CN112912139A - 联芳基衍生物 - Google Patents

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calcification
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辻贵司
黑崎泰伸
石桥弘太郎
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Figure DDA0003032670850000011
本发明涉及一种具有优异的组织非特异性碱性磷酸酶抑制活性的化合物或其药理学可接受的盐。本发明提供一种下式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐：其中X1表示氮原子或CR9，R1表示氢原子、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基，R2表示卤素原子，R3表示氢原子或卤素原子，R4表示氢原子或卤素原子，且R5表示C1‑C3烷基磺酰基、被取代的C1‑C6烷基、被取代的C1‑C6卤代烷基、被取代的C1‑C6烷氧基或被取代的C1‑C6烷基氨基。

Description

联芳基衍生物
相关申请的交叉引用
本申请请求保护2018年10月23日申请的美国专利申请第62/749,590号的权益，其整体内容援引加入本文。
背景技术
本发明涉及一种新颖的联芳基衍生物或其药理学可接受的盐，其具有优良的组织非特异性碱性磷酸酶(以下称为TNAP)抑制活性。
本发明还涉及一种治疗剂及/或预防剂(优选为治疗剂)，其用于弹性假黄色瘤(pseudoxanthoma elasticum,PXE)、婴儿全身性动脉钙化(generalized arterialcalcification of infancy,GACI)、颅骨干骺端发育不良(craniometaphysealdysplasia,CMD)、黄韧带骨化(ossification of the yellow ligament,OYL)、CD73缺陷所致的动脉钙化(arterial calcification due to deficiency of CD73,ACDC)、关节与动脉钙化(calcification of joints and arteries,CALJA)、变形性关节病(arthrosisdeformans)、骨关节炎、关节强直(ankylosis of the joint)、特发性婴儿动脉钙化(idiopathic infantile arterial calcification,IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤样钙质沉着(tumoral calcinosis,TC)、进行性骨发育异常(progressive osseousheteroplasia,POH)、Keutel综合征、与慢性肾衰竭(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病及糖尿病性肾病)及继发性甲状旁腺增生有关的血管钙化、转移性钙化、钙过敏(calciphylaxis)、颈长肌钙化性肌腱炎(calcific tendinitis of the longus collimuscle)、进行性骨化性纤维结构不良(FOP)、钙化性主动脉狭窄(calcific aorticstenosis)、钙化性心包炎(pericarditis calculosa)、动脉粥样硬化血管钙化(atherosclerotic vascular calcification)、尿毒性动脉钙化病变(calcific uremicarteriopathy,CUA)、川崎病(Kawasaki disease)、肥胖及老化所致的钙化、胫动脉钙化(tibial arterial calcification)、骨转移(bone metastasis)、假体钙化(prostheticcalcification)、佩吉特氏病(Paget's disease)、特发性基底节钙化(IBGC)、异位骨化(HO)、钙化性主动脉瓣疾病(主动脉瓣狭窄)、钙化性肌腱炎、后纵韧带骨化(ossificationof the posterior longitudinal ligament,OPLL)、前纵韧带骨化(ossification of theanterior longitudinal ligament,OALL)、弥漫性特发性骨质增生症(diffuseidiopathic skeletal hyperostosis,DISH)、半月板钙化(meniscal calcification)或腹膜钙化(peritoneal calcification)，其包含所述化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分。
本发明还涉及一种用于预防或治疗上述疾病的组合物，其包含作为活性成分的式(I)化合物或其药理学可接受的盐；式(I)化合物或其药理学可接受的盐在制备用于预防或治疗所述疾病的药物中的用途；以及一种预防或治疗疾病的方法，其包括向哺乳动物(优选人类)给药药理学有效量的式(I)化合物或其药理学可接受的盐。
相关技术描述
体内钙化作用是通过成骨细胞及破骨细胞之间的活化的平衡、血浆中的磷与钙浓度、以及为了维持这些浓度的体内稳态所分泌的甲状旁腺激素或维生素D来严格调控的(非专利文献1)。异位钙化(ectopic calcification)可见于例如以下疾病：弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不良(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、CD73缺陷所致的动脉钙化(ACDC)、关节与动脉钙化(CALJA)、变形性关节病、骨关节炎、关节强直、特发性婴儿动脉钙化(IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤样钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、Keutel综合征、与慢性肾衰竭(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病及糖尿病性肾病)及继发性甲状旁腺增生有关的血管钙化、转移性钙化、钙过敏、颈长肌钙化性肌腱炎、进行性骨化性纤维结构不良(FOP)、钙化性主动脉狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化血管钙化、尿毒性动脉钙化病变(CUA)、川崎病、肥胖及老化所致的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、佩吉特氏病、特发性基底节钙化(IBGC)、异位骨化(HO)、钙化性主动脉瓣疾病(主动脉瓣狭窄)、钙化性肌腱炎、后纵韧带骨化(OPLL)、前纵韧带骨化(OALL)、弥漫性特发性骨质增生症(DISH)、半月板钙化及腹膜钙化。在这些病理状况中，在通常不会钙化的组织(血管、软组织等)中的钙化是由于上述调节机制失效所致，且已知会由于活动性受到局限而造成生活质量(QOL)的显著降低，并且会增加心血管疾病的风险(非专利文献2及3)。现有的治疗剂对于异位钙化并不有效。因此，对于这种疾病仍有非常高的尚未满足的医疗需求(非专利文献4)。
TNAP为一种碱性磷酸酶，包括膜结合型及分泌型。TNAP在骨骼、肝脏及肾脏中表达，且特别在软骨细胞与成骨细胞的基质小泡中高度表达。已知这种酶经由焦磷酸盐的降解而在体内钙化作用中起到重要作用，所述焦磷酸盐为一种内生性抗钙化因子(非专利文献5)。大量的报告显示，在异位钙化的病灶部位TNAP的表达水平增加或活性提高，且异位钙化亦发生在过度表达人类TNAP的小鼠中，表明TNAP对于异位钙化的重要性(非专利文献6及7)。因此，抑制TNAP被认为会提高焦磷酸盐在血液中及在组织中的浓度，并抑制异位钙化(非专利文献8)。
已知有一些化合物具有TNAP抑制活性(参见例如专利文献1及2以及非专利文献9至11)。然而，尚未公开在3-位具有取代基的联芳基化合物。
此外，所公开的部分具有共同骨架的化合物在目的上与本发明的化合物不同(专利文献3及4)。
[引用列表]
[专利文献]
专利文献1国际公开号WO 2009/017863(PCT/US2008/063106)
专利文献2国际公开号WO 2013/126608(美国专利公开号2015-0011551)
专利文献3国际公开号WO 2012/177668
专利文献4国际公开号WO 2015/084842
[非专利文献]
非专利文献1 J.Bone Miner Res,2006,vol.24,p.176-181
非专利文献2 Clin.Kidney J.,2014,vol.7,p.167-173
非专利文献3 Eur.Heart.J.,2014,vol.35,p.1515-1525
非专利文献4 Int.J.Nephrol.Renovasc.Dis.,2014,vol.7,p.161-168
非专利文献5 J.Histochem.Cytochem.,2002,vol.50,p.333-340
非专利文献6 J.Am.Soc.Nephrol.,2004,vol.15,p.1392-1401
非专利文献7 J.Bone Miner Res,2013,vol.7,p.1587-1598
非专利文献8 J.Bone Miner Res,2007,vol.22,p.1700-1710
非专利文献9 Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,vol.19,p.222-225
非专利文献10 J.Med.Chem,2009,vol.52,p.6919-6925
非专利文献11 Bioorg.Med.Chem.,2013,vol.21,p.7981-7987
发明概述
本发明人已进行深入研究，结果发现式(I)所示的化合物基于其特定化学结构而具有优异的TNAP抑制活性，进一步在药物的物理化学特性(例如稳定性)方面具有优异的性质，并且可作为用于与异位钙化有关的病理状况或疾病的预防剂或治疗剂的安全且有用的药物。基于这些发现而完成本发明。
具体而言，本发明的化合物在TNAP抑制活性、溶解性、细胞膜通透性、口服吸收性、血液中浓度、代谢稳定性、组织渗透性、生物利用度(在下文中亦称为BA)、体外活性、体内活性、离体活性、药效的快速起效、药效的持久性、物理稳定性、药物相互作用、安全性(例如，心脏毒性或肝毒性)方面具有优异的性质，并用作药物[特别是用于治疗或预防(优选为治疗)下述疾病的药物：弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不良(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、CD73缺陷所致的动脉钙化(ACDC)、关节与动脉钙化(CALJA)、变形性关节病、骨关节炎、关节强直、特发性婴儿动脉钙化(IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤样钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、Keutel综合征、与慢性肾衰竭(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病及糖尿病性肾病)及继发性甲状旁腺增生有关的血管钙化、转移性钙化、钙过敏、颈长肌钙化性肌腱炎、进行性骨化性纤维结构不良(FOP)、钙化性主动脉狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化血管钙化、尿毒性动脉钙化病变(CUA)、川崎病、肥胖及老化所致的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、佩吉特氏病、特发性基底节钙化(IBGC)、异位骨化(HO)、钙化性主动脉瓣疾病(主动脉瓣狭窄)、钙化性肌腱炎、后纵韧带骨化(OPLL)、前纵韧带骨化(OALL)、弥漫性特发性骨质增生症(DISH)、半月板钙化或腹膜钙化]。
更具体地，本发明如下所述。
[1]式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐：
Figure BDA0003032670840000031
其中
X1表示氮原子或CR9，
R1表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，
R2表示卤素原子，
R3表示氢原子或卤素原子，
R4表示氢原子或卤素原子，
R5表示C1-C3烷基磺酰基、C1-C6烷基(其中所述烷基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)、C1-C6卤代烷基(其中所述卤代烷基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)、C1-C6烷氧基(其中所述烷氧基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)或C1-C6烷基氨基(其中所述烷基氨基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)，且
R9表示氢原子、卤素原子、C1-C3烷基磺酰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
[2]式(II)所示的化合物或其药理学可接受的盐：
Figure BDA0003032670840000041
其中
R1表示氢原子或C1-C3烷基，
R2表示卤素原子，
R3表示卤素原子，
R5表示C1-C6烷基(其中所述烷基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)、C1-C6烷氧基(其中所述烷氧基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)或C1-C6烷基氨基(其中所述烷基氨基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)，且
R9表示C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
[3]式(III)所示的化合物或其药理学可接受的盐：
Figure BDA0003032670840000042
其中
R1表示氢原子、甲基或乙基，
R2表示氟原子或氯原子，
R3表示卤素原子，且
R5表示被一个羧基取代的C1-C6烷基或被一个羧基取代的C1-C6烷氧基。
[4]下式所示的化合物或其药理学可接受的盐：
Figure BDA0003032670840000043
[5]下式所示的化合物或其药理学可接受的盐：
Figure BDA0003032670840000051
[6]下式所示的化合物或其药理学可接受的盐：
Figure BDA0003032670840000052
[7]下式所示的化合物或其药理学可接受的盐：
Figure BDA0003032670840000053
[8]如[1]至[7]中任一项所述的化合物，其中所述药理学可接受的盐为钠盐或钾盐。
[9]药物组合物，其包含如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分。
[10]如[9]所述的药物组合物，其用于治疗或预防异位钙化。
[11]如[9]所述的药物组合物，其用于治疗或预防弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)或主动脉狭窄。
[12]如[9]所述的药物组合物，其用于治疗或预防弹性假黄色瘤(PXE)。
[13]TNAP抑制剂，其包含如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分。
[14]在个体中抑制TNAP的方法，其包括向有此需要的个体给药药理学有效量的如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐。
[15]预防或治疗异位钙化的方法，其包括向有此需要的个体给药药理学有效量的如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐。
[16]预防或治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)及主动脉狭窄，所述方法包括向有此需要的个体给药药理学有效量的如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐。
[17]如[16]所述的方法，其中所述疾病或病症为弹性假黄色瘤(PXE)。
[18]如[14]至[17]中任一项所述的方法，其中所述个体为人类。
[19]如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐用于制备药物组合物的用途。
[20]如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐，其用于在个体中抑制TNAP。
[21]如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐，其用于治疗异位钙化。
[22]如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐，其用于治疗选自弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)及主动脉狭窄的疾病或病症。
[23]如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐，其用于治疗弹性假黄色瘤(PXE)。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。其实例可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。对于R9、R1或R6，C1-C6烷基优选为具有1至3个碳原子的烷基，最优选为乙基或甲基。
在本发明中，“C1-C3烷基磺酰基”是指与磺酰基键合的“C1-C3烷基”。其实例可包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基及正丙基磺酰基。对于R5，C1-C3烷基磺酰基优选为甲基磺酰基或乙基磺酰基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基”是指与氧原子键合的前述“C1-C6烷基”。其实例可包括各具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基及2,3-二甲基丁氧基。对于R1，C1-C6烷氧基优选为甲氧基或乙氧基。
在本发明中，“C1-C6烷基氨基”是指与氮原子键合的前述“C1-C6烷基”。其实例可包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、异戊氨基、2-甲基丁氨基、新戊氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、异己氨基、4-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、2-甲基戊氨基、1-甲基戊氨基、3,3-二甲基丁氨基、2,2-二甲基丁氨基、1,1-二甲基丁氨基、1,2-二甲基丁氨基、1,3-二甲基丁氨基、2,3-二甲基丁氨基及2-乙基丁氨基。对于R5，C1-C6烷基氨基优选为具有1至3个碳原子的烷基氨基，最优选为甲氨基、乙氨基或异丙氨基。
在本发明中，“C1-C6卤代烷基”是指被1或2或更多个卤素原子取代的前述“C1-C6烷基”。其实例可包括氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、氯氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟丁基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟戊基、1-氟-2,2-二甲基丙基、1,1-二氟-2,2-二甲基丙基及1,1-二氟-2,2-二甲基丁基。对于R5，C1-C6卤代烷基优选为具有1至3个碳原子的卤代烷基，最优选为二氟甲基、1,1-二氟乙基或二氯甲基。
在本发明中，“C1-C6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基。其实例可包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、丙烷-2,2-二基、丙烷-2,3-二基、丁基-2,3-二基、丁基-2,4-二基、亚正戊基、2-甲基丁基-2,4-二基、戊基-2,4-二基、戊基-2,5-二基、亚正己基及2-甲基丙基-2,5-二基。对于X2，C1-C6亚烷基优选为亚甲基或亚乙基。
在本发明中，“C1-C6卤代亚烷基”是指被卤素原子取代的前述“C1-C6亚烷基”。其实例可包括氟亚甲基、二氟亚甲基、氯亚甲基、二氯亚甲基、氯氟亚甲基、1,1-二氟亚乙基、1,1-二氯亚乙基、1,1,2,2-四氟亚乙基、1,1-二氟亚丙基、1,1-二氟亚丁基、2,2-二氟亚丙基、1-氟-2,2-二甲基亚丙基、1,1-二氟-2,2-二甲基亚丙基及1,1-二氟-2,2-二甲基亚丁基。对于X2，C1-C6卤代亚烷基优选为二氟亚甲基。
在本发明中，“C1-C6亚烷氧基”是指与氧原子键合的前述“C1-C6亚烷基”。其实例可包括亚甲氧基、亚乙氧基、亚正丙基氧基、亚正丁基氧基、丙烷-2-氧-2-基、丙烷-2-氧-3-基、丁基-2-氧-3-基、丁基-2-氧-4-基、亚正戊氧基、2-甲基丁基-2-氧-4-基、戊基-2-氧-4-基、戊基-2-氧-5-基、亚正己氧基及2-甲基丙基-2-氧-5-基。对于X2，C1-C6亚烷氧基优选为亚甲氧基或丙烷-2-氧-2-基。
在本发明中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。对于R2、R3或R4，卤素原子优选为氟原子或氯原子。对于Y1，卤素原子优选为溴原子或碘原子。
本发明的R9优选为甲基或乙基，更优选为甲基。
本发明的R1优选为氢原子或C1-C3烷基，更优选为氢原子、甲基或乙基。
本发明的R2、R3及R4各自优选为卤素原子。
本发明的R5优选为任选地被一个羧基取代的C1-C6烷基、或任选地被一个羧基取代的C1-C6烷氧基。
本发明的R6优选为C1-C6烷基，最优选为乙基或甲基。
本发明的R8优选为任选地被一个羧基取代的C1-C6烷基。
本发明的R9优选为甲基或乙基，更优选为甲基。
本发明的X1优选为CR9。
本发明的X2优选为C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷氧基。
本发明的Y1优选为溴原子或碘原子。
本发明的Y2优选为硼酸或硼酸酯。
本发明的L1优选为三苯甲基或四氢吡喃基。
本发明的L2优选为叔丁氧羰基。
在某些实施方案中，本发明的通式(I)所示的化合物可与碱形成盐。此类与碱形成的盐包括于本发明的范围内。与碱形成的盐的实例可包括：碱金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐及铯盐；碱土金属盐，例如镁盐、钙盐及钡盐；无机氮化合物盐，例如铵盐及肼盐；伯胺盐，例如甲胺盐、乙胺盐、正丙胺盐、异丙胺盐、正丁胺盐、2-丁胺盐、异丁胺盐及叔丁胺盐；仲胺盐，例如二甲胺盐、二乙胺盐、二异丙胺盐、吡咯烷盐、哌啶盐及吗啉盐；叔胺盐，例如三乙胺盐及N-甲基吗啉盐；及芳族胺盐，例如吡啶盐、4-(N,N-二甲氨基)吡啶盐、咪唑盐及1-甲基咪唑盐。该盐优选为碱金属盐，最优选为钠盐或钾盐。本发明的通式(I)所示的化合物可形成任何比例的与碱形成的盐。各与碱形成的盐或其混合物包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本发明的通式(I)所示的化合物可依据其取代基而形成酸加成盐。此类酸加成盐包括在本发明的范围内。本发明的通式(I)所示的化合物可依据其取代基而形成任何比例的酸加成盐。各酸加成盐(例如，单酸盐与半酸盐(hemi-acid salt))或其混合物包括在本发明中。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐可形成无水物、水合物或溶剂合物。各形式或其混合物包括在本发明的范围内。
当本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐具有至少一个不对称中心、碳-碳双键、轴向手性、互变异构性等时，可存在旋光异构体(包括对映异构体及非对映异构体)、几何异构体、旋转异构体及互变异构体。这些异构体及其混合物是通过例如通式(I)的单一通式来表示的。本发明包括这些异构体及其任何比例的混合物(包括外消旋体)。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐可通过以非天然比例用同位素替换形成该化合物或盐的一个或多个原子，从而形成同位素化合物。该同位素可为放射性或非放射性的。其实例包括氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-14(14C)及碘-125(125I)。该放射性或非放射性同位素化合物可用作用于治疗或预防疾病的药物、用于研究的试剂(例如用于分析的试剂)、诊断剂(例如诊断显像剂)等。本发明包括这些放射性或非放射性同位素化合物。
本发明的通式(I)所示的化合物可通过例如以下的方法制备。
会描述用于制备本发明的通式(I)所示的化合物的典型方法。
对用于下述制备方法中各步骤的反应中的溶剂没有特别的限制，只要该溶剂在不抑制反应的情况下部分地溶解原料。该溶剂选自例如下列溶剂群组：脂族烃类，例如己烷、戊烷、庚烷、石油醚及环己烷；芳香烃类，例如甲苯、苯及二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯及二氯苯；醚类，例如***、二异丙醚、环戊基甲醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷及二乙二醇二甲醚；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及环己酮；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯及碳酸二乙酯；腈类，例如乙腈、丙腈、丁腈及异丁腈；有机酸类，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸及五氟丙酸；醇类，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇及2-甲基-2-丙醇；酰胺类，例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N′-二甲基亚丙基脲及六甲基磷酰三胺(hexamethylphosphortriamide)；亚砜类，例如二甲基亚砜及环丁砜；水；及其混合物。
对用于下述制备方法中各步骤的反应中的酸没有特别的限制，只要该酸不抑制反应。该酸选自下列酸群组：无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸及硝酸；有机酸类，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸及五氟丙酸；及有机磺酸类，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸及樟脑磺酸。
对用于下述制备方法中各步骤的反应中的碱没有特别的限制，只要该碱不抑制反应。该碱选自下列碱群组：碱金属碳酸盐类，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯；碱金属碳酸氢盐类，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾；碱金属氢氧化物类，例如氢氧化锂、氢氧化钠及氢氧化钾；碱土金属氢氧化物类，例如氢氧化钙及氢氧化钡；碱金属磷酸盐类，例如磷酸钠及磷酸钾；碱金属氢化物类，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾；碱金属氨化物类(alkalimetal amides)，例如氨基锂、氨基钠及氨基钾；金属醇盐类，例如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠及叔丁醇钾；氨基类，例如二异丙氨基锂(LDA)、环己基异丙基氨基锂及四甲基哌啶锂(lithium tetramethylpiperazide)；碱金属甲硅烷基氨化物类(alkali metalsilylamides)，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lithium bistrimethylsilylamide)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠及双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；烷基锂类，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂及叔丁基锂；烷基镁卤化物类，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁及异丁基氯化镁；及有机胺类，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二乙胺、二异基丙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)。
于下述制备方法中的各步骤的反应中，反应温度依据溶剂、原料、试剂等而不同，且反应时间依据溶剂、原料、试剂等而不同。
于下述制备方法中的各步骤的反应完成后，根据常规方法自反应混合物中分离出各步骤所关注的化合物。通过例如下列方法获得所关注的化合物：(i)若需要，滤除不溶物，例如催化剂；(ii)添加水及与水不互溶的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、***、乙酸乙酯或甲苯)至反应混合物以萃取所关注的化合物；(iii)用水洗涤有机层，随后使用干燥剂(例如无水硫酸钠或无水硫酸镁)干燥；及(iv)馏除溶剂。若需要，所获得的关注的化合物可通过常规方法进一步纯化，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱色谱法。或者，各步骤的所关注的化合物可未经纯化而直接使用于下一反应。
[制备方法1]
例如可通过下列方法制备通式(I)所示的化合物(Ia)，其中R5表示被一个羧基取代的C1-C6烷基、被一个羧基取代的C1-C6卤代烷基或被一个羧基取代的C1-C6烷氧基：
Figure BDA0003032670840000091
在上述[制备方法1]中的化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4及X1如通式(I)中所定义；X2表示C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基或C1-C6亚烷氧基；R6表示通常用作羧酸的保护基的取代基，例如C1-C6烷基；Y1表示将化合物(1)结合至化合物(4)所必需的取代基，且例如为卤素原子或三氟甲磺酰氧基；且Y2表示将化合物(1)结合至化合物(4)所必需的取代基，且例如为硼烷基、卤化镁或卤化锌，优选为硼烷基。所述硼烷基为二羟基硼烷基、四氟硼烷基、频哪醇硼烷基、新戊二醇硼烷基等，优选为二羟基硼烷基或频哪醇硼烷基。所述卤化镁是指氯化镁、溴化镁等，所述卤化锌是指氯化锌、溴化锌等。
步骤A-1为在碱的存在下使化合物(1)与化合物(2)反应以产生化合物(3)的步骤。化合物(1)与化合物(2)各自为市售可得或可由本领域中已知的化合物容易地制备。
所使用的碱为有机胺。所述碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，更优选为吡啶。
所使用的溶剂优选为芳香烃、卤代烃、醚、酰胺、亚砜或不存在溶剂，更优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或不存在溶剂，进一步优选不存在溶剂。
反应温度优选为室温至80℃。
反应时间为1小时至24小时，优选为12小时。
步骤A-2为在过渡金属催化剂的存在下使步骤A-1中所获得的化合物(3)与化合物(4)进行偶联反应以制备化合物(5)的步骤。
化合物(4)是指用于与卤代芳基偶联的多种有机金属化合物中的任一种，且优选为硼酸化合物或硼酸酯化合物，更优选为硼酸频哪醇酯化合物。化合物(4)为市售可得或可由本领域中已知的化合物容易地制备。
只要该步骤不影响化合物的其他部分，则对此步骤没有特别限制。此步骤通常可通过有机合成化学技术中所熟知的方法进行，例如Palladium Reagents and Catalysts(2004,John Wiley&Sons Ltd.)中所描述的方法。
所使用的金属催化剂可为通常用于偶联反应的钯金属催化剂，且优选为四(三苯基膦)钯、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物。
所使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属醇盐，更优选为碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾n-水合物。
所使用的溶剂优选为脂族烃、芳香烃、醚、水或其混合物，更优选为1,4-二噁烷与水的混合溶剂、或1,2-二甲氧基乙烷与水的混合溶剂。
反应温度优选为室温至120℃，更优选为80℃至100℃。
反应时间为2小时至12小时，优选为4小时。
步骤A-3为使化合物(1)与化合物(4)反应以产生化合物(6)的步骤。此步骤可以与步骤A-2中相同的方式进行。
步骤A-4为使步骤A-3所获得的化合物(6)与化合物(2)反应以产生化合物(5)的步骤。此步骤可以与步骤A-1中相同的方式进行。
步骤A-5为使步骤A-2或步骤A-4所获得的化合物(5)在碱性条件下进行水解反应以产生化合物(Ia)的步骤。
所使用的碱优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
所使用的溶剂优选为醚、醇、水或其混合物，更优选为四氢呋喃与水的混合溶剂、或甲醇与水的混合溶剂。
反应温度优选为室温至50℃。
反应时间为30分钟至12小时，优选为2小时。
[制备方法2]
例如可通过下列方法制备通式(I)所示的化合物(Ib)，其中R5表示被一个四唑基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基：
Figure BDA0003032670840000101
在上述[制备方法2]中的化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4、X1及X2如通式(I)及[制备方法1]中所定义；且L1为常用的用于四唑的保护基，例如三苯甲基或四氢吡喃基。
步骤B-1可以与[制备方法1]中的步骤A-1及A-2、或步骤A-3及A-4中相同的方式进行。化合物(7)为市售可得或可由本领域中已知的化合物容易地制备。
步骤B-2为对步骤B-1所获得的化合物(8)脱除用于四唑的保护基(L1)以产生化合物(Ib)的步骤。
只要该脱保护反应不影响化合物的其他部分，则对此步骤的脱保护反应没有特别限制。反应依据所使用的保护基而不同，且可根据常规方法进行，例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition,2007,JohnWiley&Sons,Inc.中所述的方法。优选地，L1为四氢吡喃基，且其脱保护反应可在酸性条件下进行。
所使用的溶剂的实例包括脂族烃、芳香烃、卤代烃、醚及水。所述溶剂优选为四氢呋喃、或甲醇与水的混合溶剂。
所使用的酸催化剂的实例包括无机酸、有机酸及有机磺酸。所述酸催化剂优选为盐酸。
反应温度优选为室温至50℃。
反应时间为1小时至12小时，优选为5小时。
[制备方法3]
例如可通过下列方法制备通式(I)所示的化合物(Ic)，其中R5表示C1-C6烷基氨基(其中烷基氨基任选地被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)：
Figure BDA0003032670840000111
在上述[制备方法3]中的化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4、R5、X1及Y2如通式(I)、[制备方法1]及[制备方法2]中所定义；R8为C1-C6烷基(其中所述烷基任选地被一个选自被保护的羧基及四唑基的基团取代)；且L2为常用的用于氨基的保护基。其实例包括叔丁氧羰基。
步骤C-1可以与[制备方法2]的步骤B-1中相同的方式进行。化合物(9)为市售可得或可由本领域中已知的化合物容易地制备。
步骤C-2为对步骤C-1所获得的化合物(10)脱除用于氨基的保护基(L2)以产生化合物(11)的步骤。
只要该脱保护反应不影响化合物的其他部分，则对此步骤的脱保护反应没有特别限制。反应依据所使用的保护基而不同，且可根据常规方法进行，例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition,2007,JohnWiley&Sons,Inc.中所述的方法。优选地，L2为叔丁氧羰基，且其脱保护反应可在酸性条件下进行。
所使用的溶剂的实例优选包括脂族烃、芳香烃、卤代烃及醚。所述溶剂更优选为二氯甲烷。
所使用的酸催化剂的实例优选包括无机酸、有机酸及有机磺酸。所述酸催化剂更优选为三氟乙酸或盐酸。
反应温度优选为0℃至室温。
反应时间优选为30分钟至5小时，更优选为2小时。
步骤C-3为将在步骤C-2所获得的化合物(11)脱保护以产生化合物(Ic)的步骤。此步骤可以与步骤A-5或步骤B-2中相同的方式进行。
当本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐用作药品时，该化合物或盐可单独给药(即，以初始形式(bulk))，或可作为例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂的适当的药学可接受的制剂而口服给药，或作为例如注射剂、栓剂或贴剂的适当的药学可接受的制剂而肠胃外给药(优选为口服)。
这些制剂是使用添加剂通过公知方法而制备的，所述添加剂例如赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂、注射用溶剂、油脂性基质(oleaginousbase)及水溶性基质。
赋形剂的实例可包括有机赋形剂及无机赋形剂。有机赋形剂的实例可包括：糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精及羧甲基淀粉；纤维素衍生物，例如结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙及内部交联的羧甲基纤维素钠；***胶；葡聚糖；及短梗霉聚糖(pullulan)。无机赋形剂的实例可包括：轻质无水硅酸及硅酸盐衍生物，例如合成硅酸铝及硅酸钙；磷酸盐，例如磷酸钙；及硫酸盐，例如硫酸钙。
黏合剂的实例可包括：以上所列的赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；及聚乙二醇。
崩解剂的实例可包括：以上所列的赋形剂；化学修饰淀粉或纤维素衍生物，例如交联羧甲基纤维素钠及羧甲基淀粉钠；及交联聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂的实例可包括：滑石；硬脂酸；硬脂酸金属盐，例如硬脂酸钙及硬脂酸镁；胶体二氧化硅；蜡，例如蜂蜡及鲸蜡；硼酸；二醇；D,L-亮氨酸；羧酸，例如反丁烯二酸及己二酸；羧酸钠盐，例如苯甲酸钠；硫酸盐，例如硫酸钠；月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠及月桂基硫酸镁；硅酸，例如硅酸酐及硅酸水合物；及作为赋形剂所列的淀粉衍生物。
乳化剂的实例可包括：胶体黏土，例如膨润土及硅酸镁铝；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠及硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵；及非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯及蔗糖脂肪酸酯。
稳定剂的实例可包括：对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯；醇类，例如氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇；苯扎氯铵；酚类，例如苯酚及甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；及山梨酸。
矫味剂的实例可包括常用的甜味剂、酸味剂及香料。
稀释剂的实例可包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化异硬脂醇、及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
注射用溶剂的实例可包括水、乙醇及甘油。
油脂性基质的实例可包括可可脂、甘油三月桂酸酯(laurin butter)、椰子油、棕榈仁油、山茶油、液体石蜡、白凡士林、纯羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇及鲸蜡醇。
水溶性基质的实例可包括甘油、聚乙二醇、乙醇及纯水。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分的剂量依病患的症状及年龄而不同。其用于口服给药的单次剂量以0.001mg/kg(优选为0.01mg/kg)作为下限值且以10mg/kg(优选为1mg/kg)作为上限值，且其用于肠胃外给药的单次剂量以0.001mg/kg(优选为0.01mg/kg)作为下限值且以10mg/kg(优选为1mg/kg)作为上限值，并且根据症状可向成人一日给药一次至六次。
本发明化合物可与用于前述疾病的多种治疗剂或预防剂中的任一种组合使用，本发明化合物对所述疾病可以是有效的。于此组合使用中，本发明化合物及药剂可被同时地、分开但连续地或以期望间隔给药。欲同时给药的制剂可被配制成为组合药物或配制成分开的制剂。
作为本发明化合物的联芳基衍生物或其药理学可接受的盐具有优异的TNAP抑制功效且用作下列疾病的治疗剂或预防剂：弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不良(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、CD73缺陷所致的动脉钙化(ACDC)、变形性关节病、骨关节炎、关节强直、特发性婴儿动脉钙化(IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤样钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、Keutel综合征、与慢性肾衰竭(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病及糖尿病性肾病)及继发性甲状旁腺增生有关的血管钙化、转移性钙化、钙过敏、颈长肌钙化性肌腱炎、进行性骨化性纤维结构不良(FOP)、钙化性主动脉狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化血管钙化、尿毒性动脉钙化病变(CUA)、川崎病、肥胖及老化所致的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、佩吉特氏病或腹膜钙化。此外，本发明化合物具有低毒性及优异的安全性，因此作为药物非常有用。
优选实施方案详述
在下文中会参考实施例更详细地描述本发明。然而，本发明的范围并非意图受限于此。
实施例中所述的化学结构式以游离形式表示对应化合物的化学结构。
实施例中柱色谱法的洗脱在薄层色谱法(TLC)观察下进行。于TLC观察中，MerckKGaA制备的硅胶60F254被用作TLC板；柱色谱法中被用作洗脱溶剂的溶剂被用作展开剂；并使用UV检测器或使用利用着色剂(例如，茚三酮着色溶液、茴香醛着色溶液、磷钼酸铵着色溶液、硝酸铈铵(CAM)着色溶液或碱性高锰酸盐着色溶液)的显色方法作为检测方法。使用亦为Merck KGaA制备的硅胶SK-85(230-400筛目)、Kanto Chemical Co.,Inc.制备的硅胶60N(40-50μm)或Fuji Silysia Chemical Ltd.制备的Chromatorex NH(200-350筛目)作为柱的硅胶。除了一般柱色谱法之外，亦适当使用Shoko Scientific Co.,Ltd.制备的自动色谱装置(Purif-α2或Purif-espoir2)、Yamazen Corp.制备的自动色谱装置(W-Prep 2XY)、Biotage Japan Ltd.制备的自动色谱装置(Isolera One)或Teledyne Isco,Inc.制备的自动色谱装置(CombiFlash Rf)。基于TLC观察来确定洗脱溶剂。
于实施例中，核磁共振(1H NMR)波谱是通过以四甲基硅烷作为标准所测定的化学位移δ值(ppm)表示。***模式(splitting pattern)以s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。质谱法(在下文中称为MS)是通过电子电离(EI)、电喷雾电离(ESI)、大气压力化学电离(APCI)、电喷雾大气压力化学电离(ES/APCI)或快速原子撞击(FAB)法进行。
于实施例的各步骤中，反应溶液及反应的调节于室温下进行，除非另有指明温度。
[实施例]
<实施例1>({3',5'-二氯-2'-[(吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)乙酸
<1-a>[(2'-氨基-3',5'-二氯[1,1'-联苯]-4-基)氧基]乙酸甲酯
在2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙酸甲酯(6.82g,23.3mmol)、2-溴-4,6-二氯-苯胺(7.03g,29.2mmol)及磷酸钾(12.4g,58.4mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(60mL)及水(15mL)中的溶液中，在氮气气氛下添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的复合物)(1.91g,2.33mmol)。随后，将混合物于90℃加热并搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下将溶剂馏除，随后将所获得的残余物用乙酸乙酯及水稀释。用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层依序用水及饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后在减压下将溶剂馏除以获得黏性固体。将此固体悬浮于二氯甲烷，经硅藻土(Celite)滤除不溶物质。在减压下馏除滤液中的溶剂以获得呈黏性油状物的粗产物。将此油状物通过硅胶柱色谱法纯化[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝89/11-68/32(V/V))]以获得固体。通过过滤收集此固体并用二异丙醚洗涤，以获得呈固体的标题化合物(3.55g,10.9mmol,47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(3H,s),4.12(2H,br s),4.69(2H,s),6.98-7.00(3H,m),7.24(1H,d,J＝2.4Hz),7.31-7.37(2H,m).
<1-b>({3',5'-二氯-2'-[(吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)乙酸甲酯
向2-[4-(2-氨基-3,5-二氯-苯基)苯氧基]乙酸甲酯(200mg,0.613mmol)在吡啶(1.5mL,19.1mmol)中的溶液中添加溶于少量二氯甲烷的吡啶-3-磺酰氯(109mg,0.613mmol)，并将混合物于室温搅拌15分钟，然后于60℃加热并搅拌1小时。随后，将温度升高至70℃，并将反应混合物加热并搅拌1小时。向其中进一步添加吡啶-3-磺酰氯(111mg,0.613mmol)。将温度升高至90℃，并将混合物加热并搅拌1小时。向其中再次进一步添加吡啶-3-磺酰氯(232mg,1.23mmol)，并将混合物于上述相同温度加热并搅拌1小时。冷却至室温后，在减压下将溶剂馏除，所获得的残余物经硅胶柱色谱法纯化[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝29/71-8/92(V/V))]，然后经反相硅胶柱色谱法进一步纯化[洗脱溶剂：水/乙腈＝80/20-10/90(V/V))]，以获得非晶型形式的标题化合物(57.7mg,0.123mmol,20.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.85(3H,s),4.65(2H,s),6.41(1H,s),6.72-6.77(2H,m),7.13-7.17(2H,m),7.22(1H,d,J＝2.4Hz),7.24-7.28(1H,m),7.42(1H,d,J＝2.4Hz),7.62-7.67(1H,m),8.66-8.70(2H,m).
LCMS(ES)：m/z 466.0[M+H]+.
<1-c>({3',5'-二氯-2'-[(吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)乙酸
向({3',5'-二氯-2'-[(吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)乙酸甲酯(56.2mg,0.120mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中添加1mol/L氢氧化钠溶液(1mL,1.0mmol)，并将混合物于室温搅拌1小时。在减压下将溶剂馏除，并将所获得的残余物用水稀释，之后添加1mol/L盐酸(1mL,1.0mmol)。通过过滤收集沉淀的固体，用水及二异丙醚洗涤，然后在减压下干燥以获得呈固体的标题化合物(30.5mg,0.0673mmol,56％)。
<实施例2>2-({3',5'-二氯-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<2-a>2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙酸乙酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.00g,4.54mmol)在乙腈(9mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.37g,7.27mmol)，并搅拌混合物。随后，向其中添加2-溴异丁酸乙酯(1.33g,6.82mmol)，并将混合物加热以回流9小时。冷却至室温后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并将有机层依序用水及饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将干燥剂滤除，然后在减压下将溶剂馏除。将所获得的残余物经硅胶柱色谱法纯化[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20(V/V))]，以获得呈黏性油状物的标题化合物(830mg,2.48mmol,55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H,t,J＝7.0Hz),1.33(12H,s),1.62(6H,s),4.22(2H,q,J＝7.1Hz),6.78-6.82(2H,m),7.65-7.72(2H,m).
<2-b>2-[(2'-氨基-3',5'-二氯[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-2-甲基丙酸乙酯
以与实施例(1-a)相同的方式，使用实施例(2-a)所获得的2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙酸乙酯(828mg,2.48mmol)及2-溴-4,6-二氯-苯胺(748mg,3.10mmol)，获得呈油状物的标题化合物(794mg,2.16mmol,87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H,t,J＝7.3Hz),1.64(6H,s),4.12(2H,br s),4.27(2H,q,J＝7.1Hz),6.89-6.94(2H,m),6.99(1H,d,J＝2.4Hz),7.23-7.30(3H,m).
LCMS(ES)：m/z 368[M+H]+.
<2-c>2-({3',5'-二氯-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯
以与实施例(1-b)相同的方式，使用实施例(2-b)所获得的2-[(2'-氨基-3',5'-二氯[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-2-甲基丙酸乙酯(207mg,0.562mmol)及5-甲基吡啶-3-磺酰氯(253mg,1.32mmol)，获得呈固体的标题化合物(52.7mg,0.101mmol,18％)。
LCMS(ES)：m/z 368[M+H]+.
<2-d>2-({3',5'-二氯-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
以与实施例(1-c)相同的方式，使用实施例(2-c)所获得的2-({3',5'-二氯-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯(52.5mg,0.100mmol)，获得呈固体的标题化合物(38.9mg,0.0785mmol,78％)。
<实施例3>2-({5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<3-a>2-[(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-2-甲基丙酸乙酯
以与实施例(1-a)相同的方式，使用实施例(2-a)所获得的2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙酸乙酯(522mg,1.57mmol)及2-溴-4-氯-6-氟-苯胺(321mg,1.43mmol)，获得呈固体的标题化合物(467mg,1.33mmol,93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H,t,J＝7.0Hz),1.64(6H,s),3.78(2H,br s),4.27(2H,q,J＝7.1Hz),6.89-6.94(3H,m),6.99(1H,dd,J＝10.3,2.4Hz),7.28-7.32(2H,m).
LCMS(ES)：m/z 352[M+H]+.
<3-b>2-({5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯
以与实施例(1-b)相同的方式，使用实施例(3-a)所获得的2-[(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-2-甲基丙酸乙酯(151mg,0.429mmol)及5-甲基吡啶-3-磺酰氯(98.2mg,0.512mmol)，获得呈黏性油状物的标题化合物(72.6mg,0.101mmol,33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H,t,J＝7.0Hz),1.64(6H,s),2.36(3H,s),4.26(2H,q,J＝7.1Hz),6.22(1H,br s),6.77-6.82(2H,m),7.06-7.14(4H,m),7.63-7.65(1H,br m),8.56(1H,d,J＝1.2Hz),8.63(1H,d,J＝1.8Hz).
LC-MS(ES)：m/z 507[M+H]+.
<3-c>2-({5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
以与实施例(1-c)相同的方式，使用实施例(3-b)所获得的2-({5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯(71.1mg,0.140mmol)，获得呈固体的标题化合物(62.8mg,0.131mmol,93％)。
<实施例4>3-{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}丙酸
<4-a>3-(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)丙酸乙酯
以与实施例(1-a)相同的方式，使用2-溴-4-氯-6-氟苯胺(620mg,2.76mmol)及[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸(680mg,3.04mmol)，获得呈油状物的标题化合物(690mg,2.14mmol,77.6％)。
LCMS(ES)：m/z 322[M+H]+.
<4-b>3-{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}丙酸乙酯
以与实施例(1-b)相同的方式，使用实施例(4-a)所获得的3-(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)丙酸乙酯(170mg,0.528mmol)及5-甲基吡啶-3-磺酰氯(101mg,0.528mmol)，获得呈油状物的标题化合物(105mg,0.220mmol,41.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H,t,J＝7.1Hz),2.34(3H,s),2.65(2H,t,J＝7.6Hz),2.97(2H,t,J＝7.8Hz),4.17(2H,q,J＝7.0Hz),6.35(1H,s),7.10(1H,dd,J＝2.4,1.5Hz),7.17-7.13(3H,m),7.19(2H,d,J＝7.8Hz),7.65(1H,s),8.54(1H,d,J＝1.5Hz),8.60(1H,d,J＝2.0Hz).
LCMS(ES)：m/z 477[M+H]+.
<4-c>3-{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}丙酸
以与实施例(1-c)相同的方式，使用实施例(4-b)所获得的3-{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}丙酸乙酯(105mg,0.220mmol)，获得呈固体的标题化合物(90mg,0.200mmol,91.1％)。
<实施例5>N-{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}甘氨酸
<5-a>N-(叔丁氧羰基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甘氨酸乙酯
向N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氨甲酸叔丁酯(1.0g,3.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.1g,6.3mmol)及碘乙酸乙酯(0.45ml,3.8mmol)，并将混合物于室温搅拌16小时。浓缩反应溶液，并向所获得的残余物中添加二氯甲烷。滤除沉淀的固体。再次浓缩母液，并将所获得的残余物经硅胶柱色谱法纯化[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(V/V))]，以获得呈油状物的标题化合物(2.14g,3.26mmol,66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H,t,J＝7.1Hz),1.34(12H,s),1.44(9H,s),4.22(2H,q,J＝7.1Hz),4.30(2H,s),7.27-7.31(2H,m),7.77(2H,d,J＝8.3Hz).
LCMS(ES)：m/z 306[M+H-BOC]+.
<5-b>N-(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸乙酯
以与实施例(1-a)相同的方式，使用实施例(5-a)所获得的N-(叔丁氧羰基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甘氨酸乙酯(1.15g,2.51mmol)及2-溴-4-氯-6-氟苯胺(470mg,2.09mmol)，获得呈油状物的标题化合物(665mg,1.57mmol,75.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H,t,J＝7.1Hz),1.50(9H,s),3.83(2H,s),4.27(2H,q,J＝7.2Hz),4.33(2H,s),6.93(1H,s),7.03(1H,dd,J＝10.3,2.4Hz),7.36-7.48(4H,m).
LCMS(ES)：m/z 323[M+H-BOC]+.
<5-c>N-(叔丁氧羰基)-N-{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}甘氨酸乙酯
以与实施例(1-b)相同的方式，使用实施例(5-b)所获得的N-(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸乙酯(175mg,0.414mmol)，获得呈油状物的标题化合物(91mg,0.157mmol,38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H,t,J＝7.1Hz),1.49(9H,s),2.37(3H,s),4.28(2H,q,J＝7.0Hz),4.34(2H,s),6.28(1H,s),7.11(1H,s),7.14(1H,dd,J＝9.3,2.4Hz),7.21(2H,d,J＝8.8Hz),7.32(2H,d,J＝8.3Hz),7.72(1H,s),8.55(1H,s),8.59(1H,d,J＝2.0Hz).
LCMS(ES)：m/z 578[M+H]+.
<5-d>N-{5'-氯-3′-氟-2′-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1′-联苯]-4-基}甘氨酸乙酯
将实施例(5-c)所获得的N-(叔丁氧羰基)-N-{5′-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}甘氨酸乙酯(91mg,0.157mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。于室温下向溶液中添加三氟乙酸(2mL)，并将混合物搅拌12小时。向反应溶液中添加碳酸氢钠饱和水溶液，随后用二氯甲烷及乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并将所获得的残余物经硅胶柱色谱法纯化[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝70/30-0/100(V/V))]，以获得呈油状物的标题化合物(48mg,0.075mmol,64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H,t,J＝7.1Hz),2.32(3H,s),3.91(2H,s),4.29(2H,q,J＝7.2Hz),6.31-6.38(1H,m),6.52(2H,dd,J＝6.3,2.0Hz),7.03(2H,dd,J＝6.3,2.0Hz),7.11-7.06(2H,m),7.62(1H,s),8.52(1H,s),8.62(1H,s).
LCMS(ES)：m/z 478[M+H]+.
<5-e>N-{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1′-联苯]-4-基}甘氨酸
以与实施例(1-c)相同的方式，使用实施例(5-d)所获得的N-{5′-氯-3'-氟-2′-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}甘氨酸乙酯(48mg,0.10mmol)，获得呈固体的标题化合物(28mg,0.062mmol,62％)。
<实施例6>N-{5-氯-3-氟-4'-[(2H-四唑-5-基)甲氧基][1,1'-联苯]-2-基}-5-甲基吡啶-3-磺酰胺
<6-a>2-(噁烷-2-基)-5-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲基}-2H-四唑
将5-氯甲基-1H-四唑(1.1g,8.44mmol)溶于丙酮(20mL)。向该溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(1.2ml,12.7mmol)及对甲苯磺酸吡啶鎓(52mg,0.169mmol)，并将混合物于50℃搅拌7小时。将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.3g,5.91mmol)及碳酸铯(6.6g,21.1mmol)添加至反应溶液中，并将混合物于60℃搅拌3小时。滤除反应溶液中的不溶物，并浓缩母液。将所获得的残余物经硅胶柱色谱法纯化[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(V/V))]，以获得呈油状物的标题化合物(2.14g,3.26mmol,66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(12H,s),1.69-1.82(3H,m),2.10-2.21(2H,m),2.37-2.49(1H,m),3.84-3.76(1H,m),4.02-3.95(1H,m),5.37(2H,s),6.01-6.05(1H,m),7.03(2H,d,J＝8.6Hz),7.76(2H,d,J＝8.6Hz).
LCMS(ES)：m/z 303[M+H-THP]+.
<6-b>5-氯-3-氟-4′-{[2-(噁烷-2-基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}[1,1′-联苯]-2-胺
以与实施例(1-a)相同的方式，使用实施例(6-a)所获得的2-(噁烷-2-基)-5-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲基}-2H-四唑(2.14g,5.54mmol)，获得呈油状物的标题化合物(790mg,1.96mmol,35.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.82(3H,m),2.22-2.11(2H,m),2.41-2.50(1H,m),3.75-3.84(3H,m),4.00-4.03(1H,m),5.40(2H,s),6.06(1H,dd,J＝7.8,2.9Hz),6.91(1H,t,J＝1.7Hz),7.00(1H,dd,J＝10.3,2.4Hz),7.13(2H,dt,J＝9.3,2.6Hz),7.37(2H,dt,J＝9.3,2.6Hz).
<6-c>N-(5-氯-3-氟-4′-{[2-(噁烷-2-基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}[1,1'-联苯]-2-基)-5-甲基吡啶-3-磺酰胺及N-(5-氯-3-氟-4'-{[2-(噁烷-2-基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}[1,1′-联苯]-2-基)-5-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-磺酰基)吡啶-3-磺酰胺
以与实施例(1-b)相同的方式，使用实施例(6-b)所获得的5-氯-3-氟-4′-{[2-(噁烷-2-基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}[1,1′-联苯]-2-胺(460mg,1.14mmol)，获得呈油状物的两种标题化合物的混合物(584mg)。
LCMS(ES)：m/z 559[M+H]+,715[M+H]+.
<6-d>N-{5-氯-3-氟-4'-[(2H-四唑-5-基)甲氧基][1,1'-联苯]-2-基}-5-甲基吡啶-3-磺酰胺
将实施例(6-c)所获得的N-(5-氯-3-氟-4′-{[2-(噁烷-2-基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}[1,1′-联苯]-2-基)-5-甲基吡啶-3-磺酰胺及N-(5-氯-3-氟-4′-{[2-(噁烷-2-基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}[1,1'-联苯]-2-基)-5-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-磺酰基)吡啶-3-磺酰胺的混合物(584mg)溶于甲醇(5mL)及四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中。向该溶液中添加1mol/L氢氧化钠溶液(2.0ml,2.0mmol)，并将混合物于室温搅拌4小时。将1mol/L盐酸(4.0ml,4.0mmol)添加至反应溶液，并将混合物于50℃搅拌2小时。通过添加1mol/L氢氧化钠溶液(2.0ml,2.0mmol)中和反应溶液，之后用二氯甲烷及乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，并将所获得的残余物经反相硅胶柱色谱法纯化[洗脱溶剂：水/乙腈＝80/20-10/90(V/V))]，以获得呈固体的标题化合物(270mg,0.569mmol,两步收率50.0％)。
<实施例7>2-({5'-氯-2′-[(5-乙基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3′-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<7-a>2-({5′-氯-2′-[(5-乙基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯
以与实施例(1-b)相同的方式，使用实施例(3-a)所获得的2-[(2'-氨基-5′-氯-3′-氟[1,1′-联苯]-4-基)氧基]-2-甲基丙酸乙酯(130mg,0.370mmol)及5-乙基吡啶-3-磺酰氯(120mg,0.480mmol)，获得呈固体的标题化合物(100mg,0.192mmol,51.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,t,J＝7.8Hz),1.28(3H,t,J＝6.8Hz),1.64(6H,s),2.70(2H,q,J＝7.6Hz),4.27(2H,q,J＝7.2Hz),6.21(1H,s),6.82(2H,d,J＝8.8Hz),7.12-7.08(2H,m),7.13(2H,d,J＝8.8Hz),7.72(1H,s),8.59(1H,d,J＝2.0Hz),8.66(1H,d,J＝2.4Hz).
LCMS(ES)：m/z 521[M+H]+.
<7-b>2-({5′-氯-2'-[(5-乙基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
以与实施例(1-c)相同的方式，使用实施例(7-a)所获得的2-({5′-氯-2′-[(5-乙基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3′-氟[1,1′-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg,0.191mmol)，获得呈固体的标题化合物(55mg,0.112mmol,58.1％)。
<实施例8>2-({5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<8-a>2-({5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将实施例(3-a)所获得的2-[(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-2-甲基丙酸乙酯(11.7g,33.3mmol)溶于吡啶(12mL)，并将反应溶液加热至70℃。然后经1小时向其中逐滴添加4,5-二甲基吡啶-3-磺酰氯(10.3g,50.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将混合物于70℃搅拌2小时。向反应溶液中添加水，之后用二氯甲烷萃取。将萃取物用硅胶柱色谱法纯化[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V))]，以获得呈固体的标题化合物(5.33g,10.2mmol,30.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H,q,J＝6.5Hz),1.63(6H,s),2.27(3H,s),2.36(3H,s),4.26(2H,q,J＝7.0Hz),6.22(1H,s),6.75(2H,d,J＝8.8Hz),7.06-7.01(3H,m),7.11(1H,dd,J＝9.3,2.4Hz),8.44(1H,s),8.67(1H,s).
LCMS(ES)：m/z 521[M+H]+.
<8-b>2-({5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
以与实施例(1-c)相同的方式，使用实施例(8-a)所获得的2-({5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯(156mg,0.299mmol)，获得呈固体的标题化合物(132mg,0.268mmol,89.4％)。
<实施例9>2-({5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸钾
将实施例8所获得的2-({5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸(101mg,0.205mmol)溶于乙醇(2mL)。向该溶液中添加0.5mol/l的氢氧化钾在乙醇(0.410ml,0.205mmol)中的溶液，并将混合物于室温搅拌20分钟。浓缩反应溶液，并向所获得的残余物中添加***。通过过滤收集沉淀的固体，然后在减压下于50℃干燥以获得呈固体的标题化合物(90.0mg,0.169mmol,82.7％)。
<实施例10>2-({5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸钠
将实施例8中所获得的2-({5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸(101mg,0.205mmol)溶于乙醇(2mL)。向该溶液中添加2mol/L氢氧化钠溶液(0.103ml,0.205mmol)，并将混合物于室温搅拌20分钟。浓缩反应溶液，并将***添加至所获得的残余物。通过过滤收集沉淀的固体，然后在减压下于50℃干燥以获得呈固体的标题化合物(92.0mg,0.179mmol,87.2％)。
<实施例11>{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}乙酸
<11-a>(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)乙酸乙酯
以与实施例(1-a)相同的方式，使用2-溴-4-氯-6-氟苯胺(1.00g,4.46mmol,1.0g)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(1.56g,5.35mmol)，获得呈油状物的标题化合物(1.15g,3.74mmol,83.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H,t,J＝7.3Hz),3.66(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),6.92(1H,dd,J＝2.4,1.5Hz),7.01(1H,dd,J＝10.7,2.4Hz),7.39(4H,s).
<11-b>{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}乙酸乙酯
以与实施例(1-b)相同的方式，使用实施例(11-a)所获得的(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)乙酸乙酯(240mg,0.780mmol)及5-甲基吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(180mg,0.936mmol)，获得呈油状物的标题化合物(153mg,0.331mmol,42.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H,t,J＝7.1Hz),2.33(3H,s),3.64(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),6.34(1H,br s),7.11-7.15(2H,m),7.20(2H,dt,J＝8.3,1.7Hz),7.28(2H,d,J＝7.8Hz),7.66(1H,s),8.54(1H,s),8.61(1H,d,J＝1.5Hz).
LCMS(ES)：m/z 463[M+H]+.
<11-c>{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}乙酸
以与实施例(1-c)相同的方式，使用实施例(11-b)所获得的{5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}乙酸乙酯(144mg,0.311mmol)，获得呈固体的标题化合物(118mg,0.271mmol,87.2％)。
<实施例12>{5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}乙酸
<12-a>{5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}乙酸乙酯
以与实施例(1-b)相同的方式，使用实施例(11-a)所获得的(2'-氨基-5'-氯-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基)乙酸乙酯(160mg,33.3mmol)，获得呈固体的标题化合物(170mg,0.356mmol,68.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H,t,J＝7.3Hz),2.23(3H,s),2.35(3H,s),3.62(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),6.31(1H,br s),7.05(1H,t,J＝1.7Hz),7.11-7.15(3H,m),7.23(2H,d,J＝8.3Hz),8.42(1H,s),8.66(1H,s).
LCMS(ES)：m/z 477[M+H]+.
<12-b>{5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}乙酸
以与实施例(1-c)相同的方式，使用实施例(12-a)所获得的{5'-氯-2'-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}乙酸乙酯(170mg,0.356mmol)，获得呈固体的标题化合物(120mg,0.267mmol,75.0％)。
根据上述制备方法制备下列化合物。
<实施例13>2-({3',5'-二氯-2'-[(吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)丙酸
<实施例14>2-({3',5'-二氯-2'-[(吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<实施例15>({3',5'-二氯-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)乙酸
<实施例16>({5'-氯-3'-氟-2'-[(吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)乙酸
<实施例17>({5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)乙酸
<实施例18>2-({5'-氯-3'-氟-2'-[(5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<实施例19>2-({3',5'-二氯-2'-[(5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)丙酸
<实施例20>{3',5'-二氯-2'-[(5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}(二氟)乙酸
<实施例21>N-[3,5-二氯-3'-氟-4'-(甲磺酰基)[1,1'-联苯]-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
<实施例22>{3',5'-二氯-2'-[(5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}乙酸
<实施例23>2-({5'-氯-3'-氟-2'-[(4-甲基嘧啶-5-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<实施例24>2-({5'-氯-2'-[(4-乙基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<实施例25>2-({5'-氯-3'-氟-2'-[(4-甲氧基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<实施例26>2-{[5'-氯-3'-氟-2'-({5-[(丙-2-基)氧基]吡啶-3-磺酰基}氨基)[1,1'-联苯]-4-基]氧基}-2-甲基丙酸
<实施例27>2-({5'-氯-3,3'-二氟-2'-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}氧基)-2-甲基丙酸
<实施例28>2-[(5'-氯-3'-氟-2'-{[5-(甲磺酰基)吡啶-3-磺酰基]氨基}[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-2-甲基丙酸
<实施例29>3-{5'-氯-2'-[(5-乙基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3'-氟[1,1'-联苯]-4-基}丙酸
<实施例30>3-[5'-氯-3'-氟-2'-({5-[(丙-2-基)氧基]吡啶-3-磺酰基}氨基)[1,1′-联苯]-4-基]丙酸
<实施例31>3-{5′-氯-2′-[(4,5-二甲基吡啶-3-磺酰基)氨基]-3′-氟[1,1′-联苯]-4-基}丙酸
<实施例32>2-{5'-氯-3'-氟-2′-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1'-联苯]-4-基}丙酸
<实施例33>2-{5'-氯-3′-氟-2′-[(5-甲基吡啶-3-磺酰基)氨基][1,1′-联苯]-4-基}丁酸
在下文中，会显示实施例1至33中所述的化合物的物理化学数据及游离形式的对应化合物的化学结构。在实施例中显示为盐的化合物作为盐而制备。
(表1)
Figure BDA0003032670840000201
Figure BDA0003032670840000211
Figure BDA0003032670840000221
Figure BDA0003032670840000231
Figure BDA0003032670840000241
Figure BDA0003032670840000251
Figure BDA0003032670840000261
Figure BDA0003032670840000271
Figure BDA0003032670840000281
<试验例>
(试验例1)TNAP活性抑制试验
使用Lipofectamine LTX&Plus试剂(Invitrogen Corp.)，用人类TNAP(OriGeneTechnologies,Inc.)转染COS1细胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)。于次日，将培养基用新鲜培养基替换，并将细胞于孵育箱中培养3日。3日后，收集培养上清液，并通过使用Amicon 14,104cut(Merck Millipore)于5000G离心30分钟而浓缩。用5L的50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20μM ZnCl2将经浓缩的培养上清液透析二次并将其用作酶源(酶溶液)。用Milli-Q水将底物pNPP(ProteoChem Inc.)调节至3.1mM，并以最终浓度1体积％向其中添加各测试化合物的溶液或DMSO，所述各测试化合物的溶液是通过将各测试化合物以5倍公比从100μM连续稀释6次溶解于二甲基亚砜(DMSO；Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)而获得的。将用分析缓冲液(200mM Tris/2mM MgCl2/0.04mM ZnCl2/0.01％Tween 20)调节为2μg/mL的酶溶液添加到相同量的底物溶液中，并于室温培养60分钟。然后，使用酶标仪(model plus 384，Molecular Devices,LLC)测量吸光度(ABS：405nm)，并计算所产生的对硝基苯酚的浓度。基于各测试化合物抑制50％的对硝基苯酚生成的IC50浓度来评估测试化合物对人类TNAP活性的抑制作用。
结果显示于表2。
(表2)
Figure BDA0003032670840000282
Figure BDA0003032670840000291
本发明化合物表现出优异的对人类TNAP活性的抑制作用，且可用作用于治疗或预防异位钙化等的药物。
(试验例2)TNAP活性的特异性抑制试验
使用Lipofectamine LTX&Plus试剂(Invitrogen Corp.)，将COS1细胞(DS PharmaBiomedical Co.,Ltd.)用人类IAP(小肠碱性磷酸酶，购自OriGene Technologies,Inc.)或人类PLAP(胎盘碱性磷酸酶，购自OriGene Technologies,Inc.)转染。于次日，将培养基用新鲜培养基替换，并将细胞于孵育箱中培养3日。3日后，收集培养上清液，并通过使用Amicon 14,104cut(Merck Millipore)于5000G离心30分钟而浓缩。用5L的50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20μM ZnCl2将经浓缩的培养上清液透析二次并将其用作酶源(酶溶液)。用Milli-Q水将底物pNPP(ProteoChem Inc.)调节至3.1mM，并以最终浓度1体积％向其中添加各测试化合物的溶液或DMSO，所述各测试化合物的溶液是通过将测试化合物以5倍公比从100μM连续稀释6次溶解于二甲基亚砜(DMSO；Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)而获得的。将用分析缓冲液(200mM Tris/2mM MgCl2/0.04mM ZnCl2/0.01％Tween 20)调节为2μg/mL的人类IAP或人类PLAP的酶溶液添加到相同量的底物溶液中，并于室温培养60分钟。然后，使用酶标仪(model plus 384，Molecular Devices,LLC)测量吸光度(ABS：405nm)，并计算所产生的对硝基苯酚的浓度。基于各测试化合物抑制50％的对硝基苯酚生成的IC50浓度来评估测试化合物对人类IAP或PLAP活性的抑制作用。
本发明化合物表现出优异的对TNAP活性的特异性抑制作用，且可用作用于治疗或预防异位钙化等的药物。
(试验例3)在B6小鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)中的血浆TNAP活性抑制试验
使用经肝素处理的血细胞比容毛细管(hematocrit capillary tube)(EMMeister Hematocrit Capillary Tube，AS ONE Corp.)从尾静脉采血(作为化合物给药前的样品)后，将悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(将购自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.的粉末用Otsuka蒸馏水调节至0.5％)中的各测试化合物口服给药至小鼠(0.3mg/kg)。在给药后1、2、4、6及24小时，使用经肝素处理的血细胞比容毛细管从尾静脉收集血液以获得血浆样品。将血浆样品添加至分析缓冲液(1M Tris、1M MgCl2、20mM ZnCl2及水，pH7.5)，并将混合物静置5分钟。然后，测量405nm下的吸光度并用作空白。将底物pNPP添加至血浆样品，并于室温孵育180分钟。然后，使用酶标仪(model plus 384，Molecular Devices,LLC)测量吸光度(ABS：405nm)，并计算所产生的对硝基苯酚的浓度。从所有测量值减去空白以计算在每个时间点的TNAP活性，将化合物给药前的样品的TNAP活性定义为100％。
通过将测试化合物给药后0至6小时之6小时的血浆ALP(含TNAP 80-90％)活性的平均抑制作用，来评估测试化合物的药理效应。其根据下式计算：100-((在0小时的血浆ALP活性+在1小时的血浆ALP活性)*1/2+(在1小时的血浆ALP活性+在2小时的血浆ALP活性)*1/2+(在2小时的血浆ALP活性+在4小时的血浆ALP活性)*2/2+(在4小时的血浆ALP活性+在6小时的血浆ALP活性)*2/2)/6。
结果显示于表3。
(表3)
Figure BDA0003032670840000301
本发明化合物表现出优异的体内TNAP抑制效应，且可用作用于治疗或预防异位钙化等的药物。
(试验例4)在维生素D诱导的钙化模型中的体内抗钙化试验
向DBA/2小鼠(雄性，使用时6周龄，Charles River Laboratories Japan,Inc.)提供含有各测试化合物的粉末饲料(FR-2粉末饲料，Funabashi Farm Co.,Ltd.)。自次日起持续3日，腹膜内给药3.75mg/kg的胆钙化醇(cholecalciferol)(Sigma-Aldrich Corp.)。最终的胆钙化醇给药后七日，将动物处死，并对胸大动脉及肾脏采样。将组织样品冷冻干燥(冷冻干燥机，FRD-50M，Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然后，将10％甲酸(将购自Kishida Chemical Co.,Ltd.的未稀释溶液用Milli-Q水调节至10％)添加至各组织样品，然后使用QIAGEN Retsch MM300 Tissue Lyser(Qiagen N.V.)将其均质化。将均质物离心，并使用上清液作为样品。使用钙分析试剂盒(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，以吸光度(ABS612nm，酶标仪，model plus 384，Molecular Devices,LLC)测量样品中的钙浓度以计算组织中的钙量。
(试验例5)在肾切除小鼠中的体内抗钙化试验
5/6肾切除的DBA/2小鼠(雄性，8周龄)购自CLEA Japan,Inc.。向个小鼠大量给与1.2％高磷饮食(Oriental Yeast Co.,Ltd.)。将悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(将购自WakoPure Chemical Industries,Ltd.的粉末用Otsuka蒸馏水调节至0.5％)中的各测试化合物向小鼠口服给药。三个月后，将动物处死，并采样肾脏。将组织样品冷冻干燥(冷冻干燥机，FRD-50M，Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然后，将10％甲酸(将购自KishidaChemical Co.,Ltd.的未稀释溶液用Milli-Q水调节至10％)添加至组织样品中，然后使用QIAGEN Retsch MM300 Tissue Lyser(Qiagen N.V.)均质化。将均质物离心，并使用上清液作为样品。使用钙分析试剂盒(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以吸光度(ABS612nm，酶标仪，model plus 384，Molecular Devices,LLC)测量样品中的钙浓度，以计算组织中的钙量。
(试验例6)药代动力学试验
药代动力学试验可根据药效学领域所公知的方法进行。
将各测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中。将所获得的悬浮液以适当范围内的剂量(例如，0.01mg/kg至10mg/kg)口服给药至通常用于药代动力学试验的动物(例如小鼠、大鼠、犬或食蟹猴)。并且将测试化合物溶于盐水。将所获得的溶液以适当范围内的剂量(例如，0.1mg/kg至10mg/kg)静脉内(例如通过尾静脉、头静脉或隐静脉)给药至通常用于药代动力学试验的动物(例如小鼠、大鼠、犬或食蟹猴)。在从给药起指定时间(例如，0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小时)后，从适当的血液采集部位(例如颈静脉、头静脉或隐静脉)收集血液。将获得的血液离心以制备血浆样品。通过使用液相色谱法-质谱仪(LC-MS/MS)的定量分析，测量包含于血浆样品中的测试化合物的浓度。
基于最大血浆浓度(Cmax)、血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清除率(CL)及生物利用度来评估测试化合物的药代动力学，并使用软件(Phoenix等)分析。Cmax表示口服给药测试化合物的最大血浆浓度。根据梯形法则(trapezium rule)从自测试化合物给药开始的时间直至测试化合物可定量的最终时间的测试化合物的血浆浓度计算AUC。根据下式计算生物利用度：[(口服给药后的AUC/口服给药的剂量)/(静脉给药后的AUC/静脉给药的剂量)]。
本发明化合物表现出优异的药代动力学(Cmax、AUC、CL或生物利用度)，且可用作药物(特别是用于治疗或预防异位钙化的药物)。
<制剂例>
Figure BDA0003032670840000311
将具有上述配方的粉末混合并通过60目筛来过筛。然后，将此粉末置入明胶胶囊壳中以制备胶囊剂。
Figure BDA0003032670840000321
将具有上述配方的粉末混合，使用玉米淀粉糊颗粒化并干燥，随后在压片机中压制以制备片剂(各200mg)。若需要，此片剂可被包衣。
本发明的通式(I)所示的新颖的联芳基衍生物或其药理学可接受的盐具有优异的TNAP抑制效应且可用作药品。

Claims (23)

1.式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐，
Figure FDA0003032670830000011
其中
X1表示氮原子或CR9，
R1表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，
R2表示卤素原子，
R3表示氢原子或卤素原子，
R4表示氢原子或卤素原子，
R5表示C1-C3烷基磺酰基、C1-C6烷基(其中所述烷基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)、C1-C6卤代烷基(其中所述卤代烷基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)、C1-C6烷氧基(其中所述烷氧基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)或C1-C6烷基氨基(其中所述烷基氨基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)，且
R9表示氢原子、卤素原子、C1-C3烷基磺酰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
2.式(II)所示的化合物或其药理学可接受的盐，
Figure FDA0003032670830000012
其中
R1表示氢原子或C1-C3烷基，
R2表示卤素原子，
R3表示卤素原子，
R5表示C1-C6烷基(其中所述烷基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)、C1-C6烷氧基(其中所述烷氧基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)或C1-C6烷基氨基(其中所述烷基氨基被一个选自C1-C3烷基磺酰基、羧基及四唑基的基团取代)，且
R9表示C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
3.式(III)所示的化合物或其药理学可接受的盐，
Figure FDA0003032670830000021
其中
R1表示氢原子、甲基或乙基，
R2表示氟原子或氯原子，
R3表示卤素原子，且
R5表示被一个羧基取代的C1-C6烷基或被一个羧基取代的C1-C6烷氧基。
4.下式所示的化合物或其药理学可接受的盐，
Figure FDA0003032670830000022
5.下式所示的化合物或其药理学可接受的盐，
Figure FDA0003032670830000031
6.下式所示的化合物或其药理学可接受的盐，
Figure FDA0003032670830000032
7.下式所示的化合物或其药理学可接受的盐，
Figure FDA0003032670830000033
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述药理学可接受的盐为钠盐或钾盐。
9.药物组合物，其包含如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗或预防异位钙化。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗或预防弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)或主动脉狭窄。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗或预防弹性假黄色瘤(PXE)。
13.TNAP抑制剂，其包含如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分。
14.在个体中抑制TNAP的方法，其包括向有此需要的个体给药药理学有效量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐。
15.预防或治疗异位钙化的方法，其包括向有此需要的个体给药药理学有效量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐。
16.预防或治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)及主动脉狭窄，所述方法包括向有此需要的个体给药药理学有效量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病症为弹性假黄色瘤(PXE)。
18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述个体为人类。
19.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐用于制备药物组合物的用途。
20.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐，其用于在个体中抑制TNAP。
21.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐，其用于治疗异位钙化。
22.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐，其用于治疗选自弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)及主动脉狭窄的疾病或病症。
23.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学可接受的盐，其用于治疗弹性假黄色瘤(PXE)。
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