CN112930480A - 用于检测脑病症的***和方法 - Google Patents

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格雷戈里·克米特·彼得森
贾斯廷·西奥多·尼尔森
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Abstract

本文中的实施例包括一种用于检测受试者的脑病症的方法。该方法可以包括从该受试者获得呼气样本并使该呼气样本与化学传感器元件接触，其中该化学传感器元件包括多个分立的石墨烯变容二极管。该方法可以包括感测和存储这些分立的石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集，以及将该样本数据集分类为一个或多个预先建立的脑病症类别。本文中还包括其他实施例。

Description

用于检测脑病症的***和方法
本申请以作为所有国家的指定申请人的明尼苏达大学董事会(REGENTS OF THEUNIVERSITY OF MINNESOTA)、以及作为所有国家的指定发明人的美国公民Gregory KermitPeterson的名义于2019年10月17日作为PCT国际专利申请提交。本申请还以作为所有国家的指定申请人的美国国家公司波士顿科学光学有限公司(Boston Scientific Scimed,Inc.)、以及作为所有国家的指定发明人的美国公民Justin Theodore Nelson和美国公民Gregory J.Sherwood的名义作为PCT国际专利申请提交。本申请要求于2018年10月19日提交的美国临时申请号62/749,939的优先权，所述临时申请的全部内容通过援引并入本文。
技术领域
本文中的实施例涉及用于检测脑病症的***和方法。更具体地，本文中的实施例涉及用于通过分析呼出气样本来检测受试者的脑病症的***和方法。
背景技术
对脑病症进行准确和快速检测可以使得对受试者进行治疗的过程更加快速和合适。例如，准确且快速地检测头部损伤或脑疾病或异常的发作可以允许在早期应用合适的治疗和/或预防性措施来为受试者提供最大利益。
然而，当前用于脑病症的检测方法具有各种缺点。有些检测方法可能要求受试者出现在诊所或其他护理设施以进行抽血、成像和诊断。有些检测方法可能不提供有用的信息，直到个体已经出现显著伤害和/或损伤以后。
发明内容
在第一方面，包括一种用于检测受试者的脑病症的方法。该方法可以包括从所述受试者获得呼气样本并使所述呼气样本与化学传感器元件接触，其中所述化学传感器元件包括多个分立的石墨烯变容二极管。所述方法可以包括感测和存储这些分立的石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集，以及将所述样本数据集分类为一个或多个预先建立的脑病症类别。
在第二方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，所述脑病症可以包括脑损伤。
在第三方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，所述脑损伤可以包括创伤性脑损伤。
在第四方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，所述脑损伤可以包括缺血性脑损伤。
在第五方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，从所述受试者获得呼气样本可以包括在所述脑损伤之后10分钟内获得呼气样本。
在第六方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，从所述受试者获得呼气样本可以包括在所述脑损伤发作后24小时的时段内至少两次获得呼气样本。
在第七方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，可以对所述样本数据集进行进一步分析以确定所述受试者的脑病症在24小时内的改善或恶化。
在第八方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，脑病症可以是慢性病症、亚急性病症和急性病症中的至少一种。
在第九方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，从所述受试者获得呼气样本可以在所述受试者参加运动赛事之前执行。
在第十方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，从所述受试者获得呼气样本可以在受试者参加运动赛事之前执行，并且在所述运动赛事开始或结束之后至少一个加法时间执行。
在第十一方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，感测和存储所述石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集可以在一定偏置电压范围内执行。
在第十二方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，所述偏置电压是从-3V至3V。
在第十三方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，在所述偏置电压范围内为每个石墨烯变容二极管存储至少40个离散的电容值。
在第十四方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，来自呼出气样本的挥发性有机化合物(VOC)与这些分立的石墨烯变容二极管相接以影响所感测的电容。
在第十五方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，所述多个分立的石墨烯变容二极管可以被使用具有从1.5D至5D的偶极矩的极性化合物来官能化。
在第十六方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，所述方法可以包括存储关于受试者的、超出所感测的电容的附加数据以作为被分类的样本数据集的一部分。
在第十七方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，所述附加数据可以包括以下各项中的至少一项：所述受试者的先前创伤性脑损伤；自已经发生导致所述受试者损伤的事件以后所经过的时间；所述受试者的年龄；神经检查的结果；所述受试者所经历的症状；以及关于脑病症的具体生物标志物的数据。
在第十八方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，所述一个或多个预先建立的脑病症类别可以包括创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、神经退行性脑异常、自身免疫性脑异常、精神异常或发育异常。
在第十九方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，进一步对所述样本数据集进行分析以识别所述受试者是否是脑病症的药物治疗的候选者。
在第二十方面，除了前述或后续方面中的一个或多个方面之外，或者替代于一些方面，包括一种治疗受试者的脑病症的方法。所述方法可以包括从所述受试者获得呼出气体样本并使所述呼出气样本与化学传感器元件接触，其中所述化学传感器元件包括多个分立的石墨烯变容二极管。所述方法可以包括感测和存储这些分立的石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集，以及将所述样本数据集分类为一个或多个预先建立的脑病症类别。所述方法可以包括基于脑病症类别来治疗患者。
本发明内容是对本申请的一些传授内容的综述并且并不旨在是对本发明主题的排他性或穷尽性处理。进一步细节存在于详细描述和所附权利要求中。通过阅读并理解以下详细描述并且查看形成所述详细描述的一部分的附图(其中的每一者均不应被认为具有限制意义)，其他方面对于本领域普通技术人员而言将是明显的。本文中的范围由所附权利要求及其法律等效物来限定。
附图说明
结合以下附图可以更全面地理解各方面，在附图中：
图1是根据本文中各个实施例的用于对受试者的脑病症进行检测的方法的示意图。
图2是根据本文中各个实施例的用于对受试者的脑病症进行检测的方法的示意图。
图3是根据本文中各个实施例的预先建立的脑病症类别的示意图。
图4是根据本文中各个实施例的脑病症的示意图。
图5是根据本文中各个实施例的用于对受试者的脑病症进行检测的方法的时间轴的示意图。
图6是根据本文各个实施例的***的各个部件的示意图。
图7是根据本文中各个实施例的化学传感器元件的示意性俯视平面图。
图8是根据本文中各个实施例的测量区的一部分的示意图。
图9是根据本文中各个实施例的石墨烯变容二极管的示意性透视图。
图10是根据本文中各个实施例的用于测量多个石墨烯传感器的电容的电路***的示意图。
图11是根据本文中各个实施例示出的无源传感器电路以及一部分读取电路的电路图。
图12是示出了根据本文中各个实施例的石墨烯变容二极管的电容与DC偏置电压的图。
虽然实施例易于经历各种修改和替代形式，但是已经通过示例和附图的方式示出了其细节并且将对其进行详细描述。然而，应理解，本文中的范围不限于所描述的具体实施例。与此相反，本发明将覆盖落入本文中的精神和范围内的修改、等效物、以及替代方案。
具体实施方式
头部损伤或脑疾病或异常的发作可能导致受试者的呼气内的各种挥发性有机化合物(VOC)增加和/或减少。因此，检测受试者的呼气内的VOC和/或与其相关的模式可以具有很高诊断价值，以在受试者遭受头部损伤或者疾病状态发作后向该受试者提供合适的护理和/或治疗。在一些情形中，VOC和/或与其相关的模式可以在发生损伤后数分钟内被检测到。
根据本文中的实施例，可以检测受试者呼气内的各种挥发性有机化合物(VOC)以帮助诊断脑病症(比如脑损伤、疾病或异常)和/或作为治疗或护理该脑病症的方法的一部分。在各个实施例中，可以快速地现场(而不仅仅是在护理设施内)进行VOC的分析。因此，本文中的各个实施例可以提供以可能的最快速方式对头部损伤或疾病状态进行检测的机会。
在一些实施例中，可以使用在损伤或疾病发作之后一段时间内的VOC和/或与其相关的模式进行的检测来监测响应于治疗的进展或根据需要改变治疗过程。
现在参考图1，示出了根据本文中的各个实施例用于检测受试者的脑病症的方法100的示意图。用于检测脑病症的方法100可以包括在102处从受试者获得呼出气样本以及在104处使该呼出气样本与化学传感器元件接触。该化学传感器元件可以包括多个分立的石墨烯变容二极管(这将在下文中参见图5至图10说明)。在一些实施例中，从受试者获得呼出气样本的步骤可以包括在所述脑损伤之后10分钟内获得呼气样本。在一些实施例中，从受试者获得呼出气样本的步骤包括在脑损伤发作之后24小时的时段内至少两次获得呼气样本。在一些实施例中，受试者是人类。在其他实施例中，受试者是动物，包括但不限于肉牛、野牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫和鸡。
获得受试者的呼气样本的步骤可以在患者头部损伤后对患者进行监测的过程中进行多次。可以在头部损伤发作之后的不同时间点获得呼气样本。这些时间点可以包括但不限于：头部损伤之后立即、头部损伤之后10分钟内、头部损伤之后60分钟内、以及头部损伤之后2小时内。可以在附加的时间点获得呼气样本，包括在5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时、24小时、48小时，或在前述任何时间点之间的不同时间点。在一些实施例中，可以在大于48小时之时获得呼气样本。
方法100还可以包括在106处感测和存储分立的石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集。方法100可以包括在108处将样本数据集分类为一个或多个预先建立的脑病症类别。将在下文更详细地说明该一个或多个预先建立的脑病症类别。
在一些实施例中，方法100可以包括分析样本数据集110以确定受试者的脑病症在24小时内的改善或恶化。在一些实施例中，方法100可以包括分析样本数据集110以确定受试者的脑病症在48小时内的改善或恶化。在其他实施例中，方法100可以包括分析样本数据集110以确定受试者的脑病症在1周至2周或更长时间内的改善或恶化。可以进一步对样本数据集进行分析以识别受试者是否是脑病症的康复治疗或药物治疗的候选者。
感测和存储石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集可以在一定偏置电压范围内执行。在一些实施例中，感测和存储石墨烯变容二极管的电容可以包括从-3V至3V感测电容。在一些实施例中，偏置电压范围可以是从-2V至2V。在其他实施例中，偏置电压范围可以是从-1.5V至1.5V。在一些实施例中，存储石墨烯变容二极管的电容可以包括在-3V、-2.5V、-2.0V、-1.5V、-1.0V、-0.5V、0.5V，1.0V、1.5V、2.0V、2.5V、3.0V下感测电容。将理解的是，感测和存储石墨烯变容二极管的电容可以包括在一定范围内感测电容，其中上述电压中的任何一个都可以作为范围的下限或上限，只要范围的下限是小于范围的上限的值即可。
在一定偏置电压范围内感测和存储石墨烯变容二极管的电容可以包括以步进方式感测电容。可以按一定电压间隔(比如，每5mV、10mV、25mV、50mV、75mV、100mV、125mV、150mV、200mV、300mV、400mV或500mV)、或者以落入前述任何电压间隔之间的范围内的步进量来感测和存储电容。
当在一定偏置电压范围内以步进方式感测和存储石墨烯变容二极管的电容时，可以在每个偏置电压下获得每个分立的石墨烯变容二极管的样本数据集。在一定偏置电压范围内感测和存储石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集可以包括在该偏置电压范围内为每个石墨烯变容二极管存储至少10个、20个、30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个、125个、150个、175个、200个、250个、300个、350个、400个、450个或500个离散电容值(或落入前述任意数量之间的范围内的数量的离散电容值)。
本文中的方法还可以包括收集和/或存储关于该受试者的、超出所感测的电容的附加数据作为被分类的样本数据集的一部分。该附加数据可以包括但不限于：受试者的先前创伤性脑损伤；自已经发生导致受试者损伤的事件以后所经过的时间；受试者的年龄；神经检查的结果；受试者所经历的症状；以及关于脑病症的具体生物标志物的数据。该附加数据还可以包括有关过去治疗方案以及过去治疗方案的成功或失败的信息。
将理解的是，来自受试者的呼出气样本的挥发性有机化合物(VOC)可以与分立的石墨烯变容二极管相接以影响所感测的电容。头部损伤之前受试者呼出气中的VOC可能不同于损伤之后受试者呼出气中的VOC。在训练方案期间，可以在受试者头部损伤之前从该受试者获得一个或多个呼出气样本。根据未受损伤的受试者的呼出气利用感测和存储电容而获得的数据可以用作未受损伤状态的基线值。从处于未受损伤状态的受试者获得呼出气样本的示例可以包括但不应限于：在赛季前运动训练计划期间、在基本军事训练计划期间、或在就业培训计划期间每天、每周或每月获得呼气样本。在一些实施例中，来自呼出气的数据可以在临床设置中作为常规身体检查的一部分从受试者获得，并且如果在将来某个时间发生头部损伤或脑异常，可以作为该患者的呼气中的VOC含量的基线。
在运动赛事、军事部署、工作环境等中的身体活动期间，受试者可能会经历头部损伤，该头部损伤可能导致受试者的脑病症。具有在损伤现场对受试者进行评估的能力可能是在发生损伤事件之后尽快提供快速的诊断和合适的护理的关键。举例而言，现在参考图2，示出了根据本文中的各个实施例用于检测经历头部损伤的受试者的脑病症的方法200的示意图。在图2中，在202处示出了参加体育赛事的受试者正经历头部损伤。作为头部损伤的结果，受试者在204处由于该损伤而丧失行为能力。在206处，从受试者获得呼出气样本并使该呼出气样本与包含多个分立的石墨烯变容二极管的化学传感器元件接触。在208处示出了感测和存储分立的石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集。
脑病症的类型可能在类型、严重性和持续时间方面不同，并且可以被分类为预先建立的脑病症类别。现在参考图3，示出了根据本文中各个实施例的预先建立的脑病症类别302的示意图。在一些实施例中，脑病症可以是脑损伤304，比如，创伤性脑损伤308或缺血性脑损伤310。在其他实施例中，脑病症可以包括脑疾病或脑疾病306。如本文中所用，术语“脑疾病”和“脑异常”可互换使用。脑损伤304的类别可以进一步包括创伤性脑损伤308、缺血性脑损伤310，并且脑疾病306的类别可以进一步包括神经退行性脑异常312、自身免疫性脑异常314、精神异常316、发育异常318等。
现在参考图4，示出了根据本文中的各个实施例的脑病症402的严重性和发作时间的示意图。本文中的任何脑病症可以是急性404、亚急性406或慢性408。急性脑病症可以是严重且迅速发作的脑病症。慢性病症可以是长期发展的并且可以是严重的或不严重的脑病症。在一些情况中，慢性病症可能会发展成急性病症。亚急性病症可以属于急性病症与慢性病症之间的范围。
可以建立时间轴以作为用于检测受试者的脑病症并用于在脑病症发作之后监测受试者的进展的参考框架。现在参考图5，示出了根据本文中各个实施例的用于检测受试者的脑病症的方法的时间轴500。时间轴500包括在To处的点，其指示比如头部损伤或脑疾病或异常的诊断等事件。将头部损伤或脑疾病或异常的诊断之前的时间504视为该受试者的基线状态。将头部损伤或脑疾病或异常的诊断之后的时间506视为反映了该受试者的脑病症。时间轴500示出了可以在头部损伤(例如在运动赛事期间遭受的脑震荡)之后的多个时间点获得呼出气样本。在时间轴500中，在502处的头部损伤后1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时和24小时获得了呼出气样本。在头部损伤之前的时间504期间获得的数据可以用作基线，并且可以用于确定损伤的严重性以及治疗的选择。
在一些实施例中，可以在参加运动赛事之前执行本文中的呼气测试程序以提供个人基线，还可以在运动赛事开始或结束之后至少执行一次呼气测试，并且可以在初始值与一个或多个后面的值之间进行比较。在一些实施例中，可以在受试者经历了头部打击或者以其他方式经历了比如头痛、视力模糊/改变、头晕、昏迷等症状之后进行随后的测试。在一些实施例中，可以在与运动赛事有关的限定时刻(比如运动赛事结束、运动赛季结束)执行随后的测试。在一些实施例中，可以在将来的限定时间(比如初始测试后几天、几周、几个月或者甚至几年)执行随后的测试。这样，在一些实施例中，可以对受试者进行纵向跟踪。本文中的运动赛事可以包括但不限于橄榄球比赛、曲棍球比赛、足球比赛、长曲棍球比赛、篮球比赛、拳击比赛、综合格斗比赛等。
现在参考图6，示出了根据本文中各个实施例的***600的部件的示意图。***600可以包括根据本文中的各个实施例的用于感测受试者202的呼出气样本中的挥发性有机化合物的呼气感测装置660。在这个实施例中，该***是可以在现场使用的手持样式。然而，将理解的是，本文中设想了该***的许多其他样式。
呼气感测装置660可以包括壳体678。呼气感测装置660可以包括待评估受试者可以将呼气样本吹入其中的吹嘴662。呼气感测装置660还可以包括显示屏674以及比如键盘等用户输入装置676。呼气感测装置660还可以包括气体流出端口672。呼气感测***和装置的各方面在美国公开申请号2016/0109440中描述，该申请的内容通过援引并入本文。虽然图6示出了呼吸感测装置，但将理解的是，本文中还可以使用其他类型的气体采样***。例如，还可以使用用于与插管和内窥镜***一起使用的气体采样装置。在美国申请号62/350,345中描述了插管或内窥镜装置背景下的示例性气体采样装置，该申请的内容通过援引并入本文。
在一些实施例中，***600可以包括本地计算装置682，该本地计算装置可以包括微处理器、输入和输出电路、输入装置、视觉显示器、用户接口等。在一些实施例中，呼吸感测装置660可以与本地计算装置682通信，以便在呼吸感测装置660与本地计算装置682之间交换数据。本地计算装置682可以被配置为对从呼吸感测装置660接收的数据执行各种处理步骤，包括但不限于计算本文中所述的各种参数。然而，应理解的是，在一些实施例中，可以将与本地计算装置682相关联的特征集成到呼吸感测装置660内。在一些实施例中，本地计算装置682可以是膝上型计算机、台式计算机、服务器(真实或虚拟)、专用计算机装置、或便携式计算装置(包括但不限于移动电话、平板计算机、可穿戴装置等)。
本地计算装置682和/或呼气感测装置660可以通过数据网络684(比如互联网或另一网络)来与远程位置的计算装置通信，以将数据作为数据包、帧或其他来交换。
在一些实施例中，***600还可以包括计算装置，比如服务器686(真实或虚拟)。在一些实施例中，服务器686可以远离呼吸感测装置660定位。服务器686可以与数据库688进行数据通信。数据库688可以用于存储各种患者信息，比如本文中描述的那些。在一些实施例中，数据库具体地可以包括电子医疗数据库，其包含与患者的健康状态有关的数据、与各种不同病症相关联的数据模式(比如，通过对大的患者数据集的机器学习分析而生成)、人口统计学数据等。在一些实施例中，数据库688和/或服务器686或其组合可以存储由(多个)化学传感器生成的数据以及由机器学习分析生成的数据输出。
现在参考图7，示出了根据本文中各个实施例的化学传感器元件700的示意性俯视平面图。化学传感器元件700可以包括基材702。将理解的是，基材可以由许多不同的材料形成。举例来说，基材可以由聚合物、金属、玻璃、陶瓷、纤维素材料、复合材料、金属氧化物等形成。基材的厚度可以变化。在一些实施例中，基材具有足够的结构完整性以进行处理，而没有可能导致损坏其上部件的不适当的挠曲。在一些实施例中，基材可以具有约0.05mm至约5mm的厚度。基材的长度和宽度也可以变化。在一些实施例中，长度(或主轴)可以是从约0.2cm至约10cm。在一些实施例中，宽度(垂直于主轴)可以是从约0.2cm至约8cm。在一些实施例中，化学传感器元件可以是可抛弃式的。在一些实施例中，化学传感器元件可以是可重复使用的。
化学传感器元件可以包括设置在基材702上的第一测量区704。在一些实施例中，第一测量区704可以限定第一气体流动路径的一部分。第一测量区(或呼气样本区)704可以包括多个分立的石墨烯变容二极管，这些分立的石墨烯变容二极管可以感测气态样本(比如，呼气样本)中的分析物。与第一测量区704分开的第二测量区(或环境样本区)也可以设置在基材702上。第二测量区706也可以包括多个分立的石墨烯变容二极管。在一些实施例中，第二测量区706可以包括相同(在类型和/或数量上)的在第一测量区704内的分立的石墨烯变容二极管。在一些实施例中，第二测量区706可以仅包括在第一测量区704内的分立的石墨烯变容二极管的子集。在操作中，可以基于从第二测量区收集的数据(所述数据可以反映环境中存在的分析物)来校正或归一化从第一测量区收集的数据(所述数据可以反映所分析的气态样本)。然而，在一些实施例中，第一测量区和第二测量区都可以反映所分析的呼气样本。在一些实施例中，不包括第二测量区。
在一些实施例中，第三测量区(漂移控制区或见证区(witness zone))708也可以设置在基材上。第三测量区708可以包括多个分立的石墨烯变容二极管。在一些实施例中，第三测量区708可以包括相同(在类型和/或数量上)的在第一测量区704内的分立的石墨烯变容二极管。在一些实施例中，第三测量区708可以仅包括在第一测量区704内的分立的石墨烯变容二极管的子集。在一些实施例中，第三测量区708可以包括与第一测量区704和第二测量区706的那些不同的分立的石墨烯变容二极管。在一些实施例中，不包括第三测量区708。第三测量区的方面在下面更详细地描述。
第一测量区、第二测量区和第三测量区可以具有相同的尺寸或可以具有不同的尺寸。在一些实施例中，化学传感器元件700还可以包括用于存储参考数据的部件710。存储参考数据的部件710可以是电子数据存储装置、光学数据存储装置、打印数据存储装置(比如打印代码)等。参考数据可以包括但不限于与第三测量区有关的数据。
在一些实施例中，本文中实施的化学传感器元件可以包括电触点(未示出)，这些电触点可以用于向化学传感器元件700上的部件提供功率和/或可以用于读取关于测量区的数据和/或来自存储在部件710中的数据。然而，在其他实施例中，化学传感器元件700上没有外部电触点。可以在美国申请号14/883,895中找到示例性化学传感器元件的其他方面，该申请的全部内容通过援引并入本文。
许多不同类型的电路可以用于从化学传感器元件采集数据。将理解的是，本文中实施的化学传感器元件可以包括与无源无线感测技术兼容的化学传感器元件。无源传感器电路1102和一部分读取电路1122的一个示例在图11中示意性地示出并且在以下进行更详细地讨论，然而，本文可以设想许多其他电路。
现在参考图8，示出了根据本文中各个实施例的测量区800的一部分的示意图。可以在测量区800内以阵列设置多个分立的石墨烯变容二极管802。在一些实施例中，化学传感器元件可以包括呈阵列配置在测量区内的多个分立的石墨烯变容二极管。在一些实施例中，多个分立的石墨烯变容二极管可以是相同的，而在其他实施例中，多个分立的石墨烯变容二极管可以彼此不同。本文中分立的石墨烯变容二极管在美国公开申请号2014/0145735中更详细地描述，该申请通过援引以其全文并入本文。
在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管可以是异质的，因为它们在其结合行为或关于特定分析物的特异性方面都是彼此不同的。在一些实施例中，一些分立的石墨烯变容二极管可以是重复的以用于验证目的，但是在其他方面与其他分立的石墨烯变容二极管异质。在又其他实施例中，分立的石墨烯变容二极管可以是同质的。虽然图8的分立的石墨烯变容二极管802以被组织成网格的方格示出，但是将理解的是，分立的石墨烯变容二极管可以采用许多不同的形状(包括但不限于各种多边形、圆形、卵形、不规则形状等)，并且进而可以将分立的石墨烯变容二极管组布置成许多不同的图案(包括但不限于星形图案、之字形图案、放射状图案、符号图案等)。
在一些实施例中，特定的分立的石墨烯变容二极管802在测量区的长度812和宽度814上的顺序可以基本上是随机的。在其他实施例中，该顺序可以是特定的。例如，在一些实施例中，可以对测量区进行排序，使得相对于用于分子量较高的分析物的特定的分立的石墨烯变容二极管802(位于更靠近进入气流的位置)，用于分子量较低的分析物的特定的分立的石墨烯变容二极管802位于更远离进入气流的位置。因此，可以利用可用于在具有不同分子量的化合物之间提供分离的色谱效应，以提供化学化合物与对应的分立的石墨烯变容二极管的最佳结合。
特定测量区内的分立的石墨烯变容二极管的数量可以是从约1至约100,000。在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管的数量可以是从约1至约10,000。在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管的数量可以是从约1至约1,000。在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管的数量可以是从约2至约500。在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管的数量可以是从约10至约500。在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管的数量可以是从约50至约500。在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管的数量可以是从约1至约250。在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管的数量可以是从约1至约50。
适用于本文的分立的石墨烯变容二极管中的每一个可以包括一个或多个电路中的至少一部分。举例来说，在一些实施例中，分立的石墨烯变容二极管中的每一个可以包括一个或多个无源电路。在一些实施例中，可以包括石墨烯变容二极管，使得它们直接集成在电子电路上。在一些实施例中，可以包括石墨烯变容二极管，使得它们被晶片结合到电路上。在一些实施例中，石墨烯变容二极管可以包括集成的读出电子设备，比如读出集成电路(ROIC)。电子电路的电特性(包括电阻和电容)可以在与来自呼气样本的组分结合(比如，特定和/或非特定结合)时改变。
在一些实施例中，本文实施的分立的石墨烯变容二极管可以包括基于石墨烯的可变电容器(或石墨烯变容二极管)。现在参考图9，示出了根据本文实施例的石墨烯变容二极管900的示意图。将理解的是，可以以各种方式以各种几何形状制备石墨烯变容二极管，并且图9示出的石墨烯变容二极管仅仅是根据本文中实施例的一个实例。
石墨烯变容二极管900可以包括绝缘体层902、栅电极904(或“栅极触点”)、介电层(图9中未示出)、一个或多个石墨烯层(比如石墨烯层908a和908b)、和接触电极910(或“石墨烯触点”)。在一些实施例中，一个或多个石墨烯层908a-b可以是连续的，而在其他实施例中，(多个)石墨烯层908a-b可以是不连续的。栅电极904可以沉积在绝缘体层902中形成的一个或多个凹陷内。绝缘体层902可以由在硅基材(晶片)等上形成的绝缘材料比如二氧化硅形成。栅电极904可以由导电材料，比如铬、铜、金、银、钨、铝、钛、钯、铂、铱以及其任何组合或合金形成，其可以沉积在所述绝缘体层902的顶部或嵌入其中。介电层可以设置在绝缘体层902和栅电极904的表面上。(多个)石墨烯层908a-b可以设置在介电层上。
石墨烯变容二极管900包括八个栅电极指906a-906h。将理解的是，尽管石墨烯变容二极管900示出了八个栅电极指906a-906h，但可以设想任何数目的栅电极指配置。在一些实施例中，单个石墨烯变容二极管可以包括少于八个栅电极指。在一些实施例中，单个石墨烯变容二极管可以包括超过八个栅电极指。在其他实施例中，单个石墨烯变容二极管可以包括两个栅电极指。在一些实施例中，单个石墨烯变容二极管可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个栅电极指。
石墨烯变容二极管900可以包括设置在所述石墨烯层908a和908b的一部分上的一个或多个接触电极910。接触电极910可以由导电材料，比如铬、铜、金、银、钨、铝、钛、钯、铂、铱以及其任何组合或合金形成。示例性石墨烯变容二极管的另外方面可以在美国专利号9,513,244中找到，该专利的全部内容通过援引用并入本文。
可以通过在特定电压和/或在电压范围内输送激励电流来测量石墨烯变容二极管的电容。测量电容提供了反映分析物与(多个)石墨烯变容二极管的结合状态的数据。可以使用各种测量电路***来测量(多个)石墨烯变容二极管的电容。
现在参考图10，示出了根据本文中各个实施例的用于测量多个石墨烯传感器的电容的电路***的示意图。该电路***可以包括与多路复用器1004电通信的电容到数字转换器(CDC)1002。多路复用器1004可以提供与多个石墨烯变容二极管1006的选择性电通信。与石墨烯变容二极管1006的另一侧的连接可以由开关1003控制(如由CDC控制)，并且可以提供与第一数模转换器(DAC)1005和第二数模转换器(DAC)1006的选择性电通信。DAC 1005、1007的另一侧可以连接至总线装置1010，或者在某些情况下，连接至CDC 1002。该电路***可以进一步包括微控制器1012，其将在下面更详细地讨论。
在此情况下，来自CDC的激励信号控制两个可编程数模转换器(DAC)的输出电压之间的切换。DAC之间的编程电压差确定了激励幅度，从而为测量提供了附加的可编程比例因子，并且允许测量比CDC规定的电容范围更大的电容。测量电容的偏置电压等于CDC输入处的偏置电压(通过多路复用器，通常等于VCC/2，其中VCC是电源电压)与激励信号的平均电压之差，该差是可编程的。在一些实施例中，可以在DAC输出处使用缓冲放大器和/或旁路电容以在切换期间维持稳定的电压。可以使用许多不同范围的DC偏置电压。在一些实施例中，DC偏置电压的范围可以是从-3V至3V，或者从-1V至1V，或者从-0.5V至0.5V。
可以基于电容数据来计算许多不同的方面。例如，可以计算的方面包括电容对电压的最大斜率、电容对电压的最大斜率在基线值上的变化、电容对电压的最小斜率、电容对电压的最小斜率在基线值上的变化、最小电容、最小电容在基线值上的变化、最小电容处的电压(狄拉克点)、最小电容处的电压变化、最大电容、最大电容的变化、最大电容与最小电容之比、响应时间常数、以及在不同的石墨烯传感器之间(特别是在对不同的分析物具有特异性的不同的石墨烯传感器之间)前述任何方面之比。
以上计算的方面可以用于各种诊断目的。在一些情况下，以上计算的方面可以指示气体样本中特定挥发性有机组分的身份和/或浓度。因此，以上的每个计算值都可以作为形成给定受试者和/或给定气体样本的模式的一部分的独特数据片。另外如本文其他地方所描述的，然后可以将该模式对照现有模式、实时识别的模式、或通过比如机器学习或其他技术等技术从较大的存储数据集导出的模式进行匹配，其中，将这些模式确定为表征各种病症或疾病状态。以上计算的方面也可以用于其他目的(诊断和其他)。
在一些实施例中，比如上述的那些计算可以由控制器电路执行。控制器电路可以被配置为接收反映石墨烯变容二极管的电容的电信号。在一些实施例中，控制器电路可以包括微控制器以执行这些计算。在一些实施例中，控制器电路可以包括与测量电路电通信的微处理器。微处理器***可以包括比如地址总线、数据总线、控制总线、时钟、CPU、处理装置、地址解码器、RAM、ROM等的部件。在一些实施例中，控制器电路可以包括与测量电路电通信的计算电路(比如专用集成电路——ASIC)。
另外，在一些实施例中，该***可以包括存储有特定传感器的灵敏度校准信息的非易失性存储器。举例来说，该传感器可以在生产设施中进行测试，在该处可以确定该传感器对各种分析物(比如VOC)的灵敏度，然后将该灵敏度存储在EPROM或类似部件中。另外或可替代地，在将受试者数据发送到中心位置供分析和诊断时，灵敏度校准信息可以存储在中央数据库中，并附有传感器序列号以供参考。这些部件可以包括在本文所述的任何硬件中。
在本文中的一些实施例中，部件可以被配置为通过比如互联网或类似网络等网络进行通信。在各个实施例中，可以包括中央存储设备和数据处理设施。在一些实施例中，在存在受试者(本地)的情况下从传感器收集的数据可以通过互联网或类似网络发送至中央处理设施(远程)，并且来自被评估的特定受试者的模式可以与成千上万的其他受试者的模式进行比较，其他受试者中的许多受试者先前已被诊断有各种病症，并且其中这些病症数据已经被存储。模式匹配算法可用于查找与当前受试者的模式最相似的其他受试者或受试者类(例如疾病或病症特定类)。每一类受试者可以包括具有给定病症或疾病状态的预定可能性。以这种方式，在模式匹配之后，可以通过数据网络将具有给定病症或疾病状态的可能性返回提供给受试者当前所在的设施。
在一些实施例中，电路***可以包括有源和无源感测电路***。这样的电路***可以实施有线(直接电接触)或无线感测技术。
本文所述的呼气感测***可以包括用于从分立的石墨烯变容二极管生成信号的各种电路***。这样的电路***可以包括有源和无源感测电路***。这样的电路***可以实施有线(直接电接触)或无线感测技术。现在参考图11，示出了根据本文中各个方面的无源传感器电路1102以及一部分读取电路1122的示意图。在一些实施例中，无源传感器电路1102可以包括耦合到感应器1110的金属氧化物石墨烯变容二极管1104(其中RS表示串联电阻并且CG表示变容二极管电容器)。在一些实施例中，读取电路1122可以包括具有电阻1124和电感1126的读取线圈。然而，将理解的是，图10和图11中所示的电路仅仅是示例性方法。本文设想了许多不同的方法。在共同待决的美国申请号62/533,916中描述了另外的用于生理气体样本中的分析物感测的***和方法，该申请通过援引以其全文并入本文。
现在参考图12，示出了根据本文各个实施例的示出石墨烯变容二极管的电容与DC偏置电压的曲线图。可以通过在将化学传感器暴露于受试者的呼出气时使用LCR仪表在一定范围的偏置电压内测量电容来建立图12所示的电容与电压曲线。在一些实施例中，偏置电压的范围可以包括从-3V至3V。在一些实施例中，DC偏置电压的范围可以是从-2V至2V，或者从-1.5V至1.5V，或者从-1V至1V，或者从-0.5V至0.5V。
类别和模式匹配
可以根据许多不同的机器学习技术(比如模式识别)将样本数据集分类为一个或多个预先建立的脑病症类别。分类可以包括使用模式匹配或模式识别算法将样本数据集与先前确定的一个或多个模式进行比较以确定为最佳匹配的模式，其中，作为最佳匹配的先前确定的特定模式指示患者的脑病症。
举例来说，最初可以通过机器学习分析或另一类似的算法技术来标识大量患者数据集中的模式。与特定的脑病症类别相关的模式可以从标记的“训练”数据(监督学习)或者在没有标记数据的情况下(无监督学习)导出。
本文中使用的用于模式匹配的算法可以包括但不限于分类算法(预测分类标签的监督算法)、聚类算法(预测分类标签的无监督算法)、集成学习算法(用于将多个学习算法组合在一起的监督元算法)、用于预测任意结构标签集的通用算法、多线性子空间学习算法(使用张量表示来预测多维数据的标签)、实值序列标签算法(预测实值标签的序列)、回归算法(预测实值标签)、以及序列标签算法(预测分类标签的序列)。
分类算法可以包括参数算法(比如线性判别分析、二次判别分析和最大熵分类器)和非参数算法(比如决策树、核估计、朴素贝叶斯分类器、神经网络、感知器和支持向量机)。聚类算法可以包括分类混合模型、深度学***均和专家混合。用于预测任意结构标签集的通用算法可以包括贝叶斯网络和马尔可夫随机场。多线性子空间学习算法可以包括多线性主成分分析(MPCA)。实值序列标签算法可以包括卡尔曼滤波器和粒子滤波器。回归算法可以包括监督(比如高斯过程回归、线性回归、神经网络和深度学习方法)和无监督(比如独立成分分析和主成分分析)方法。序列标签算法可以包括监督(比如条件随机字段、隐马尔可夫模型、最大熵马尔可夫模型和递归神经网络)方法和无监督(隐马尔可夫模型和动态时间规整)方法。
许多不同的类别可以用于本文中讨论的病症。本文中的类别可以包括但不限于给定病症的程度(比如不存在、轻度、严重)。本文中的类别可以包括但不限于存在给定病症的概率(比如，无迹象、低概率、高概率)。
治疗方法
本文的实施例可以具体包括治疗受试者的脑病症的方法。该方法可以包括从受试者获得呼出气样本并使该呼气样本与化学传感器元件接触，该化学传感器元件包括多个分立的石墨烯变容二极管。该方法可以进一步包括感测和存储这些分立的石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集。该方法可以进一步包括将样本数据集分类为一个或多个预先建立的脑病症类别。该方法可以进一步包括基于脑病症类别来治疗患者。举例来说，下表1提供了一组示例性的类别以及针对创伤性脑损伤的可能治疗。
Figure BDA0003026941150000181
表1
举例来说，下表2中提供了一组示例性类别和缺血性脑损伤的可能治疗。
Figure BDA0003026941150000182
表2
应当注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非内容另外明确指明，否则单数形式“一个(a)”、“一个(an)”以及“所述(the)”均包括复数指示物。还应注意，术语“或者”总体上所使用的意义包括“和/或”，除非内容另外明确指明。
还应当注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，短语“被配置为”描述的是被构造或配置以便进行特定任务或采用一种特定构型的***、装置或其他结构。短语“被配置为”可以与其他类似短语(比如“被布置且配置为”、“被构造且布置为”、“被构造成”、“被制造且布置为”等互换使用。
本说明书中的所有公开案和专利申请指示本发明所涉及的领域中的普通技术人员的水平。所有公开案和专利申请以其全文通过引用并入本文，如同每个单独的公开案或专利申请被明确且单独地通过引用指明。
本文中所描述的实施例不旨在是排他性的或将本发明限制为以下详细说明中所披露的精确形式。而是，这些实施例被选择和描述成使得本领域技术人员可以了解和明白这些原理和实践。因此，已经参考多个不同的特定和优选的实施例和技术描述了多个方面。然而应理解的是，在留在本文的精神和范围之内的同时可以进行许多变化和修改。

Claims (15)

1.一种用于检测受试者的脑病症的方法，包括：
从所述受试者获得呼气样本并且使所述呼气样本与化学传感器元件接触，所述化学传感器元件包括多个分立的石墨烯变容二极管；
感测和存储所述分立的石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集；以及
将所述样本数据集分类为一个或多个预先建立的脑病症类别。
2.如权利要求1和权利要求3至14中任一项所述的方法，其中，所述脑病症包括脑损伤。
3.如权利要求1至2和4至14中任一项所述的方法，其中，所述脑损伤是创伤性脑损伤或缺血性脑损伤。
4.如权利要求1至3和5至14中任一项所述的方法，其中，从所述受试者获得呼气样本包括在所述脑损伤之后10分钟内获得呼气样本。
5.如权利要求1至4和6至14中任一项所述的方法，其中，从所述受试者获得呼气样本包括在所述脑损伤发作之后24小时的时段内至少两次获得呼气样本。
6.如权利要求1至5和7至14中任一项所述的方法，其中，对所述样本数据集进行进一步分析以确定所述受试者的脑病症在24小时内的改善或恶化。
7.如权利要求1至6和8至14中任一项所述的方法，其中，从所述受试者获得呼气样本在所述受试者参加运动赛事之前执行。
8.如权利要求1至7和9至14中任一项所述的方法，其中，从所述受试者获得呼气样本在所述受试者参加运动赛事之前执行，并且在所述运动赛事开始或结束之后至少一个加法时间执行。
9.如权利要求1至8和10至14中任一项所述的方法，其中，感测和存储所述石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集是在一定偏置电压范围内执行的。
10.如权利要求1至9和11至14中任一项所述的方法，其中，所述偏置电压是从-3V至3V。
11.如权利要求1至10和12至14中任一项所述的方法，其中，在所述偏置电压范围内为每个石墨烯变容二极管存储至少40个离散的电容值。
12.如权利要求1至11和13至14中任一项所述的方法，其中，所述多个分立的石墨烯变容二极管被使用具有从1.5D至5D的偶极矩的极性化合物来官能化。
13.如权利要求1至12和14中任一项所述的方法，进一步存储关于所述受试者的、超出所感测的电容的附加数据作为被分类的所述样本数据集的一部分，所述附加数据包括一项各项中的至少一项：
所述受试者的先前创伤性脑损伤；
自已经发生导致所述受试者损伤的事件以后所经过的时间；
所述受试者的年龄；
神经检查的结果；
所述受试者所经历的症状；以及
关于脑病症的具体生物标志物的数据。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，所述一个或多个预先建立的脑病症类别包括创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、神经退行性脑异常、自身免疫性脑异常、精神异常、或发育异常。
15.一种治疗受试者的脑病症的方法，包括：
从所述受试者获得呼出气样本并且使所述呼出气样本与化学传感器元件接触，所述化学传感器元件包括多个分立的石墨烯变容二极管；
感测和存储所述分立的石墨烯变容二极管的电容以获得样本数据集；以及
将所述样本数据集分类为一个或多个预先建立的脑病症类别；
基于所述脑病症类别治疗所述患者。
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