CN112888479A - 用于治疗病态状况的芳香型分子 - Google Patents

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V·莱因穆勒
R·马蒂
O·瓦涅里斯
J·B·瓜尔蒂耶罗蒂
V·库珀斯
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Abstract

本发明包含新型芳香型分子，其可在人和兽医学中用于治疗病态状况，诸如癌症、皮肤病、肌肉病症，和免疫***相关病症，诸如包括血液***在内的造血***的病症。

Description

用于治疗病态状况的芳香型分子
本发明涉及新型化合物及其在人类和兽医学中作为治疗剂的用途。本发明的化合物可用于治疗病理状况，包括癌症、皮肤病症、肌肉病症、肺病症、造血***病症，包括血液***和免疫***相关病症。
发明内容
本发明涵盖对人和动物来源的细胞显示显著生物活性的新型分子。据发现，相应的化合物影响癌细胞和原发性非癌细胞的生长和存活。特别地，鉴定出了能够完全或部分抑制细胞生长或导致细胞死亡的分子。此外，发现一些化合物影响细胞信号传导途径，特别是Notch信号传导途径。发现相应的分子增强Notch信号传导途径。
因此，本发明涉及本文定义的具有抗增殖活性的化合物，其可用于治疗人和兽医学中的良性和恶性过度增殖性病症。具体而言，本发明涉及本文定义的用于在人和兽医学中治疗以下病症的化合物：造血***病症(包括血液***和免疫***相关病症)，涉及髓系和淋巴系的恶性肿瘤、皮肤和粘膜的恶性和非恶性疾病(例如角化病)、肌肉的恶性和非恶性疾病(包括肌肉过度增生性疾病，诸如肌肉增生和肌肉肥大)、神经内分泌***病症、皮肤和粘膜的过度增生性病症、癌症和癌前病交，诸如非黑色素瘤皮肤癌(包括鳞状细胞癌和基底细胞癌)、光化性角化病、口腔和舌的过度增生性疾病和癌症、神经内分泌***的过度增生性病症和癌症(诸如甲状腺髓样癌)、造血***(包括血液***)的过度增生性疾病和癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、肺、乳腺、胃、泌尿生殖道的过度增生性病症和癌症，例如***，包括卵巢癌。
所要求保护的化合物的生物活性，例如抗增殖活性可归因于但不限于Notch信号传导增强活性。因此，本发明还涉及本文定义的表征Notch增强活性的化合物，其可用于治疗人和兽医学中对Notch调节有反应的病理状况，诸如癌症、皮肤病、肌肉病症、造血***病症，包括血液***和免疫***相关病症。
本发明的化合物涉及由两个六元芳环组成的双芳基醚结构，其中一个芳环是未取代的或取代的苄基环，另一个芳环是未取代的或取代的芳基环，其任选包含N原子，因此任选地是六元杂芳环。所有这此类双芳基醚结构都共享共同的特征，即在相对于醚键的两个对位都含有取代基，其中苄基环上不能是杂芳环的这种取代基优选选自非极性残基和/或空间要求高的残基；并且其中芳基环上的任选为杂芳环的这种取代基选自优选地含有大量杂原子的结构单元。
本发明的第一方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物：
Figure BDA0003030774520000021
R1＝C1-C12烷基，优选C4-C12烷基、C2-C12烯基，优选C4-C12烯基、C2-C12炔基，优选C4-C12炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基、-OC1-C12烷基，优选-OC3-C12烷基、-OC2-C12烯基，优选-OC3-C12烯基、-OC2-C12炔基，优选-OC3-C12炔基、-OC3-C8环烷基、-OC5-C8环烯基、-OC5-C12二环烷基、-OC7-C12二环烯基、-OC8-C14三环烷基、-SC1-C12烷基，优选-SC3-C12烷基、-SC2-C12烯基，优选-SC3-C12烯基、-SC2-C12炔基，优选-SC3-C12炔基、-SC3-C8环烷基、-SC5-C8环烯基、-SC5-C12二环烷基、-SC7-C12二环烯基、-SC8-C14三环烷基、-NHR7或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地选自：C1-C12烷基，优选C3-C12烷基、C2-C12烯基，优选C3-C12烯基、C2-C12炔基，优选C3-C12炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基、或者其中R7可与R8一起形成环结构，其中所述包含N原子的环结构选自3至8元环状结构或5至12元二环结构，并且其中所有所述环结构可以另外包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代所述环结构中所含的碳原子，特别是其中这种替代导致残基含有至少两倍于独立选自O、S和N的杂原子的数量的C原子；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有烷基、烯基和炔基残基是直链或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、＝O、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基、直链或支链-OC1-C5烷基诸如-OCH3、-OC3-C5环烷基诸如-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C5烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-NH(C3-C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3-C5环烷基)(C3-C5环烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C3-C5环烷基)的取代基取代；
其中当包含在R1、R7和R8的定义中的烷基、烯基和炔基残基被一个或多个为＝O的取代基取代时，这种用＝O的取代不能导致选自C＝O、S＝O和N＝O的基团之一直接结合到芳环上；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有环状结构、二环结构和三环结构包括环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基和三环烷基残基未被取代或被一个或多个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、＝O、直链或支链C1-C5烷基诸如-CH3、直链或支链-OC1-C5烷基诸如OCH3、直链或支链-NH(C1-C5烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-NH(C3-C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3-C5环烷基)(C3-C5环烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C3-C5环烷基)的取代基取代；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有烷基、烯基和炔基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子，并且其中这种替代导致残基包含的C原子数量至少为独立地选自O、S和N的杂原子数量的2倍；并且其中这种替代另外地不能导致选自C＝O、S＝O和N＝O的基团之一直接结合到芳环上；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子，并且其中这种替代导致残基包含的C原子数量至少与独立地选自O、S和N的杂原子相同数量相等；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可被部分或完全卤化，特别地被氟化，更特别被全氟化；
其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
并且其中R1选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、叔辛基、3-戊基、-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-CH(CF3)2、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-CH2CH2SCH2CH3、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧乙基、丙氧基甲基、二甲基-氨基甲基、二甲基-氨基乙基、二乙基-氨基甲基、乙基-甲基-氨基甲基、环丙基、甲基-环丙基、乙基-环丙基、三氟甲基-环丙基、全氟乙基-环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基，二环庚基(优选降冰片基)、二环辛基、二环辛烯基、二环壬基、甲基环壬基、金刚烷基、三环癸基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基、三甲基四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮丙啶基、N-甲基氮丙啶、氮杂环丁基、N-甲基氮杂环丁基、二氟氮杂环丁基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、二氟哌啶基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、四氢噻吩基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、二噁烷基(dioxanyl)、哌嗪基、二甲基哌嗪基、二噻烷基(dithianly)、吗啉基、N-甲基吗啉基、硫代吗啉基、N-甲基硫代吗啉基、氧杂-氮杂螺庚基、N-甲基氧杂-氮杂螺庚基、氮杂螺庚基、N-甲基氮杂螺庚基、硫杂-氮杂螺庚基、N-甲基硫杂-氮杂螺庚基、二氟硫杂-氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、N-甲基氮杂螺辛基、氧杂-氮杂螺辛基、N-甲基氧杂-氮杂螺辛基、氧杂-氮杂螺壬基、N-甲基氧杂-氮杂螺壬基、氮杂螺壬基、N-甲基氮杂螺壬基、氧杂-氮杂螺癸基、N-甲基氧杂-氮杂螺癸基、氮杂螺癸基、N-甲基氮杂螺癸基、二氢-噁嗪基、N-甲基二氢-噁嗪基、噁唑烷基、N-甲基噁唑烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、N-甲基咪唑烷基、N，N-二甲基咪唑烷基、氮杂环庚烷基、N-甲基氮杂环庚烷基、氮杂螺己基、N-甲基氮杂螺己基、氧杂-氮杂二螺癸基、N-甲基氧杂-氮杂二螺癸基、氮杂二螺癸基、N-甲基氮杂二螺癸基、氧杂-氮杂二环辛基、N-甲基氧杂-氮杂二环辛基、氮杂二环辛基、N-甲基氮杂二环辛基、氮杂二环庚基、N-甲基氮杂二环庚基、氮杂二环壬基、N-甲基氮杂二环壬基、氮杂金刚烷基、-O(金刚烷基)、氧杂-氮杂二环壬基、N-甲基氧杂-氮杂二环壬基、氧杂氮杂二环庚基、N-甲基二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、N-甲基二氮杂二环辛基、N，N-二甲基二氮杂二环辛基、二氮杂二环庚基、N-甲基二氮杂二环庚基、N，N-二甲基二氮杂二环庚基；4-氧代环己基、3-氧代环戊基；2-氧代环丁基、4-氧代二环[4.1.0]庚-1-基；
并且其中R1甚至更优选选自C4-C12烷基、C4-C12烯基、C4-C12炔基、环状、二环和三环残基，其中烷基、烯基和炔基残基优选是支链的，包括：
Figure BDA0003030774520000051
R2-R5彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C2-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中包含在R2-R5的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R2-R5的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可在碳原子的替代中包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，并且其中这种替代不能导致选自C＝O和S＝O的基团之一直接结合到芳环上；
其中R2-R3各自优选为-H，R4优选为-H或-F，R5优选为-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-CH2OH、-CH2NHCH3、-OH、-OCH3、-OCF3、环丙基、环氧乙烷基、-CH2-N-吗啉基、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-NO2、-CN、-NH2、-N(CH3)2、-OCH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2；
其中如通式(I)中定义的取代基R1至R5所结合的六元芳环优选选自：
Figure BDA0003030774520000071
X1-X4彼此独立地选自N、CR9、CR11、CR12；
R9-R12彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)：
其中包含在R9-R12的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9-R12的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可在碳原子的替代中包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，并且其中这种替代不能导致选自C＝O和S＝O的基团之一直接结合到芳环上：
其中R9-R12优选选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、环丙基、环氧乙烷基、-C(CH3)3、-N(CH3)2、-NH2、-CN、-CH2OCH3、-OCH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-NO2、-CH2-N-吗啉基；
并且其中通式(I)中定义的含X1-X4的六元芳环优选选自：
Figure BDA0003030774520000091
R6＝-H、C1-C8烷基，优选C1-C4烷基、C2-C8烯基，优选C2-C4烯基、C2-C8炔基，优选C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基以及芳族和杂芳族残基，优选6元芳环和5至6元杂芳环；
并且其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
其中包含在R6的定义中的所述环烷基、环烯基二环烷基、二环烯基、三环烷基、芳族和杂芳族残基任选地通过C1亚烷基或C2亚烷基或C3亚烷基接头连接到R6所结合的N；
其中包含在R6的定义中的所有芳族和杂芳族残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2，-NO2、直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、直链或支链-OC1-C3烷基诸如-OCH3、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)的取代基取代；
其中包含在R6的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基和三环烷基残基以及亚烷基接头是直链或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、＝O、直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、直链或支链-OC1-C3烷基诸如-OCH3、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)的取代基取代；
其中包含在R6的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基，二环烷基、二环烯基、三环烷基和杂芳基残基以及亚烷基接头可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
其中R6优选为-H、-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、环丙基、-CF3和-CF2CF3、苄基、叔丁基、苯基、环己基、1-苯乙基、2，2-二甲基-1-苯基丙基、(1-萘基)-甲基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、四氢吡喃基；
其中包含在R2-R6和R9-R12的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基，二环烷基、二环烯基、三环烷基、芳族和杂芳族残基可被部分或全部卤化，特别地被氟化，更特别地被全氟化；
Y＝-H、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、-OH、直链或支链-OC1-C6烷基、直链或支链-OC2-C6烯基、直链或支链-OC2-C6炔基、-OC3-C6环烷基、-OC5-C6环烯基、-CN、芳族和杂芳族残基，优选六元芳环和五至六元杂芳环、-S(O)R13和-S(O)2R13，其中R13选自直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、-CF3和-C6H4CH3；
其中包含在Y的定义中的所有环烷基、环烯基、芳族和杂芳族残基可以任选地通过C1亚烷基、或C2亚烷基、或C3亚烷基、或-O-、或-O-CH2-、或-O-CH2-CH2-接头与Y所结合的N连接；
其中包含在Y的定义中的所有芳族和杂芳族残基未被取代或被选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、直链或支链-OC1-C3烷基诸如-OCH3、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)的取代基取代；
其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基残基和亚烷基接头是直链的或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、＝O、直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、直链或支链-OC1-C3烷基诸如-OCH2、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)的取代基取代；
其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和杂芳基残基以及亚烷基接头可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基，芳族和杂芳族残基以及亚烷基接头可被部分或全部卤化，特别地被氟化，更特别地被全氟化；
其中Y优选为-H、-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、四氢吡喃基、-CF3、-CF2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2(环丙基)、-CN、-S(O)C(CH3)3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、-S(O)2C6H4CH3、-OCH2C6H5和-OC6H5；并且对于R6＝-H或-CH3或苄基，则Y优选为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2(环丙基)；
其中Y可与R6一起形成环结构，其中式I的所述包含N原子的环结构选自3元环、4元环、5元环、6元环、5元至12元二环残基、8元至14元三环残基和杂芳族残基，其中所有环、二环、三环和杂芳族残基可以另外包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代环结构中包含的碳原子，并且其中所有的环、二环、三环和杂芳族残基未被取代或被一个或多个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、＝O、-CH3、-CF3、吗啉基的取代基取代；
并且其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
其中式I的包含N原子的Y与R6一起的环结构优选选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、二氟哌啶基、吗啉基、吗啉基氮杂环丁基、羟基氮杂环丁基、氮杂环丁酮基(azetiidinonyl)、氮杂环丁基、二氟氮杂环丁基、氮杂螺己基、氮杂螺庚基、二氟氮杂螺庚基、羟基氮杂螺庚基、甲基羟基氮杂螺庚基、三氟甲基羟基氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、氮杂螺壬基、氧杂-氮杂螺庚基、氧杂-氮杂螺辛基、氧杂-氮杂螺壬基、硫杂-氮杂螺庚基、噁唑烷基、四氢-噁嗪基、异噁唑烷基、噁嗪烷、异噁唑烷、哌嗪；
并且其中式I的包含N原子的Y与R6一起的环结构甚至更优选选自：
Figure BDA0003030774520000121
Z1和Z2选自以下基团：
Figure BDA0003030774520000122
其中Z1选自直链或支链C1-C3烷基，优选-CH3、环丙基、环氧乙烷基、N-甲基-氮丙啶基、硫杂环丙烷基、-CN、-N3、-CF3、-CF2CF3，并且其中Z2独立地选自-H和直链或支链C1-C3烷基，优选-CH3、-CF3、-CF2CF3(通式Ia)；
其中Z1优选为-CH3、-CF3，-CN、环丙基；并且/或者其中Z2优选为-H、-CH3和-CF3；例如：
Figure BDA0003030774520000131
或者其中Z1和Z2一起为＝O、＝S、＝NR14(通式Ib)；其中R14选自-H、-OH、-OCH3、-CN、-S(O)C(CH3)3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、直链或支链C1-C3烷基，优选-CH3、环丙基、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-C6H5、-CH2C6H5；
其中Z1和Z2一起优选为＝O、＝NR14；其中R14优选为选自-H、-CH3、环丙基、-OH、-OCH3、-CN：
Figure BDA0003030774520000132
或者其中Z1和Z2一起形成包含它们所结合的碳原子的环状残基(通式Ic)；其中所述环状残基选自三元环、四元环、五元环和六元环，其中所有环任选地可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代包含在该环结构中的碳原子；其中所有环都未被取代或被一个或多个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、＝O、-CH3和-CF3的取代基取代；
其中Z1和Z2一起优选形成3元或4元环状残基，所述环状残基包含它们所结合的碳原子；其中该环状残基优选选自环丙基、环丁基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁基环(azetidinyl)和硫杂环丁基(thietanyl)；并且其中该环状残基任选地优选被-F、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、＝O、-CH3和-CF3取代；
并且其中该环状残基甚至更优选选自：
Figure BDA0003030774520000133
其中包含在Z1和Z2的定义中的所有烷基和环状残基可被部分或完全卤化，特别地被氟化，更特别地被全氟化。
R1-R14、X1-X4、Z1、Z2和Y的以下优选定义可以任选地独立和/或组合应用于包括优选和特定方面在内的所有方面、包括优选和特定实施方案在内的所有实施方案以及本发明中定义的所有亚属：
1)R1优选包含四个或更多个，优选六个或更多个，甚至更优选七个或更多个碳原子；
2)R1优选选自支链烷基、烯基和炔基残基；
3)R1优选选自环状、二环和三环结构，其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
4)R1优选不含杂原子；
5)R1优选选自环己基、降冰片基、二环辛基、二环壬基、甲基二环壬基、三环癸基，最优选金刚烷基，例如1-金刚烷基和2-金刚烷基；
6)R1优选包含一个或多个杂原子，优选一个、两个或三个独立选自O、S和N的杂原子来取代R1中包含的碳原子；
7)R1优选选自四氢吡喃基、N-甲基哌啶基、吗啉基、4-氧代环己基、氮杂二环庚基、N-甲基氮杂二环庚基、氧杂-氮杂二环庚基、N-甲基二氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、二氮杂二环辛基、N-甲基二氮杂二环辛基、氧杂-氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂金刚烷基和-O(金刚烷基)；
8)优选两个，或者更优选三个独立选自R2-R5的取代基为-H，即优选两个，更优选一个独立地选自R2-R5的取代基不同于-H；
9)在两个独立地选自R2-R5的取代基不同于-H并且相对于醚键处于邻位的情况下，这两个取代基优选不同于-F、-Cl、-Br、-I和-NO2，更优选彼此不同；
10)由X1-X4定义的环原子的组成优选选自以下情况：所有X1-X4独立地选自CR9、CR10、CR11、CR12，或者X1-X4中的一个为N，其它三个独立地选自CR9、CR10、CR11、CR12，或者X1-X4中的两个为N，另外两个独立地选自CR9、CR10、CR11、CR12；即芳环或杂环选自苯、吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪；
11)优选两个，或者更优选三个独立选自R9-R12的取代基为-H，即优选两个，更优选一个独立地选自R9-R12的取代基不同于-H；
12)在两个独立地选R9-R12的取代基不同于-H并且相对于醚键处于邻位的情况下，这两个取代基优选不同于-F、-Cl、-Br、-I和-NO2，更优选彼此不同；
13)Y优选选自Y的一般定义中包含的残基，其与氧原子一起与Y所结合的N结合；
本发明的优选方面涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中R6和Y中的至少一种不同于H，
并且R1-R5、R7-R13和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
本发明的另一优选方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y选自Y的一般定义中包含的残基，其与氧原子一起与Y所结合的N结合，
并且其中Y甚至更优选为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2(环丙基)、-OC6H5和-OCH2C6H5，
并且R1-R12、R14、X1-X4、Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
本发明的另一优选方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R1选自包含在R1的一般定义中的残基，其包含4个或更多个，优选6个或更多个，甚至更优选7个或更多个碳原子，
并且其中R1不含杂原子，
并且其中R1更优选选自环状、二环和三环结构，
并且其中R1甚至更优选选自环己基、降冰片基、双环辛基、双环壬基、甲基双环壬基、三环癸基和金刚烷基，
并且其中R1最优选为金刚烷基，
并且R2-R6、R9-R14、X1-X4、Z1、Z2和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
本发明的另一优选方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R1选自R1的一般定义中包含的残基，其包含4个或更多个，优选6个或更多个，甚至更优选7个或更多个碳原子，
并且其中R1包含一个或多个(优选1至2个)独立地选自O、S和N的杂原子来取代R1中包含的碳原子，
并且其中R1甚至更优选选自环状、二环和三环结构，或者其中R1选自包含环状、二环和三环结构的残基，
并且其中R1甚至更优选为四氢吡喃基、N-甲基哌啶基、吗啉基、4-氧代环己基、氮杂二环庚基、N-甲基氮杂二环庚基、氧杂-氮杂二环庚基、N-甲基二氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、二氮杂二环辛基、N-甲基二氮杂二环辛基、氧杂-氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂金刚烷基和-O(金刚烷基)，
并且其中R1最优选为四氢吡喃基、N-甲基哌啶基、吗啉基、4-氧代环己基、氮杂二环庚基、氮杂金刚烷基和-O(金刚烷基)，
并且R2-R14、X1-X4、Z1、Z2和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
本发明的又一优选方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其落在本文中定义的亚属的范围内：
S.1如果Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义，条件是Z1和Z2不同于一起为＝O或＝S，
则R1-R13、X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.2如果R6如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义，条件是R6不同于-H，或直链未取代的或支链未取代的-C1-C6烷基，
则R1-R5、R7-R14、X1-X4、Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.3如果Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是Y不同于-H，直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
则R1-R14、X1-X4、Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.3如果Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是Y不同于-H，直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
则R1-R14、X1-X4、Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.4如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且Y为-OH，
则R6如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R6不同于-H，
以及则R1-R5、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.5如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则R1＝C1-C12烷基，优选C1-C6烷基、C2-C12烯基，优选C2-C6烯基、C2-C12炔基，优选C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基-OC1-C12烷基，优选-OC1-C6烷基、-OC2-C12烯基，优选-OC2-C6烯基、-OC2-C12炔基，优选-OC2-C6炔基、-OC3-C8环烷基、-OC5-C8环烯基、-OC5-C12二环烷基、-OC7-C12二环烯基、-OC8-C14三环烷基-SC1-C12烷基，优选-SC1-C6烷基、-SC2-C12烯基，优选-SC2-C6烯基、-SC2-C12炔基，优选-SC2-C6炔基、-SC3-C8环烷基、-SC5-C8环烯基、-SC5-C12二环烷基、-SC7-C12二环烯基、-SC8-C14三环烷基、-NHR7或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地选自：C1-C12烷基，优选C1-C6烷基、C2-C12烯基，优选C2-C6烯基、C2-C12炔基，优选C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基，或者其中R7可与R8一起形成环结构，其中所述包含N原子的环结构选自3至8元环状结构或5至12元二环结构，并且其中所有所述环结构可以另外包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代所述环结构中所含的碳原子，其中所有C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、降冰片基和金刚烷基残基是直链或支链的，并且被一个或多个取代基(此处称为侧取代基)取代，所述取代基独立地选自：-OH、-NH2、-NO2、＝O、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基(包括降冰片基)、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基(包括金刚烷基)、直链或支链-OC1-C5烷基诸如-OCH3、-OC3-C5环烷基诸如-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C5烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-NH(C3-C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3-C5环烷基)(C3-C5环烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C3-C5环烷基)；并且其中所有所述C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、金刚烷基或降冰片基残基可以任选地另外包含一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS的取代基取代；
并且所有C9-C12烯基、C9-C12炔基、-OC1-C12烷基、-OC2-C12烯基、-OC2-C12炔基、-SC1-C12烷基、-SC2-C12烯基、-SC2-C12炔基以及包含在R7和R8的定义中的所有烷基、烯基和炔基残基是直链的或支链的，并且未被取代或被一个或多个取代基(此处称为侧取代基)取代，所述取代基独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、＝O、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基、直链或支链-OC1-C5烷基诸如-OCH3、-OC3-C5环烷基诸如-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C5烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-NH(C3-C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3-C5环烷基)(C3-C5环烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C3-C5环烷基)；其中所有-OC3-C8环烷基、-OC5-C8环烯基、-SC3-C8环烷基、-SC5-C8环烯基残基，以及包含在R7和R8的定义中和包含在称为侧取代基的选择中的所有环烷基和环烯基残基，以及包含在R1、R7和R8的定义中的所有二环和三环结构(包括二环烷基、二环烯基和三环烷基残基)(条件是它们不同于金刚烷基和降冰片基)未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、＝O、直链或支链C1-C5烷基诸如-CH3、直链或支链-OC1-C5烷基诸如-OCH3、直链或支链-NH(C1-C5烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-NH(C3-C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3-C5环烷基)(C3-C5环烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C3-C5环烷基)的取代基取代；
其中包含在R7和R8的定义中的所有烷基，烯基、炔基、环烷基、环烯基二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；并且其中包含在R1的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子，任选的条件是，如果未明确包含在R1的定义中，则所述杂原子在末端位置中的组合不同于残基-CN、-NCO、-NCS和-N3；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可被部分或完全卤化，特别地被氟化，更特别地被全氟化；
其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
并且R2-R5、R9-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.6如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则R2选自-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中所有C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C4环烷基残基被一个或多个独立地选自-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中所述C5-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R2的定义中的所有烷基，烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
并且R3-R5彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中包含在R3-R5的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R3-R5的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
并且R1，R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.7如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，以及Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则X1为CR9，
并且R9选自-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中所有C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C4环烷基残基被一个或多个独立地选自-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基本取代；
其中C5-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
以及则R1-R5、R7、R8、R10-R12和X2-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.8如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，以及Y为-H，直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则X2为CR9
并且R9选自-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中所有C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C4环烷基残基被一个或多个独立地选自-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中C5-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
以及则R1-R7、R7、R8、R10-R12、X1、X3和X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.9如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则X3为CR9
并且R9选自-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中所有C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C4环烷基残基被一个或多个独立地选自-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中C5-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
并且R1-R5、R7、R10-R12、X1、X2和X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.10如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，以及Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则X4为CR9
并且R9选自-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中所有C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C4环烷基残基被一个或多个独立地选自-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中C5-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
并且R1-R5、R7、R8、R10-R12以及X1-X3如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.11如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，以及Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则X1、X2和X3各自为N
以及则R1-R5、R7-R12和X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.12如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，以及Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则X1、X2和X4各自为N
以及则R1-R5、R7-R12和X3如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.13如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，，
则X1、X3和X4各自为N
以及则R1-R5、R7-R12和X2如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.14如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H，并且Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基或-OH，
或者如果Z1和Z2一起为＝O或＝S，并且R6为-H或直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，以及Y为-H、直链未取代的或支链未取代的C1-C6烷基，
则X2、X3和X4各自为N
以及则R1-R5、R7-R12和X1如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义
S.15如果R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R1包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，条件是所述杂原子在末端位置中的组合不同于残基-CN、-NCO、-NCS，
则R2-R14、X1-X4、Y、Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.16如果Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义，条件是Z1和Z2不一起为＝O，
则R1-R14、X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.17如果R6如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R6与-H、或-OC1-C6烷基、或-C3-C6环烷基不同，
其中所有所述-C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则R1-R5、R7-R14、X1-X4、Y、Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.18如果Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是Y不同于-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH、或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链的或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述-C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则R1-R14、X1-X4、Z1和Z2如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.19如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或-C1-C6烷基或-C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基或C3-C6环烷基、或-OH、或-OC1-C6烷基，
其中所有所述-C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述-C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则R1＝C1-C12烷基，优选C1-C6烷基，C2-C12烯基，优选C2-C6烯基、C2-C12炔基，优选C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基、-OC1-C12烷基，优选-OC1-C6烷基、-OC2-C12烯基，优选-OC2-C6烯基、-OC2-C12炔基，优选-OC2-C6炔基、-OC3-C8环烷基、-OC5-C8环烯基、-OC5-C12二环烷基、-OC7-C12二环烯基、-OC8-C14三环烷基、-SC1-C12烷基，优选-SC1-C6烷基、-SC2-C12烯基，优选-SC2-C6烯基、-SC2-C12炔基，优选-SC2-C6炔基、-SC3-C8环烷基、-SC5-C8环烯基、-SC5-C12二环烷基、-SC7-C12二环烯基、-SC8-C14三环烷基、-NHR7或-NR7R8，
其中R7和R8彼此独立地选自：C1-C12，优选C1-C6烷基、C2-C12烯基，优选C2-C6烯基、C2-C12炔基，优选C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基，或者其中R7可与R8一起形成环结构，其中包含N原子的所述环结构选自3至8元环状结构或5至12元二环结构，并且其中所有所述环结构可另外包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子替代包含在环结构中的碳原子；
其中所有C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基和C8-C14三环烷基残基是直链或支链的，并且被一个或多个取代基(此处称为侧取代基)取代，所述取代基独立地选自：-OH、-NH2、-NO2、＝O、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基直链或支链-OC4-C5烷基、-OC3-C5环烷基诸如-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C5基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-NH(C3-C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3-C5环烷基)(C3-C5环烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C3-C5环烷基)；并且其中所有所述C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基和C8-C14三环烷基残基可任选地另外包含一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS的取代基；
并且所有-OC1-C12烷基、-OC2-C12烯基、-OC2-C12炔基、-SC1-C12烷基、-SC2-C12烯基、-SC2-C12炔基以及包含在R6和R7的定义中的所有烷基、烯基和炔基残基是直链或支链的，并且未被取代或被一个或多个取代基(此处称为侧取代基)取代，所述取代基独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、＝O、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C5-C12二环烷基、C7-C12二环烯基、C8-C14三环烷基直链或支链-OC1-C5烷基诸如-OCH3、-OC3-C5环烷基诸如-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C5烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-NH(C3-C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3-C5环烷基)(C3-C5环烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C3-C5环烷基)；
其中所有-OC3-C8环烷基、-OC5-C8环烯基、-OC5-C12二环烷基、-OC7-C12二环烯基、-OC8-C14三环烷基-SC3-C8环烷基、-SC5-C8环烯基、-SC5-C12二环烷基、-SC7-C12二环烯基、-SC8-C14三环烷基残基，以及包含在R7和R8定义中以及包含在称为侧取代基的选择中的所有环烷基、环烯基二环烷基、二环烯基和三环烷基残基来被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、＝O、直链或支链C1-C5烷基诸如-CH3、直链或支链-OC1-C5烷基诸如-OCH3、直链或支链-NH(C1-C5烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-NH(C3-C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3-C5环烷基)(C3-C5环烷基)、直链或支链-N(C1-C5烷基)(C3-C5环烷基)；
其中包含在R7和R8的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；并且其中包含在R1的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子，条件是，如果未明确包含在R1的定义中，则所述杂原子在末端位置中的组合不同于残基-CN、-NCO、-NCS和-OC1-C3烷基；
其中二环或三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
并且R2-R5、R9-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.20如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述-C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则R2选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中包含在R2的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R2的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
以及则R1、R3-R5、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.21如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述-OC1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则X1为CR9
并且R9选自-Cl、-Br、-I、CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基包含在的定义中的R9未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、NHCH3、N(CH3)2的取代基取代；
其中所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基包含在的定义中的R9可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
以及则R1-R5、R7、R8、R10-R12和X2-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
S.22如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH、或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链的或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F，-Cl，-Br，-I，C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F，-Cl，-Br，-I，C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则X2为CR9
并且R9选自-Cl、-Br、-I、CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、NHCH3、N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
以及则R1-R5、R7、R8、R10-R12、X1、X3和X4如通式(I)中所定义。包括其取代和优选的定义。
S.23如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则X3为CR9
并且R9选自-F、-Cl、-Br、-I、CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、NHCH3、N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
并且R1-R5、R7、R8、R10-R12、X1、X2和X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.24如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则X4为CR9
并且R9选自-F、-Cl、-Br、-I、CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C2-C4烯基、直链或支链C2-C4炔基、C3-C6环烷基、-CH2(C3-C6环烷基)、直链或支链-OC1-C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1-C3烷基)、直链或支链-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1-C3烷基)(环丙基)；
其中包含在R8的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、NHCH3、N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
以及则R1-R5、R7、R8、R10-R12和X1-X3如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.25如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可以任选地被卤化或全卤化，
则X3为N
以及则R1-R5、R7-R12、X1、X2和X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.26如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则X4为N
以及则R1-R5、R7-R12、X1至X3如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.27如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则X1和X4各自为N
以及则R1-R5、R7-R12、X3和X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.28如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则X1和X3各自为N
并且R1-R5、R7-R12、X2和X4如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义。
S.29如果Z1和Z2一起为＝O，并且R6为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，并且Y为-H、或C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、或-OH或-OC1-C6烷基，
其中所有所述C1-C6烷基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述C3-C6环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，
则X1和X4各自为N
并且R1-R5、R7-R12、X2和X3如通式(I)所定义，包括其取代和优选的定义。
S.30如果R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R1不同于C3-C8环烷基，
其中所述C3-C8环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
其中所述C3-C8环烷基残基可任选地被全卤化
并且其中所述C3-C8环烷基残基在相同的碳原子(所述碳原子结合至通式(I)中定义的苯基环)处被选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基的取代基取代，
其中所有所述烷基、烯基和炔基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS和-OC1-C3烷基的取代基取代，
其中所有所述环烷基和环烯基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，
并且其中所有所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基残基可任选地被全卤化，
则R2-R14、X1-X4、Y、Z1和Z2如通式(I)所定义，包括其取代和优选的定义。
在某一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R1为金刚烷基，
并且其中Z1和Z2如通式(I)(包括通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic))中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是在通式(Ib)的情况下，Z1和Z2一起不同于＝O，
并且其中R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中Y、R2-R6、R9-R13、X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化含物共享以下结构(I-1)：
Figure BDA0003030774520000301
并且其中结构(I-1)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0014、XPW-0028、XPW-0042、XPW-0182、XPW-0924、XPW-3038、XPW-3052、XPW-4633、XPW-4642和XPW-4643。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y和R6如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中Y与R6一起形成环结构，并且其中这种环结构包含O原子来替代直接与Y和R6所结合的N原子相连的环C原子之一，
并且其中Z1和Z2如通式(I)(包括通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic))中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R1-R5、R7-R12、X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(I-2)：
Figure BDA0003030774520000311
并且其中结构(I-2)的化合物优选用于人和兽医学，特另是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、胃癌、乳腺癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4637和XPW-4638。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y选自-S(O)R13和-S(O)2R13，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1包含4个或更多个，优选6个或更多个碳原子其任选地独立地被选自如通式(I)中所定义的O、S和N的杂原子替代，
并且其中Z1和Z2如通式(I)(包括通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic))中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R13和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(I-3)：
Figure BDA0003030774520000321
并且其中结构(I-3)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0547、XPW-0548、XPW-0552、XPW-0560、XPW-0566、XPW-0574、XPW-0575、XPW-0576、XPW-0580、XPW-0588、XPW-0603、XPW-0604、XPW-0608、XPW-0616、XPW-2675、XPW-2676、XPW-2688、XPW-2703、XPW-2704、XPW-2708、XPW-2716、XPW-2732，XPW-2744、XPW-4633和XPW-4642。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y为-OH，
并且其中R6如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R6不同于-H，
并且其中Z1和Z2如通式(I)(包括通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic))，包括取代和优选的定义，
并且其中R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R1-R5、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共有以下结构(I-4)：
Figure BDA0003030774520000322
并且其中结构(I4)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0182、XPW-0674、XPW-0675、XPW-0678、XPW-0679、XPW-0686、XPW-0700、XPW-0734、XPW-0742、XPW-1750、XPW-2805、XPW-2806、XPW-4612、XPW-4614、XPW-4616、XPW-4617、XPW-4618、XPW-4619、XPW-4620、XPW-4621、XPW-4622、XPW-4626、XPW-4631、XPW-4632、XPW-4640、XPW-4644、XPW-4646和XPW-4647。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y为-OCH3，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中包括任何取代基的R1不包含选自O、S、N的杂原子，任选地条件是R1包含2个或更多个碳原子，
并且其中Z1和Z2如通式(I)(包括通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic))中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R6、R9-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(I-5)：
Figure BDA0003030774520000331
并且其中结构(I-5)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。
实例为化合物XPW-0702、XPW-0706、XPW-0714、XPW-0716、XPW-0720、XPW-0728、XPW-2833、XPW-2834、XPW-2847、XPW-2848和XPW-4605.
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R6为-H并且Y为-OCH3，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R1选自环状结构、二环结构和三环结构，
并且其中Z1和Z2如通式(I)(包括通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic))中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R5、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(I-6)：
Figure BDA0003030774520000341
并且其中结构(I-6)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。
实例为化合物XPW-0706、XPW-0714、XPW-2833和XPW-2834。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y和R6如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中Y与R6一起形成环结构，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1选自环状结构、二环结构和三环结构，任选地条件是包括任何取代基的R1不包含选自O、S、N的杂原子或包含一个选自O、S、N的杂原子，
并且其中Z1、Z2和R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R5、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(I-7)：
Figure BDA0003030774520000342
并且其中结构(I-7)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0762、XPW-0770、XPW-0776、XPW-0784、XPW-0790、XPW-0798、XPW-0818、XPW-2890、XPW-2898、XPW-2904、XPW-2912、XPW-2918、XPW-2926、XPW-4576、XPW-4577、XPW-4578、XPW-4579、XPW-4580、XPW-4581、XPW-4583、XPW-4586、XPW-4589、XPW-4592和XPW-4594。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1为-CF3，
并且其中Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是Y不同于-H，
并且其中Z2如通式(Ia)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R1-R13和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ia-1)：
Figure BDA0003030774520000351
并且其中结构(Ia-1)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0014、XPW-0020、XPW-0028、XPW-0042、XPW-0182、XPW-4633、XPW-4642和XPW-4643。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1为CF3，
并且其中R6如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是R6不同于-H，
并且其中Z2如通式(Ia)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R1-R5、R7-R13、X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ia-2)：
Figure BDA0003030774520000361
并且其中结构(Ia-2)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0014、XPW-0020、XPW-0028、XPW-0042、XPW-0182、XPW-4633、XPW-4642和XPW-4643。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1为-CF3，并且其中Y和R6各自为-H，
并且其中R1如通式中(I)中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是R1包含5个或更多个，优选6个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自通式(I)中定义的O、S和N的杂原子替代，
并且其中Z2如通式中(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R5、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ia-3)：
Figure BDA0003030774520000362
并且其中结构(Ia-3)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0014。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1为-CN，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，并且其中R1包含3个或更多个，优选6个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中定义的O、S和N的杂原子替代任选地条件是包括任何取代基的R1不含选自O、S、N的杂原子，
并且其中Z2如通式(Ia)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R13、X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ia-4)：
Figure BDA0003030774520000371
并且其中结构(Ia-4)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病)以及皮肤癌。
实例为化合物XPW-0314。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1包含6个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中定义的O、S和N的杂原子替代，并且其中R1选自环状、二环和三环结构，
并且其中R5如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R5不同于-H，
并且其中Z1、Z2和R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R4、R6-R13和X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-1)：
Figure BDA0003030774520000381
并且其中结构(Ib-1)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4575、XPW-4577、XPW-4578、XPW-4579、XPW-4580、XPW-4581、XPW-4583、XPW-4584、XPW-4585、XPW-4586、XPW-4587、XPW-4588、XPW-4589、XPW-4590、XPW-4591、XPW-4592、XPW-4593、XPW-4594和XPW-4595。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中X4为N，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1含有六个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中所定义的O、S和N的杂原子替代，并且其中R1选自环状、二环和三环结构，
并且其中Z1、Z2和R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R13、X1-X4和Y如通式(I)所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-2)：
Figure BDA0003030774520000382
并且其中结构(Ib-2)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4623、XPW-4624、XPW-4628、XPW-4629、XPW-4630、XPW-4631、XPW-4632、XPW-4634、XPW-4635、XPW-4636和XPW-4644。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中Y为-OCH3，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中包括任何取代基的R1不包含选自O、S、N的杂原子，任选地条件是R1包含两个或更多个碳原子
并且其中R2-R6、R9-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-3)：
Figure BDA0003030774520000391
并且其中结构(Ib-3)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。
实例为化合物XPW-0702、XPW-0706、XPW-0714、XPW-0716、XPW-0720、XPW-0728、XPW-2833、XPW-2834、XPW-2947、XPW-2848和XPW-4605。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y和R6如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中Y与R6一起形成环结构，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1选自环状结构、二环结构和三环结构，任选地条件是包括任何取代基的R1不包含选自O、S、N的杂原子或包含一个选自O、S、N的杂原子，
并且其中Z1、Z2和R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R5、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-4)：
Figure BDA0003030774520000401
并且其中结构(Ib-4)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0762、XPW-0770、XPW-0776、XPW-0784、XPW-0790、XPW-0798、XPW-0818、XPW-2890、XPW-2898、XPW-2904、XPW-2912、XPW-2918、XPW-2926、XPW-4576、XPW-4577、XPW-4578、XPW-4579、XPW-4580、XPW-4581、XPW-4583、XPW-4586、XPW-4589、XPW-4592和XPW-4594。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中R1为金刚烷基，
并且其中R5如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R5不同于-H，
并且其中Y、R2-R4、R6、R9-R13和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-5)：
Figure BDA0003030774520000402
并且其中结构(Ib-5)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4585、XPW-4586、XPW-4587、XPW-4591、XPW-4592和XPW-4593。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中R1为金刚烷基，并且其中X4为N，
并且其中R2-R6、R9-R13、X1-X3和Y如通过(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-6)：
Figure BDA0003030774520000411
并且其中结构(Ib-6)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4623、XPW-4624、XPW-4628、XPW-4629、XPW-4630、XPW-4631、XPW-4632、XPW-4634、XPW-4635、XPW-4636和XPW-4644。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中Y为-OH，并且其中R6为-H，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1包含6个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中所定义的O、S和N的杂原子替代，
并且其中R5如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R5不同于-H，
并且中R2-R4、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-7)：
Figure BDA0003030774520000412
并且其中结构(Ib-7)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4584、XPW-4587、XPW-4590和XPW-4593.
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中Y为-OH，并且其中R6为-H，并且其中X4为N，
并且其中R1-R5、R7-R12和X1-X3如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-8)：
Figure BDA0003030774520000421
并且其中结构(Ib-8)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4623、XPW-4628、XPW-4630和XPW-4636。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中Y为-OH，并且其中R6为-H，并且其中X1和X2各自为N，
并且其中R1-R5、R7-R12、X3和X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-9)：
Figure BDA0003030774520000422
并且其中结构(Ib-9)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4625。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中Y为-OH，并且其中R6为-H，并且其中X1为N，并且其中X4为CR10，并且其中R10如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R10不同于-H，
并且其中R1-R5、R7-R9、R11、R12、X2和X3如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-10)：
Figure BDA0003030774520000431
并且其中结构(Ib-10)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4639。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中Y为-CH3，并且其中R6为-CH3，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1包含6个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中所定义的O、S和N的杂原子替代，
并且其中R5如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R5不同于-H，任选地附加条件是R5不同于-OCH3，
并且其中R2-R4、R7-R12和X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-11)：
Figure BDA0003030774520000441
并且其中结构(Ib-11)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4575、XPW-4585、XPW-4588、XPW-4591和XPW-4595。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1选自来取代的和取代的环烷基和环烯基，其中这种环包含4个或更多个，优选6个或更多个不能被选自O、S和N的杂原子替代的碳原子，
并且其中R5如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R5不同于-H，
并且其中Z1、Z2和R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R4、R6-R13、X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-12)：
Figure BDA0003030774520000442
并且其中结构(Ib-12)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-4575、XPW-4585、XPW-4578、XPW-4579、XPW-4580、XPW-4581、XPW-4583、XPW-4584、XPW-4588、XPW-4589、XPW-4590、XPW-4594和XPW-4595。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(1b)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝NR14，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1选自环状、二环和三环结构，任选地条件是包括任何取代基的R1不含选自O、S、N的杂原子，或包含一个选自O、S、N的杂原子，
并且其中R14如通式(Ib)所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2-R13、X1-X4和Y如通式(I)所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-13)：
Figure BDA0003030774520000451
并且其中结构(Ib-13)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌和乳腺癌，
实例为化合物XPW-0832和XPW-4574。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中Y为-OH，并且其中R6为-H，并且其中X1为CR11，X2为CR8，X3为CR9并且X4为CR10，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1包含4个或更多个，优选6个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中所定义的O、S和N的杂原子替代，条件是包括任何取代基的R1包含1个或2个选自O、S、N的杂原子，
并且其中R2-R5和R7-R12如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-14)：
Figure BDA0003030774520000461
并且其中结构(Ib-14)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0661、XPW-0665、XPW-0667和XPW-4613.
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起为＝O，并且其中R6为-CH3，并且其中X1为CR11、X2为CR8、X3为CR9和X4为CR10，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1选自环状结构、二环结构和三环结构，条件是包括任何取代基的R1包含1个或2个选自O、S、N的杂原子，
并且其中R2-R5、R7-R13和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中化合物共享以下结构(Ib-15)：
Figure BDA0003030774520000462
并且其中结构(Ib-15)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明中定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、乳腺癌、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0539、XPW-0541和XPW-0679。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ic)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起形成包含它们所结合的碳原子的环状结构，并且其中Z1和Z2如通式(Ic)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R6如通式(I)中所定义的，包括取代和优选的定义，任选地条件是R6不同于H，
并且R1-R5、R7-R13、X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ic-1)：
Figure BDA0003030774520000471
并且其中结构(Ic-1)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0902、XPW-0916、XPW-0924、XPW-0930、XPW-3038和XPW-3052。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ic)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起形成包含它们所结合的碳原子的环状结构，并且其中Z1和Z2如通式(Ic)中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是所述环状残基包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代环结构中包含的碳原子，并且/或者所述环状残基被一个或多个通式(Ic)中定义的取代基取代，
并且R1-R13、X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ic-2)：
Figure BDA0003030774520000472
并且其中结构(Ic-2)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0902、XPW-0916、XPW-0924、XPW-0930、XPW-3038和XPW-3052。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ic)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起形成包含它们所结合的碳原子的环状残基，并且其中Z1和Z2如通式(Ic)中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是所述环状残基是4元环，
并且其中R2-R13、X1-X4和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ic-3)：
Figure BDA0003030774520000481
并且其中结构(Ic-3)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症。
实例为化合物XPW-0902、XPW-0916、XPW-0924、XPW-0930、XPW-3038和XPW-3052。
在另一特定实施方案中，本发明涉及通式的化合物(Ic)及其盐和溶剂化物，其中Z1和Z2一起形成包含它们所结合的碳原子的环状残基，并且其中Z1和Z2如通式(Ic)所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中Y和R6各自为-H，
并且其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是R1包含5个或更多个，优选6个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中定义的O、S和N的杂原子替代，
并且其中R2-R5、R7-R12和X1-X4如通式(I)所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中所述化合物共享以下结构(Ic-4)：
Figure BDA0003030774520000491
并且其中结构(Ic-4)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫***相关应用，以及用于治疗免疫***相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液***的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、***、卵巢癌和神经内分泌***癌症，
实例为化合物XPW-0916、XPW-0924和XPW-3052。
在一些实施方案中，在表1至表3中所示的下列化合物被明确排除在本发明的范围之外：
由CAS登记号具体指明的表1的化合物已被本发明人鉴定为现有技术水平。在其中由通式(I)或本文定义的任何亚属式涵盖这些化合物的实施方案中，就化合物保护而言，它们被明确地排除在本发明的范围之外。据本发明人所知，这些化含物的任何医学用途尚且未知。因此，本发明涵盖表1的化合物的任何医学用途。
Figure BDA0003030774520000501
Figure BDA0003030774520000511
由CAS登记号具体指明的表2的化合物已被本发明人鉴定为现有技术水平。在实施方案中，当这些化合物被通式(I)或本文定义的任何亚属式涵盖时，它们被明确排除在本发明关于化合物保护的范围之外。据本发明人所知，这些化合物未被认识到用于本发明所定义的任何医学用途。因此，就本文定义的医学用途而言，特别是在非恶性或恶性过度增殖性疾病的治疗方面，表2的化合物明确地包括在本发明的范围内。
Figure BDA0003030774520000531
Figure BDA0003030774520000541
由CAS登记号具体指明的表3的化合物已被本发明人鉴定为现有技术水平。在实施方案中，当这些化合物被通式(I)或本文定义的任何亚属式涵盖时，它们被明确排除在本发明关于化合物保护的范围之外。另外，据发明人所知，这些化合物已知用于医学用途，在一些实施方案中，其可被本文定义的医学用途所涵盖。因此，在本文定义的一些实施方案中，就化合物保护和某些医疗用途而言，表3的化合物可被明确排除在本发明的范围之外。
Figure BDA0003030774520000561
Figure BDA0003030774520000571
Figure BDA0003030774520000581
Figure BDA0003030774520000591
在本申请中已经确定了落在包含在未决申请PCT/EP2018/054686中的化合物范围内的化合物的具体实例，其具有新的医学用途，特别是肌肉细胞、对角质细胞以及选白***、皮肤T细胞淋巴瘤、急性早幼粒细胞白血病、白血病、急性髓细胞白血病、口腔和舌鳞状细胞癌、表皮样鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌细胞的细胞和恶性细胞具有生长抑制特性。
因此，这些化合物及其盐和溶剂化物特别适用于治疗本文定义的过度增殖性肌肉疾病、过度增殖性皮肤病，以及治疗如本文中定义的***、皮肤T细胞淋巴瘤、急性早幼粒细胞白血病、白血病、急性髓细胞白血病、表皮样皮肤癌诸如非黑色素瘤皮肤癌、口腔癌、舌癌和肺癌。
在本申请中已经确定了落在包含在未决申请PCT/EP2018/054686中的化合物范围内的化合物的具体实例，具有进一步的新颖医学用途，特别是对选自T细胞白血病、B细胞白血病、胃癌、乳腺癌和甲状腺髓样癌具有生长抑制特性。
因此，这些化合物及其盐和溶剂化物特别适用于治疗造血***疾病，包括造血***疾病，如T细胞白血病、B细胞白血病、以及本文定义的胃癌、乳腺癌、卵巢癌和神经内分泌***癌。
表4和表5示出了落在待决申请PCT/EP2018/054686中所含化合物范围内的特定化合物的本文确定的新医学用途，其中医学用途选自本文定义的过度增殖性肌肉疾病(A)、过度增殖性皮肤病(B)、***(C)、皮肤T细胞淋巴瘤(D)、急性早幼粒细胞白血病(E)、急性髓细胞白血病(F)、表皮样皮肤癌(G)、口腔癌(H)、舌癌(I)、肺癌(J)、T细胞白血病(K)、B细胞白血病(L)、胃癌(M)、乳腺癌(N)、卵巢癌(O)和神经内分泌***癌(P)的治疗。
在PCT/EP2018/054686中描述的下列化合物被特别要求用于指定的医学用途。
表4：
Figure BDA0003030774520000601
Figure BDA0003030774520000611
在PCT/EP2018/054686中描述的下列化合物被特别要求用于指定的医学用途。
表5：
Figure BDA0003030774520000612
Figure BDA0003030774520000621
落在式(I)的范围内的化合物的具体实例示于表6至表54中。中间体表示为“XPW-I”。
Figure BDA0003030774520000631
Figure BDA0003030774520000641
Figure BDA0003030774520000651
Figure BDA0003030774520000661
Figure BDA0003030774520000671
Figure BDA0003030774520000681
Figure BDA0003030774520000691
Figure BDA0003030774520000701
Figure BDA0003030774520000711
Figure BDA0003030774520000721
Figure BDA0003030774520000731
Figure BDA0003030774520000741
Figure BDA0003030774520000751
Figure BDA0003030774520000761
Figure BDA0003030774520000771
Figure BDA0003030774520000781
Figure BDA0003030774520000791
Figure BDA0003030774520000801
Figure BDA0003030774520000811
Figure BDA0003030774520000821
Figure BDA0003030774520000831
Figure BDA0003030774520000841
Figure BDA0003030774520000851
Figure BDA0003030774520000861
Figure BDA0003030774520000871
Figure BDA0003030774520000881
Figure BDA0003030774520000891
Figure BDA0003030774520000901
Figure BDA0003030774520000911
Figure BDA0003030774520000921
Figure BDA0003030774520000931
Figure BDA0003030774520000941
Figure BDA0003030774520000951
Figure BDA0003030774520000961
Figure BDA0003030774520000971
Figure BDA0003030774520000981
Figure BDA0003030774520000991
Figure BDA0003030774520001001
Figure BDA0003030774520001011
Figure BDA0003030774520001021
Figure BDA0003030774520001031
Figure BDA0003030774520001041
Figure BDA0003030774520001051
Figure BDA0003030774520001061
Figure BDA0003030774520001071
其它定义：
术语“C1-C12烷基”包括含有1至12个碳原子的相应饱和脂族烃基的所有异构体；这包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、3-戊基、2-甲基丁基、异戊基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-2-基、所有己基异构体、所有庚基异构体、所有辛基异构体、所有壬基异构体、所有癸基异构体、所有十一烷基异构体和所有十二烷基异构体。
术语“C2-C12烯基”包括相应的不饱和烯属烃基的所有异构体，所述不饱和烯属烃基包含通过(即，包含)一个或多个双键连接的2至12个碳原子；这包括乙烯基、所有丙烯基异构体、所有丁烯基异构体、所有戊烯基异构体、所有己烯基异构体、所有庚烯基异构体、所有辛烯基异构体、所有壬烯基异构体、所有癸烯基异构体、所有十一碳烯基异构体和所有十二碳烯基异构体。
术语“C2-C12炔基”包括相应的不饱和炔属烃基的所有异构体，所述不饱和炔属烃基包含通过(即，包含)一个或多个三键连接的2至12个碳原子；这包括乙炔基、所有丙炔基异构体、所有丁炔基异构体、所有戊炔基异构体、所有己炔基异构体、所有庚炔基异构体、所有辛炔基异构体、所有任炔基异构体、所有癸炔基异构体、所有十一碳炔基异构体和所有十二碳炔基异构体。术语“炔基”也包括具有一个或多个三键和一个或多个双键的化合物。
术语“C3-C8环烷基”包括以单环环结构排列的含有3-8个碳原子的相应饱和烃基；这包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
术语“C5-C8环烯基”包括相应的含有5-8个碳原子的不饱和非芳族和非杂芳族烃基，其中至少一个是sp3杂化的，并且它们以单环结构排列并通过(即包含)一个或多个双键连接；这包括所有环戊烯基异构体、所有环己烯基异构体、所有环庚烯基异构体、所有环辛烯基异构体。
术语“C5-C12二环烷基”包括以二环结构排列的含有5至12个碳原子的相应饱和烃基；其中这些二环结构包括稠合、桥接和螺环***；
术语“C7-C12二环烯基”包括相应的不饱和非芳族和非杂芳族烃基，其包含7至12个排列在二环结构中并通过即包含)一个或多个双键连接的碳原子；其中这些二环结构包括稠合、桥接和螺环***；
术语“C8-C14三环烷基”包括以三环结构排列的含有8至14个碳原子的相应饱和烃基；其中这些三环结构包括稠合、桥接和螺环***；
对于R1来说，术语“环状”、“二环”、“三环”、“环烷基”、“环烯基”、“二环烷基”、“二环烯基”和“三环烷基”意指这样的环状、二环或三环残基通过化学键直接连接到R1所结合的芳环上；并且R1的取代基的术语“环状”、“二环”、“三环”、“环烷基”、“环烯基”、“二环烷基”、“二环烯基”和“三环烷基”意指这样的环状、二环或三环残基通过化学键直接连接到R1所含的C原子或N原子或O原子或S原子之一上；例如，“R1是环己基”意指环己基残基与R1所结合的芳环相连；“R1是甲基，并且R1被环己基取代”意指所得的-CH2(环己基)残基与R1所连接的芳环相连。
如果碳原子被选自O、N或S的杂原子取代，相应的杂原子上的取代基数量根据其化合价进行调整，例如-CR2-基团可被-NR-、-NR2 +-、-O-或-S-基团替代。
术语“全卤化”涉及碳支架的彻底卤化；相应的残基包括相应的全氟化、全氯化、全溴化和全氯化基团。优选地，术语“全卤化”涉及全氟化或全氯化基团，更优选全氟化基团。
以下包含本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则在本文中为组或术语提供的初始定义单独地或作为另一组的一部分适用于整个说明书中的组或术语。
本发明的化合物可以形成盐，这也在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文中对本发明化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。如本文中所用，术语“一种或多种盐”表示由无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。两性离子(内盐(internal salt)或内盐(inner salt))包括在本文所用的术语“一种或多种盐”中(并且可以在例如取代基包含酸部分(诸如羧基)和氨基的情况下形成)。本文还包括季铵盐，诸如烷基铵盐。化合物的盐可以例如通过使化合物与一定量的酸或碱，诸如等量的酸或碱，在诸如盐沉淀于其中的介质等的介质中或在含水介质中反应，然后冻干来形成。
添加酸得到的示例性盐包括乙酸盐(诸如由乙酸或三卤乙酸形成的那些，例如三氟乙酸)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionares)、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯酸盐、溴酸盐、碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐诸如甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
由添加碱产生的(例如，在取代基包括酸性部分诸如羧基的情况下形成的)示例性盐包括铵盐、诸如钠盐、锂盐和钾盐等的碱金属盐、诸如钙盐和镁盐等的碱土金属盐、与有机碱(例如，有机胺)的盐诸如苄星青霉索、二环己胺、肼胺(hydrabamine)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺以及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等剂进行季铵化。
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文中所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐，例如由无毒的无机酸或有机酸形成的盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页以及Journal of PharmaceuticalScience 1977，66(2)中，其中每一篇都通过引用以其整体并入本文。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
此外，在本发明的化合物含有不对称碳原子或阻转异构键(atropoisomericbond)的情况下，本发明涉及D型、L型以及D、L混合物，并且当存在不止一个不对称碳原子或阻转异构键时，还涉及非对映异构体形式。本发明的那些含有不对称碳原子或阻转异构键并且通常以外消旋物的形式获得的化合物，可以以已知的方式，例如使用光学活性酸，分离成光学活性异构体。然而，还可能从一开始就使用光学活性起始物质，然后获得相应的光学活性或非对映体化合物作为最终产物。
本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生的。互变异构形式包括质子互变异构体(prototropictautomer)，所述质子互变异构体是具有相同实验式(empirical formula)和总电荷的异构质子化状态。质子互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和环形，其中质子可以占据杂环***的两个或更多个位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1，2，4-***、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡状态，或者可以通过适当的取代被空间锁定为一种形式。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体都有意包含。含有不对称取代碳的原子的本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何从光学活性起始原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体都在本发明的考虑范围内。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以将其分离为异构体的混合物或分离的异构形式。
本发明的化合物还可包括中间体或最终化合物中出现的所有原子同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
还包括本发明化合物的溶剂化物和水合物及其药学上可接受的盐的溶剂化物和水合物。
除非另有说明，否则本文使用的术语“化合物”意指包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体、旋转异构体和同位素。
在一些实施方案中，所述化合物可以以前药形式提供。如本文中所用，术语“前药”是指在向受试者施用后，通过代谢或化学过程进行化学转化，产生本发明的化合物或其盐和/或溶剂化物的化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物及其盐基本上是分离的。“基本上分离的”意指所述化合物至少部分或基本上与其中形成其或检测到其的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。
制药方法
已经发现，根据本发明的化合物具有药理学上重要的性质，可用于治疗。本发明的化合物可以单独使用，彼此组合使用或与其它活性化合物组合使用。
在某些实施方案中，本发明的化合物可在过度增殖过程中表现出生长抑制特性。
在来源于造血***(包括髓样细胞区室和淋巴样细胞(T细胞和B细胞))、神经内分泌***、子宫颈、乳腺、卵巢、肺、胃肠道和粘膜上皮，以及来源于皮肤上皮和来源于肌肉的细胞或细胞系上研究分别属于式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物的抗增殖活性。为此，将HL-60细胞、NB-4细胞、HH细胞、RPMI-8402细胞、TANOUE细胞、TT细胞、HeLa细胞、MDA-MB-231细胞、FU-OV-1细胞、LOU-NH91细胞、23132/87细胞、CAL-27细胞、BHY细胞、SCC-25细胞、A-431细胞、人原代表皮角质形成细胞(HPEK)和C2C12细胞以下列初始细胞数目接种到适合荧光测定的96孔板(CORNING#3598)中：HL-60每孔1000个细胞；NB-4每孔1000个细胞；HH每孔5000个细胞；RPMI-8402每孔5000个细胞；TANOUE每孔1500个细胞；TT每孔9000个细胞；HeLa每孔2000个细胞；MDA-MB-231每孔3000个细胞；FU-OV-1每孔3000个细胞；LOU-NH91每孔4000个细胞；23132/87每孔2000个细胞；CAL-27每孔2000个细胞；BHY每孔1500个细胞；SCC-25每孔1500个细胞；A-431每孔700个细胞；HPEK每孔1000个细胞；C2C12每孔500个细胞。将细胞用指定的最终浓度(从1000倍的于DMSO中的储备溶液稀释至0.1％v/v的于H2O(注射用水，WFI，Fisherscientific#10378939)中的最终DMSO浓度)的化合物处理5天，或用0.1％v/v的空载体DMSO作为对照处理5天。在开始治疗后的第5天，根据制造商的方案，对细胞进行
Figure BDA0003030774520001121
增殖测定(Bio-Rad Serotec GmbH，BUF012B)。使用滤光片(在560nm(带宽10nm)处激发，在590nm(带宽10nm)处激发)，利用多孔板读数器在荧光模式下进行读出。每块平板上都包括用商业化合物诸如甲氨蝶呤(MTREX)和白藜芦醇(RES)抑制生长的对照处理。获得了本发明的一些测试化合物，并将其以其盐的形式应用。表55至表92中的“说明(Specification)”一栏和表93中的其总体化学式显示了相应的情况。
在一式两份或更多次重复的独立的单个实验中进行所述测定，每个实验针对每种条件重复6次。对于每个单独的板，将利用化合物处理的条件下的测量荧光强度值相对于六个DMSO处理的对照孔的荧光强度值的相应等加权算术平均值(equally weightedarithmetic mean)作归一化，以获得针对1.0的基线水平的相对值。
根据Peirce和Chauvenet(Ross，Journal of Engineering Technology 2003，1-12)的方法进行了两项独立的异常值分析。由至少一种方法确认的异常值被排除在计算之外，但在单个实验中，在每种化合物的6个值中不超过1个值。从各个重复6次的单个实验的所有独立重复的归一化值计算每种化合物的加权算术平均值(此处缩写为AVEw)。根据Bronstein等人(Bronstein，Semendjajew，Musiol，Mühlig，Taschenbuch der Mathematik，第5版2001(Gerrnan)，publisher：Verlag Harri Deutsch，Frankfurt am Main和Thun)描述的方法计算加权算术平均值的相应标准偏差，并将所述标准偏差与高斯误差传播(Gauβ’error propagation)组合，所述高斯误差传播与执行的归一化计算相关联。所得的标准偏差在本文中被称为“组合标准偏差”。
在由两个独立重复得出的归一化等加权算术平均值有相当大变化的情况下，独立重复的数量增加到三个或更多。在四个或更多个以上独立重复的情况下，根据上述Peirce和Chauvenet的方法，对所有归一化的等加权重算术平均值进行二线异常值分析。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是过度增殖过程(包括恶性和非恶性过度增殖过程)中的生长抑制剂。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制HL-60细胞(人急性髓细胞样白血病细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 3。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的RPMI 1640培养基(Fisherscientific，#11554526)中培养HL-60细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为HL-60细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为HL-60细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的HL-60生长抑制剂涉及表55和表56中所列的化合物。表55和表56的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表55：在20μM下利用HL-60细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001131
Figure BDA0003030774520001141
Figure BDA0003030774520001151
Figure BDA0003030774520001161
Figure BDA0003030774520001171
表56：在20μM下利用HL-60细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001172
表55中的数据涉及新型化合物，其中表56中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制NB-4细胞(人急性早幼粒白血病细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 207。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的RPMI 1640培养基(Fisherscientific，#11554526)中培养NB-4细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为NB-4细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为NB-4细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的NB-4生长抑制剂涉及表57和表58中所列的化合物。表57和表58的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表57：在20μM下利用NB-4细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001181
Figure BDA0003030774520001191
Figure BDA0003030774520001201
Figure BDA0003030774520001211
表58：在20μM下利用NB-4细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001212
Figure BDA0003030774520001221
Figure BDA0003030774520001231
表57中的数据涉及新型化合物，其中表58中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制HH细胞(人皮肤T细胞淋巴瘤细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 707。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的RPMI 1640培养基(Fisherscientific，#11554526)中培养HH细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为HH细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为HH细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的HH生长抑制剂涉及表59和表60中所列的化合物。表59和表60的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表59：在20μM下利用HH细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001241
Figure BDA0003030774520001251
Figure BDA0003030774520001261
Figure BDA0003030774520001271
表60：在20μM下利用HH细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001272
Figure BDA0003030774520001281
Figure BDA0003030774520001291
表59中的数据涉及新型化合物，其中表60中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物能抑制RPMI-8402细胞(人T细胞急性淋巴母细胞性白血病细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 290。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的RPMI 1640培养基(Fisherscientific，#11554526)中培养RPMI-8402细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为RPMI-8402细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为RPMI-8402细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的RPMI-8402生长抑制剂涉及表61和表62中所列的化合物。表61和表62的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表61：在20μM下利用RPMI-8402细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001301
Figure BDA0003030774520001311
Figure BDA0003030774520001321
Figure BDA0003030774520001331
Figure BDA0003030774520001341
表62：在20μM下利用RPMI-8402细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001342
Figure BDA0003030774520001351
Figure BDA0003030774520001361
Figure BDA0003030774520001371
Figure BDA0003030774520001381
表61中的数据涉及新型化合物，其中表62中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制TANOUE细胞(人B细胞白血病细胞)的生长，所述TANOUE细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 399。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的RPMI 1640培养基(Fisherscientific，#11554526)中培养TANOUE细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为TANOUE细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为TANOUE细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的RPMI-8402生长抑制剂涉及表63和表64中所列的化合物。表63和表64的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表63：在20μM下利用TANOUE细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001382
Figure BDA0003030774520001391
Figure BDA0003030774520001401
Figure BDA0003030774520001411
Figure BDA0003030774520001421
表64：在20μM下利用TANOUE细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001422
Figure BDA0003030774520001431
Figure BDA0003030774520001441
Figure BDA0003030774520001451
Figure BDA0003030774520001461
表63中的数据涉及新型化合物，其中表64中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物能抑制TT细胞(人甲状腺髓样癌细胞)的生长，所述细胞可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得，登录号为ATCC-CRL-1803。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的F-12K培养基(Fisherscientific，#11580556，或ATCC，#ATCC-30-2004)中培养TT细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被认为是TT细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为TT细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的TT生长抑制剂涉及表65和表66中所列的化合物。表65和表66的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表65：在20μM下利用TT细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001462
Figure BDA0003030774520001471
Figure BDA0003030774520001481
Figure BDA0003030774520001491
表66：在20μM下利用TT细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001492
Figure BDA0003030774520001501
表65中的数据涉及新型化合物，其中表66中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制HeLa细胞(人***细胞)的生长，所述细胞可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得，登录号为ATCC-CCL-2。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的DMEM培养基(Fisherscientific，#11584456)中培养HeLa细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为HeLa细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的如权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为HeLa细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的HeLa生长抑制剂涉及表67和表68中所列的化合物。表67和表68的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表67：在20μM下利用HeLa细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001511
Figure BDA0003030774520001521
表68：在20μM下利用HeLa细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001522
Figure BDA0003030774520001531
表67中的数据涉及新型化合物，其中表68中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
MDA-MB-231细胞(人乳腺癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 732。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的Leibovitz’s L-15(无酚红)培养基(Fisherscientific，#11540556)中培养MDA-MB-231细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被认为是MDA-MB-231细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为MDA-MB-231细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的MDA-MB-231生长抑制剂涉及表69和表70中所列的化合物。表69和表70的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表69：在20μM下利用MDA-MB-231细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001541
Figure BDA0003030774520001551
Figure BDA0003030774520001561
Figure BDA0003030774520001571
Figure BDA0003030774520001581
表70：在20μM下利用MDA-MB-231细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001582
Figure BDA0003030774520001591
Figure BDA0003030774520001601
Figure BDA0003030774520001611
Figure BDA0003030774520001621
表69中的数据涉及新型化合物，其中表70中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物能抑制FU-OV-1细胞(人卵巢癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 444。在37℃和5％CO2下于含10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)和1mM丙酮酸钠(Fisherscientific，#11501871)的Ham’sF-12/DMEM(1∶1)培养基(Fisherscientific，#11514436)中培养FU-OV-1细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为是FU-OV-1细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为FU-OV-1细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的FU-OV-1生长抑制剂涉及表71和表72中所列的化合物。表71和表72的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表71：在20μM下利用FU-OV-1细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001631
Figure BDA0003030774520001641
Figure BDA0003030774520001651
表72：在20μM下利用FU-OV-1细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001652
Figure BDA0003030774520001661
表71中的数据涉及新型化合物，其中表72中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制LOU-NH91细胞(人肺鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 393。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的RPMI 1640培养基(Fisherscientific，#11554526)中培养LOU-NH91细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为LOU-NH91细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为LOU-NH91细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的LOU-NH91生长抑制剂涉及表73和表74中所列的化合物。表73和表74的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表731：在20μM下利用LOU-NH91细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001671
Figure BDA0003030774520001681
Figure BDA0003030774520001691
表742：在20μM下利用LOU-NH91细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001692
Figure BDA0003030774520001701
Figure BDA0003030774520001711
表73中的数据涉及新型化合物，其中表74中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制23132/87细胞(人胃腺癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 201。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的RPMI 1640培养基(Fisherscientific，#11554526)中培养23132/87细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为23132/87细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为23132/87细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的23132/87生长抑制剂涉及表75和表76中所列的化合物。表75和表76的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表75：在20μM下利用23132/87细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001712
Figure BDA0003030774520001721
Figure BDA0003030774520001731
Figure BDA0003030774520001741
表76：在20μM下利用23132/87细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001742
Figure BDA0003030774520001751
表75中的数据涉及新型化合物，其中表76中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制CAL-27细胞(人舌鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC446。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的DMEM培养基(Fisherscientific，#11584456)中培养CAL-27细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为CAL-27细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为CAL-27细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的CAL-27生长抑制剂涉及表77和表78中所列的化合物。表77和表78的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表773：在20μM下利用CAL-27细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001761
Figure BDA0003030774520001771
Figure BDA0003030774520001781
Figure BDA0003030774520001791
表784：在20μM下利用CAL-27细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001792
Figure BDA0003030774520001801
表77中的数据涉及新型化合物，其中表78中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物可抑制BHY细胞(人口腔鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 404。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的DMEM培养基(Fisherscientific，#11584456)中培养BHY细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为BHY细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为BHY细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的BHY生长抑制剂涉及表79、表80和表81中所列的化合物。表79、表80和表81的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表795：在20μM下利用BHY细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001802
Figure BDA0003030774520001811
Figure BDA0003030774520001821
Figure BDA0003030774520001831
表806：在20μM下利用BHY细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001832
Figure BDA0003030774520001841
Figure BDA0003030774520001851
表817：在20μM下利用BHY细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001852
Figure BDA0003030774520001861
表79中的数据涉及新型化合物，其中表80和表81中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物可抑制SCC-25细胞(人舌鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号ACC 617。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)和1mM丙酮酸钠(Fisherscientific，#11501871)的Ham’sF-12/DMEM(1∶1)培养基(Fisherscientific，#11514436)中培养SCC-25细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为SCC-25细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为SCC-25细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的SCC-25生长抑制剂涉及表82和表83中所列的化合物。表82和表83的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表828：在20μM下利用SCC-25细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001862
Figure BDA0003030774520001871
Figure BDA0003030774520001881
表839：在20μM下利用SCC-25细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001891
Figure BDA0003030774520001901
Figure BDA0003030774520001911
表82中的数据涉及新型化合物，其中表83中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制A-431细胞(人表皮样鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Cell Lines Service GmbH(CLS)获得，登录号为300112。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的DMEM培养基(Fisherscientific，#11584456)中培养A-431细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来达到或低于0.9，特别地加起来达到或低于0.8，加起来达到或低于0.7，加起来达到或低于0.6，加起来达到或低于0.4，加起来达到或低于0.2，则化合物被视为A-431细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为A-431细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的A-431生长抑制剂涉及表84和表85中所列的化合物。表84和表85的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表84：在20μM下利用A-431细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001912
Figure BDA0003030774520001921
Figure BDA0003030774520001931
Figure BDA0003030774520001941
表85：在20μM下利用A-431细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001942
Figure BDA0003030774520001951
Figure BDA0003030774520001961
表84中的数据涉及新型化合物，其中表85中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制人表皮角质形成细胞祖细胞(HPEKp，合并的)的生长，所述人表皮角质形成细胞祖细胞可从CELLnTEC Advanced CellSystems AG获得，登录号为HPEKp。在37℃和5％CO2下于不添加另外的组分的CnT-Prime上皮培养基(CELLnTEC，#CnT-PR，完全不含动物或人来源的组分的完全确定的低钙制剂)中培养人上皮细胞。
如果在参考浓度为10μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为HPEKp细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为HPEKp细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的HPEKp生长抑制剂涉及表86、表87和表88中所列的化合物。表86、表87和表88的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表86：在10μM下利用HPEKp细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520001971
Figure BDA0003030774520001981
Figure BDA0003030774520001991
Figure BDA0003030774520002001
Figure BDA0003030774520002011
Figure BDA0003030774520002021
表87：在10μM下利用HPEKD细胞进行的增殖测
Figure BDA0003030774520002022
Figure BDA0003030774520002031
Figure BDA0003030774520002041
表8810：在10μM下利用HPEKp细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520002042
Figure BDA0003030774520002051
Figure BDA0003030774520002061
表86中的数据涉及新型化合物，其中表87和表88中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制C2C12细胞(鼠成肌细胞)的生长，所述C2C12细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 565。在37℃和5％CO2下于含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的RPMI 1640培养基(Fisherscientific，#11554526)中于培养C2C12细胞。
如果在参考浓度为20μM时，相对于1.0的总体基础水平，将相应的组合标准偏差相加后的归一化的荧光强度值的加权算术平均值加起来加起来达到或低于0.9，特别地加起来加起来达到或低于0.8，加起来加起来达到或低于0.7，加起来加起来达到或低于0.6，加起来加起来达到或低于0.4，加起来加起来达到或低于0.2，则化合物被视为C2C12细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为C2C12细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的C2C12生长抑制剂涉及表89、表90和表91中所列的化合物。表89、表90和表91的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。
表89：在20μM下利用C2C12细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520002071
Figure BDA0003030774520002081
Figure BDA0003030774520002091
表90：在20μM下利用C2C12细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520002092
Figure BDA0003030774520002101
Figure BDA0003030774520002111
表9111：在20μM下利用C2C12细胞进行的增殖测定
Figure BDA0003030774520002112
Figure BDA0003030774520002121
表89中的数据涉及新型化合物，其中表90和表91中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是调节剂，特别是Notch信号传导的增强剂。
细胞间通过Notch信号传导的通讯(综述见Kopan等人，Cell 2009，137，216-233；Bray，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2016，17，722-735)是由两种跨膜蛋白介导的第一步骤：分布在信号接收细胞的细胞膜上的Notch受体和覆盖信号发送细胞的细胞膜的Notch配体。从机制上来说，Notch信号传导是由受体-配体相互作用激活的，这导致膜结合Notch受体的胞内结构域(NICD)蛋白水解释放到信号接收细胞内部。NICD随后转移到细胞核中，进而导致某些细胞类型特异性基因的转录激活。Notch介导的细胞先前基因表达程序的改变表现为相应的细胞变化，这种变化代表了细胞对Notch信号的反应。
通过测量Notch特异性靶基因的表达水平，可以在体外可靠地定量Notch信号传导的激活水平。这可通过定量检测特定Notch靶基因的相应mRNA或蛋白质来实现。或者，可对细胞进行遗传修饰，以携带萤光素酶基因作为人工Notch靶基因，该基因的表达依赖于Notch活性。在这种情况下，Notch信号传导水平可通过测量萤光素酶衍生的生物发光值来定量。
此处使用相应的Notch报告子测定，即基于萤光素酶的发光读数，来定量检测要求保护的化合物在细胞***中增强Notch信号传导的能力。为此，使用
Figure BDA0003030774520002122
HD(Promega，#E2311)作为转染试剂，用激活Notch信号级联的人Notch1受体(hNotch1ΔE)的组成型活性胞内结构域的膜系形式(BPS Bioscience，Notch途径报告子试剂盒#60509组分C的定制的人类似物)、在Notch响应启动子的控制下表达以监测Notch信号传导的萤光素酶(BPS Bioscience，Notch途径报告子试剂盒#60509，未与海肾萤光素酶载体预混合的来自组分A的CSL萤光素酶报告载体)和以不依赖于Notch信号传导的方式组成型表达以包括每样品的细胞数量的测量的海肾萤光素酶的表达载体，瞬时转染可从美国类型培养物保藏中心(ATCC)获得的保藏号为ATCC-CCL-2的HeLa细胞24小时。将HeLa细胞在含有10％胎牛血清(Fisherscientific，#15517589)的DMEM培养基(Fisherscientific，#11584456)中培养。转染在100mm-培养皿(StarLab，#CC7682-3394)中进行，细胞在总体积为7mL的培养基中以80-90％的细胞汇合正确附着在平板上。对于每个待转染的培养皿，通过向238μL Opti-MEM(Fisherscientific，#10149832)中加入40μL hNotch1ΔE表达载体(100ng/μL)、80μL CSL萤光素酶报告子载体(40ng/μL)、4μL PR1-SV40-海肾萤光素酶载体(10ng/μL)，并在最后一个步骤中加入18.1μL
Figure BDA0003030774520002131
HD来制备转染混合物。在加入
Figure BDA0003030774520002132
HD后，使转染混合物在室温下静置15分钟，然后均匀分布到培养皿中。转染24小时后，用0.5mM的于PBS中的EDTA小心地将转染的细胞从培养皿中分离出来，并以每孔10,000个细胞的密度接种到适合发光读数的96孔板(CORNING，#3610)中。然后将细胞与终浓度为10μM(从10mM的于DMSO中的储备溶液稀释至0.1％v/v的于H2O(注射用水，WFI，Fisherscientific#10378939)中的最终DMSO浓度)的测试化合物或与作为对照的0.1％v/v的空载体DMSO一起孵育20小时。此后，用PBS洗涤细胞一次，然后通过在室温下用轨道式平板摇动器轻轻摇动平板20分钟来用30μL/孔的被动裂解缓冲液(Promega，#E194A，
Figure BDA0003030774520002133
报告子测定***的组分，#E1910)进行裂解。裂解后，直接在施加15μL/孔的每种产生发光信号所需的相应酶底物后，立即用发光读数器从同一孔连续地先测量萤火虫萤光素酶值，然后测量海肾萤光素酶值(Promega，
Figure BDA0003030774520002134
Figure BDA0003030774520002135
报告子测定***，#E1910)。
通过额外包括普遍接受的商业Notch抑制剂(即DAPT)作为阴性对照，以及报道的Notch增强剂白藜芦醇(RES)作为阳性对照，来控制用于监测Notch信号传导的测定的适用性(Pinchot等人，Cancer 2011，117，1386-1398；Truong等人，Ann.Surg.Oncol.2011，18，1506-1511；Yu等人，Mol.Cancer Ther.2013，12，1276-1287)。两种对照化合物同样在10μM下进行测试。
每个单一实验中，每种化合物进行六次重复测量。对于每种化合物，将该实验独立地重复三次或更多次。Notch报告萤光素酶的值通过除以相应的单独的不依赖于Notch的海肾值来进行归一化，以消除样品之间绝对细胞数变化的影响。对于每个单独的板，在单个实验中对六个相关的经海肾归一化的DMSO-对照值的等权算术平均值(此处缩写为AVE)进行第二次标准化，以获得相对于为1.0的基线水平的相对值。类似于上述增殖测定进行统计计算。为此，根据Peirce和Chauvenet的方法(Ross，Journal of Engineering Technology2003，1-12)进行了两个独立的异常值分析。由至少一种方法确认的异常值被排除在计算之外，但在单次实验中，不超过每种化合物的6个值中的一个值。每种化合物的加权算术平均值AVEw是根据每个包括六个重复的单个实验的所有独立重复的双重归一化值计算的。加权算术平均值的相应标准偏差是根据Bronstein等人描述的方法(Bronstein，Semendjajew，Musiol，Mühlig，Taschenbuch der Mathematik，第5版2001(German)，出版商：VerlagHarri Deutsch，Frankfurt am Main和Thun)计算的，并且将其与执行归一化计算相关联的高斯误差传播相结合。所产生的标准偏差在本文中称为“组合标准偏差”。
如果从三个独立重复中得出的双重归一化等权算术平均值有相当大的差异，则将独立重复的数量增加到四个或更多。在四个或超过四个独立重复的情况下，根据上述Peirce和Chauvenet的方法，对所有双归一化等权重算术平均值进行二线异常值分析。
如果相对于1.0的总体基础水平，减去相应的组合标准偏差后的发光值的加权算术平均值达到1.1或更高，特别是1.2或更高，1.3或更高，1.4或更高，1.5或更高，1.7或更高以及2.0或更高，则化合物被认为是Notch信号传导增强分子，即Notch信号传导的增强剂。总体基础水平计算为DMSO对照测量的所有双重归一化值的加权算术平均值，类似于针对试验化合物所进行的计算。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10-2。
根据上述方法，分别落入本文中的式(Ib)和(Ic)中定义的化合物范围的几种分子已被鉴定为Notch信号传导的增强子。迄今为止鉴定的Notch信号传导的增强剂涉及表92中列出的化合物。表92中的条目根据化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围。
表92：Notch受体测定
Figure BDA0003030774520002141
Figure BDA0003030774520002151
Figure BDA0003030774520002161
Figure BDA0003030774520002171
根据上述方法，其它几种分子尚未被鉴定为Notch信号传导的增强剂。
在一些情况下，生长抑制特性与Notch增强特性相关，在其它情况下，生长抑制特性与Notch增强特性无关。
要求保护的化合物的生物活性可归因于但不限于Notch信号传导增强活性。所要求保护的化合物的Notch调节特性可以替代地或与导致抗增殖作用的机制结合用于药物治疗，优选地用于包括癌症和非恶性过度增殖性病症在内的过度增殖性病症的治疗。
一方面，本发明涉及皮肤、皮肤附件、粘膜、粘膜附件、角膜和所有种类的上皮组织的治疗。术语“皮肤”涉及包括表皮和真皮的组织。术语“粘膜”涉及粘膜和粘膜下组织，包括口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、呼吸粘膜、生殖器粘膜、尿路上皮粘膜、***粘膜和直肠粘膜。术语“附件”涉及包括毛囊、毛发、手指甲、脚趾甲和腺体在内的组织，所述腺体包括皮脂腺、汗腺，例如顶汗腺或外分泌汗腺和乳腺。
在一个实施方案中，本发明涉及以下疾病的治疗：非黑色素瘤皮肤癌和癌前病变，诸如基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)、皮脂腺癌、默克尔细胞癌、血管肉瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤纤维肉瘤、光化性角化病(AK)或鲍文氏病(BD)，以及其他鳞状上皮的癌症和癌前病变，例如皮肤SCC、肺SCC、头颈部SCC、口腔SCC、舌SCC、食管SCC、宫颈SCC、眼周SCC、甲状腺的SCC、***的SCC、***的SCC、***的SCC和膀胱的SCC。
在另一实施方案中，本发明涉及以下疾病的治疗：具有角化缺陷(角化病)和/或异常角质形成细胞增殖的皮肤和粘膜病症，诸如银屑病、Darier病、扁平苔藓、红斑狼疮、鱼鳞癣或寻常疣(老年性)。
在另一个实施方案中，本发明涉及以下疾病的治疗：皮肤和粘膜疾病以及各自与病毒感染相关和/或由病毒感染引起的皮肤和粘膜癌症，诸如疣，以及与HPV(人***瘤病毒)相关的疣、***状瘤、HPV相关***状瘤、***状瘤病和HPV相关***状瘤病，例如疣(跖疣)、扁平疣(扁疣(flat wart)/平面疣(plane wart))、丝状疣(丝状疣(filiform wart))、镶嵌疣、甲周疣、甲下疣、口腔疣、生殖器疣、纤维上皮性***状瘤(fibroepithelialpapilloma)、管内***状瘤、导管内***状瘤、内翻性***状瘤、基底细胞***状瘤、鳞状***状瘤、皮肤***状瘤、纤维血管性***状瘤、丛***状瘤、鼻***状瘤、皮肤***状瘤病性类癌瘤(papillomatosis cutis carcinoides)、淋巴抑制性皮肤***状瘤病(Papillomatosis cutis lymphostatica)、融合性网状***状瘤病(Papillomatosisconfluens et reticularis)或喉***状瘤病(呼吸性***状瘤病)、疱疹相关疾病，例如唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、角膜疱疹或卡波西斯肉瘤以及子宫颈、外阴、***、***、***、口咽、舌和口腔的HPV相关癌症。
在另一实施方案中，本发明涉及特应性皮炎的治疗。
在另一实施方案中，本发明涉及痤疮的治疗。
在另一实施方案中，本发明涉及皮肤伤口的治疗，其中伤口愈合的过程被加速。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗与病毒感染相关和/或由病毒感染引起的癌症，即癌病毒感染，例如与HBV和HCV(乙型和丙型肝炎病毒)相关的癌症，诸如肝癌，与EBV(爱泼斯坦-巴尔病毒)相关的癌症，诸如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及胃癌，与HPV(人***瘤病毒)相关的癌症，诸如***，与HHV(人疱疹病毒)相关的癌症，诸如卡波西斯肉瘤，以及与HTLV(人T细胞淋巴营养病毒)相关的癌症，诸如T细胞白血病和T细胞淋巴瘤。
本发明的另一方面涉及免疫***相关病症的治疗。如本文中所用，术语“免疫***相关病症”适用于包括血液***在内的造血***的病理状况，特别是属于先天性或适应性免疫***的免疫细胞的病理状况。
本发明的另一方面涉及免疫***相关应用中的治疗用途。如本文中所用，术语“免疫***相关应用”适用于对包括造血液***在内的造血***的细胞谱系的增殖、分化和/或活化进行干预，以调节免疫反应(免疫调节)。如本文中所用，术语“免疫***相关应用”也适用于对免疫细胞作用部位的细胞和非细胞微环境的干预，以支持和/或使免疫细胞能够发挥它们的性能。特别地，此处用术语“免疫***相关应用”定义的干预涉及属于先天性或适应性免疫***的免疫细胞。
因此，本发明的化合物可单独地或与其它免疫治疗方法或化合物(作为免疫佐剂，例如作为疫苗佐剂，或作为免疫疗法的佐剂)一起用于免疫疗法。如本文中所用，术语“免疫疗法”适用于无免疫缺陷或具有获得性或先天性免疫缺陷的患者的活化免疫疗法，以及免疫恢复，以增强免疫***在针对病原体或病理转化的内源细胞(诸如癌细胞)的反应中的功能性。
如本文中所用，术语“其它免疫治疗方法”适用于疫苗接种、抗体治疗、细胞因子疗法、免疫检查点抑制剂和免疫反应刺激药物的使用，以及经遗传修饰或非修饰的免疫细胞的自体移植，所述免疫细胞可用细胞间信号、信号传导分子、抗原或抗体刺激，即过继免疫细胞转移。
本发明在免疫***相关应用和其它免疫治疗方法中的使用方法分别涉及体内、体外和离体使用。
具体的实例是外周T淋巴细胞(包括T辅助细胞和细胞毒性T细胞)的活化和/或活化增强，以增强免疫反应，特别是在抗原识别时刺激增殖和/或细胞因子和/或细胞毒性剂的产生和/或分泌，以放大免疫反应，诸如活化B淋巴细胞和/或增强B淋巴细胞的活化，以放大免疫反应，特别是刺激增殖和/或抗体产生和/或分泌，诸如通过增加特定免疫细胞亚型的数量，通过在免疫细胞发育期间调节分化和/或细胞命运决定(例如调节，特别是增加属于T细胞和B细胞谱系的免疫细胞的数量，包括边缘区B细胞、细胞毒性T细胞或T辅助(Th)亚群(特别是Th1、Th2、Th17)和调节性T细胞)来增强免疫反应；或用作免疫佐剂诸如疫苗佐剂。
本发明的另一方面涉及肌肉疾病(包括骨骼肌、心肌和平滑肌的疾病)的治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及肌营养不良(MD)的治疗。
具体实例为Duchenne型MD、Becker型MD、先天性MD、Limb-Girdle型MD、面肩肱型MD、Emery-Dreifuss型MD、远端MD、肌强直性MD或眼咽型MD。
在另一个实施方案中，本发明涉及肌肉过度增殖性病症(包括成肌细胞瘤、横纹肌瘤和横纹肌肉瘤，以及肌肉增生和肌肉肥大)的治疗。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可在与衰老相关的肌肉萎缩中或在与疾病相关的肌肉萎缩(诸如肌炎和纤维肌炎或脊髓灰质炎)中，用于例如由创伤引起的、由肌肉缺血引起的或由炎症引起的病理性肌肉变性或萎缩后的肌肉再生。
另一方面涉及以下疾病的治疗：神经内分泌***的病症，诸如神经内分泌***的癌症，包括神经内分泌小细胞癌、神经内分泌大细胞癌和类癌肿瘤，例如脑、甲状腺、胰腺、胃肠道、肝、食管和肺的肿瘤，诸如垂体腺的神经内分泌肿瘤、肾上腺的神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)(MTC)、C细胞增生、间变性甲状腺癌(ATC)、甲状旁腺腺瘤、甲状腺内结节、岛状癌、透明小梁肿瘤、副神经节瘤、肺类癌瘤、神经母细胞瘤、胃肠类癌、杯状细胞类癌(Goblet-cell carcinoid)、胰腺类癌、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、病毒瘤(VIPona)、胰岛素瘤、无功能胰岛细胞瘤、多发性内分泌瘤1型或肺类癌。
另一方面涉及肺部病症诸如肺癌的治疗，所述肺癌包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，包括肺鳞状细胞癌、肺腺癌和肺大细胞癌。
另一方面涉及以下疾病的治疗：脑、胰腺、***、卵巢、肝脏、甲状腺、泌尿生殖道、胃肠道和内皮组织的癌症或癌前病变，包括神经胶质瘤、混合神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性少突星形细胞瘤、室管膜瘤、间变性室管膜瘤、粘液***状室管膜瘤、室管膜下瘤、脑干神经胶质瘤、视神经胶质瘤和前脑肿瘤、胰腺腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺腺泡细胞癌、胰腺假***状肿瘤、胰腺导管内***状-粘液性肿瘤、胰腺粘液性囊腺癌、胰母细胞瘤和胰腺上皮内肿瘤、肝细胞癌、纤维板层型肝细胞癌、***状甲状腺癌和滤泡性甲状腺癌、***、激素受体阳性乳腺癌和激素受体阴性乳腺癌、卵巢癌、胃癌和血管肉瘤。
如本文中所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下的一种或多种：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现疾病、疾患或病症的病状或症状的个体的疾病、疾患或病症(即，阻止病状和/或症状的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，改善正在经历或表现疾病、疾患或病症的病状或症状(即，逆转病状和/或症状)的个体的疾病、疾患或病症，诸如减轻疾病的严重度。术语“治疗”也包含治疗后护理。
在一些实施方案中，施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐可有效预防疾病；例如，在可能易患疾病、疾患或病症但尚未经历或表现出疾病的病状和/或症候的个体中预防疾病、疾患或病症。
本发明的化合物可用于人和兽医学，包括治疗伴侣动物，例如马、狗、猫、兔、豚鼠、鱼类(例如锦鲤)、鸟类(例如猎鹰)；和家畜(例如牛)、家禽、猪、羊、山羊、驴、牦牛和骆驼。
药物组合物
本发明还提供了用于医学(例如人或兽医学)的药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
除了生理上可接受的载体、稀释剂和/或佐剂之外，还使用有效剂量的根据本发明的化合物或其盐、溶剂化物或前药来产生药物组合物。活性化合物的剂量可以根据施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重度以及类似因素而变化。日剂量可以以单剂量施用，所述单剂量可一次施用，或者可被细分为两个或更多个日剂量，一般为0.001-2000mg。特别优选提供0.1-500mg(例如0.1-100mg)的每日施用剂量。
合适的施用形式为局部或全身性的，包括肠内、口服、直肠和肠胃外的，诸如输注和注射、静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、心内、硬膜外、大脑内、脑室内、骨内、关节内、眼内、玻璃体内、鞘内、***内、海绵窦内、膀胱内、皮下、真皮内、经皮肤、经粘膜、吸入、鼻内、口腔、舌下和病变内制剂。特别优先使用根据本发明的化合物的口服、肠胃外(例如静脉内或肌内)、鼻内制剂(例如干粉或舌下)。可使用常规的盖仑制剂形式，诸如片剂、糖衣片、胶囊剂、可分散粉末、粒剂、水溶液、含醇水溶液、水性或油性悬浮液、凝胶、水凝胶、软膏、霜剂、洗剂、洗发剂(shampoos)、唇膏、漱口水、泡沫、糊剂、酊剂、皮肤贴剂和胶带、闭塞形式或与定时释放药物递送***、与包括植入物和装置的电泳皮肤递送***、以及与喷射注射器、脂质体和传递体小囊泡(transfersome vesicle)、蒸汽、喷雾剂、糖浆剂、汁液或滴剂和滴眼液组合的形式。
固体药物形式可包含惰性组分和载体物质，诸如碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、硬脂酸镁、硬脂酸铝、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、硅酮油、高分子量脂肪酸(诸如硬脂酸)、明胶、琼脂或者植物或动物脂肪和油，或固体高分子量聚合物(诸如聚乙二醇)；如果需要，适于口服施用的制剂可包含额外的调味剂和/或甜味剂。
液体药物形式可被灭菌并且/或者在适当的情况下包含辅助物质，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、渗透剂、乳化剂、铺展剂、增溶剂、盐、糖或糖醇(用于调节渗透压或用于缓冲)，和/或粘度调节剂。此类添加剂的实例是酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲液、乙醇和螯合剂(诸如乙二胺四乙酸及其无毒盐)。高分子量聚合物，诸如液态聚氧化乙烯、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明胶，适用于调节粘度。固体载体物质的实例是淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、高分子量脂肪酸(诸如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动植物脂肪和固体高分子量聚合物，诸如聚乙二醇。
用于肠胃外或局部应用的油性悬浮液可以是植物油、合成油或半合成油，诸如在每种情况下在脂肪酸链中具有8至22个碳原子的液体脂肪酸酯，所述脂肪酸链例如为棕榈酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山嵛酸、十五烷酸、亚油酸、反油酸、巴西酸、芥酸或油酸，所述脂肪酸被具有1至6个碳原子的一元至三元醇(诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其异构体、乙二醇或甘油)酯化。此类脂肪酸酯的实例是，除其它以外，商品化的米格列醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、PEG 6-癸酸、饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蜡状脂肪酸酯，诸例如人造鸭尾腺脂肪、椰子脂肪酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、多元醇脂肪酸酯。不同粘度的硅酮油或脂肪醇，诸如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡硬脂醇或油醇，或脂肪酸，诸如油酸也是合适的。还可使用植物油，诸如蓖麻油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、花生油或大豆油。
合适的溶剂、胶凝剂和增溶剂是水或水混溶性溶剂。合适的物质的实例是醇，诸如乙醇或异丙醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、二丙二醇或三丙二醇、蜡、甲基溶纤剂、溶纤剂、酯、吗啉、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己酮等。
可在水中或有机溶剂中溶解或溶胀的纤维素醚，诸如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素，或可溶性淀粉，可用作成膜剂。
胶凝剂和成膜剂的混合物也是完全可用的。在这种情况下，特别地使用离子大分子，诸如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其盐、支链淀粉半乙醇酸钠、海藻酸或海藻酸丙二醇盐(作为钠盐)、***树胶、黄原胶、瓜尔胶或角叉菜胶。下列物质可用作额外的配方助剂：甘油、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原、尿囊素和苯基苯并咪唑磺酸(novantisolicacid)。制剂还可需要使用表面活性剂、乳化剂或湿润剂，例如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠、聚乙氧基化蓖麻油或脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯(例如Tween)、鲸蜡醇、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、十六烷基三甲基氯化铵或单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸单乙醇胺盐。用于稳定乳液或防止活性物质诸如抗氧化剂(例如生育酚或丁基羟基茴香醚)或防腐剂(诸如对羟基苯甲酸酯)分解的稳定剂，i者如蒙脱土或胶体硅酸，同样可用于制备所需的制剂。
用于肠胃外施用的制剂可以以单独的剂量单位形式(诸如安瓿或小瓶)存在。优选使用活性化合物的溶液，优选水溶液，特别是等渗溶液以及还有悬浮液。通过将活性化合物(例如冻干剂，在适当的情况下含有其它固体载体物质)与所需的溶剂或助悬剂混合，这些注射形式可被制成即用型制剂或仅在使用前直接制备。
鼻内制剂可以以水性或油性溶液或水性或油性悬浮液的形式存在。它们还可以以冻干剂的形式存在，所述冻干剂是在使用前使用合适的溶剂或助悬剂制备的。
可吸入制剂可以以粉末、溶液或悬浮液的形式存在。优选地，可吸入制剂呈粉末形式，例如活性成分与合适的配方助剂诸如乳糖的混合物。
在常规抗菌和无菌条件下生产、等分和密封制剂。
如上所示，可将本发明的化合物作为组合疗法疗法、顺序疗法或同时组合疗法与其它活性剂(例如用于治疗上述病症的治疗活性化合物)一起施用。这些治疗活性化合物可包括但不限于化学治疗剂，诸如核苷和核碱基类似物，例如阿糖胞苷、吉西他滨、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、氮杂胞苷、卡培他滨、去氧氟尿苷；诸如基于铂的药物，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂和奈达铂；诸如蒽环类，例如多柔比星、表柔比星、戊柔比星、伊达比星、柔红霉素、沙柔比星、Pixantrone和米托蒽醌；诸如肽抗生素，例如放线菌素和博莱霉素；诸如烷化剂，例如甲氯雷他敏(Mechlorethamine)、苯丁酸氮芥、美法仑、亚硝基脲、达卡巴嗪、替莫唑胺和环磷酰胺；诸如抗有丝***剂，包括紫杉烷类和长春花生物碱，例如多西他赛、紫杉醇、Abraxane、卡巴他赛、长春碱、长春地辛、长春瑞滨和长春新碱；诸如拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康、拓扑替康、替尼泊苷和依托泊苷；诸如其它细胞生长抑制剂，例如羟基脲和甲氨蝶呤；诸如蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、伊沙佐米；和其它靶向治疗剂，诸如激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、调节剂，即信号传导途径(包括生长因子信号传导、细胞因子信号传导、NF-κB信号传导、AP1信号传导、JAK/STAT信号传导、EGFR信号传导、TGF-β信号传导、Notch信号传导、Wnt信号传导、Hedgehog信号传导、激素和核受体信号传导)的抑制剂和激活剂，例如埃罗替尼、拉帕替尼、达沙替尼、伊马替尼、阿法替尼、维罗非尼、达拉非尼(Dabrafenib)、尼洛替尼、西妥昔单抗、曲美替尼、帕博昔利布、考比替尼(Cobimetinib)、卡波扎替尼、哌加他尼钠(pegaptanib)、克唑替尼、奥拉帕尼、帕尼单抗、卡博替尼(Cabozantinib)、泊那替尼、瑞戈非尼、恩曲替尼(Entrectinib)、雷珠单抗、依鲁替尼(ibrutinib)、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、阿仑珠单抗、吉非替尼、贝伐单抗、乐伐替尼(lenvatinib)、博舒替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、依维莫司、坦罗莫司、鲁索替尼、托法替尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿柏西普、凡德他尼、维莫德吉(vismodegib)和索尼德古(sonidegib)；类视黄醇，诸如视黄醇、维甲酸、异维甲酸、阿利维甲酸、贝沙罗汀、他扎罗汀、阿曲汀、阿达帕林和依曲替酯；激素信号传导调节剂，包括***受体调节剂、雄激素受体调节剂和芳香酶抑制剂，例如雷洛昔芬、他莫昔芬、氟维司群、拉索昔芬、托瑞米芬、比卡鲁胺、氟他胺、阿那曲唑、来曲唑和依西美坦；组蛋白去乙酰化酶抑制剂，例如伏林司他、罗米地辛(Romidepsin)、帕诺司他、贝林司他和西达本胺；和巨大戟醇甲基丁烯酸酯(IngenolMebutate)；和未被本发明的化合物涵盖的其它Notch增强剂，例如丙戊酸、白藜芦醇、橙皮素、白杨素、苯乙基异硫氰酸酯、噻可拉林；N-甲基羟乙基氯化物以及Notch信号传导激活肽或抗体；和免疫反应调节剂，包括免疫检查点抑制剂，例如咪喹莫特、伊匹木单抗、阿替唑珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)；和消炎药，包括糖皮质激素和非甾体消炎药，例如基于皮质醇的制剂、***、倍他米松、***、***龙、甲基***龙、曲安奈德-六丙酮化物(Triamcinolon-hexacetonid)、糠酸莫美他松(Mometasonfuroat)、丙酸氯倍他索(Clobetasolpropionat)、乙酰水杨酸、水杨酸和其它水杨酸酯、二氟尼柳、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、洛索洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、酮咯酸、托美汀、双氯芬酸、依托度酸、醋氯芬酸、萘丁美酮、舒林酸、甲芬那酸(Mefenamic acid)、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来替布、帕瑞替布、依托考昔和非罗考昔；和ACE抑制剂；和β-阻滞剂；以及肌肉生长抑制素抑制剂；和PDE-5抑制剂；和抗组胺药。对于组合疗法，活性成分可被配制成呈单一剂型的包含几种活性成分的组合物和/或包含以单独剂型存在的单独的活性成分的试剂盒。组合疗法中使用的活性成分可以共同施用或单独施用。
本发明的化合物可以以抗体-药物缀合物的形式施用。
本发明的化合物可以与手术、冷冻疗法、电干燥、放射疗法、光动力疗法、激光疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、基因疗法、反义疗法、基于细胞的移植疗法、干细胞疗法、物理疗法和职业疗法组合施用。
化学合成
缩写
Ac 乙酰基
aq 含水的
Alk 烷基
Bn 苄基
BRSM 基于回收的原料(产率)
Bu 丁基
mCPBA 氯过氧苯甲酸
NMR 核磁共振光谱学
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMAP 二甲基氨基吡啶
equiv 当量
ESI 电喷雾电离
EDC N-(3二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
HOBt 1-羟基苯并***
HATU 六氟磷酸盐氮杂苯并***四甲基脲
Et 乙基
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
Me 甲基
Ms 甲磺酰基
PE 石油醚
PG 保护基团
PTSA 对甲苯磺酸
Sat. 饱和的
TBAF 四丁基氟化铵
Tf 三氟甲磺酰基
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基硅烷基
Ts 对甲苯磺酰基
UV 紫外光
总则
表93和表94中所列的化合物已使用预涂布的二氧化硅TLC片和普通有机溶剂(诸如石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、甲苯、三乙胺或乙酸(作为洗脱剂，优选作为其二元或三元溶剂混合物)，通过TLC进行了鉴定。使用波长为254nm或366nm的紫外光和/或常见的染色溶液诸如磷钼酸、高锰酸钾或茚三酮来显现化合物。也以这种方式监测反应的完成。除非另有说明，否则反应在惰性气氛下进行。在任何需要的地方都使用无水溶剂。使用搅拌板和磁力搅拌棒搅拌所有反应。
此外，还通过质谱法(在流动相中使用甲酸来检测正离子，而没有使用添加剂来检测负离子)鉴定了表93中列出的化合物。如果分子在负模式下难以电离，则使用碳酸铵。还通过核磁共振波谱法鉴定了代表性化合物和在质谱中显示差的电离的那些化合物(表94)。以相对于残留溶剂峰的百万分之份数(ppm)为单位报告化学位移(δ)，对于质子四舍五入到最接近的0.01ppm，对于碳，四舍五入到最接近的0.1ppm(参考：CHCl3[1H：7.26ppm，13C：77.2ppm]，DMSO[1H：2.50ppm，13C：39.5ppm])。耦合常数(J)以Hz为单位报告到最接近的0.1Hz。如下表示峰多重态：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、hept(七重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。
所述化合物的合成
落在式I的范围内的本发明的上述化合物可由本领域技术人员合成和纯化，并优选根据本文所述的一般程序(A至R)合成，如方案1所示。
Figure BDA0003030774520002271
方案1：一般合成方案。
A)在氩气氛和搅拌下，向溶解在DMSO(0.5M)中的相应单取代或双取代的苯酚(1.0-1.5当量)和4-烷基酯卤代(杂)芳基(1当量)中加入K2CO3(1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌或在40℃与160℃之间加热，直至完全转化。使混合物回到室温，并在有机溶剂(优选石油醚和水)之间分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用NaOH(水溶液，2M)洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2、梯度石油醚/AcOEt、DCM/MeOH或石油醚/AcOEt/NEt3)纯化，得到所需的双(杂)芳基醚乙酯。
B)在氩气氛和搅拌下，将相应的双(杂)芳基醚烷基酯(1当量)溶解在无水THF(0.2M)中，并将所得溶液用冰浴冷却至0℃。然后滴加DIBAL-H(2.5当量，1.2M于甲苯中)，并将混合物在该温度下搅拌直至完全转化。通过Fieser方法终止反应，过滤，真空浓缩，然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的醇。
C)根据规模和底物，使用这些程序中的任一个。
在剧烈搅拌下，向溶解在DCM(0.2M)中的相应醇(1当量)中加入MnO2(2-4当量)。将所得悬浮液在室温或40℃下搅拌直至完全转化。然后用AcOEt稀释反应物，在硅藻土上过滤，真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的醛。
在剧烈搅拌下，向溶解在DCM或DMSO(0.2M)中的相应醇(1当量)中加入戴斯-马丁高碘剂(Des-Martin periodinane)(1.2当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌直至完全转化。将溶液在AcOEt中稀释并用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后进行相分离。将水层再萃取两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的醛。
在-78℃下，向草酰氯(2当量)在DCM(0.2M)中的溶液中加入无水DMSO(4当量)，并将混合物搅拌30分钟。然后加入相应的醇(1当量)在DCM(0.2M)中的溶液，接着加入新蒸馏的NEt3(8当量)。将所得溶液搅拌1小时，然后缓慢回到室温。将溶液在AcOEt中稀释，用HCl1M水溶液淬灭，进行相分离。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的醛。
D).在0℃于氩气氛和搅拌下，向溶解在无水THF(0.2M)中的相应醛(1当量)中加入TMSCF3(2当量)，然后加入TBAF(1mol％)以获得相应的含CF3的仲醇，或加入格氏试剂(Grignard reagent)(2当量)以获得相应的仲烷基醇。在这两种情况下，将所得溶液在该温度下搅拌直至完全转化。然后加入HCl水溶液(2.5M)，将反应物继续搅拌1小时。然后将反应物在AcOEt与水之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的仲醇。
E).在0℃下，向相应的仲醇(1当量)在氯仿(0.2M)中的搅拌溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(Des-Martin periodinane)(1.5当量)。反应完成后，将其在AcOEt与和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层再萃取两次，然后用将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的酮。
F).向相应的酮(1当量)在乙醇(0.2M)中的搅拌溶液中加入胺(2.5-40当量)，然后在脂肪胺的情况下加入催化量的PTSA，或者在羟胺的情况下加入碱(2.5-40当量)。然后将反应物回流24-72小时。此后，加入硅藻土，并真空蒸发挥发物。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的亚胺。
G).在程序(F)中纯化之前获得的DCM(0.25M)中的相应的醛或粗制亚胺溶液中，加入硼氢化钠(4当量)，并将溶液再搅拌2小时。然后将反应物在AcOEt与和饱和NaHCO3水之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的产物。
H).在氩气氛下，向相应的醛(1当量)在甲苯(0.2M)中的搅拌溶液中加入胺(2当量)，然后加入TMSCN(2当量)，并将反应物搅拌16小时。然后将反应在AcOEt与饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的氰胺。
I)向溶解在EtOH或THF(0.5M)中的相应的双(杂)芳基醚烷基酯(1当量)中加入NaOH水溶液2M(2当量)，并将反应搅拌直至完成。然后将反应在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间分配。将水层再萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)或重结晶(AcOEt)纯化，得到所需的羧酸。
J)取决于所使用的胺，采用这些程序中的任一种。
在氩气氛下，首先向悬浮在搅拌的甲苯(0.2M)中的相应的双(杂)芳基醚羧酸(1当量)中加入SOCl2(2.5当量)，然后加入DMF(1mol％)，并将混合物加热至80℃，进行3小时。然后将反应混合物蒸发至干，将所得残留物再次置于氩气氛下，并重新溶解于THF(0.2M)中。向该溶液中依次加入三甲胺(2.5当量)、DMAP(1mol％)和相应的胺或酰胺(1.2-1.5当量)，并将悬浮液搅拌16小时。然后将反应在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO2、梯度石油醚/AcOEt或石油醚/AcOEt/AcOH或DCM/MeOH)纯化，得到所需的酰胺。
向DCM(0.2M)中的相应的双(杂)芳基醚羧酸(1当量)中依次加入NEt3(3当量)和HOBt/EDCI(1.5当量/1.5当量)或HATU(1.5当量)。然后将反应混合物搅拌5-60分钟，然后加入相应的胺(1.25当量)，并将混合物搅拌至完全。然后将反应在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO2、梯度石油醚/AcOEt或石油醚/AcOEt/AcOH或DCM/MeOH)纯化，得到所需的酰胺。
在氩气氛下，首先向悬浮在搅拌的甲苯(0.2M)中的相应的双(杂)芳基醚羧酸(1当量)中加入SOCl2(2.5当量)，然后加入DMF(1mol％)，并将混合物加热至80℃，进行3小时。然后将反应混合物蒸发至干，将所得残留物再次置于氩气氛下，重新溶于甲苯(0.2M)中。将该溶液加入到相应羟胺的饱和水溶液中。搅拌NaHCO3和反应混合物直至完成。然后将反应物在AcOEt与HCl水溶液1M或水之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO2、梯度石油醚/AcOEt或石油醚/AcOEt/AcOH或DCM/MeOH)纯化，得到所需的酰胺。
K).向溶解在DMF(0.2M)中的相应的4-取代苯酚(1当量)和1，4-二溴芳基(2.5当量)中加入Cs2CO3(2当量)、CuI(10mol％)和tBuXPos(20mol％)。使用冷冻-泵抽-解冻方法将混合物脱气，置于氩气氛下，剧烈搅拌并回流(165℃)72小时。使混合物回到室温，并在石油醚与NaOH水溶液2M之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的联芳基醚溴化物。
L)在氩气氛和搅拌下，向溶解在DMSO(0.5M)中的相应4-取代苯酚(1.2-1.5当量)和1，4-二溴(杂)芳基(1当量)中加入K2CO3(1.5当量)，并将混合物在80℃与160℃之间加热直至完全转化。使混合物回到室温，并在石油醚与NaOH水溶液2M之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的双(杂)芳基醚溴化物。
M)在氩气氛和搅拌下，将相应的双(杂)芳基醚溴化物(1当量)溶解在无水THF(0.2M)中，将所得溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。然后滴加正-或叔-BuLi(1.1-2.2当量，1.9-2.5M，于己烷或戊烷中)，将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在-50℃下搅拌，直至起始原料完全消耗完(在戊烷中通过TLC监测)。然后将混合物冷却至-78℃，加入相应的亲电试剂(2当量，0.5M)在无水THF中的溶液，使反应在16小时内缓慢返回室温。然后将反应物在AcOEt与饱和NH4Cl水溶液之间进行分配，将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt/NEt3)纯化，得到所需的化合物。
N)向溶解在THF(0.1-0.2M)中的相应的受保护的胺化合物(1当量)中加入HCl(0.5M于甲醇中，2-6当量)，并将搅拌反应物直至完成。然后将反应物蒸发至干，得到为盐酸盐的所需的胺，或者将反应物在AcOEt与饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2、梯度石油醚/AcOEt或石油醚/AcOEt/AcOH或DCM/MeOH)纯化，得到所需的游离胺。
O)在氩气氛和搅拌下，向溶解在DMSO(0.5M)中的相应的4-取代的苯酚(1当量)和4-氰基(杂)卤代芳基(2.5当量)中加入K2CO3(1.5当量)，并将混合物在80℃与160℃之间加热直至完全转化。使混合物回到室温，并在石油醚和NaOH水溶液2M之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的双(杂)芳基醚氰化物。
P)在0℃下于氩气氛和搅拌下，向溶解在THF/MeOH(1∶1，0.1M)中的相应的双(杂)芳基醚氰化物(1当量)中加入NaH(1.1当量)。4小时后，除去冰浴，加入氨腈(1.5当量)，并将混合物再搅拌16小时。然后将反应物在AcOEt与水之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt/MeOH)纯化，得到所需的胺。
Q)在氩气氛和搅拌下，向溶解在THF/DMF(1∶0至2∶8的混合物，0.2M)中的相应的双(杂)芳基醚醇、异羟肟酸或酰胺(1当量)中加入NaH、NaOAc或Cs2CO3(1.2-2当量)。30分钟后，加入烷基(二)卤化物或酰氯(1.2-2当量)，在烷基(二)溴化物的情况下加入KI(1.2当量)。然后将混合物在室温下再搅拌16小时，或者在烷基(二)溴化物的情况下于50℃下再搅拌16小时。然后将反应在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt/AcOH)纯化，得到所需的酰胺。
R)在0℃于氩气氛和搅拌下，向溶解在THF(0.2M)中的相应的双(杂)芳基醚酰胺(1当量)中加入NaBH4(1.1当量)。1小时后，然后将反应物在AcOEt与饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱纯化(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)，得到所需的酰胺。
S)在0℃下，向无水THF(0.2M)中的相应的醛(1当量)中加入相应的维悌希试剂(Wittig reagent)(1.5当量)。向该搅拌的混合物中滴加LiHMDS(1.3等人，1M，于THF中)。将反应物搅拌至完成，然后在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的烯烃。
T)用于向胺中加入甲基：
向乙腈(0.2M)中的相应的游离胺(1当量)中加入甲醛(6当量，37％w/w，于水中)，然后加入NaBH3CN(2当量)。将反应混合物搅拌直至完成，然后在AcOEt与饱和NaHCO3水溶液之间进行分配，将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO2，梯度DCM/MeOH/NEt3)纯化，得到所需的化合物。
关于向胺中加入异丙基：
每隔15分钟向丙酮(0.2M)中的相应的游离胺(1当量)中加入五份NaBH3CN(10当量)，同时用乙酸将pH值保持在约5。然后将反应混合物在AcOEt与饱和NaHCO3水溶液碳之间进行分配，将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度DCM/MeOH/NEt3)纯化，得到所需的化合物。
U)向DCM(0.1M)中的相应的胺(1当量)中加入mCPBA(1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌直至完全转化。然后将反应混合物在AcOEt与NaHCO3水溶液碳之间进行分配，将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需化合物。
V)向乙醇(0.2M)中的相应的腈(1当量)中加入盐酸羟胺(2.5当量)和氢氧化钠(2.5当量)。将反应物加热至80℃过夜，然后经硅藻土过滤，真空浓缩，将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需化合物。
W)向甲醇(0.1M)中的相应醛(1当量)中加入K2CO3(2当量).然后加入Ohira-Bestmann试剂(1.1当量)，搅拌反应直至完成。然后将反应在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到所需的炔烃。
分析数据
根据上述方案合成下列化合物，并通过质谱(表93)或NMR(表94)进行表征。
表93：
Figure BDA0003030774520002331
Figure BDA0003030774520002341
Figure BDA0003030774520002351
Figure BDA0003030774520002361
Figure BDA0003030774520002371
Figure BDA0003030774520002381
Figure BDA0003030774520002391
Figure BDA0003030774520002401
Figure BDA0003030774520002411
Figure BDA0003030774520002421
Figure BDA0003030774520002431
Figure BDA0003030774520002441
Figure BDA0003030774520002451
Figure BDA0003030774520002461
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Figure BDA0003030774520002481
Figure BDA0003030774520002491
Figure BDA0003030774520002501
Figure BDA0003030774520002511
Figure BDA0003030774520002521
Figure BDA0003030774520002531
Figure BDA0003030774520002541
Figure BDA0003030774520002551
Figure BDA0003030774520002561
Figure BDA0003030774520002571
Figure BDA0003030774520002581
Figure BDA0003030774520002591
Figure BDA0003030774520002601
Figure BDA0003030774520002611
Figure BDA0003030774520002621
Figure BDA0003030774520002631
Figure BDA0003030774520002641
表94：
Figure BDA0003030774520002642
Figure BDA0003030774520002651
为了说明的目的，详细地描述了以下实施例的合成和表征。
XPW-0547 4-(4-丁基苯氧基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0003030774520002661
在氩气氛下，首先向悬浮在搅拌的甲苯(1.85mL，0.2M)中的4-(4-丁基苯氧基)苯甲酸(104mg，0.38mmol，1当量)中加入SOCl2(67μL，0.93mmol，2.5当量)，然后加入DMF(0.3μL，3.7μmol，1mol％)，将混合物加热至80℃，持续3小时。然后将反应混合物蒸发至干，将所得残留物再次置于氩气氛下，重新溶解在THF(1.85mL，0.2M)中。向该溶液中依次加入三甲胺(0.13mL，0.93mmol，2.5当量)、DMAP(0.45mg，3.7μmol，1mol％)和甲磺酰胺(42.3mg，0.45mmol，1.2当量)，并将悬浮液搅拌16小时。然后将反应物在AcOEt与盐酸水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到118mg的4-(4-丁基苯氧基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(88％)。
MS：m/z[M-H]-，[C18H20NO4S]-的计算值＝346.11；实测值为346.24
1H-NMR(300MHz DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.08-6.97(m，4H)，3.36(s，3H)，2.66-2.56(m，2H)，1.58(tt，J＝8.8，6.8Hz，2H)，1.41-1.24(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.1，162.1，153.2，139.4，131.4，130.5，126.3，120.4，117.2，41.8，34.6，33.6，22.2，14.3.
XPW-2890(6-(4-环己基苯氧基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0003030774520002662
在氩气氛下，首先向悬浮在搅拌的甲苯(0.85mL，0.2M)中的6-(4-环己基苯氧基)烟酸(50mg，0.17mmol，1当量)中加SOCl2(31μL，0.43mmol，2.5当量)，然后加入DMF(0.14μL，1.7μmol，1mol％)，并将混合物加热至80℃，持续3小时。然后将反应混合物蒸发至干，将所得残留物再次置于氩气下，并重新溶解在THF(0.85mL，0.2M)中。向该溶液中依次加入三甲胺(9.4μL，0.68mmol，2.5当量)、DMAP(0.2mg，1.7μmol，1mol％)和吗啉(20μL，0.23mmol，1.5当量)，并将悬浮液搅拌16小时。然后将反应在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到45mg的(6-(4-环己基苯氧基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(71％)。
MS：m/z[M+H]+，[C22H27N2O3]+的计算值＝367.20；实测值为367.32
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝2.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，2H)，7.06-6.92(m，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，3.63(s，8H)，2.50-2.37(m，1H)，1.89-1.62(m，5H)，1.38-1.08(m，5H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ167.7，164.7，151.2，146.6，145.1，139.5，128.1，125.5，121.0，111.3，66.8，53.4，44.0，34.5，26.9，26.1.
XPW-0636 N-氰基-4-(4-环己基苯氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003030774520002671
在氩气氛下，首先向悬浮在搅拌的甲苯(0.8mL，0.2M)中的4-(4-环己基苯氧基)苯甲酸(60mg，0.2mmol，1当量)中加入SOCl2(37μL，0.0.5mmol，2.5当量)，然后加入DMF(0.15μL，2.0μmol，1mol％)，并将混合物加热至80℃，进行3小时。然后将反应混合物蒸发至干，将所得残留物再次置于氩气氛下，并重新溶解在THF(0.8mL，0.2M)中。向该溶液中依次加入三甲胺(57μL，0.5mmol，2.5当量)、DMAP(0.24mg，2.0μmol，1mol％)和氰胺(12.6mg，0.3mmol，1.5当量)，并将悬浮液搅拌16小时。然后将反应物在AcOEt与盐酸水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱法(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到15.4mg的N-氰基-4-(4-环己基苯氧基)苯甲酰胺(24％)。
MS：m/z[M-H]-，[C20H19N2O2]-的计算值＝319.15；实测值为319.28
1H-NMR，(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-6.85(m，4H)，3.37(brs，1H)，2.59-2.51(m，1H)1.91-1.63(m，5H)，1.57-1.12(m，5H).
13C-NMR，(75MHz，CDCl3)δ166.5，161.8，152.7，144.2，130.8，128.4，124.8，119.9，117.1，110.0，43.1，34.0，26.3，25.5.
XPW-0675 N-羟基-4-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003030774520002672
在在氩气下，首先向悬浮在搅拌的甲苯(2.3mL，0.2M)中的4-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)苯甲酸(125mg，0.46mmol，1当量)中加入SOCl2(84μL，1.15mmol，2.5当量)，然后加入DMF(0.35μL，4.6μmol，1mol％)，并将混合物加热至80℃，持续3小时。然后将反应混合物蒸发至干，并将所得残留物再次置于氩气氛下，并重新溶解在THF(2.3mL，0.2M)中。向该溶液中依次加入三甲胺(144μL，1.13mmol，2.5当量)、DMAP(0.56mg，4.6μmol，1mol％)和N-甲基羟胺盐酸盐(58m8，0.69mmol，1.5当量)，并将悬浮液搅拌16小时。然后将反应物在AcOEt与盐酸水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到103.1mg的N-羟基-4-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺(74％)。
MS：m/z[M+H]+，[C17H20NO4]+的计算值＝302.14；实测值为302.17
1H-NMR，(300MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.37-7.20(m，2H)，7.07-6.82(m，4H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.25(s，3H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H).
13C-NMR，(75MHz，CDCl3)δ168.6，159.2，154.3，135.6，131.2，130.9，129.5，119.9，117.1，73.2，58.3，37.9，35.1.
XPW-0832 N′-氰基-6-(4-环己基苯氧基)烟酰胺
Figure BDA0003030774520002681
在0℃于氩气氛和搅拌下，向溶解在THF/MeOH(1∶1，1.5mL，0.1M)中的6-(4-环己基苯氧基)烟腈(41mg，0.15mmol，1当量)中加入NaH(6.6mg，0.17mmol，1.1当量，60％，于油中)。4小时后，除去冰浴，加入氰氨(9.5mg，0.23mmol，1.5当量)，将混合物再搅拌16小时。然后将反应在AcOEt与水之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt/MeOH)纯化，得到32mg的N’-氰基-6-(4-环己基苯氧基)烟酰亚胺(67％)。
MS：m/z[M+H]+，[C20H22N3O]+的计算值＝320.18；实测值为320.27
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.07-6.94(m，4H)，3.83(s，2H)，2.63-2.41(m，1H)，1.94-1.55(m，5H)，1.48-1.16(m，5H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.9，144.9，129.3，129.3，128.4，124.4，120.1，117.4，116.4，113.3，77.5，44.0，34.6，26.9，26.1.
XPW-0902：N-(1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003030774520002691
在氩气氛和搅拌下，将(3r，5r，7r)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯基)金刚烷(100mg，0.26mmol，1当量)溶解在无水THF(1.3mL，0.2M)中，用干冰/丙酮浴将所得溶液冷却至-78℃。然后滴加nBuLi(0.11mL，0.26mmol，1.0当量，2.3M，于戊烷中)，并将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在-50℃下再搅拌30分钟。然后将混合物冷却回-78℃。滴加2-甲基-N-(2，2，2-三氟亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(79mg，0.39mmol，1.5当量)在THF(0.39mL，1M)中的溶液，将反应物搅拌1小时，然后让其缓慢返回室温过夜。然后将反应物在AcOEt与饱和NH4Cl水溶液之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到81mg的N-(1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(62％)。
MS：m/z[M+H]+，[C28H35F3NO2S]+的计算值＝506.23；实测值为506.70
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.32(m，4H)，7.03-6.95(m，4H)，4.83(qd，J＝7.1，3.5Hz，1H)，3.88(d，J＝3.5Hz，1H)，2.10(p，J＝3.5Hz，3H)，1.91(d，J＝2.9Hz，6H)，1.83-1.68(m，6H)，1.23(s，9H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.29，153.59，147.36，130.78，126.31，125.24，124.53(q，J＝281.3Hz)，119.39，117.93，59.87(q，J＝30.4Hz)，56.31，43.33，36.76，35.91，28.95，22.41.
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-74.56(d，J＝7.2Hz).
XPW-3052 3-(6-(4-((金刚烷-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0003030774520002692
向THF(0.32mL，0.2M)中的N-(3-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31mg，0.065mmol，1当量)的溶液中加入HCl(0.8mL，0.5M，于MeOH中，6当量)，并搅拌反应物直至完成。然后将反应物在AcOEt与和NaHCO3水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度DCM/MeOH)纯化，得到17.4mg的3-(6-(4-((金刚烷-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-胺(71％)。
MS：m/z[M+H]+，[C24H29N2O2]+的计算值＝377.22；实测值为377.34
1H-NMR，(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，7.14-6.96(m，3H)，4.70(d，J＝6.3Hz，2H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，2.65(brs，2H)，2.18-1.99(m，3H)，1.96-1.83(m，6H)，1.75(s，6H).
13C-NMR，(75MHz，DMSO-d6)δ162.6，152.3，147.4，144.9，138.0，136.4，126.4，121.0，111.3，85.7，57.6，43.2，36.6，35.9，28.8.
XPW-4642 N-(1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-N，2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003030774520002701
向N-(1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(360mg，0.71mmol，1当量)在THF(72mL，0.1M)中的溶液中加入Cs2CO3(464mg，1.42mmol，2当量)。30分钟后，加入碘甲烷(0.089mL，1.42mmol，2当量)。然后混合物在50℃下再加热16小时。然后将反应物在AcOEt与水之间进行分配。将水层再萃取两次，然后用将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到300mg的N-(1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-N，N-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(81％)。
MS：m/z[M+H]+，[C29H37F3NO2S]+的计算值＝520.25；实测值为520.69
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.02-6.96(m，4H)，4.92(q，J＝8.6Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.11(s，3H)，1.91(d，J＝2.9Hz，6H)，1.85-1.71(m，6H)，1.20(s，9H).
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-67.23(d，J＝8.2Hz).
XPW-0028：1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙烷-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003030774520002702
向溶解在THF(5.8mL，0.1M)中的N-(1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-N，2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.58mmol，1当量)中加入HCl(2.3mL，1.15mmol，0.5M，于MeOH中，2当量)，并将反应物搅拌反应直至完成。然后将反应物蒸发至干，得到255mg 1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙烷-1-胺盐酸盐(定量)。
MS：m/z[M+H]+，[C25H29F3NO]+的计算值＝416.22；实测值为416.69
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.04(brs，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-6.96(m，2H)，4.71-4.36(m，1H)，2.69(s，3H)，2.14(s，3H)，1.94(d，J＝2.9Hz，6H)，1.88-1.73(m，6H).
XPW-0182：
N-(1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-N-甲基羟胺
Figure BDA0003030774520002711
向DCM(1.2mL，0.1M)中的1-(4-(4-(3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.12mmol，1当量)中加入mCPBA(35mg，0.144mmol，70％，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物在AcOEt与饱和NaHCO3水溶液碳之间进行分配，将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到44.5mg的N-(1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-N-甲基羟胺(86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.33(m，4H)，7.05-6.96(m，4H)，4.32(q，J＝7.6Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.16-2.07(m，3H)，1.92(d，J＝2.9Hz，6H)，1.85-1.67(m，6H).
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-67.82(d，J＝7.5Hz).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.24，153.61，147.38，131.35，126.33，124.40，124.18(q，J＝282.5Hz)，119.37，117.73，74.70(q，J＝29.0Hz)，50.31，43.34，36.76，35.92，28.96.
XPW-0042：1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟-N，N-二甲基乙烷-1-胺
Figure BDA0003030774520002721
向乙腈(0.25mL，0.2M)中的1-(4-(4-(3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙烷-1-胺盐酸盐(20mg，0.05mmol，1当量)中加入甲醛(0.025mL，0.29mmol，6当量，37％w/w，于水中)，然后加入NaBH3CN(6.1mg，0.10mmol，2当量)。将反应混合物搅拌直至完全，然后在AcOEt与饱和NaHCO3水溶液碳之间进行分配，将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度DCM/MeOH)纯化，得到15m8的1-(4-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟-N，N-二甲基乙烷-1-胺(75％)。
MS：m/z[M+H]+，[C26H31F3NO]+的计算值＝430.27；实测值为430.71
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，4H)，7.04-6.93(m，4H)，3.95(q，J＝8.7Hz，1H)，2.36(s，6H)，2.10(s，3H)，1.91(d，J＝2.9Hz，6H)，1.85-1.69(m，6H).
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-67.30.
XPW-0314 2-(4-(4-环己基苯氧基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙腈
Figure BDA0003030774520002722
在氩气氛下，向4-(4-环己基苯氧基)苯甲醛(50mg，0.18mmol，1当量)在甲苯(0.90.9mL，0.2M)中的搅拌溶液中加入二甲胺(0.18mL，0.36mmol，2当量)，然后加入TMSCN(0.05mL，0.36mmol，2当量)，并将反应物搅拌16小时。然后将反应物在AcOEt与饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残留物通过快速色谱(SiO2，梯度石油醚/AcOEt)纯化，得到29mg2-(4-(4-环己基苯氧基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙腈(48％)。
MS：m/z[M+H]+，[C22H27N2O]+的计算值＝335.21；实测值为335.31
1H-NMR，(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.32(m，2H)，7.16-7.07(m，2H)，6.99-6.82(m，4H)，4.75(s，1H)，2.43(ddt，J＝11.7，8.2，5.0Hz，1H)，2.27(s，6H)，1.87-1.61(m，5H)，1.42-1.24(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.5，154.2，143.8，129.3，128.1，119.3，118.3，115.0，62.5，43.9，41.7，34.6，26.9，26.1。

Claims (38)

1.根据如本文定义的通式(I)的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure FDA0003030774510000011
R1＝C1–C12烷基，优选C4–C12烷基、C2–C12烯基，优选C4–C12烯基、C2–C12炔基，优选C4–C12炔基、C3–C8环烷基、C5–C8环烯基、C5–C12二环烷基、C7–C12二环烯基、C8–C14三环烷基、-OC1–C12烷基，优选-OC3–C12烷基、-OC2–C12烯基，优选-OC3–C12烯基、-OC2–C12炔基，优选-OC3–C12炔基、-OC3–C8环烷基、-OC5–C8环烯基、-OC5–C12二环烷基、-OC7–C12二环烯基、-OC8–C14三环烷基、-SC1–C12烷基，优选-SC3–C12烷基、-SC2–C12烯基，优选-SC3–C12烯基、-SC2–C12炔基，优选-SC3–C12炔基、-SC3–C8环烷基、-SC5–C8环烯基、-SC5–C12二环烷基、-SC7–C12二环烯基、-SC8–C14三环烷基、-NHR7或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地选自：C1–C12烷基，优选C3–C12烷基、C2–C12烯基，优选C3–C12烯基、C2–C12炔基，优选C3–C12炔基、C3–C8环烷基、C5–C8环烯基、C5–C12二环烷基、C7–C12二环烯基、C8–C14三环烷基、或者其中R7可与R8一起形成环结构，其中所述包含N原子的环结构选自3至8元环状结构或5至12元二环结构，并且其中所有所述环结构可以另外包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代所述环结构中所含的碳原子，特别是其中这种替代导致残基含有至少两倍于独立选自O、S和N的杂原子的数量的C原子；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有烷基、烯基和炔基残基是直链或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、＝O、C3–C8环烷基、C5–C8环烯基、C5–C12二环烷基、C7–C12二环烯基、C8–C14三环烷基、直链或支链-OC1–C5烷基诸如-OCH3、-OC3–C5环烷基诸如–O(环丙基)、直链或支链-NH(C1–C5烷基)、直链或支链-N(C1–C5烷基)(C1–C5烷基)、-NH(C3–C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3–C5环烷基)(C3–C5环烷基)、直链或支链-N(C1–C5烷基)(C3–C5环烷基)的取代基取代；
其中当包含在R1、R7和R8的定义中的烷基、烯基和炔基残基被一个或多个为＝O的取代基取代时，这种用＝O的取代不能导致选自C＝O、S＝O和N＝O的基团之一直接结合到芳环上；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有环状结构、二环结构和三环结构包括环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基和三环烷基残基未被取代或被一个或多个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、＝O、直链或支链C1–C5烷基诸如-CH3、直链或支链-OC1–C5烷基诸如-OCH3、直链或支链-NH(C1–C5烷基)、直链或支链-N(C1–C5烷基)(C1–C5烷基)、-NH(C3–C5环烷基)诸如-NH(环丙基)、-N(C3–C5环烷基)(C3–C5环烷基)、直链或支链-N(C1–C5烷基)(C3–C5环烷基)的取代基取代；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有烷基、烯基和炔基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子，并且其中这种替代导致残基包含的C原子数量至少为独立地选自O、S和N的杂原子数量的2倍；并且其中这种替代另外地不能导致选自C＝O、S＝O和N＝O的基团之一直接结合到芳环上；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子，并且其中这种替代导致残基包含的C原子数量至少与独立地选自O、S和N的杂原子相同数量相等；
其中包含在R1、R7和R8的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基和三环烷基残基可被部分或完全卤化，特别地被氟化，更特别被全氟化；
其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
R2–R5彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1–C4烷基、直链或支链C2–C4烯基、直链或支链C2–C4炔基、C3–C6环烷基、-CH2(C3–C6环烷基)、直链或支链-OC1–C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1–C3烷基)、直链或支链-N(C1–C3烷基)(C1–C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1–C3烷基)(环丙基)；
其中包含在R2–R5的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R2–R5的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可在碳原子的替代中包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，并且其中这种替代不能导致选自C＝O和S＝O的基团之一直接结合到芳环上；
X1–X4彼此独立地选自N、CR9、CR10、CR11、CR12；
R9-R12彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1–C4烷基、直链或支链C2–C4烯基、直链或支链C2–C4炔基、C3–C6环烷基、-CH2(C3–C6环烷基)、直链或支链-OC1–C3烷基、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1–C3烷基)、直链或支链-N(C1–C3烷基)(C1–C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1–C3烷基)(环丙基)；
其中包含在R9-R12的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基未被取代或被一个或多个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CF3、-OH和-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2的取代基取代；
其中包含在R9-R12的定义中的所有烷基、烯基、炔基和环烷基残基可在碳原子的替代中包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，并且其中这种替代不能导致选自C＝O和S＝O的基团之一直接结合到芳环上；
其中R9-R12优选选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、环丙基、环氧乙烷基、-C(CH3)3、-N(CH3)2、-NH2、-CN、-CH2OCH3、-OCH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-NO2、-CH2-N-吗啉基；
R6＝-H、C1–C8烷基，优选C1–C4烷基、C2–C8烯基，优选C2–C4烯基、C2–C8炔基，优选C2–C4炔基、C3–C6环烷基、C5–C6环烯基、C5–C12二环烷基、C7–C12二环烯基、C8–C14三环烷基以及芳族和杂芳族残基，优选6元芳环和5至6元杂芳环；
并且其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
其中包含在R6的定义中的所述环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、三环烷基、芳族和杂芳族残基任选地通过C1亚烷基或C2亚烷基或C3亚烷基接头连接到R6所结合的N；
其中包含在R6的定义中的所有芳族和杂芳族残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1–C3烷基、C2–C3烯基、C2–C3炔基、环丙基、直链或支链-OC1–C3烷基诸如-OCH3、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1–C3烷基)、直链或支链-N(C1–C3烷基)(C1–C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1–C3烷基)(环丙基)的取代基取代；
其中包含在R6的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基和三环烷基残基以及亚烷基接头是直链或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、＝O、直链或支链C1–C3烷基、C2–C3烯基、C2–C3炔基、环丙基、直链或支链-OC1–C3烷基诸如-OCH3、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1–C3烷基)、直链或支链-N(C1–C3烷基)(C1–C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1–C3烷基)(环丙基)的取代基取代；
其中包含在R6的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、三环烷基和杂芳基残基以及亚烷基接头可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
其中R6优选为-H、-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、环丙基、-CF3和-CF2CF3、苄基、叔丁基、苯基、环己基、1-苯乙基、2,2-二甲基-1-苯基丙基、(1-萘基)-甲基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、四氢吡喃基；
其中包含在R2–R6和R9–R12的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、三环烷基、芳族和杂芳族残基可被部分或全部卤化，特别地被氟化，更特别地被全氟化；
Y＝-H、直链或支链C1–C6烷基、直链或支链C2–C6烯基、直链或支链C2–C6炔基、C3–C6环烷基、C5–C6环烯基、-OH、直链或支链-OC1–C6烷基、直链或支链-OC2–C6烯基、直链或支链-OC2–C6炔基、-OC3–C6环烷基、-OC5–C6环烯基、-CN、芳族和杂芳族残基，优选六元芳环和五至六元杂芳环、-S(O)R13和-S(O)2R13，其中R13选自直链或支链C1–C6烷基、直链或支链C2–C6烯基、直链或支链C2–C6炔基、C3–C6环烷基、C5–C6环烯基、-CF3和-C6H4CH3；
其中包含在Y的定义中的所有环烷基、环烯基、芳族和杂芳族残基可以任选地通过C1亚烷基、或C2亚烷基、或C3亚烷基、或–O–、或–O-CH2–、或–O-CH2-CH2–接头与Y所结合的N连接；
其中包含在Y的定义中的所有芳族和杂芳族残基未被取代或被选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、-NO2、直链或支链C1–C3烷基、C2–C3烯基、C2–C3炔基、环丙基、直链或支链-OC1–C3烷基诸如-OCH3、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1–C3烷基)、直链或支链-N(C1–C3烷基)(C1–C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1–C3烷基)(环丙基)的取代基取代；
其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基残基和亚烷基接头是直链的或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH2、＝O、直链或支链C1–C3烷基、C2–C3烯基、C2–C3炔基、环丙基、直链或支链-OC1–C3烷基诸如-OCH3、-O(环丙基)、直链或支链-NH(C1–C3烷基)、直链或支链-N(C1–C3烷基)(C1–C3烷基)、-NH(环丙基)、-N(环丙基)2、直链或支链-N(C1–C3烷基)(环丙基)的取代基取代；
其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和杂芳基残基以及亚烷基接头可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代碳原子；
其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基,芳族和杂芳族残基以及亚烷基接头可被部分或全部卤化，特别地被氟化，更特别地被全氟化；
其中Y可与R6一起形成环结构，其中式I的所述包含N原子的环结构选自3元环、4元环、5元环、6元环、5元至12元二环残基、8元至14元三环残基和杂芳族残基，其中所有环、二环、三环和杂芳族残基可以另外包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代环结构中包含的碳原子，并且其中所有的环、二环、三环和杂芳族残基未被取代或被一个或多个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、＝O、-CH3、-CF3、吗啉基的取代基取代；
并且其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环***；
Z1和Z2选自以下基团：
Figure FDA0003030774510000051
其中Z1选自直链或支链C1–C3烷基，优选-CH3、环丙基、环氧乙烷基、N-甲基-氮丙啶基、硫杂环丙烷基、-CN、-N3、-CF3、-CF2CF3，并且其中Z2独立地选自-H和直链或支链C1–C3烷基，优选-CH3、-CF3、-CF2CF3(Ia)；
或者其中Z1和Z2一起为＝O、＝S、＝NR14(Ib)；其中R14选自-H、-OH、-OCH3、-CN、-S(O)C(CH3)3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、直链或支链C1–C3烷基，优选-CH3、环丙基、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-C6H5、-CH2C6H5；
或者其中Z1和Z2包含它们所结合的碳原子一起形成环状残基(Ic)；其中所述环状残基选自三元环、四元环、五元环和六元环，其中所有环任选地可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来替代包含在该环结构中的碳原子；其中所有环都未被取代或被一个或多个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、＝O、-CH3和-CF3的取代基取代；
其中包含在Z1和Z2的定义中的所有烷基和环状残基可被部分或完全卤化，特别地被氟化，更特别地被全氟化。
2.如权利要求1所述的根据式(Ia)的化合物或其盐或溶剂化物。
3.如权利要求1所述的根据式(Ib)的化合物或其盐或溶剂化物。
4.如权利要求1所述的根据式(Ic)的化合物或其盐或溶剂化物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，条件是
(i)排除表1中所示的化合物，
(ii)排除表2中所示的化合物，和/或
(iii)排除表3中所示的化合物。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物
并且其中R1选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、叔辛基、3-戊基、-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-CH(CF3)2、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-CH2CH2SCH2CH3、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、二甲基-氨基甲基、二甲基-氨基乙基、二乙基-氨基甲基、乙基-甲基-氨基甲基、环丙基、甲基-环丙基、乙基-环丙基、三氟甲基-环丙基、全氟乙基-环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、优选降冰片基、二环辛基、二环辛烯基、二环壬基、甲基二环壬基、金刚烷基、三环癸基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基、三甲基四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮丙啶基、N-甲基氮丙啶、氮杂环丁基、N-甲基氮杂环丁基、二氟氮杂环丁基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、二氟哌啶基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二噁烷基、哌嗪基、二甲基哌嗪基、二噻烷基、吗啉基、N-甲基吗啉基、硫代吗啉基、N-甲基硫代吗啉基、氧杂-氮杂螺庚基、N-甲基氧杂-氮杂螺庚基、氮杂螺庚基、N-甲基氮杂螺庚基、硫杂-氮杂螺庚基、N-甲基硫杂-氮杂螺庚基、二氟硫杂-氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、N-甲基氮杂螺辛基、氧杂-氮杂螺辛基、N-甲基氧杂-氮杂螺辛基、氧杂-氮杂螺壬基、N-甲基氧杂-氮杂螺壬基、氮杂螺壬基、N-甲基氮杂螺壬基、氧杂-氮杂螺癸基、N-甲基氧杂-氮杂螺癸基、氮杂螺癸基、N-甲基氮杂螺癸基、二氢-噁嗪基、N-甲基二氢-噁嗪基、噁唑烷基、N-甲基噁唑烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、N-甲基咪唑烷基、N,N-二甲基咪唑烷基、氮杂环庚烷基、N-甲基氮杂环庚烷基、氮杂螺己基、N-甲基氮杂螺己基、氧杂-氮杂二螺癸基、N-甲基氧杂-氮杂二螺癸基、氮杂二螺癸基、N-甲基氮杂二螺癸基、氧杂-氮杂二环辛基、N-甲基氧杂-氮杂二环辛基、氮杂二环辛基、N-甲基氮杂二环辛基、氮杂二环庚基、N-甲基氮杂二环庚基、氮杂二环壬基、N-甲基氮杂二环壬基、氮杂金刚烷基、-O(金刚烷基)、氧杂-氮杂二环壬基、N-甲基氧杂-氮杂二环壬基、氧杂氮杂二环庚基、N-甲基二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、N-甲基二氮杂二环辛基、N,N-二甲基二氮杂二环辛基、二氮杂二环庚基、N-甲基二氮杂二环庚基、N,N-二甲基二氮杂二环庚基；4-氧代环己基、3-氧代环戊基；2-氧代环丁基、4-氧代二环[4.1.0]庚-1-基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，
其中R1选自C4–C12烷基、C4–C12烯基、C4–C12炔基、环状、二环和三环残基，其中所述烷基、烯基和炔基残基优选是支链的，包括：
Figure FDA0003030774510000071
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，
其中R2–R3各自为-H，R4优选为-H或-F，和/或R5为-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-CH2OH、-CH2NHCH3、-OH、-OCH3、-OCF3、环丙基、环氧乙烷基、-CH2-N-吗啉基、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-NO2、-CN、-NH2、-N(CH3)2、-OCH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，
其中如通式(I)中定义的取代基R1至R5所结合的所述六元芳环选自
Figure FDA0003030774510000081
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物
其中如通式(I)中定义的含有X1–X4的所述六元芳环选自：
Figure FDA0003030774510000091
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物
其中Y为-H、-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、四氢吡喃基、-CF3、-CF2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2(环丙基)、-CN、-S(O)C(CH3)3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、-S(O)2C6H4CH3、-OCH2C6H5和-OC6H5；并且对于R6＝-H或-CH3或苄基，则Y优选为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2(环丙基)。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物
其中式I的Y与R6一起的包含N原子的所述环结构选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、二氟哌啶基、吗啉基、吗啉基氮杂环丁基、羟基氮杂环丁基、氮杂环丁酮基、氮杂环丁基、二氟氮杂环丁基、氮杂螺己基、氮杂螺庚基、二氟氮杂螺庚基、羟基氮杂螺庚基、甲基羟基氮杂螺庚基、三氟甲基羟基氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、氮杂螺壬基、氧杂-氮杂螺庚基、氧杂-氮杂螺辛基、氧杂-氮杂螺壬基、硫杂-氮杂螺庚基、噁唑烷基、四氢-噁嗪基、异噁唑烷基、噁嗪烷、异噁唑烷、哌嗪。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物
其中式I的Y与R6一起的包含N原子的所述环结构选自：
Figure FDA0003030774510000101
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物
其中Z1为-CH3、-CF3、-CN、环丙基；和/或其中Z2优选为-H、-CH3和-CF3；例如：
Figure FDA0003030774510000111
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物
其中Z1和Z2一起优选为＝O、＝NR14；其中R14优选选自-H、-CH3、环丙基、-OH、-OCH3、-CN：
Figure FDA0003030774510000112
16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物
其中Z1和Z2一起包含它们所结合的碳原子形成3元或4元环状残基；其中该环状残基优选选自环丙基、环丁基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基环和硫杂环丁基；并且其中该环状残基任选地优选被-F、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、＝O、-CH3和-CF3取代；
并且其中该环状残基甚至更优选选自：
Figure FDA0003030774510000113
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物
其中Y选自Y的一般定义中包含的残基，其与氧原子一起与Y所结合的N结合。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物
其中R1选自R1的一般定义中包含的残基，其包含4个或更多个，优选6个或更多个，甚至更优选7个或更多个碳原子，并且其中R1不含杂原子。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R1包含选自环状结构、二环结构和三环结构。
20.如权利要求18或19所述的化合物，其中R1选自环己基、降冰片基、双环辛基、双环壬基、甲基双环壬基、三环癸基和金刚烷基。
21.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1选自如R1的一般定义中包含的残基，其包含4个或更多个，优选6个或更多个，甚至更优选7个或更多个碳原子，并且其中R1包含一个或多个，优选1至2个独立地选自O、S和N的杂原子来取代R1中包含的碳原子。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R1选自四氢吡喃基、N-甲基哌啶基、吗啉基、4-氧代环己基、氮杂二环己基、N-甲基氮杂二环己基、氧杂-氮杂二环己基、N-甲基二氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、二氮杂二环辛基、N-甲基二氮杂二环辛基、氧杂-氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂金刚烷基和-O(金刚烷基)。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I-1)
Figure FDA0003030774510000121
并且其中Z1和Z2如通式(I)，包括通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic)中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是在通式(Ib)的情况下Z1和Z2一起不同于＝O，
并且其中R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中Y、R2–R6、R9–R13或X1-X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I-4)：
Figure FDA0003030774510000122
其中R6如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R6不同于-H，
并且其中Z1和Z2如通式(I)，包括通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R1–R5、R7–R12和X1–X4如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
25.如权利要求1-24中任一项所述化合物，其中所述化合物具有以下结构(Ib-1)：
Figure FDA0003030774510000131
其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1包含6个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中定义的O、S和N的杂原子替代，并且其中R1选自环状、二环和三环结构，
并且其中R5如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是R5不同于-H，
并且其中Z1、Z2和R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2–R4、R6–R13以及X1–X4和Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Ib-2):
Figure FDA0003030774510000132
其中R1如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中R1含有六个或更多个碳原子，其任选地独立地被选自如通式(I)中所定义的O、S和N的杂原子替代，并且其中R1选自环状、二环和三环结构，
并且其中Z1、Z2和R14如通式(Ib)中所定义，包括取代和优选的定义，
并且其中R2–R13、X1–X4和Y如通式(I)所定义，包括取代和优选的定义。
27.如表6至表54中任一项所述的化合物或其盐或溶剂化物。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于药剂，例如用于人药剂或兽医学药剂。
29.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗与功能失调的Notch信号传导相关、伴随和/或引起的病症。
30.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用作Notch信号传导的增强剂。
31.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗过度增殖性病症，包括恶性和非恶性过度增殖性病症。
32.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗皮肤、粘膜、皮肤和粘膜附件、角膜和上皮组织的疾病以及恶性、非恶性和过度增殖性病症，包括癌症诸如包括鳞状细胞癌和基底细胞癌在内的非黑色素瘤皮肤癌和包括光化性角化病在内的癌前病变、具有角化缺陷和/或异常角质形成细胞增殖的皮肤和/或粘膜病症、病毒感染、特应性皮炎和痤疮相关、伴随和/或引起的皮肤和/或粘膜疾病，以及用于促进皮肤和粘膜的伤口愈合。
33.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗皮肤、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳腺的过度增殖性病症、癌症或癌前病变、神经内分泌***的癌症，诸如甲状腺髓样癌、脑癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺癌和泌尿生殖道癌，包括子***和卵巢的癌症。
34.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗恶性和非恶性肌肉疾病，包括肌肉营养不良，或用于肌肉再生，或用于肌肉过度增生性病症，诸如肌肉增生和肌肉肥大。
35.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗免疫***相关病症，包含包括血液***在内的造血***的病症，诸如造血和血液***的癌症，诸如白血病和淋巴瘤，诸如髓系恶性肿瘤，例如急性和慢性髓系白血病以及急性和慢性早幼粒细胞白血病，以及淋巴系的恶性肿瘤，例如急性和慢性T细胞白血病以及急性和慢性B细胞白血病，以及皮肤T细胞淋巴瘤。
36.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗性免疫***相关应用，包括免疫疗法和其它免疫疗法方法，诸如用作免疫佐剂或疫苗佐剂。
37.一种治疗过度增殖性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者，特别是人类受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-27中任一项的化合物。
38.一种治疗功能失调的Notch信号传导相关、伴随和/或引起的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者，特别是人类受试者治疗有效量的根据权利要求1-27中任一项的化合物。
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