CN112920198A - 青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于青蒿素衍生物技术领域，具体涉及一种青蒿素‑苯丁酸氮芥酯合成物及其制备方法。针对青蒿素肿瘤作用有待提高，苯丁酸氮芥毒副作用大等问题，本发明根据药效团拼合原理，设计并合成了结构新颖的青蒿素‑苯丁酸氮芥酯，其结构由1H NMR、13C NMR和HRMS‑ESI表征确定。其具有良好的抗肿瘤活性，并降低了苯丁酸氮芥的毒副作用。本发明的制备方法简单，得到的衍生物抗肿瘤活性强，毒副作用低，为抗肿瘤提供了一种新的药物，具有很好的应用价值。

Description

青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物及其制备方法
技术领域
本发明属于青蒿素衍生物技术领域，具体涉及一种青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物及其制备方法。
背景技术
青蒿素是一种分离自菊科植物黄花蒿的倍半萜内酯类天然产物，结构中含有独特的过氧桥结构。研究表明，青蒿素具有多种重要的药理活性，如抗虫、抗肿瘤和抗炎等。由于青蒿素的药动学性质较差，因此人们对其结构进行了大量的衍生和改造，多种青蒿素衍生物应用于临床抗疟的治疗，如蒿甲醚、青蒿琥酯等药物能够有效降低疟疾患者的死亡率，挽救了数以万计患者的生命。我国科学家屠呦呦因在青蒿素领域做出的杰出贡献，获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。此外，近年来的研究表明，青蒿素及其衍生物也具有显著的抗肿瘤活性，在细胞水平和动物水平均显示出潜在的应用价值。其中，在抗白血病方面，青蒿素衍生物也显示出较强的作用。
另一方面，苯丁酸氮芥作为氮芥类抗肿瘤药物，其在临床上也具有悠久的应用历史，能够治疗淋巴瘤、慢性淋巴白血病和乳腺癌等。但是，作为一种DNA烷化剂，苯丁酸氮芥缺点也比较显著，如半衰期较短、对正常组织的毒性较强等。为了改善临床治疗效果，人们利用前药设计和分子杂合等原理，构建了大量苯丁酸氮芥类衍生物，并获得了一些在临床上广泛使用的抗肿瘤药物，如尿嘧啶氮芥和雌莫司汀等。
虽然苯丁酸氮芥的抗肿瘤活性较强，但其具有较大的毒副作用，如何降低其毒副作用，增强抗肿瘤的效果，成为行业内亟待解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题为：青蒿素抗肿瘤作用有待提高，苯丁酸氮芥毒副作用大等问题。
本发明解决上述技术问题的技术方案为：提供一种青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物。本发明的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物，结构式为：
Figure BDA0002920359490000021
其中，上述的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物，其结构由1H NMR、13C NMR和HRMS-ESI表征确定。
其中，上述的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物，由二氢青蒿素与苯丁酸氮芥反应制备而成。
反应的方程式为：
Figure BDA0002920359490000022
本发明还提供了一种上述青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物的制备方法，包括以下步骤：
将二氢青蒿素、苯丁酸氮芥和4-二甲氨基吡啶溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，在0-5℃下搅拌5-20min，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，在室温下搅拌反应6-10h；加入50-100mL水终止反应，析出淡黄色固体，过滤得粗品，再用少量水洗涤，真空干燥，采用硅胶柱层析，得到淡黄色固体，即为青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物。
其中，上述青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物的制备方法中，所述的二氢青蒿素、苯丁酸氮芥、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺的摩尔比为：1-2︰1-2︰2-4︰2-3。
其中，上述青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物的制备方法中，所述的硅胶柱层析的层析液为乙酸乙酯和石油醚按体积比1-3︰8-10混合而成。
本发明的有益效果为：
本发明将苯丁酸氮芥与具有抗肿瘤活性且毒性较低的青蒿素进行拼合，构建了新型的青蒿素-苯丁酸氮芥酯，其具有良好的抗肿瘤活性，并降低了苯丁酸氮芥的毒副作用。本发明的制备方法简单，得到的衍生物抗肿瘤活性强，毒副作用低，为抗肿瘤提供了一种新的药物，具有很好的应用价值。
附图说明
图1所示为青蒿素-苯丁酸氮芥酯3对K562和K562/ADR细胞周期的影响；
图2所示为青蒿素-苯丁酸氮芥酯3对K562和K562/ADR细胞凋亡的影响。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明的具体实施方式做进一步的解释说明，但不表示将本发明的保护范围限制在实施例所述范围内。
实施例1制备青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物
1.1主要仪器与试剂
Agilent-400M型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标，美国Agilent公司)；Agilent Agilent Accurate-Mass-Q-TOF-MS 6520型质谱仪(HRMS-ESI，美国Agilent公司)；BD FACSCalibur流式细胞仪(美国美国Becton-Dickinson公司)。
K562人白血病细胞(南京科佰生物科技有限公司)；K562/ADR人白血病耐阿霉素细胞(江苏凯基生物技术股份有限公司)；二氢青蒿素、苯丁酸氮芥、EDCI、DMAP(萨恩化学技术(上海)有限公司)；柱层析和薄层硅胶板(青岛海洋化工厂)；其他所用试剂均为分析纯，购自上海泰坦科技股份有限公司。
1.2合成方法
在10mL茄形瓶中将二氢青蒿素(0.35mmol,1eq)，苯丁酸氮芥(1.3eq)和DMAP(3eq)溶于到3mL无水DMF中，在2℃下搅拌15min。再加入EDCI(2.5eq)，在室温下搅拌反应9h。加入70mL水终止反应，析出淡黄色固体，过滤后粗品用少量水洗涤，真空干燥，所得粗品经硅胶柱层析，乙酸乙酯-石油醚(2︰9)，得到淡黄色固体，产率85％，1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:7.07(2H,d,J＝8.4Hz),6.62(2H,d,J＝8.8Hz),5.80(1H,d,J＝10.0Hz),5.44(1H,s),3.70(4H,t,J＝6.0Hz),3.62(4H,t,J＝6.0Hz),2.56(3H,t,J＝6.8Hz),2.40(3H,t,J＝7.2Hz),2.06-2.00(1H,m),1.96-1.87(3H,m),1.80-1.70(2H,m),1.65-1.59(1H,m),1.54-1.46(1H,m),1.43(3H,s),1.38-1.24(3H,m),1.06-0.99(1H,m),0.97(3H,d,J＝6.0Hz),0.85(3H,d,J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz),δ:72.31,144.27,130.50,129.69,112.13,104.42,91.70,91.44,80.11,53.58,51.53,45.22,40.49,37.24,36.19,34.06,33.87,33.58,31.76,26.50,25.95,24.55,21.97,20.20,12.15；HRMS-ESI(m/z):calcd for C29H42Cl2NO6[M+H]+570.2384,found 570.2384。
制备得到的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物的结构表征：
青蒿素衍生物结构10位的构型与H-9与H-10的耦合常数J有关，α构型的J值>9Hz，β构型的J值为3～4Hz。本实施例合成的化合物3结构中，H-9与H-10(δ＝5.81ppm)的耦合常数J＝10.0Hz，因此化合物3的10位为α构型。
实施例2青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物的作用
2.1体外抗肿瘤活性测试
以阿霉素为阳性药，利用CCK-8法测试目标化合物对K562和K562/ADR的细胞毒活性。细胞接种于96孔板中，在5％CO2和37℃条件下孵化24h。分别加入含有不同浓度化合物的培养基，同时设立阴性对照组。孵化72h后，每孔加入10μL CCK-8,在培养箱继续培养3h。λ＝450nm，酶标仪读出每孔的吸光度值(OD)，计算抑制率。统计软件SPSS17.0算出半数抑制浓度(IC50)值。实验重复3次。
以阿霉素为阳性药，采用CCK-8法测试新型青蒿素-苯丁酸氮芥酯3对K562和K562/ADR细胞株的体外抗增殖活性，结果见表1。测试结果表明，化合物3对K562和K562/ADR细胞株均有较强的细胞毒活性，对敏感细胞株的作用强于耐药细胞株，IC50值分别为3.065±0.568和15.173±1.297μmol/L，强于母体二氢青蒿素和苯丁酸氮芥，弱于阳性药阿霉素。
表1化合物3对K562和K562/ADR细胞的体外抗增殖活性
Figure BDA0002920359490000041
2.2细胞周期测试
为了进一步研究化合物3的抗肿瘤作用机制，我们利用流式细胞术检测化合物3对K562和K562/ADR细胞周期的影响。将对数生长期的细胞接种到6孔板中，在5％CO2和37℃条件下孵化24h。分别加入含有不同浓度化合物的培养基，同时设立阴性对照组。孵化48h后，PBS洗涤细胞2次，收集5×105细胞，加100μL RNase A后37℃水浴0.5h；再加入400μL PI染色，4℃避光0.5h；记录激发波长488nm处荧光。实验重复3次。
实验结果如图1所示。与对照组相比，化合物3能够阻滞K562和K562/ADR细胞周期停滞在G1期，并且对周期的影响与药物浓度相关。
2.3细胞凋亡测试
为了研究化合物3对凋亡的影响，我们采用Annexin V-FITC/7-AAD双染法研究化合物3对K562和K562/ADR细胞凋亡的影响。将对数生长期的细胞接种到6孔板中，在5％CO2和37℃条件下孵化24h。分别加入含有不同浓度化合物的培养基，同时设立阴性对照组。孵化48h后，PBS洗涤细胞2次，先加入500μL的Binding Buffer缓冲液，然后加入5μL AnnexinV-APC混匀后再加入5μL 7-AAD。在室温、避光条件下反应15min。最后用流式细胞仪检测细胞凋亡。实验重复3次。
实验结果如图2所示。与对照组相比，化合物3能够分别以浓度依赖性地方式诱导K562和K562/ADR细胞产生凋亡。此外，与化合物3对K562和K562/ADR细胞株的IC50值一致，相同浓度的化合物3对耐药细胞的诱导凋亡作用低于敏感细胞。
本发明基于药效团拼合原理，将具有抗肿瘤活性的青蒿素骨架与苯丁酸氮芥进行杂合，设计并合成了结构新颖的青蒿素-苯丁酸氮芥酯3。同时，利用CCK-8法测定了化合物3对K562和K562/ADR的细胞毒活性。结果表明，化合物3对两种肿瘤细胞株均有较强的抗增殖活性。流式细胞术检测表明，化合物3能够阻滞K562和K562/ADR细胞周期，并诱导细胞凋亡。

Claims (6)

1.青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物，其特征在于：结构式为：
Figure FDA0002920359480000011
2.根据权利要求1所述的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物，其特征在于：结构由1H NMR、13CNMR和HRMS-ESI表征确定。
3.根据权利要求1所述的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物，其特征在于：由二氢青蒿素与苯丁酸氮芥反应制备而成。
4.权利要求1-3任一项所述的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将二氢青蒿素、苯丁酸氮芥和4-二甲氨基吡啶溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，在0-5℃下搅拌5-20min，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，在室温下搅拌反应6-10h；加入50-100mL水终止反应，析出淡黄色固体，过滤得粗品，再用少量水洗涤，真空干燥，采用硅胶柱层析，得到淡黄色固体，即为青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物。
5.根据权利要求4所述的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物的制备方法，其特征在于：所述的二氢青蒿素、苯丁酸氮芥、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺的摩尔比为：1-2︰1-2︰2-4︰2-3。
6.根据权利要求4所述的青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物的制备方法，其特征在于：所述的硅胶柱层析的层析液为乙酸乙酯和石油醚按体积比1-3︰8-10混合而成。
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