夹心ELISA法发生的化学发光信号的市售的自动免疫测定装置。但是，本发明不限定于此例。在将生物标志物由ELISA法测定时，测定装置只要是能基于使用的标记物质的信号的检测，就不特别限定。
当将含固定捕获用抗体的磁性粒子的试剂、含酶标记的检测用抗体的试剂及从受试者采集的生物体试样设置于测定装置20时，该测定装置20使用各试剂执行抗原抗体反应，作为基于与生物标志物特异性地结合的酶标记抗体的光学信息，取得化学发光信号，向计算机***30发送得到的光学信息。
计算机***30含计算机本体300、输入部301和显示部302。显示部302显示受试体信息、判定结果等。计算机***30从测定装置20接收光学信息。进而，计算机***30的处理器基于光学信息而执行安装到硬盘313上的用于呼吸功能的降低风险的判定的计算机程序。再者，计算机***30可为如图2所示，与测定装置20不同的机器，也可为内包测定装置20的机器。在后者的情况中，计算机***30也可其本身成为判定装置10。也可向市售的自动免疫测定装置搭载用于呼吸功能的降低风险的判定的计算机程序。
参照图3，计算机本体300具备CPU(Central Processing Unit)310、ROM(ReadOnly Memory)311、RAM(Random Access Memory)312、硬盘313、输入输出接口314、读取装置315、通信接口316和图像输出接口317。CPU310、ROM311、RAM312、硬盘313、输入输出接口314、读取装置315、通信接口316及图像输出接口317由总线318能数据通信地连接。另外，测定装置20由通信接口316，能与计算机***30通信地连接。
CPU310能执行记忆在ROM311或硬盘313的程序及加载到RAM312上的程序。CPU310基于从测定装置20取得的光学信息而取得生物标志物的测定值。在对2个以上的生物标志物进行测定时，CPU310也可取得使用2个以上的生物标志物的测定值算出的值。这些值的详细内容与对于本实施方式的方法而所述的相同。CPU310基于取得的值和记忆在ROM311或硬盘313的指定的阈值而判定呼吸功能的降低风险。CPU310输出判定结果而显示于显示部302。
ROM311由掩模型ROM、PROM、EPROM、EEPROM等构成。在ROM311中，记录有由CPU310执行的计算机程序及在该计算机程序的执行中使用的数据。
RAM312由SRAM、DRAM等构成。RAM312在记录在ROM311及硬盘313的程序的读取中使用。另外，在执行这些程序之时，RAM312作为CPU310的作业区域利用。
硬盘313安装有用于被CPU310执行的操作***、应用程序(呼吸功能的降低风险的判定用程序)等的计算机程序及在该计算机程序的执行中使用的数据。
读取装置315由软盘驱动器、CD-ROM驱动器、DVD-ROM驱动器等构成。读取装置315可读取记录在可移动型记录介质40的程序或数据。
输入输出接口314例如，由USB、IEEE1394、RS-232C等的串行接口，SCSI、IDE、IEEE1284等的并行接口和由D/A变换器、A/D变换器等构成的模拟接口构成。向输入输出接口314连接键盘、鼠标等的输入部301。操作者能由该输入部301向计算机本体300输入各种指令。
通信接口316是例如，Ethernet(注册商标)接口等。计算机本体300还能由通信接口316向打印机等发送打印数据。
图像输出接口317与由LCD、CRT等构成的显示部302相连接。由此，显示部302可输出对应于从CPU310给出的图像数据的影像信号。显示部302根据输入的影像信号而显示图像(画面)。
参照图4A，对由判定装置10执行的呼吸功能的降低风险的判定的处理程序进行说明。具体而言，以从由夹心ELISA法发生的化学发光信号的强度取得CCL17的测定值，使用取得的测定值和与其相对应的指定的阈值进行判定的情况作为例进行说明。但是，本实施方式不仅限定于此例。
在步骤S101中，CPU310从测定装置20取得光学信息(化学发光信号)而记忆在硬盘313。在步骤S102中，CPU310从取得的光学信息取得CCL17的测定值，记忆在硬盘313。在步骤S103中，CPU310对取得的测定值和记忆在硬盘313的指定的阈值进行比较。在测定值比指定的阈值高时，处理进到步骤S104，将显示患者的呼吸功能的降低风险高的判定结果记忆在硬盘313。测定值是指定的阈值以下之时，处理进到步骤S105，将显示患者的呼吸功能的降低风险低的判定结果记忆在硬盘313。在步骤S106中，CPU310输出判定结果，显示于显示部302，或由打印机打印。由此，可将辅助呼吸功能的降低风险的判定的信息提供于医师等。
参照图4B，对于基于CXCL9的测定值而进行判定的情况进行说明。步骤S201及S206与对于各自上述的步骤S101及S106而所述的同样。在步骤S202中，CPU310从取得的光学信息取得CXCL9的测定值，记忆在硬盘313。在步骤S203中，CPU310对取得的测定值和记忆在硬盘313的指定的阈值进行比较。在测定值比指定的阈值低时，处理进到步骤S204，将显示患者的呼吸功能的降低风险高的判定结果记忆在硬盘313。测定值是指定的阈值以上之时，处理进到步骤S205，将显示患者的呼吸功能的降低风险低的判定结果记忆在硬盘313。
参照图4C，对CCL17及CXCL9进行测定，对于基于使用这些生物标志物的测定值算出的值而进行判定的情况进行说明。步骤S301及S307与对于各自上述的步骤S101及S106而所述的同样。在步骤S302中，CPU310从取得的光学信息取得CCL17的测定值及CXCL9的测定值，记忆在硬盘313。在步骤S303中，CPU310通过CCL17的测定值除以CXCL9的测定值，取得CCL17/CXCL9的值。在步骤S304中，CPU310对取得的CCL17/CXCL9的值和记忆在硬盘313的指定的阈值进行比较。在CCL17/CXCL9的值比指定的阈值高时，处理进到步骤S305，将显示患者的呼吸功能的降低风险高的判定结果记忆在硬盘313。CCL17/CXCL9的值是指定的阈值以下之时，处理进到步骤S306，将显示患者的呼吸功能的降低风险低的判定结果记忆在硬盘313。
在步骤S303中，也可代替取得CCL17/CXCL9的值而通过CXCL9的测定值除以CCL17的测定值，取得CXCL9/CCL17的值。此时，CPU310对算出的CXCL9/CCL17的值和记忆在硬盘313的指定的阈值进行比较。在CXCL9/CCL17的值比指定的阈值低时，CPU310将显示患者的呼吸功能的降低风险高的判定结果记忆在硬盘313。CCL17/CXCL9的值是指定的阈值以上之时，CPU310将显示患者的呼吸功能的降低风险低的判定结果记忆在硬盘313。
参照图4D，对于基于CXCL11的测定值而进行判定的情况进行说明。步骤S401及S406与对于各自上述的步骤S101及S106而所述的同样。在步骤S402中，CPU310从取得的光学信息取得CXCL11的测定值，记忆在硬盘313。在步骤S403中，CPU310对取得的测定值和记忆在硬盘313的指定的阈值进行比较。在测定值比指定的阈值低时，处理进到步骤S404，将显示患者的呼吸功能的降低风险高的判定结果记忆在硬盘313。测定值是指定的阈值以上之时，处理进到步骤S405，将显示患者的呼吸功能的降低风险低的判定结果记忆在硬盘313。
参照图4E，对CCL17及CXCL11进行测定，对于基于使用这些生物标志物的测定值算出的值而进行判定的情况进行说明。步骤S501及S507与对于各自上述的步骤S101及S106而所述的同样。在步骤S502中，CPU310从取得的光学信息取得CCL17的测定值及CXCL11的测定值，记忆在硬盘313。在步骤S503中，CPU310通过CCL17的测定值除以CXCL11的测定值，取得CCL17/CXCL11的值。在步骤S504中，CPU310对取得的CCL17/CXCL11的值和记忆在硬盘313的指定的阈值进行比较。在CCL17/CXCL11的值比指定的阈值高时，处理进到步骤S505，将显示患者的呼吸功能的降低风险高的判定结果记忆在硬盘313。CCL17/CXCL11的值是指定的阈值以下之时，处理进到步骤S506，将显示患者的呼吸功能的降低风险低的判定结果记忆在硬盘313。
参照图4F，对CCL22及CXCL11进行测定，对于基于使用这些生物标志物的测定值算出的值而进行判定的情况进行说明。步骤S601及S607与对于各自上述的步骤S101及S106而所述的同样。在步骤S602中，CPU310从取得的光学信息取得CCL22的测定值及CXCL11的测定值，记忆在硬盘313。在步骤S603中，CPU310通过CCL22的测定值除以CXCL11的测定值，取得CCL22/CXCL11的值。在步骤S604中，CPU310对取得的CCL22/CXCL11的值和记忆在硬盘313的指定的阈值进行比较。在CCL22/CXCL11的值比指定的阈值高时，处理进到步骤S605，将显示患者的呼吸功能的降低风险高的判定结果记忆在硬盘313。CCL22/CXCL11的值是指定的阈值以下之时，处理进到步骤S606，将显示患者的呼吸功能的降低风险低的判定结果记忆在硬盘313。
参照图4G，对CCL22及CXCL9进行测定，对于基于使用这些生物标志物的测定值算出的值而进行判定的情况进行说明。步骤S701及S707与对于各自上述的步骤S101及S106而所述的同样。在步骤S702中，CPU310从取得的光学信息取得CCL22的测定值及CXCL9的测定值，记忆在硬盘313。在步骤S703中，CPU310通过CCL22的测定值除以CXCL9的测定值，取得CCL22/CXCL9的值。在步骤S704中，CPU310对取得的CCL22/CXCL9的值和记忆在硬盘313的指定的阈值进行比较。在CCL22/CXCL9的值比指定的阈值高时，处理进到步骤S705，将显示患者的呼吸功能的降低风险高的判定结果记忆在硬盘313。CCL22/CXCL9的值是指定的阈值以下之时，处理进到步骤S706，将显示患者的呼吸功能的降低风险低的判定结果记忆在硬盘313。
接下来，将本发明由实施例详细地说明，但本发明不限定于这些实施例。以下，“HISCL”是Sysmex株式会社的注册商标。
【实施例】
【实施例1】
(1)生物体试样
以未治疗的间质性肺炎患者61名的血清作为生物体试样使用。对于61名的患者之中48名而在血清的取得时起6个月后进行确认呼吸功能(肺活量)的试验。将肺活量的降低5％以上的患者分类为“降低组”，将肺活量的降低不足5％的患者分类为“稳定组”。各组的患者信息示于表1。表中，年吸烟包数是吸烟量的指标，1天吸烟的烟草的包数乘以吸烟年数而算出。表中，各组的年龄及年吸烟包数以中位值、第一及第三四分位数显示。在CCL17及CXCL9的测定中，使用从表1中所示的患者得到的生物体试样。在CCL22、CXCL10及CXCL11的测定中，使用从包括在表1中所示的患者中的表2中所示的患者得到的生物体试样。
[表1：CCL17及CXCL9]
降低组 稳定组 P
人数 14 34
年龄 60.5(51.8～89.0) 64.5(57.3～72.0) 0.216
性别(男性/女性) 8/6 14/20 0.313
年吸烟包数 10.0(0.0～28.0) 0.0(0.0～25.3) 0.387
[表2：CCL22、CXCL10及CXCL11]
降低组 稳定组 P
人数 10 25
年龄 60.5(45.0～69.0) 69.0(57.3～74.3) 0.133
性别(男性/女性) 6/4 8/17 0.127
年吸烟包数 6(0～24) 0(0～10.8) 0.479
(2)生物标志物的测定
(2.1)CCL17的测定
将各患者的血清中的CCL17浓度使用HISCL TARC试剂(盐野义制药株式会社)由全自动免疫测定装置HISCL-5000(Sysmex株式会社)测定。在HISCL TARC试剂中，包括含生物素标记小鼠抗人TARC单克隆抗体的R1试剂、含向表面固定链霉亲和素的磁性粒子(以下，也称为“STA结合磁性粒子”)的R2试剂、含碱性磷酸酶(ALP)标记小鼠抗人TARC单克隆抗体的R3试剂、作为测定用缓冲液的HISCL R4试剂、及含作为ALP的化学发光底物的CDP-Star(注册商标)(Applied Biosystems公司)的HISCL R5试剂、HISCL清洗液、及TARC校准物。
由HISCL-5000的测定程序如以下。将血清(20μL)和R1试剂(50μL)混合之后，添加R2试剂(30μL)。对得到的混合液中的磁性粒子进行集磁而除上清，加HISCL清洗液(300μL)而清洗磁性粒子。除上清，向磁性粒子添加R3试剂(100μL)而混合。对得到的混合液中的磁性粒子进行集磁而除上清，加HISCL清洗液(300μL)而清洗磁性粒子。除上清，向磁性粒子添加R4试剂(50μL)及R5试剂(100μL)，对化学发光强度进行测定。将得到的化学发光强度适用于校准曲线，确定CCL17的浓度。
(2.2)CXCL9的测定
将各患者的血清中的CXCL9浓度使用下述的R1～R5试剂由HISCL-5000(Sysmex株式会社)测定。CXCL9的测定程序与CCL17的测定同样。各试剂如下所述调制。
·R1试剂
将抗MIG单克隆抗体(RANDOX公司)由惯用的方法用胃蛋白酶或IdeS蛋白酶消化而得到Fab片段。将Fab片段由惯用的方法用生物素标记而溶解于含有1％牛血清白蛋白(BSA)及0.5％酪蛋白的缓冲液而得到R1试剂。
·R2试剂
将STA结合磁性粒子(平均粒径2μm，磁性粒子每1g的链霉亲和素的量是2.9～3.5mg)用10mM HEPES缓冲液(pH 7.5)清洗3次。将清洗后的STA结合磁性粒子添加到10mMHEPES(pH 7.5)中至链霉亲和素浓度成为18～22μg/ml(STA结合磁性粒子的浓度是0.48～0.52mg/ml)，从而得到R2试剂。
·R3试剂
将抗MIG单克隆抗体(RANDOX公司)由惯用的方法用胃蛋白酶或IdeS蛋白酶消化而得到Fab片段。将Fab片段由惯用的方法用ALP标记而溶解于含有1％BSA及0.5％酪蛋白的缓冲液而得到R3试剂。
·R4试剂及R5试剂
作为R4试剂，使用HISCL R4试剂(Sysmex株式会社)。作为R5试剂，使用HISCL R5试剂(Sysmex株式会社)。
(2.3)CCL22的测定
将各患者的血清中的CCL22浓度由ELISA法测定。CCL22的测定程序如以下。向96孔板的各孔添加2μg/mL的抗CCL22小鼠单克隆抗体溶液，将该抗体在孔中致敏。将用受试体稀释液稀释20倍的血清(100μL)添加到各孔中而反应2小时。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，添加100μL的生物素化鸡抗人CCL22抗体(0.0125μg/mL、1％BSA、0.5％酪蛋白、PBS、pH7.4)而反应2小时。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，添加100μL的链霉亲和素ALP而反应20分钟。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，将以1:2的比例混合的R4及R5试剂各100μL添加到各孔中，用板读取器对发光信号进行计数。抗CCL22抗体使用R&DSystems公司Duoset DY336。
(2.4)CXCL10的测定
将各患者的血清中的CXCL10浓度由ELISA法测定。CXCL10的测定程序如以下。向96孔板的各孔添加2μg/mL的抗CXCL10小鼠单克隆抗体溶液，将该抗体在孔中致敏。将用受试体稀释液稀释5倍的血清(50μL)添加到各孔中而反应2小时。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，添加50μL的生物素化山羊抗人CXCL10抗体(0.0125μg/mL、1％BSA、0.5％酪蛋白、PBS、pH7.4)而反应2小时。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，添加50μL的链霉亲和素ALP而反应20分钟。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，将以1:2的比例混合的R4及R5试剂各100μL添加到各孔中，用板读取器对发光信号进行计数。抗CXCL10抗体使用R&DSystems公司Duoset DY266。
(2.5)CXCL11的测定
将各患者的血清中的CXCL11浓度由ELISA法测定。CXCL11的测定程序如以下。向96孔板的各孔添加1μg/mL的抗CXCL11小鼠单克隆抗体溶液，将该抗体在孔中致敏。将用受试体稀释液稀释5倍的血清(100μL)添加到各孔中而反应2小时。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，添加100μL的生物素化山羊抗人CXCL11抗体(0.6μg/mL、1％BSA、0.5％酪蛋白、PBS、pH7.4)而反应2小时。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，添加100μL的链霉亲和素ALP而反应20分钟。用HISCL清洗液(300μL)清洗各孔6次之后，将以1:2的比例混合的R4及R5试剂各100μL添加到各孔中，用板读取器对发光信号进行计数。抗CXCL11抗体使用R&DSystems公司Duoset DY672。
(3)测定结果
降低组及稳定组中的CCL17、CCL22、CXCL9、CXCL10及CXCL11的浓度示于表3。表中，各组的CCL17、CCL22、CXCL9、CXCL10及CXCL11的浓度以中位值、第一及第三四分位数显示。如从表3得知，血清中的CCL17浓度在降低组中成为显著地高值。另外，血清中的CXCL11浓度在稳定组中成为显著地高值。一方面，血清中的CCL22、CXCL9及CXCL10的浓度在稳定组中成为略高值，在降低组和稳定组之间无显著差异。
【表3】
Figure BDA0003034288290000141
Figure BDA0003034288290000151
(4)由多重逻辑解析的多变量解析
以由多重逻辑解析，年龄、性别、血清中的CCL17浓度、血清中的CXCL9浓度、浸润影、及支气管肺泡清洗液中的淋巴细胞比率(BAL lym％)作为说明变量使用而进行多变量解析。在此解析中，使用SPSS Statistics version 22.0(IBM公司)。结果示于表4。如从表4得知，表明血清中的CCL17及CXCL9的各浓度独立地与呼吸功能的降低显著地关联。
【表4】
P 95％置信区间 几率
CCL17 0.045 0.749～0.997 0.864
CXCL9 0.022 1.001～1.011 1.006
(5)群集解析
将61名的患者由群集解析、基于血清中的CCL17及CXCL9的浓度而进行分类。群集解析由基于欧几里得距离的完全连接法进行。结果示于图5。由解析得知，间质性肺炎患者如表5所示分级化为G1、G2及G3的3组。G1是与CXCL9浓度无关而CCL17浓度低的组，G2是CXCL9浓度低值并且CCL17浓度高值的组，G3是CXCL9浓度高值并且CCL17浓度高值的组。
【表5】
Figure BDA0003034288290000152
对于各组的呼吸功能的变化而进行研究。结果示于表6及图6。表中，VC(Vitalcapacity)表示肺活量，DLCO(Diffusing capacity of lung for carbon monoxide)表示肺扩散能力。表中，各组的呼吸功能的变化量以中位值、第一及第三四分位数显示。如表6所示，在G2组中肺活量降低5％以上。另外，如图6所示，G2组与G1组及G3组相比肺活量显著地降低。这样得知，G2组呼吸功能的降低显著地大。
【表6】
组 G1 G2 G3
人数 15 26 20
年龄 60.0 62.0 69.0
ΔVC 0.08(-0.04～0.30) -0.14(-0.27～-0.02) 0.03(0.02～0.13)
Δ％VC 3.3(-1.6～10.1) -5.5(-8.6～-0.3) 1.4(0.5～5.7)
ΔDL<sub>CO</sub> 0.41(-0.85～1.09) -0.36(-1.74～0.58) -0.30(-0.47～0.54)
Δ％DL<sub>CO</sub> 3.5(-4.9～5.1) -1.3(-8.2～2.2) -2.9(-4.9～3.2)
Figure BDA0003034288290000153
P＜0.01对比G2。
§：P＜0.01对比G3。
(6)中位值检验
以血清CCL17浓度、血清CXCL9浓度、血清CXCL11浓度、血清CCL17浓度相对于血清CXCL9浓度的比(CCL17/CXCL9)、血清CCL17浓度相对于血清CXCL10浓度的比(CCL17/CXCL10)、血清CCL17浓度相对于血清CXCL11浓度的比(称为CCL17/CXCL11)、血清CCL22浓度相对于血清CXCL11浓度的比(CCL22/CXCL11)、及血清CCL22浓度相对于血清CXCL9浓度的比(CCL22/CXCL9)的各自的中位值将患者分为2组(高值组及低值组)。对各组的6个月后的呼吸功能(肺活量)的降低率(％)进行比较。结果示于图7A～H。在这些图中“High”及“HIGH”是高值组，“Low”及“LOW”是低值组。另外，在这些图中，在6M VC降低率低于0％时，显示6个月后的肺活量降低，在6M VC降低率高于0％时，显示6个月后的肺活量升高。如从图7A、C、F、G及H得知，在血清CCL17浓度、CCL17/CXCL9、CCL17/CXCL11、CCL22/CXCL11或CCL22/CXCL9是高值的组中，与确认到低值组相比呼吸功能显著地降低。如从图7B及D得知，在血清CXCL9浓度或血清CXCL11浓度是低值的组中，确认到与高值组相比呼吸功能显著地降低。图7E表明，在CCL17/CXCL10是高值的组中，确认到呼吸功能降低的倾向，但在高值组和低值组之间无显著差异。
(7)ROC解析
对于血清CCL17浓度、血清CXCL9浓度、血清CXCL11浓度、CCL17/CXCL9、CCL17/CXCL10、CCL17/CXCL11、CCL22/CXCL9及CCL22/CXCL11的各值，由ROC解析，求出判别6个月后的呼吸功能(肺活量)的降低是5％以上的患者和该降低不足5％的患者的最适的截止值。算出由设定的截止值的判别的灵敏度、特异性及曲线下面积(AUC)。得到的ROC曲线示于图8A～H。血清CCL17浓度、血清CXCL9浓度、血清CXCL11浓度、CCL17/CXCL9、CCL17/CXCL10、CCL17/CXCL11、CCL22/CXCL9及CCL22/CXCL11的各自的截止值、使用该截止值的判别的灵敏度、特异性及AUC示于表7。
【表7】
生物标志物 截止值 灵敏度(％) 特异性(％) AUC
CCL17 539.5 85.7 70.5 0.813
CXCL9 20.9 78.6 58.8 0.67
CXCL11 15.4 60 100 0.784
CCL17/CXCL9 24.8 70.6 92.9 0.849
CCL17/CXCL10 1.38 52 100 0.768
CCL17/CXCL11 1880 84 70 0.832
CCL22/CXCL9 52.86 68 80 0.724
CCL22/CXCL11 1729 80 70 0.808
从表7得知，由血清CCL17浓度、血清CXCL9浓度、血清CXCL11浓度、CCL17/CXCL9、CCL17/CXCL10、CCL17/CXCL11、CCL22/CXCL9及CCL22/CXCL11的各值，可进行6个月后的呼吸功能(肺活量)的降低是5％以上的患者和该降低不足5％的患者的判别。从而显示，CCL17、CXCL9及CXCL11是使得呼吸功能的降低风险的判定变得可能的生物标志物。另外显示，即使通过向这些生物标志物组合CXCL10及CCL22，也可判定呼吸功能的降低风险。
【符号的说明】
11、21：试剂盒
12、22：第1容器
13,23：第2容器
14、24：第3容器
15、25：捆包箱
16、26：附带文书
27：固相(96孔微平板)
10：判定装置
20：测定装置
30：计算机***

Claims (31)

1.取得间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息的方法，其中
所述方法包括对间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物进行测定，
所述生物标志物含CCL17及CXCL9，
所述生物标志物的测定结果成为所述患者的呼吸功能的降低风险的指标。
2.取得间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险相关信息的方法，其中
所述方法包括对间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物进行测定，
所述生物标志物含CCL17、CXCL9及CXCL11，
所述生物标志物的测定结果成为所述患者的呼吸功能的降低风险的指标。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述呼吸功能的降低风险是所述生物体试样的取得起6个月后的肺活量降低的风险。
4.权利要求3所述的方法，其中所述肺活量降低的风险是所述生物体试样的取得起6个月后的肺活量从所述生物体试样的取得时的肺活量降低5％以上的风险。
5.权利要求1～4之任一项所述的方法，其中所述间质性肺炎患者是未治疗的患者。
6.权利要求1～5之任一项所述的方法，其中所述间质性肺炎患者是过敏性肺炎患者。
7.权利要求1～6之任一项所述的方法，其中所述生物体试样是血液试样。
8.权利要求1～7之任一项所述的方法，其中所述生物标志物的测定结果是选自CCL17的测定值、CXCL9的测定值、CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比、及CXCL9的测定值相对于CCL17的测定值的比的至少1个。
9.权利要求2及引用权利要求2的权利要求3～7之任一项所述的方法，其中所述生物标志物的测定结果是选自CCL17的测定值、CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比、CXCL9的测定值相对于CCL17的测定值的比、CXCL11的测定值相对于CCL17的测定值的比、及CCL17的测定值相对于CXCL11的测定值的比的至少1个。
10.权利要求1及引用权利要求1的权利要求3～8之任一项所述的方法，其中所述生物标志物还含选自CCL22、CXCL10及CXCL11的至少1个。
11.权利要求2、引用权利要求2的权利要求3～7、及权利要求9之任一项所述的方法，其中所述生物标志物还含选自CCL22及CXCL10的至少1个。
12.权利要求1～11之任一项所述的方法，其中
所述生物标志物的测定结果是CCL17的测定值、或者CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比，
在所述测定值或所述比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，提示呼吸功能的降低风险高。
13.权利要求1～11之任一项所述的方法，其中
所述生物标志物的测定结果是CCL17的测定值、或者CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比，
在所述测定值或所述比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，提示呼吸功能的降低风险低。
14.权利要求10或11所述的方法，其中
所述生物标志物的测定结果是CCL17的测定值、CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比、CCL17的测定值相对于CXCL11的测定值的比、CCL22的测定值相对于CXCL11的测定值的比、或者CCL22的测定值相对于CXCL9的测定值的比，
在所述测定值或所述比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，提示呼吸功能的降低风险高。
15.权利要求10或11所述的方法，其中
所述生物标志物的测定结果是CCL17的测定值、CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比、CCL17的测定值相对于CXCL11的测定值的比、CCL22的测定值相对于CXCL11的测定值的比、或者CCL22的测定值相对于CXCL9的测定值的比，
在所述测定值或所述比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，提示呼吸功能的降低风险低。
16.间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定方法，其中所述方法包括：
对间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物进行测定的工序，及
基于所述生物标志物的测定结果而判定所述患者的呼吸功能的降低风险的工序，
所述生物标志物含CCL17及CXCL9。
17.间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定方法，其中所述方法包括：
对间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物进行测定的工序，及
基于所述生物标志物的测定结果而判定所述患者的呼吸功能的降低风险的工序，
所述生物标志物含CCL17、CXCL9及CXCL11。
18.权利要求16或17所述的方法，其中
所述生物标志物的测定结果是CCL17的测定值、CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比、或者CCL17的测定值相对于CXCL11的测定值的比之时，
在所述判定工序中，在所述测定值或所述比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，判定为呼吸功能的降低风险高。
19.权利要求16或17所述的方法，其中
在所述生物标志物的测定结果是CCL17的测定值、CCL17的测定值相对于CXCL9的测定值的比、或者CCL17的测定值相对于CXCL11的测定值的比之时，在所述判定工序中，在所述测定值或所述比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，判定为呼吸功能的降低风险低。
20.权利要求16或17所述的方法，其中在所述生物标志物的测定结果是CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9的测定值相对于CCL17的测定值的比、或者CXCL11的测定值相对于CCL17的测定值的比之时，在所述判定工序中，在所述测定值或所述比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，判定为呼吸功能的降低风险高。
21.权利要求16或17所述的方法，其中在所述生物标志物的测定结果是CXCL9的测定值、CXCL11的测定值、CXCL9的测定值相对于CCL17的测定值的比、或者CXCL11的测定值相对于CCL17的测定值的比之时，在所述判定工序中，在所述测定值或所述比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，判定为呼吸功能的降低风险低。
22.权利要求17所述的方法，其中
所述生物标志物还含CCL22，
在所述生物标志物的测定结果是CCL22的测定值相对于CXCL11的测定值的比、或者CCL22的测定值相对于CXCL9的测定值的比之时，在所述判定工序中，在所述比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，判定为呼吸功能的降低风险高。
23.权利要求17所述的方法，其中
所述生物标志物还含CCL22，
在所述生物标志物的测定结果是CCL22的测定值相对于CXCL11的测定值的比、或者CCL22的测定值相对于CXCL9的测定值的比之时，在所述判定工序中，在所述比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，判定为呼吸功能的降低风险低。
24.权利要求17所述的方法，其中
所述生物标志物还含CCL22，
在所述生物标志物的测定结果是CXCL11的测定值相对于CCL22的测定值的比、或者CXCL9的测定值相对于CCL22的测定值的比之时，在所述判定工序中，在所述比的值比与各值相对应的指定的阈值低时，判定为呼吸功能的降低风险高。
25.权利要求17所述的方法，其中
所述生物标志物还含CCL22，
在所述生物标志物的测定结果是CXCL11的测定值相对于CCL22的测定值的比、或者CXCL9的测定值相对于CCL22的测定值的比之时，在所述判定工序中，在所述比的值比与各值相对应的指定的阈值高时，判定为呼吸功能的降低风险低。
26.用于在权利要求1～25之任一项所述的方法中使用的试剂盒，其包括：
含能与CCL17特异性地结合的物质的试剂、和/或
含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂。
27.用于在权利要求1～25之任一项所述的方法中使用的试剂盒，其包括：
含能与CCL17特异性地结合的物质的试剂、和/或
含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、和/或
含能与CXCL11特异性地结合的物质的试剂。
28.间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定装置，其具备含处理器及处于所述处理器的控制下的存储器的计算机，
在所述存储器中记录有用于使所述计算机执行下述的步骤的计算机程序：
取得间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物的测定结果的步骤，及
基于所述生物标志物的测定结果而判定所述患者的呼吸功能的降低风险的步骤，
所述生物标志物含CCL17及CXCL9。
29.间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定装置，其具备含处理器及处于所述处理器的控制下的存储器的计算机，
在所述存储器中记录有用于使所述计算机执行下述的步骤的计算机程序：
取得间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物的测定结果的步骤，及
基于所述生物标志物的测定结果而判定所述患者的呼吸功能的降低风险的步骤，
所述生物标志物含CCL17、CXCL9及CXCL11。
30.用于间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定的计算机程序，其为记录在计算机能读取的介质的计算机程序，
其中记录有用于使所述计算机执行下述的步骤的计算机程序：
取得间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物的测定结果的步骤，及
基于所述生物标志物的测定结果而判定所述患者的呼吸功能的降低风险的步骤，
所述生物标志物含CCL17及CXCL9。
31.用于间质性肺炎患者的呼吸功能的降低风险的判定的计算机程序，其为记录在计算机能读取的介质的计算机程序，
其中记录有用于使所述计算机执行下述的步骤的计算机程序：
取得间质性肺炎患者的生物体试样中的至少1种生物标志物的测定结果的步骤，及
基于所述生物标志物的测定结果而判定所述患者的呼吸功能的降低风险的步骤，
所述生物标志物含CCL17、CXCL9及CXCL11。
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