CN112843009B - 一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法，是将根皮苷和三叶苷先经过微囊化处理，再加入木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁辅料制成片剂或胶囊剂；所述根皮苷、三叶苷、木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁的质量比为0.1:0.15‑0.2:1‑2:0.2‑0.4:2‑3:0.2‑0.5。本发明通过最佳比例将根皮苷和三叶苷混合，并结合微胶囊工艺制成口服的片剂或胶囊给药制剂，发挥三叶苷对根皮苷的保护作用，使根皮苷通过肠道吸收，抑制SGLT提高葡萄糖由尿液排出的药物，从而利用这个新靶点、新机制治疗II型糖尿病。

Description

一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法
技术领域
本发明涉及医药保健品技术领域，具体是一种根皮苷混合降糖制剂及其制备方法。
背景技术
SGLT（钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白）是在小肠的肠粘膜（肠细胞）和肾单位的近端小管中发现的葡萄糖转运蛋白家族。 SGLT有助于肾脏葡萄糖重吸收。在肾脏中，肾小球中100％过滤的葡萄糖必须沿着肾单位再吸收。在血浆葡萄糖浓度过高（高血糖症）的情况下，因为SGLT被过滤的单糖饱和，葡萄糖在尿液中排出。SGLT2的抑制导致血糖水平降低。因此，SGLT2抑制剂可用于治疗II型糖尿病。
根皮苷，英文名称: phloridzin dihydrate，别名1-(2-(beta-D-吡喃葡萄糖氧基)-4,6-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)-丙酮，分子式C21H24O10）作为一种新型SGLT2抑制剂，阻止肾脏对葡萄糖的吸收，实现通过非胰岛素依赖型机制来降低血糖水平。在此之前，国内外医疗界已经对根皮苷做了大量的科研实验，取得了很大的成功，并公开发表了学术论文。2008年，罗格斯大学（Rutgers University）和北卡罗莱纳州中央大学（NorthCarolina Central University）组成的6人科研小组对根皮苷进行了专门课题研究并公开发表了论文。华南理工大学教授董华强《根皮苷与糖尿病防治》中指出：根皮苷专一的、竞争性的抑制SGLT1和SGTL2对葡萄糖分子的运输，促进葡萄糖的分泌、降低空腹和餐后血糖水平，而不发生低血糖副作用。但是，根皮苷通过口服给药，会被肠道中的β-葡萄糖苷酶水解为根皮素和葡萄糖，从而失去活性。
三叶苷，提取自多穗柯(甜茶)植物的二氢查尔酮类天然甜味剂，英文名:Trilobatin，是多穗柯嫩叶的甜味主要成分，属于甜度高、热量低的天然甜味剂，甜度为蔗糖的300倍以上。对肠道水解酶具有良好的抑制作用，其安全性得到广泛认可。
多穗石柯植株片中，三叶苷和根皮苷具有一定的转化关系。首先生成三叶苷，随后三叶苷含量逐渐降低，根皮苷含量逐渐升高，在叶龄超过6个月的叶片中，根皮苷含量最大，三叶苷含量为零。因此，如何将根皮苷和三叶苷联合使用制成口服给药制剂，为治疗II型糖尿病提供了新的方向。
发明内容
本发明目的在于提供一种根皮苷混合降糖制剂及其制备方法。本发明通过最佳比例将根皮苷和三叶苷混合，并结合微胶囊工艺制成口服的片剂或胶囊给药制剂，发挥三叶苷对根皮苷的保护作用，使根皮苷通过肠道吸收，抑制SGLT提高葡萄糖由尿液排出的药物，从而利用这个新靶点、新机制治疗II型糖尿病。
为了实现以上目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法，包括如下步骤：先将根皮苷和三叶苷先经过微囊化处理，再加入木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁辅料制成片剂或胶囊剂；所述根皮苷、三叶苷、木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁的质量比为0.1:0.15-0.2:1-2:0.2-0.4:2-3:0.02-0.05；
所述微囊化处理包括如下步骤：
（1）将根皮苷和三叶苷粉碎成细粉再加至水中，并加入甘露低聚糖和蔗糖脂肪酸甘油酯进行超声乳化，制得芯材体系；
（2）将大豆卵磷脂、亚麻籽胶和壳聚糖混合均匀，再将混合物加入至芯材体系中，搅拌均匀，混合物与芯材体系的质量比为1:3-5，制成微囊混合液；
（3）再将混合液经过减压浓缩去除水，得到的浸膏超声分散至含有聚乙烯吡咯烷酮的PBS缓冲溶液体系中，固液分离，收集滤液，再进行冻干处理，喷雾干燥，即完成微囊化处理，得降糖微囊。
进一步地，所述甘露低聚糖和蔗糖脂肪酸甘油酯的质量比为1:1-2，其加入量为细粉质量的1-3%。
进一步地，所述水为50-70℃热水，加入量为细粉重量的5-7倍。
进一步地，所述大豆卵磷脂、亚麻籽胶和壳聚糖的质量4-8:1-3:1-3。
进一步地，所述PBS缓冲溶液体系的pH=7.2，每1mLPBS缓冲溶液中加入0.3-0.5 mg的聚乙烯吡咯烷酮。
进一步地，所述超声分散是在50-70℃下超声分散20-30min。
进一步地，所述冻干处理是在温度为-10℃~ -30℃下冻干12-48h。
本发明的另一目的在于提供：根皮苷降糖片剂的制备方法为：先将降糖微囊与硬脂酸镁、微晶纤维素混合均匀，再与余下的原料置于多向运动混合机中，混合10-30min，得干膏粉，过筛，得到的颗粒用双层聚乙烯袋密封包装，即可得到根皮苷降糖片剂。
本发明的另一目的在于提供：所述根皮苷降糖胶囊的制备方法，包括如下步骤：先将降糖微囊与硬脂酸镁、微晶纤维素混合均匀，再与余下的原料置于多向运动混合机中，混合10-30min，得干膏粉；将干膏粉按照每粒0.4g±10%的规格填充于胶囊中，填充后的胶囊使用胶囊抛光机抛光，再使用纱布和食用硅油擦拭增加表面光洁度，即可得到根皮苷降糖胶囊。
与现有技术相比，本发明的优点及有益效果为：
1、本发明通过最佳比例将根皮苷和三叶苷混合，并结合微胶囊工艺制成口服的片剂或胶囊给药制剂，发挥三叶苷对根皮苷的保护作用，使根皮苷通过肠道吸收，抑制SGLT提高葡萄糖由尿液排出的药物，从而利用这个新靶点、新机制治疗II型糖尿病。
2、本发明先将根皮苷和三叶苷与甘露低聚糖和蔗糖脂肪酸甘油酯混合制成芯材体系，再与大豆卵磷脂、亚麻籽胶和壳聚糖混合均匀制成微胶囊，所用的辅料不仅具有乳化、增溶、分散、包裹等作用，提高药物的稳定性、包封率和均匀性，延长药物的保质期；且还具有缓释作用，使得药物释放缓慢平稳，能够防止根皮苷药物在肠道内失活，更好的解决了根皮苷会被肠道中的β-葡萄糖苷酶水解为根皮素和葡萄糖从而失去活性的技术问题。
3、本发明方法还将微囊混合液超声分散至加有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的PBS缓冲溶液体系可形成更好的均相体系，利于形成生物相容性好、稳定性更好的微囊。
4、本发明在根皮苷降糖片剂或胶囊中制备中还加入木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁，有利于提高药物的均匀度、光洁度和稳定性。
附图说明
图1为不同药物处理小鼠β细胞团氢离子流速图；
图2为不同药物处理小鼠β细胞团钾离子流速图；
图3为不同药物处理小鼠β细胞团钙离子流速图；
图4为不同药物处理小鼠肝脏细胞团氢离子流速图。
图中：所述混合组是将根皮苷和三叶苷按照1:1.5比例混合。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
本发明所用的根皮苷和三叶苷为市售产品，粒径为100目，其纯度≥98%。
实施例1
一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法，包括如下步骤：将根皮苷和三叶苷先经过微囊化处理，再加入木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁辅料制成片剂或胶囊剂。所述根皮苷、三叶苷、木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁的质量比为0.1:0.15:1.5:0.3:2.7:0.03。
所述微囊化处理包括如下步骤：
（1）将根皮苷和三叶苷粉碎成细粉，过100目筛，再加入细粉5倍的60℃温水，并加入细粉质量1%的甘露低聚糖和1.5%的蔗糖脂肪酸甘油酯进行超声乳化20min，制得芯材体系；
（2）将质量比为6:2:1的大豆卵磷脂、亚麻籽胶和壳聚糖混合均匀，再将混合物加入至芯材体系中，搅拌均匀，混合物与芯材体系的质量比为1:4，制成微囊混合液；
（3）再将混合液经过减压浓缩去除水，得到的浸膏超声分散至含有聚乙烯吡咯烷酮的PBS缓冲溶液体系中（pH=7.2，每1mLPBS缓冲溶液中加入0.5 mg的聚乙烯吡咯烷酮），所述超声分散是在温度为60℃下超声分散20min，过滤固液分离，收集滤液，将滤液在温度为-25℃冻干24h，喷雾干燥至含水率降低至5%以下，即完成微囊化处理，得降糖微囊。
实施例2
一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法，包括如下步骤：将根皮苷和三叶苷先经过微囊化处理，再加入木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁辅料制成片剂或胶囊剂。所述根皮苷、三叶苷、木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁的质量比为0.1:0.17:2:0.4:2.3:0.05。
所述微囊化处理包括如下步骤：
（1）将根皮苷和三叶苷粉碎成细粉，过100目筛，再加入细粉6倍的70℃温水，并加入细粉质量0.9%的甘露低聚糖和0.9%的蔗糖脂肪酸甘油酯进行超声乳化30min，制得芯材体系；
（2）将质量比为8:2:2的大豆卵磷脂、亚麻籽胶和壳聚糖混合均匀，再将混合物加入至芯材体系中，搅拌均匀，混合物与芯材体系的质量比为1:3，制成微囊混合液；
（3）再将混合液经过减压浓缩去除水，得到的浸膏超声分散至含有聚乙烯吡咯烷酮的PBS缓冲溶液体系中（pH=7.2，每1mLPBS缓冲溶液中加入0.4 mg的聚乙烯吡咯烷酮），所述超声分散是在温度为70℃下超声分散20min，过滤固液分离，收集滤液，将滤液在温度为-15℃冻干36h，喷雾干燥至含水率降低至5%以下，即完成微囊化处理，得降糖微囊。
实施例3
一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法，包括如下步骤：将根皮苷和三叶苷先经过微囊化处理，再加入木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁辅料制成片剂或胶囊剂。所述根皮苷、三叶苷、木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁的质量比为0.1:0.20:1.5:0.5:2.5:0.04。
所述微囊化处理包括如下步骤：
（1）将根皮苷和三叶苷粉碎成细粉，过100目筛，再加入细粉7倍的70℃温水，并加入细粉质量0.5%的甘露低聚糖和1.0%的蔗糖脂肪酸甘油酯进行超声乳化20min，制得芯材体系；
（2）将质量比为6:3:1的大豆卵磷脂、亚麻籽胶和壳聚糖混合均匀，再将混合物加入至芯材体系中，搅拌均匀，混合物与芯材体系的质量比为1:5，制成微囊混合液；
（3）再将混合液经过减压浓缩去除水，得到的浸膏超声分散至含有聚乙烯吡咯烷酮的PBS缓冲溶液体系中（pH=7.2，每1mLPBS缓冲溶液中加入0.5 mg的聚乙烯吡咯烷酮），所述超声分散是在温度为60℃下超声分散30min，过滤固液分离，收集滤液，将滤液在温度为-20℃冻干36h，喷雾干燥至含水率降低至5%以下，即完成微囊化处理，得降糖微囊。
将实施例1-3制得的降糖微囊用于制备根皮苷降糖片剂，制备方法为：先将降糖微囊与硬脂酸镁、微晶纤维素混合均匀，再与余下的原料置于多向运动混合机中，混合20min，得干膏粉，过筛，得到的颗粒用双层聚乙烯袋密封包装，即可得到根皮苷降糖片剂，每片的含量为0.3g。
将实施例1-3制得的降糖微囊用于制备根皮苷降糖胶囊，制备方法为：先将降糖微囊与硬脂酸镁、微晶纤维素混合均匀，再与余下的原料置于多向运动混合机中，混合20min，得干膏粉；将干膏粉按照每粒0.4g±10%的规格填充于胶囊中，填充后的胶囊使用胶囊抛光机抛光，再使用纱布和食用硅油擦拭增加表面光洁度，即可得到根皮苷降糖胶囊。
对比例1
称取质量比为0.1:0.17:2:0.4:2.3:0.05的根皮苷、三叶苷、木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁，先将根皮苷和三叶苷与硬脂酸镁、微晶纤维素混合均匀，再与余下的原料置于多向运动混合机中，混合20min，得干膏粉，过筛，得到的颗粒用双层聚乙烯袋密封包装，即可得到根皮苷降糖片剂，每片的含量为0.3g。
对比例2
称取质量比为0.1:0.17::2:0.4:2.3:0.05的根皮苷、三叶苷、木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁；先将根皮苷、三叶苷与硬脂酸镁、微晶纤维素混合均 匀，再与余下的原料置于多向运动混合机中，混合20min，得干膏粉；将干膏粉 按照每粒0.4g±10％的规格填充于胶囊中，填充后的胶囊使用胶囊抛光机抛光， 再使用纱布和食用硅油擦拭增加表面光洁度，即可得到根皮苷降糖胶囊。
降糖试验
糖尿病是胰岛素分泌缺少或胰岛素抵抗或共同作用造成的一种复杂性疾病，从根源上解决胰岛素分泌是我们的预期目标。而胰岛素分泌收到多种离子的调控，我们利用NMT技术检测小鼠β细胞H+、K+、 Ca2+等离子和肝脏细胞H+离子和Glucose的动态变化过程，实验结果分别如附图1-4所示，从图中可以看出根皮苷和三叶苷混合后降糖效果明显高于根皮苷、三叶苷。
药品的释放度、包封率及稳定性试验
将上述实施例及对比例制得的根皮苷降糖片剂和根皮苷降糖胶囊按照2015版释放度测定法，按照第二种方法即为浆法测试，其中测试条件是在37±0.5℃，转速为50r/min，分别在10min，30min，60min，120min取样，测定结果如表1所示；并以片剂或胶囊中根皮苷含量计算包封率；稳定性试验是将片剂或胶囊剂置于稳定性试验箱，于温度为50℃±2℃，相对湿度为75%±5%进行6个月的加速试验，按照《中国药典》2015年版一部附录水分检测方法进行检验，测定结果如表2所示。
表1：本发明根皮苷降糖制剂的缓释度测定结果
Figure DEST_PATH_IMAGE001
表2：本发明根皮苷降糖制剂的包封率及稳定性测定结果
Figure 658941DEST_PATH_IMAGE002
从上述测定结果得知，本发明制得的根皮苷降糖制剂具有缓慢的缓释度，使得药物释放缓慢平稳，能够防止根皮苷药物在肠道内失活，且具有较高的包封率及稳定性良好，能够提高药物的稳定性及保质期。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应视为属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：将根皮苷和三叶苷先经过微囊化处理，再加入木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁辅料制成片剂或胶囊剂；所述根皮苷、三叶苷、木糖醇、微晶纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁的质量比为0.1:0.15-0.2:1-2:0.2-0.4:2-3:0.02-0.05；
所述微囊化处理包括如下步骤：
(1)将根皮苷和三叶苷粉碎成细粉再加至水中，并加入甘露低聚糖和蔗糖脂肪酸甘油酯进行超声乳化，制得芯材体系；
(2)将大豆卵磷脂、亚麻籽胶和壳聚糖混合均匀，再将混合物加入至芯材体系中，搅拌均匀，混合物与芯材体系的质量比为1:3-5，制成微囊混合液；
(3)再将混合液经过减压浓缩去除水，得到的浸膏超声分散至含有聚乙烯吡咯烷酮的PBS缓冲溶液体系中，固液分离，收集滤液，再进行冻干处理，喷雾干燥，即完成微囊化处理，得降糖微囊；
所述甘露低聚糖和蔗糖脂肪酸甘油酯的质量比为1:1-2，其加入量为细粉质量的1-3%；
所述水为50-70℃热水，加入量为细粉重量的5-7倍；
所述大豆卵磷脂、亚麻籽胶和壳聚糖的质量4-8:1-3:1-3；
所述PBS缓冲溶液体系的pH=7.2，每1mLPBS缓冲溶液中加入0.3-0.5 mg的聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述制备根皮苷混合降糖制剂的方法，其特征在于：所述超声分散是在50-70℃下超声分散20-30min。
3.根据权利要求1所述制备根皮苷混合降糖制剂的方法，其特征在于：所述冻干处理是在温度为-10℃ ~ -30℃下冻干12-48h。
4.根据权利要求1-3任一项所述制备根皮苷混合降糖制剂的方法，其特征在于：所述根皮苷降糖胶囊的制备方法，包括如下步骤：先将降糖微囊与硬脂酸镁、微晶纤维素混合均匀，再与余下的原料置于多向运动混合机中，混合10-30min，得干膏粉；将干膏粉按照每粒0.4g±10%的规格填充于胶囊中，填充后的胶囊使用胶囊抛光机抛光，再使用纱布和食用硅油擦拭增加表面光洁度，即可得到根皮苷降糖胶囊。
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