CN112794882B - 一种治疗癫痫的多肽及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种用于治疗癫痫的组合物，所述组合物中含有卡马西平和一种特别设计的截短的变体芋螺毒素多肽；所述多肽能够显著提高卡马西平的抗癫痫效果。同时，本发明提供了一种用于通过向有相应需要的患者施用所述药物组合物治疗癫痫性紊乱的方法。本发明的药物组合物具备良好的癫痫治疗效果，市场前景广大。

Description

一种治疗癫痫的多肽及其药物组合物
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种能够用于治疗癫痫的多肽及其应用。
背景技术
癫痫(epilepsy)即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。
一般认为，癫痫的发病率和年龄有关。主要是少年时代发病，随年龄增长发病人数逐年减少，30岁以前发病者占66％，50岁以上发病者不及15％。癫痫不同发作类型的发病率有年龄依赖性。有学者研究发现，幼年期的高发病率主要是由于产伤、新生儿窒息、先天畸形等多种原因所致。成年及中年人大约稳定在20～40/10万人的水平。不同年龄阶段其发作类型也不一样，如婴儿痉挛仅见于婴儿期癫痫。典型失神发作虽然反映了可能是持续终身的原发性全身性癫痫，但超出儿童期和***是很少见的。
目前，尚不存在能够完全有效治疗癫痫的药物和方法。虽然已经存在一定数量被批准用于治疗癫痫的药物，但其药物作用往往有效，多数药物应答率小于50％。且这些目前常用的主要抗癫痫药物副作用比较多，严重时甚至会导致患者死亡。
因此，在医药领域中，研究出有效的治疗癫痫的药物或治疗方法的需求仍然存在，且需求迫切。而本申请内容提供了一种用于治疗癫痫的多肽及其药物组合物。
发明内容
本发明一方面提供一种来自于中国南海将军芋螺的截短的变体芋螺毒素多肽，所述多肽能够用于治疗癫痫，尤其能显著提高卡马西平的疗效。
现有研究表明，一些提取自中国南海将军芋螺的芋螺毒素成熟肽能够抑制乙酰胆碱受体。其中，乙酰胆碱受体可以为神经型乙酰胆碱受体，也可以为肌肉型乙酰胆碱受体。并由此，研究人员认为，所述成熟肽能够用于治疗神经***疾病，如神经痛型、成瘾症型、癫痫等。
芋螺属于腹足纲芋螺科(Conidae)，栖息在热带海洋的浅海水域，因外形呈圆锥形或芋头状而得名。芋螺毒液是捕食与防御作用的主要武器，它是由许多单一毒肽组成的鸡尾酒样的混合毒素，主要成分是一些对不同离子通道及神经受体高专一性的活性多肽化合物，即芋螺毒素(Conotoxin)。芋螺毒素通常为由10～30个氨基酸残基组成的小分子多肽。至今，已经得到分离的芋螺毒素有近千种，数十种芋螺毒素已申请美国专利。它们在镇痛、局部缺血性保护、癫痫治疗、某些疾病诊断和受体研究中具有广泛的应用价值，有的已进入临床研究或已被FDA正式批准为治疗新药，用作特异诊断试剂和镇痛药。另一方面，芋螺毒素作为研究离子通道和膜受体的极好探针或工具，已经成为电压门控型钙离子通道(VSCCs)和N型乙酰胆碱受体(nAChRs)等通道、受体鉴定和诊断的标准工具，在神经药理学领域得到了广泛的应用。
芋螺在我国南海等海域亦有广泛分布，已查明的芋螺约有80余种。目前有关芋螺毒素的生化结构及其神经药理活性的研究都是基于天然提取毒素的分子结构，用人工合成的毒素来研究的。根据在先研究可知，芋螺毒素成熟肽具备神经型乙酰胆碱受体活性，通常认为其具备一定治疗癫痫的作用。本申请发明人在研究相关芋螺毒素成熟肽时，发现其与卡马西平的组合用于治疗癫痫效果与单独使用卡马西平并无太大差异。而在研究芋螺毒素成熟肽过程中，发明人设计得到了该成熟肽的一段截短的变体芋螺毒素多肽，该多肽与卡马西平组合使用，能够显著提高后者的抗癫痫效果，具备良好的临床应用价值。本申请所述的芋螺毒素成熟肽原始序列为DGCSNAGGFCGIHPGLCCSEICLVWCT，而截短的变体芋螺毒素多肽NAGGKGGIHRGLCCSEICLV。
本发明同时提供了用于通过向有相应需要的患者施用所述药物组合物治疗癫痫性紊乱的方法，所述癫痫性紊乱包括癫痫(epilepsy)、癫痫伴有全身性强直阵挛发作、癫痫伴肌阵挛性失神、额叶癫痫、颞叶癫痫等。
因此，本发明的另一目的在于提供一种治疗癫痫的药物组合物，所述药物组合物包含截短的变体芋螺毒素多肽，优选包含和截短的变体芋螺毒素多肽和卡马西平。优选地，所述药物中，变体芋螺毒素多肽和卡马西平的重量比为1:10-20，更有选为1:12-16，最优选为1:15。
本发明的截短的变体芋螺毒素多肽，其氨基酸序列为NAGGKGGIHRGLCCSEICLV。
优选地，上述含有卡马西平的药物组合物，其中所述的药物组合物制备成为固体口服制剂。按照卡马西平和截短的变体芋螺毒素多肽的重量比，可将该组合物制备成片剂、胶囊剂等固体口服剂型。
进一步优选地，上述含有卡马西平的药物组合物，其中所述的每单位制剂含有100-200mg卡马西平，含有5-20mg截短的变体芋螺毒素多肽。
再进一步优选地，上述含有卡马西平的药物组合物，其中所述的固体口服制剂中每单位制剂含有100mg卡马西平，含有10-15mg截短的变体芋螺毒素多肽。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例：卡马西平复方制剂对比实验
健康雄性小鼠96只，体重20-23g，适应环境3d后随机将全部小鼠分为如下六组：正常对照组、模型对照组、卡马西平组、卡马西平+芋螺毒素成熟肽、卡马西平+截短的突变芋螺毒素多肽(低剂量)、卡马西平+截短的突变芋螺毒素多肽(高剂量)，每组16只。除正常对照组外其余五组用于建立癫痫模型，方法如下：在首次服药前均根据体重(50mg/kg)腹腔注射戊四氮。于注射后第2天开始，连续7d，每天各组小鼠于早中晚各1次按表1的受试物和剂量灌胃给药(给药体积0.3-0.4m1)。于最后一次服药4h后，正常对照组注射生理盐水，其余各组小鼠第2次腹腔注射戊四氮50mg/kg。
表1：实验分组及实验给药方案
分组 样本量(只) 剂量
正常对照组 16 0.4ml纯水
模型对照组 16 0.4ml纯水
卡马西平组 16 80mg·kg-1·d-1卡马西平
卡马西平+成熟肽 16 80mg·kg-1·d-1卡马西平+12mg成熟肽
卡马西平+突变肽(低) 16 80mg·kg-1·d-1卡马西平+8mg突变肽
卡马西平+突变肽(高) 16 80mg·kg-1·d-1卡马西平+12mg突变肽
将注射后，将所有实验小鼠分别放入相应的观察箱中，观察小鼠行为学变化。癫痫发作潜伏期的记录为从腹腔注射至发生癫痫的时间。分别观察记录第1次腹腔注射戊四氮后和经7d治疗给药后第2次腹腔注射戊四氮猴各组小鼠癫痫的发作潜伏期。各治疗组小鼠的癫痫发作潜伏期比模型对照组[(78.3±15.6)s]都有明显的延长，其中卡马西平+截短的突变芋螺毒素多肽组效果最为明显，此组小鼠的发作潜伏期为(220.3±19.8)s，与卡马西平组相比有显著性差异(P＜0.05)。具体结果参见表2。
表2：各组实验结果(癫痫发作潜伏期)
分组 样本量(只) 给药前潜伏期 给药后潜伏期
模型对照组 16 76.1±15.2 78.1±15.8
卡马西平组 16 77.8±15.6 153.2±19.5
卡马西平+成熟肽 16 77.1±16.3 158.1±21.2
卡马西平+突变肽(低) 16 77.0±16.9 215.6±17.6
卡马西平+突变肽(高) 16 76.8±17.7 220.3±19.8
第2次腹腔注射戊四氮记录潜伏期数据后，将小鼠立即在冰上断头取脑，分离出海马，漂洗沥干水分，称重后放入液氮保存。按照目前，对癫痫的理论研究，癫痫的患者与动物中，其脑中海马中，一氧化氮合酶NOS与NO都会显著升高，而后者更是会直接引起海马细胞毒性，导致癫痫。因此，将分离出的海马处理后，检测其中的NOS活性和NO含量。检测结果显示，卡马西平+截短的突变芋螺毒素多肽组小鼠海马细胞中NOS活性和NO含量都明显下降。
表3：各组癫痫小鼠海马中NOS、NO的含量
Figure BDA0002945354810000031
Figure BDA0002945354810000041

Claims (5)

1.一种能够用于辅助治疗癫痫的截短的变体芋螺毒素多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列如NAGGKGGIHRGLCCSEICLV所示。
2.一种治疗癫痫的药物组合物，所述药物组合物包含卡马西平和权利要求1所述的截短的变体芋螺毒素多肽。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，每单位制剂含有100-200mg卡马西平，含有5-20mg截短的变体芋螺毒素多肽。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，每单位制剂含有100mg卡马西平，含有10-15mg截短的变体芋螺毒素多肽。
5.权利要求1所述的截短的变体芋螺毒素多肽和卡马西平在制备治疗癫痫的药物中的用途。
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