CN112933070A - 一种激酶抑制剂及其在制备防治TrkA/B/C激酶异常活化导致疾病药物的用途 - Google Patents
一种激酶抑制剂及其在制备防治TrkA/B/C激酶异常活化导致疾病药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112933070A CN112933070A CN201911257813.8A CN201911257813A CN112933070A CN 112933070 A CN112933070 A CN 112933070A CN 201911257813 A CN201911257813 A CN 201911257813A CN 112933070 A CN112933070 A CN 112933070A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trka
- kinase
- ferulic acid
- sodium ferulate
- abnormal activation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种TrkA/B/C激酶抑制剂并可用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病。上述抑制剂的体外激酶抑制实验表明:阿魏酸和阿魏酸钠均可不同程度抑制TrkA/B/C激酶的活性,且抑制效果较好。此外,体外细胞模型杀伤实验表明阿魏酸和阿魏酸钠对于存在NTRK1/2/3基因融合突变的肿瘤疾病的治疗效果明显优于其野生对照组。因此,可以将阿魏酸和阿魏酸钠药物作为有效成分制备TrkA/B/C激酶抑制剂,并作为用来制备防治人源性TrkA/B/C激酶的异常活化引发的疾病,包括并不限于银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症(例如NTRK1/2/3基因融合突变导致的恶性肿瘤)及血栓形成等药物。
Description
技术领域
本发明属于医药应用技术领域,涉及阿魏酸和阿魏酸钠作为有效成分制备TrkA/B/C激酶抑制剂,并可用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病,比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,Trk)也被称为神经营养受体酪氨酸激酶(Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase,NTRK)是trk基因的产物,分子量为120~160kD。其作为一种单跨膜糖蛋白,属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosinekinase,RTK)家族中的成员。RTK家族成员具有类似的结构,均由胞外一个大的糖基化的配体结合区、跨膜区(TM)、胞内区(可分为近膜区、酪氨酸激酶区、羧基尾区)组成,其中胞外区含亮氨酸富集结构(leucine rich motif,LRM)和免疫球蛋白区(IgG区)。两个位于LRM旁侧的半胱氨酸簇,将Trk同酪氨酸激酶家族的其它成员相区别;而LRM决定了与配体结合的特异性。Trk受体分为TrkA、TrkB和TrkC(或NTRK1、NTRK2和NTRK3)三种亚型。TrkA/B/C激酶的异常活化可以引发众多疾病,比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症(包括并不限于NTRK1/2/3基因融合突变导致的恶性肿瘤)及血栓形成等。
NTRK基因融合是由于染色体变异,导致NTRK基因家族成员(NTRK1、NTRK2、NTRK3)与另一个不相关的基因发生融合。目前相关研究已证实在多种癌症中,NTRK1, NTRK2或NTRK3的碳端激酶区域与其它基因存在融合现象,从而导致TRK融合蛋白处于持续活跃状态,引发信号级联放大反应,继而驱动恶性肿瘤的发生和生长。因此,继续深入探寻TrkA/B/C激酶抑制剂,并发掘制备防治人源性NTRK1/2/3基因融合突变肿瘤疾病的新型药物迫在眉睫。
中药在我国一直有着举足轻重的地位。近年来,相关专家学者不断从中草药中分离提取出了一系列抗肿瘤活性成分,这些都为今后的研究提供了广阔的应用前景。阿魏酸(Ferulic acid,FA)是一种属于植物来源的酚酸[1],而且它还是阿魏、当归、升麻和川芎等中药的主要成分之一[2,3],是以桂皮酸为母核的酚酸类成分的代表[4]。近年来一系列的相关研究表明:阿魏酸具有广泛的药理学作用,比如抗炎抗氧化、化瘀解毒、保肝等作用,且其性质较稳定、毒性较低[5]。然而,阿魏酸和阿魏酸钠作为TrkA/B/C激酶抑制剂,且其在制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病,比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等方面,目前还未见任何相关报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供其特征主要是由阿魏酸和阿魏酸钠作为一种TrkA/B/C激酶抑制剂。
本发明的第二个目的是提供阿魏酸和阿魏酸钠在制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病,比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等药物的用途。
本发明的技术方案概述如下:
一种TrkA/B/C激酶抑制剂,主要是由阿魏酸和阿魏酸钠组成。
上述抑制剂中,阿魏酸药物浓度在小于等于17.4μg/ml对TrkA/B/C激酶具有较好的抑制作用,最好是17.4μg/ml;阿魏酸钠药物浓度在小于等于13.8μg/ml对TrkA/B/C激酶具有较好的抑制作用,最好是13.8μg/ml。
阿魏酸的分子式为C10H10O4;结构式如式(I)所示:
(I)。
阿魏酸钠的分子式为C10H9O4Na;结构式如式(II)所示:
(II)。
阿魏酸和阿魏酸钠作为一种TrkA/B/C激酶抑制剂在用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病,包括并不限于银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等。其中,所述人癌症疾病为包含人源性NTRK1,NTRK2,NTRK3基因融合突变的全部癌种。本发明首先运用体外激酶抑制实验,其结果表明:阿魏酸和阿魏酸钠均可不同程度抑制TrkA/B/C激酶的活性,且抑制效果较好。
其次,通过体外细胞功能实验证明:阿魏酸和阿魏酸钠作为抑制剂均可不同程度抑制人正常皮肤永生化角质形成细胞株Hacat的活性,因此对于银屑病的防治具有一定的治疗效果。
因此,我们认为阿魏酸和阿魏酸钠对于TrkA/B/C激酶异常活化所引发的众多疾病(如: 银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等)具有潜在的治疗效果。与此同时,体外细胞模型药物杀伤实验以及体内动物药效学实验结果综合表明:阿魏酸和阿魏酸钠对于存在NTRK1/2/3基因融合突变的癌症疾病的治疗效果明显优于其野生对照组,从而对该种突变类型的肿瘤发生具有非常好的治疗效果。
本发明公开的TrkA/B/C激酶抑制剂包含阿魏酸和阿魏酸钠以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
本发明的TrkA/B/C激酶抑制剂还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。所述固体及液体口服制剂包括:片剂、肠溶片、胶囊、糖浆剂、口服溶液剂、注射剂等等。
本发明的TrkA/B/C激酶抑制剂药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质,其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
附图说明
图1 阿魏酸与阿魏酸钠针对人正常皮肤永生化角质形成细胞株Hacat中的PKM2蛋白表达水平影响;
图2 阿魏酸与阿魏酸钠针对人正常皮肤永生化角质形成细胞株Hacat进行24h与48h作用处理后,观察各组细胞的活率;
图3为阿魏酸针对人源性肺癌细胞GLC-82(野生,WT)、GLC-82(NTRK1突变)、GLC-82(NTRK2突变)、GLC-82(NTRK3突变)进行24h作用处理后,观察各组细胞存活情况;
图4为阿魏酸钠针对人源性肺癌细胞GLC-82(野生,WT)、GLC-82(NTRK1突变)、GLC-82(NTRK2突变)、GLC-82(NTRK3突变)进行24h作用处理后,观察各组细胞存活情况;
图5为阿魏酸针对人源性乳腺癌细胞MDA-MB-231(野生,WT)、MDA-MB-231(NTRK1突变)、MDA-MB-231(NTRK2突变)、MDA-MB-231(NTRK3突变)进行24h作用处理后,观察各组细胞存活情况;
图6为阿魏酸钠针对人源性乳腺癌细胞MDA-MB-231(野生,WT)、MDA-MB-231(NTRK1突变)、MDA-MB-231(NTRK2突变)、MDA-MB-231(NTRK3突变)进行24h作用处理后,观察各组细胞存活情况;
图7为阿魏酸针对人源性乳腺癌细胞MDA-MB-231(野生,WT)、MDA-MB-231(NTRK1突变)、MDA-MB-231(NTRK2突变)、MDA-MB-231(NTRK3突变)荷瘤小鼠进行16天给药处理后,第16天肿瘤大小情况;
图8为阿魏酸针对人源性乳腺癌细胞MDA-MB-231(野生,WT)、MDA-MB-231(NTRK1突变)、MDA-MB-231(NTRK2突变)、MDA-MB-231(NTRK3突变)荷瘤小鼠进行16天给药处理后,第16天各组肿瘤平均重量情况。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明,本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外,实施方案应理解为说明性的,而非限制本发明的范围,本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言,在不背离本发明实质和范围的前提下,对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。其中阿魏酸和阿魏酸钠均有市售:
实验用人源性TrkA, TrkB和TrkC重组蛋白激酶购买于abcam公司(商业化产品);
人源性肺癌细胞GLC-82购买于中国医学科学院基础医学研究所基础医学细胞中心;
人源性乳腺癌细胞MDA-MB-231(ATCC® HTB-26™)购买于美国ATCC细胞中心;
人源性正常皮肤永生化角质形成细胞株Hacat购自于中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心。
下面结合具体实例对本发明作进一步的说明。
实施例1
阿魏酸的分子式为C10H10O4;结构式如式(I)所示:
(I)。
阿魏酸钠的分子式为C10H9O4Na;结构式如式(II)所示:
(II)。
以阿魏酸和阿魏酸钠作为活性成分,加入药学可接收的辅料按常规方法可制成各种规格的液体注射剂。
阿魏酸和阿魏酸钠的给药途径包括多种,如注射给药,腔内给药等。
(1)注射剂的制备:
阿魏酸钠盐200 mg,甘露醇700 mg,PEG3000 10mg,蒸馏水100 ml,使pH值为7.0-7.5过滤滤液浓度为3mg/ml,按每安瓶2毫升分装,冷冻干燥后即得注射剂。
(2)片剂的制备:
阿魏酸水合物10 mg ,微晶纤维素 35 mg,淀粉 45 mg,聚乙烯吡咯烷酮 4 mg,羧甲基淀粉钠盐4.5 mg,硬脂酸镁 0.5 mg,滑石粉1 mg;将阿魏酸水合物活性成分,淀粉和纤维素过筛,并充分混合,将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合,过筛,制得湿颗粒于50℃干燥,将羧甲基淀粉钠盐,硬脂酸镁和滑石粉预先过筛,然后加入到上述的颗粒中压片。
(3)胶囊的制备
阿魏酸桂晶型10 mg,活性成分辅料分别过100目筛,称取处方量的主药和辅料充分混合,加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材,过24目筛,制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时,将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀,整粒,测定中间体含量,用2号胶囊灌装。
实施例2
阿魏酸与阿魏酸钠对TrkA, TrkB和TrkC激酶抑制作用的影响。
我们通过使用一系列浓度的阿魏酸与阿魏酸钠在体外作用人源性TrkA, TrkB和TrkC激酶,发现其对三种激酶的活性均存在不同程度的抑制作用,提示可以将阿魏酸和阿魏酸钠作为有效成分制备TrkA/B/C激酶抑制剂,具体结果详见表1。
表1 阿魏酸(Ferulic acid)与阿魏酸钠(Sodium ferulate)在体外对激酶的抑制效果
注:目前由于TrkA, TrkB和TrkC激酶的异常活化,在引发银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症及血栓形成等疾病中广泛存在。因为目前针对抑制TrkA, TrkB和TrkC激酶异常活化的抑制剂药物较少,且大都为化学合成类药物,副作用较大。因此有望将廉价的中药成分代表阿魏酸和阿魏酸钠作为活性成分开发针对治疗TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病,比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等。
实施例3
比较阿魏酸与阿魏酸钠对人正常皮肤永生化角质形成细胞株Hacat的细胞抑制作用的影响(体外银屑病细胞模型功能实验)。
由于根据PKM2的作用机理可知,通过抑制PKM2的表达可以抑制细胞的过度增殖,分化不全,代谢活跃,因此PKM2作为银屑病防治药物研发的靶标具有良好的理论基础。基于上述理论,我们首先将阿魏酸(5μg/ml)与阿魏酸钠(5μg/ml)药液作用Hecat细胞24h(同时设置空白对照组),而后提取各组细胞中的总蛋白,再对细胞中的PKM2蛋白表达水平进行Western Blot免疫印迹实验验证,结果提示:阿魏酸(5μg/ml)与阿魏酸钠(5μg/ml)药液分别作用Hecat细胞24h后,与空白对照组相比,其胞内PKM2的蛋白表达水平明显下降,提示阿魏酸和阿魏酸钠具有潜在治疗银屑病的功效。而后,我们再将阿魏酸(5μg/ml)与阿魏酸钠(5μg/ml)药液分别作用Hecat细胞24h与48h(同时设置空白对照组),观察它们对细胞活性的抑制作用,结果提示:Hecat细胞活性的抑制对于阿魏酸与阿魏酸钠呈明显的时间依赖性。具体结果详见图1与图2。
实施例4
比较阿魏酸与阿魏酸钠对存在NTRK1,NTRK2,NTRK3基因融合突变与未突变的肿瘤细胞抑制作用的影响。
我们将本实验室前期构建好的NTRK1,NTRK2,NTRK3融合基因质粒分别转染至人源性肺癌细胞GLC-82和人源性乳腺癌细胞MDA-MB-231中,分别记为GLC-82(NTRK1突变)、GLC-82(NTRK2突变)、GLC-82(NTRK3突变)和MDA-MB-231(NTRK1突变)、MDA-MB-231(NTRK2突变)、MDA-MB-231(NTRK3突变)。两种细胞各自野生型分别记为GLC-82(野生,WT)与MDA-MB-231(野生,WT)。待质粒转染48h之后,开始使用嘌呤霉素对转染后的细胞进行筛选,约两周时间。而后对存活下来的细胞开始使用96孔细胞培养板进行铺板,每孔5000个细胞,待细胞贴壁后,分别加入不同浓度的阿魏酸(5μg/ml与10μg/ml)与阿魏酸钠(5μg/ml与10μg/ml)药液,继续培养24后,每孔加入10ul的CCK-8检测液继续在37℃环境中避光孵育1h,之后使用酶标仪在490nm波长处进行读板,获取吸光度值进行药物抑制率计算。通过实验我们发现:不同浓度的阿魏酸与阿魏酸钠对存在NTRK1,NTRK2,NTRK3基因融合突变的两种肿瘤细胞的抑制效果远好于其各自的野生空白对照组。从而明显体现出阿魏酸与阿魏酸钠在针对治疗NTRK1,NTRK2,NTRK3基因融合突变类型肿瘤疾病的良好特效专属性。
注:目前在肿瘤相关疾病中广泛存在着基因突变的情况,这一普遍现象在临床治疗中却不容忽视。其中以NTRK1/2/3基因融合突变的情况在癌症患者中就存在一定的比例,由于目前国际上针对此突变类型的抗肿瘤药物极少(比如拉罗替尼、恩曲替尼),且都为化学合成类药物,价格十分昂贵。因此有望将廉价的中药成分代表阿魏酸和阿魏酸钠作为活性成分开发针对治疗NTRK1/2/3融合突变肿瘤疾病的药物。具体结果详见图3至图6。
实施例5
比较阿魏酸对存在NTRK1,NTRK2,NTRK3基因融合突变与未突变的肿瘤细胞荷瘤小鼠的治疗效果的影响。
我们将本实验室前期构建并筛选好的MDA-MB-231(NTRK1突变)、MDA-MB-231(NTRK2突变)、MDA-MB-231(NTRK3突变)及MDA-MB-231(野生,WT)共四种人源性乳腺癌细胞系按照接种每点二百万个细胞数量接种在免疫缺陷鼠Balb/c皮下,小鼠共分为四个实验组。大约一周待小鼠皮下出现肉眼可见瘤块时,四组小鼠皆行阿魏酸(100mg/kg)腹腔注射给药,每日一次。第16天实验结束,处死全部小鼠,取瘤拍照并称重。通过小鼠体内实验我们再一次发现:阿魏酸对存在NTRK1,NTRK2,NTRK3基因融合突变的肿瘤细胞的抑制效果远好于其对应的野生空白对照组,这与我们在前面的体外实验结果是相一致的。具体结果详见图7与图8。
主要参考文献:
1. Sung J, Gim S, Koh P. Ferulic acid attenuates the cerebral ischemicinjury-induced decrease in peroxiredoxin-2 and thioredoxin expression[J].Neurosci Lett, 2014, 26(2):62-67.
2. 胡益勇, 徐晓玉. 阿魏酸的化学和药理研究进展[J]. 中成药, 2006, 28(2):253-255.
3. 刘毅, 刘素香, 张铁军, 等. HPLC法测定川芎中阿魏酸和藁本内酯[J]. 药物评价研究, 2010, 33(3): 210-212.
4. 莫李立, 王素军, 杨本坤, 等. 阿魏酸在 Caco-2 细胞模型的通透性及其在大鼠体内吸收特性研究[J]. 中草药, 2012, 43(5): 947-951.
5. 殷华芳, 钱晓萍, 刘宝瑞, 等. 阿魏酸抗肿瘤作用机制研究进展[J]. 现代中西医结合杂志, 2010, 19(32): 4238-4240.。
Claims (4)
1.TrkA/B/C激酶抑制剂在用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病药物的应用,所述的疾病包括并不限于银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成;所述的TrkA/B/C激酶抑制剂指的是阿魏酸和阿魏酸钠。
2.TrkA/B/C激酶抑制剂在用于制备防治人源性NTRK1/2/3基因融合突变肿瘤疾病药物的应用;所述的TrkA/B/C激酶抑制剂指的是阿魏酸和阿魏酸钠;所述肿瘤为包含人源性NTRK1,NTRK2,NTRK3基因融合突变的全部癌种。
3.权利要求1所述TrkA/B/C激酶抑制剂在用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病药物的应用,其特征是所述阿魏酸药物浓度小于等于17.4μg/ml对TrkA/B/C激酶具有较好的抑制作用。
4.权利要求1所述TrkA/B/C激酶抑制剂在用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病药物的应用,其特征是所述阿魏酸钠药物浓度在小于等于13.8μg/ml对TrkA/B/C激酶具有较好的抑制作用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911257813.8A CN112933070A (zh) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | 一种激酶抑制剂及其在制备防治TrkA/B/C激酶异常活化导致疾病药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911257813.8A CN112933070A (zh) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | 一种激酶抑制剂及其在制备防治TrkA/B/C激酶异常活化导致疾病药物的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112933070A true CN112933070A (zh) | 2021-06-11 |
Family
ID=76225437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911257813.8A Pending CN112933070A (zh) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | 一种激酶抑制剂及其在制备防治TrkA/B/C激酶异常活化导致疾病药物的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112933070A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116808223A (zh) * | 2023-08-04 | 2023-09-29 | 复旦大学附属中山医院 | 丙酮酸激酶m2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105520945A (zh) * | 2014-10-15 | 2016-04-27 | 成都医学院 | 葫芦素在制备TrkA激酶抑制剂类药物中的用途 |
CN109589326A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-04-09 | 天津市肿瘤医院 | 阿魏酸长春新碱组合物及在制备防治人肿瘤药物的用途 |
CN109589327A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-04-09 | 天津市肿瘤医院 | 阿魏酸吉非替尼组合物及在制备防治人肿瘤药物的用途 |
-
2019
- 2019-12-10 CN CN201911257813.8A patent/CN112933070A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105520945A (zh) * | 2014-10-15 | 2016-04-27 | 成都医学院 | 葫芦素在制备TrkA激酶抑制剂类药物中的用途 |
CN109589326A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-04-09 | 天津市肿瘤医院 | 阿魏酸长春新碱组合物及在制备防治人肿瘤药物的用途 |
CN109589327A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-04-09 | 天津市肿瘤医院 | 阿魏酸吉非替尼组合物及在制备防治人肿瘤药物的用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
于均峰等: "维药阿魏提取物阿魏酸在小鼠银屑病样皮肤损害中保护作用的研究", 《中国中西医结合皮肤性病学杂志》 * |
熊方武等: "《中国临床药物大辞典.化学药卷:全2卷》", 31 August 2018, 中国医药科技出版社 * |
颜斯亮: "阿魏酸钠注射液的药理作用与临床应用研究进展", 《甘肃科技》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116808223A (zh) * | 2023-08-04 | 2023-09-29 | 复旦大学附属中山医院 | 丙酮酸激酶m2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101045046B (zh) | 巴西苏木素类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
US8673864B2 (en) | Mangiferin-berberine salt, manufacturing method and use thereof | |
WO2016043517A1 (ko) | 목단피,백지 및 시호의 혼합 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는,신경 퇴행성 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물 | |
WO2014183673A1 (zh) | 阿那格雷及其衍生物的抗肿瘤用途 | |
CN112933070A (zh) | 一种激酶抑制剂及其在制备防治TrkA/B/C激酶异常活化导致疾病药物的用途 | |
CN109453183B (zh) | 香蜂草苷的肿瘤多药耐药逆转剂或抗肿瘤药物增敏剂及其应用 | |
CN104557909A (zh) | 3-酰氧基取代右旋去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途 | |
CN110538175A (zh) | 穿心莲内酯在制备用于促进胆固醇逆转运的促进剂中的应用 | |
CN107324999B (zh) | 萘醌二聚体及其制备方法与应用 | |
CN111821303B (zh) | 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN112535689B (zh) | 路路通内酯在治疗癌症中的应用 | |
CN112870208A (zh) | Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 | |
CN101463055B (zh) | 一类o-糖苷化合物、其制备方法和用途 | |
CN101845052B (zh) | 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
CN113214207A (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途 | |
CN101125141A (zh) | 一种抗癌药物组合物及其在制备抗癌药物中的应用 | |
TWI843838B (zh) | 激酶抑制劑之多晶型、含有該化合物之醫藥組成物、製備方法、及應用 | |
CN102391332A (zh) | 一种保肝化合物及其制备方法和用途 | |
CN115245511B (zh) | 一种小檗碱和水飞蓟宾形成的盐、其制备方法和应用 | |
CN101684103B (zh) | 1,2,4-***结构的化合物、其制备方法和用途 | |
CN103265537B (zh) | 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途 | |
CN113230247A (zh) | 马钱苷元在制备***防治药物中的用途 | |
CN103265535B (zh) | 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途 | |
CN101095669A (zh) | 蛇床子素磷脂复合物及其制备方法和应用 | |
KR920006903B1 (ko) | 디메틸-4,4'-디메톡시-5,6,5',6,6'-디메틸렌-디옥시비페닐-2,2'-디카르복실레이트를 유효성분으로 하는 인체 및 표유동물의 종양형성 억제제 및 종양형성 억제용 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210611 |