CN112920169B - N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种N‑吲哚基咪唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述的化合物的结构通式如下：

Description

N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
痛风(Gout)是由于长期高尿酸血症(Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为：高尿酸血症，急、慢性关节炎，关节畸形，慢性间质性肾炎和肾结等，严重者还会并发肾衰竭和心脑血管病而危及生命。并且，高尿酸血症还与合作共赢慢性疾病相关。据统计，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势，给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。
痛风的发病机制为：当体内尿酸生成增多或***减少时，可导致体内尿酸水平升高，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积于关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶。在嘌呤代谢的最后阶段，催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成，在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。
目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和托匹司他(Topiroxostat)，种类十分有限且有一定的毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。
申请人在前期研究中申请的专利专利CN202010005245.9(N-(3-取代-1-取代-1H-吲哚-5-基)酰胺类)，其最显著的技术特征为分子中具有异烟酰胺结构，异烟酰胺是该类化合物具有XO抑制活性的最关键结构。申请人已经验证将异烟酰胺换成烟酰胺、吡啶-2-甲酰胺、苯甲酰胺，活性均为大幅下降或消失，而吲哚片段作为一个支撑基团可以被别的芳香环取代(Eur J Med Chem2019,183:111717.)。然而，申请人也发现：由于异烟酰胺体积较大及吡啶环上氮原子位置的限制，它们的XO抑制活性普遍较低。活性最好的化合物A9其IC50值仅能达到0.9μM。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的化合物具有咪唑甲酰胺结构，通过构造咪唑甲酰胺结构，获得较小体积的芳香环(咪唑环)，使之更好地与XO活性口袋匹配；获得双氮原子结构，使其可以同时与Glu1261和Glu802残基形成电荷匹配及多重氢键等重要相互作用，从而亲合力增强，活性大幅提升。该类化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物，所述化合物为如通式Ⅰ所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
Figure BDA0002923833860000021
其中：各R1独立为2-8个碳的烷基、3-8个碳原子环烷基、烯丙基、苄基或取代苄基；取代苄基是卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基或烷氨基苄基；各R2独立为H或1-6个碳的烷基、3-8个碳原子环烷基、烯丙基、苄基或取代苄基；咪唑的取代位点可以独立为2位、4位和5位。
所述的N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物，所述通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，结构选自下述任意一种：
N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZA1)；
N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZA2)；
N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZA3)；
N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(ZB1)；
N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(ZB2)；
N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(ZB3)；
N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZC1)；
N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZC2)；
N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZC3)；
N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(ZD1)；
N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(ZD2)；
N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(ZD3)。
但不仅限于以上化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本发明的限定范围。
所述的N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物的制备方法，具体包括以下步骤。
步骤1、以5-硝基吲哚为起始原料，经醛基化，制得中间体5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛。
步骤2、5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛与羟胺反应，再经脱水，烃化后，制得重要中间体5-硝基-1-烷基-1H-吲哚-3-腈。
步骤3、5-硝基-1-烷基-1H-吲哚-3-腈经还原后与各类型酰氯反应，得到终产物。
一种药物组合物包括所述的N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
所述的N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或所述的药物组合物在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用。
进一步地，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。
进一步地，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下。
本发明提供的化合物具有咪唑甲酰胺结构，通过构造咪唑甲酰胺结构，获得较小体积的芳香环(咪唑环)，使之更好地与XO活性口袋匹配；获得双氮原子结构，使其可以同时与Glu1261和Glu802残基形成电荷匹配及多重氢键等重要相互作用等重要相互作用，从而亲合力增强，活性大幅提升。本发明提供的化合物的分子XO抑制活性在较现有技术CN202010005245.9中的分子高出10－100倍，具有显著的技术进步。且本发明所提供的化合物的制备方法简单可行，收率较高，易于大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
一种N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物，所述化合物为如通式Ⅰ所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
Figure BDA0002923833860000041
其中：各R1独立为2-8个碳的烷基、3-8个碳原子环烷基、烯丙基、苄基或取代苄基；取代苄基是卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基或烷氨基苄基；各R2独立为H、1-6个碳的烷基、3-8个碳原子环烷基、烯丙基、苄基或取代苄基；咪唑的取代位点可以独立为2位、4位和5位。
通式Ⅰ所示化合物，在药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钙盐、乙二胺盐等；在药学上可接受的水合物包括一水合物，二水合物、五水合物等；在药学上可接受的溶剂化物包括乙醇合物、双乙醇合物等。
通式Ⅰ所示化合物还可以与淀粉、微晶纤维素、硬质酸镁、甘油等药学上可接受的辅料制成组合物制剂。
下面通过实施实例进一步说明该化合物的制备方法。
实施例1 5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛的制备。
于500mL反应瓶中加入5-硝基吲哚(5.00g,30.84mmol)，在0℃搅拌下缓慢加入三氯氧磷(14.18g,92.51mmol)，维护温度反应1h后，室温反应完过夜。反应完毕后，加入冰水，调节pH至8-9，105℃下回流1h，冷却后倒入大量冰水，抽滤，滤饼用大量水洗，得滤饼，放入烘箱干燥，得黄棕色固体11.7g，收率：94.2％。
实施例2 5-硝基-1H-吲哚-3-腈的制备
于150mL反应瓶中加入5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛(2.0g,10.52mmol)，盐酸羟胺(3.65g,52.59mmol)，甲酸钠(5.72g,57.92mmol)和甲酸(40mL)，110℃下回流反应2h，反应完全，冷却后倒入大量冰水中，搅拌析出沉淀，抽滤，滤饼用大量水洗，得滤饼，放入烘箱干燥，得淡黄色固体1.72g，收率87.8％。
实施例3 5-硝基-1-烷基-1H-吲哚-3-腈的制备。
于150mL反应瓶中加入5-硝基-1H-吲哚-3-腈(1.0g，5.34mmol)，以DMF(30mL)为溶剂，在-10℃条件下缓慢加入氢化钠(60％，1.7g，8.01mmol)反应2h，然后加入各种溴代或氯代烷烃(8.01mmol)和碘化钾(0.1g，0.53mmol)在60℃条件下反应15h。反应完全后抽滤得滤液，滤液真空干燥得淡黄色固体，收率36.8％-88.7％。
实施例4 5-氨基-1-烷基-1H-吲哚-3-腈的制备。
于150mL反应瓶中加入5-硝基-1-烷基-1H-吲哚-3-腈(1.0g)，钯碳(0.1g)和乙醇(50mL)，在氢气加压下室温搅拌4h后，抽滤，得滤液，减压浓缩至干得粗产品0.64g，收率：76.7-78.4％。
实施例5 N-(1-烷基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)芳杂环酰胺的制备。
于100mL反应瓶中加入各类羧酸芳杂环(10.00mmol)，以氯仿(50mL)为溶剂，加入二氯亚砜(3.57g，30.00mmol)和两滴DMF，在50℃搅拌下反应5h，反应完毕后真空干燥除去溶剂制得酰氯备用。
在150mL反应瓶中加入5-氨基-1-烷基-1H-吲哚-3-腈(4.07mmol)，三乙胺(1.24g，12.22mmol)和四氢呋喃(80mL)，-10℃搅拌下缓慢加入制备好的酰氯(6.11mmol)，维持反应温度30min后，室温反应过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用大量四氢呋喃洗，得滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，加入大量水溶液(pH＝11-12)，析出沉淀，抽滤，滤饼用大量水洗，得滤饼，过快速硅胶柱，乙醇-水体系重结晶得到精产品，产率为58.8-88.7％。
(1)N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZA1)。
白色固体粉末，收率72.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.93(s,1H),8.27(d,J＝13.6Hz,2H),7.83(d,J＝13.8Hz,2H),7.66(d,J＝12.0Hz,2H),4.19(s,2H),1.80(s,2H),0.83(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.35,136.75,135.81,135.04,133.72,131.65,127.16,120.97,117.23,116.02,111.41,108.97,83.04,47.78,22.63,10.74。
(2)N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZA2)。
白色固体粉末，收率63.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),9.91(s,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.1Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,3H),5.49(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.71,137.11,136.56,136.07,135.55,133.92,131.47,128.56(2C),127.65,127.33,127.11(2C),119.92,117.44,115.85,111.71,108.98,83.71,49.79.
(3)N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZA3)。
白色固体粉末，收率58.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.75–11.54(m,1H),9.93(s,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.67(s,2H),4.92(d,J＝6.5Hz,1H),2.18(d,J＝7.1Hz,2H),1.85(s,4H),1.70(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.39,135.86,135.34,134.03,133.84,131.71,129.47,127.32,117.11,116.12,111.69,108.85,83.38,57.25,31.83(2C),23.29(2C)。
(4)N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(ZB1)。
白色固体粉末，收率88.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.84(s,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.89(s,3H),1.80(dd,J＝13.9,6.8Hz,2H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ158.34,142.29,136.83,133.55,132.71,131.78,127.19,125.79,117.23,115.96,111.46,109.36,83.06,47.82,33.47,22.64,10.74。
(5)N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(ZB2)。
白色固体粉末，收率85.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.44(s,1H),8.17(s,1H),7.84(s,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.36–7.32(m,2H),7.28(d,J＝7.0Hz,3H),5.50(s,2H),3.88(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ158.34,142.31,137.22,136.53,133.73,132.71,131.66,131.32,128.56(2C),128.49,127.65,127.36,127.07(2C),125.77,117.44,115.76,111.78,109.43,83.75,49.79,33.47。
(6)N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(ZB3)。
白色固体粉末，收率86.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.36(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,2H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),4.97–4.89(m,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,1H),3.88(s,3H),2.19(d,J＝7.6Hz,2H),1.87(d,J＝14.5Hz,4H),1.71(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ158.35,142.30,134.14,133.65,132.72,131.88,127.35,125.78,117.14,116.04,111.74,109.28,83.41,57.30,33.47,31.84(2C),23.27(2C)。
(7)N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZC1)。
白色固体粉末，收率88.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,3H),1.79(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.45,138.02,136.73,136.30,133.72,131.62,127.14,124.00,117.21,116.04,111.39,108.89,83.04,47.77,33.24,22.63,10.73。
(8)N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZC2)。
白色固体粉末，收率87.9％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝6.3Hz,2H),7.28(d,J＝6.3Hz,3H),5.49(s,2H),3.73(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.46,138.02,137.10,136.56,136.25,133.89,131.46,128.55(2C),127.64,127.32,127.11(2C),124.03,117.42,115.84,111.70,108.96,83.72,49.78,33.24。
(9)N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(ZC3)。
白色固体粉末，收率84.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.33(s,1H),8.31(s,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),4.90(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),3.74(s,3H),2.17(d,J＝7.6Hz,2H),1.85(d,J＝15.7Hz,4H),1.69(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.45,138.02,136.31,134.00,133.82,131.70,127.32,123.99,117.10,116.12,111.66,108.82,83.40,57.26,33.25,31.82(2C),23.29(2C)。
(10)N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(ZD1)。
白色固体粉末，收率88.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),7.66(dd,J＝16.5,8.7Hz,2H),7.44(s,1H),7.09(s,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.02(s,3H),1.80(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.21,138.55,136.86,133.19,131.86,127.10,127.01,126.65,117.41,115.95,111.46,109.31,83.16,47.80,35.10,22.63,10.73。
(11)N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(ZD2)。
白色固体粉末，收率81.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.43(s,1H),8.32(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.36–7.31(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,3H),7.08(s,1H),5.49(s,2H),4.01(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.21,138.50,137.24,136.53,133.38,131.69,128.56(2C),127.66,127.27,127.12(2C),127.01,126.68,117.62,115.77,111.78,109.36,83.82,49.80,35.11。
(12)N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(ZD3)。
白色固体粉末，收率74.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.44(s,1H),7.09(s,1H),4.92(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.18(d,J＝7.5Hz,2H),1.89–1.81(m,4H),1.70(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.21,138.56,134.13,133.29,131.94,127.28,127.01,126.66,117.30,116.03,111.73,109.24,83.52,57.29,35.10,31.83(2C),23.29(2C)。
实施例6N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究。
1、试验材料。
试剂：黄嘌呤氧化酶(frombovine,Sigma)、黄嘌呤、磷酸二氢钾、氢氧化钠。仪器：电子分析天平(AR1140型)、电热恒温水浴锅(DK-98-1型)、UV2100型紫外可见分光光度仪。
2、实验方法。
反应稀释液：50mM的磷酸钾缓冲液，pH值7.4。
样品配制：准确称取10μmmol的样品，加100μL的DMSO溶解，然后加900ml的PBS得10mM的母液。
黄嘌呤底物的配制：准确称取9.127mg黄嘌呤，加少量NaOH溶液溶解，再加PBS溶液稀释至100mL定容(每天现配)。
实验步骤：反应体系中依次加入黄嘌呤氧化酶(反应浓度1.4U/L)、受试药物(阳性药物采用托匹司他)，25℃孵育15min后加入黄嘌呤底物(反应浓度86μM)，反应60min后测294nm吸光度值。每个样品平行操作3次，分别记录反应速率，取平均值计算样品的抑制率。
空白对照组不加黄嘌呤氧化酶，加与样品同样体积的PBS，记录吸光度的变化作为空白对照。
根据下列公式计算样品对XOD的抑制率：
Figure BDA0002923833860000091
式中A样、A阴、A样空、A阴空:分别表示样品、空白对照、XOD对照品和酶对照品的吸收峰值。测试结果见表1。
表1.样品在1μM浓度下对XO的抑制率。
Figure BDA0002923833860000092
实施例7与N-(3-取代-1-取代-1H-吲哚-5-基)酰胺类化合物的活性对比研究。
N-(3-取代-1-取代-1H-吲哚-5-基)酰胺类化合物是由申请人公开XO抑制剂(专利号CN 202010005245.9)，其中活性最好的化合物为A9，它的分子结构如下：
Figure BDA0002923833860000093
实验步骤：反应体系中依次加入黄嘌呤氧化酶(反应浓度1.4U/L)、受试药物(终浓度分别为1.04μM，0.52μM，0.26μM，0.13μM，0.06μM)，25℃孵育15min后加入黄嘌呤底物(反应浓度86μM)，反应60min后测294nm吸光度值。每个样品平行操作3次，分别记录反应速率，取平均值计算样品的抑制率。活性对比研究结果见表2。
由表2可以发现该发明代表化合物ZA1、ZA2、ZA3、ZB3和ZD1的XO抑制活性均显著优于A9。该发明中化合物无论分子结构方面还是药理活性方面均有显著的优势。
表2不同化合物在1.04μM、0.52μM、0.26μM、0.13μM、0.06μM浓度下的XO抑制活性。
Figure BDA0002923833860000101

Claims (7)

1.一种N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为如通式Ⅰ所示的化合物或其在药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：各R1独立为2-8个碳的烷基、3-8个碳原子环烷基、苄基、取代苄基；取代苄基为卤代苄基、氰基苄基；各R2独立为H或1-6个碳的烷基；咪唑的取代位点独立为2位、4位和5位。
2.如权利要求1所述的N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物，其特征在于，所述通式为I的化合物或其药学上可接受的盐，结构选自下述任意一种：
N-（1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-（1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-（1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-（1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-（1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-（1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-（1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-（1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-（1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-（1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
N-（1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
N-（1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。
3.如权利要求1所述的N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1、以5-硝基吲哚为起始原料，经醛基化，制得中间体5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛；
步骤2、5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛与羟胺反应，再经脱水，烃化后，制得重要中间体5-硝基-1-烷基-1H-吲哚-3-腈；
步骤3、5-硝基-1-烷基-1H-吲哚-3-腈经还原后与各类型酰氯反应，得到终产物。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括所述的N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的N-吲哚基咪唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。
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