CN112794858B - 具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有3,4‑trans‑3,6‑脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法。该方法经过多步反应并以钯碳作为催化剂氢化脱除苄基的同时引发分子内内半缩醛化反应，得到具有3,4‑trans‑3,6‑脱水呋喃己糖结构的化合物。

Description

具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法。
背景技术
Sauropunol E是从龙脷叶 Sauropus spatusifolius Beille植物中提取的天然活性成分，通过对其结构解析发现其具有自然界中极其罕见的3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖骨架结构。
通过文献调研发现，目前对3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖骨架的化学合成方法尚无人报道。Foster等人在1954年报道了甲基-3，6-脱水-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷和甲基3，6-脱水-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷的合成及其相应的4-甲醚衍生物的合成。探究甲基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖糖苷时，发现只能形成二甲缩醛化合物，因为3位和4位处于反式构型（trans），因此无法直接形成3,4-trans双呋喃环。Kasireddy等人在 1996 年在探究了糖类化合物 Wacker 氧化反应时发现，trans-3-羟基-4-乙氧羰基呋喃糖苷不能进行内半缩醛化。2001 年，Lowary等人在合成一种从在澳大利亚南部海岸发现的褐藻 Notheia anomala 分离提取的海洋天然产物时表示，具有邻位反式构型的羟基和链状醛基无法通过分子内的半缩醛化进行闭环反应。
发明内容
发明目的：本发明提供一种具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构化合物的制备方法，用于解决具有3,4-trans-3,6-脱水己糖化合物的合成问题，如天然产物sauropunolE。
技术方案：本发明所述的一种具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）（2S，3S，4S）-3,4-双（苄氧基）-5-甲氧基四氢呋喃-2-甲醛（化合物NO.5）通过醛基的Wittig反应，合成（3S，4R，5R）-3,4-双（苄氧基）-2-甲氧基-5-乙烯基四氢呋喃（化合物NO.6）；所述的Wittig反应的反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，反应试剂为正丁基锂以及甲基三苯基溴化磷，反应温度为-20℃~30℃，反应时间为1~10小时；
（2）（3S，4R，5R）-3,4-双（苄氧基）-2-甲氧基-5-乙烯基四氢呋喃（化合物NO.6）通过2位脱甲氧基反应，合成（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）-2-乙烯基四氢呋喃（化合物NO.7）；所述的脱甲氧基反应的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，反应试剂为三乙基硅烷以及三氟化硼***，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为4~16小时；
（3）（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）-2-乙烯基四氢呋喃（化合物NO.7）通过烯烃氧化反应，合成2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙烷-1-醇（化合物NO.8）；所述的烯烃氧化反应的反应溶剂可以为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，反应试剂为硼烷、氢氧化钠以及过氧化氢，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为4~16小时；
（4）2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙烷-1-醇（化合物NO.8）通过羟基氧化反应，合成2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙醛（化合物NO.9）；所述的羟基氧化反应为Dess-Martin氧化反应、Jones氧化反应、Swern氧化反应、Ley氧化反应、Tempo氧化反应或IBX氧化反应，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或DMSO，反应试剂为戴斯马丁试剂、Jones试剂、IBX试剂或TPAP试剂，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时；
（5）2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙醛（化合物NO.9）经过3，4位脱苄基反应后，通过钯介导的反式内半缩醛化反应，得到（3aR，6R，6aS）-六氢呋喃[3,2-β]呋喃-2,6-二醇（化合物NO.10）；
（6）（3aR，6R，6aS）-六氢呋喃[3,2-β]呋喃-2,6-二醇（化合物NO.10）的6位羟基通过糖苷化反应，得到具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）结构的化合物；所述糖苷化反应的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇；所述糖苷化反应的反应试剂为浓盐酸、乙酰氯或硫酸；反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时；
Figure 406109DEST_PATH_IMAGE001
所述R选自甲基、乙基、异丙基或正丁基。
所述的（2S，3S，4S）-3,4-双（苄氧基）-5-甲氧基四氢呋喃-2-甲醛（化合物NO.5）通过以下方法合成：通过1-O-甲基-2，3-O-二苄基-D-呋喃***糖（化合物NO.4）的5位羟基氧化反应，得到（2S，3S，4S）-3,4-双（苄氧基）-5-甲氧基四氢呋喃-2-甲醛（化合物NO.5）。
所述的1-O-甲基-2，3-O-二苄基-D-呋喃***糖（化合物NO.4）通过以下方法合成：1-O-甲基-2，3-O-二苄基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖（化合物NO.3）的5位羟基进行脱保护基反应，得到1-O-甲基-2，3-O-二苄基-D-呋喃***糖（化合物NO.4）。
所述的1-O-甲基-2，3-O-二苄基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖（化合物NO.3）的5位羟基进行脱保护基反应，反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，反应试剂为氟代试剂，所述的氟代试剂为四丁基氟化铵、氢氟酸的吡啶溶液或氟化氢的醋酸溶液，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为4~16小时。
所述的1-O-甲基-2，3-O-二苄基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖（化合物NO.3）通过以下方法合成：1-O-甲基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖（化合物NO.2）的2，3位羟基的苄基保护反应。
所述的1-O-甲基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖（化合物NO.2）通过以下方法合成：1-O-甲基-D-呋喃***糖（1）的5位硅醚保护反应，得到1-O-甲基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖（化合物NO.2）。
所述的1-O-甲基-D-呋喃***糖通过以下方法合成：D-***糖的1位羟基甲苷化，得到1-O-甲基-D-呋喃***糖（化合物NO.1）。
所述的D-***糖的1位羟基甲苷化，反应溶剂甲醇，反应试剂为乙酰氯，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时。
所述的1-O-甲基-2，3-O-二苄基-D-呋喃***糖（化合物NO.4）的5位羟基氧化反应为Dess-Martin反应、Jones氧化反应、Swern氧化反应、Ley氧化反应、Tempo氧化反应或IBX氧化反应，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或DMSO，反应试剂为戴斯马丁试剂、Jones试剂、IBX试剂或TPAP试剂，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时。
所述的1-O-甲基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖（化合物NO.2）的2，3位羟基用苄基保护反应，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈，反应试剂为溴化苄，碱为氢化钠、咪唑、氢氧化钾或氢氧化钠，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时。
步骤（5）中，所述的2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙醛（化合物NO.9）的3，4位脱苄基反应以及钯介导的反式内半缩醛化反应，反应溶剂为95%乙酸、四氢呋喃、二氧六环、甲醇或二氯甲烷，反应温度为30℃~80℃，反应时间为10~36小时，反应试剂为钯碳或铂碳。
所述的1-O-甲基-D-呋喃***糖（化合物NO.1）的5位硅醚保护反应，反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、 1,4-二氧六环或乙腈，反应试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三苯基氯硅烷或三苯甲基二甲基氯硅烷，碱可为咪唑或吡啶，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时。
有益效果：（1）本发明首次完成了具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的合成，如天然产物sauropunol E，通过运用贵金属催化剂氢化脱苄基介导内半缩醛化的反应，首次构建了3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖骨架，为合成含此结构片段的天然产物和药物活性分子的合成奠定了基础；（2）本发明还合成了sauropunol E及其衍生物，并且证实sauropunol E的衍生物的抗炎活性，丰富了该类化合物的构效关系研究；（3） 本发明还可以以D-***糖为原料，经选择性的羟基保护，将5位裸露的羟基氧化成醛基。随后经Wittig反应增长碳链，紧接着硼氢化氧化得到延长碳链的伯醇，随后再次氧化得醛衍生物。所得到的醛在钯碳的催化下氢化脱苄基并进行内半缩醛化，最后在酸催化下发生甲苷化反应得到最终产物sauropunol E及其衍生物，解决了原料的来源问题。
附图说明
图1为 sauropunol E的结构式；
图2为sauropunol E及其衍生物的合成路线；
图3为sauropunol E及其衍生物的抗炎活性结果。
具体实施方式
下面的具体实施例可更详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
一、样品制备
实施例1：将D-***糖（10g，66.7mmol）溶于干燥的50mL甲醇中，在冰浴条件下，缓慢滴加氯乙酰（0.01mL，0.14mmol），搅拌自然升温到室温后，继续搅拌4h，反应液中加入碳酸氢钠粉末调节pH值至7，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离（二氯甲烷：甲醇体积比为50:1），得到化合物NO.1（10.5g，64.0mmol，96%）。
将化合物NO.1溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）150mL中，搅拌，0℃冰浴30min，依次加入咪唑（11g，172mmol），叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl，12g，80mmol），搅拌10h后，加入冰水淬灭，用CH2Cl2（二氯甲烷）萃取三次，再用冰水洗5次，饱和氯化钠洗三次，减压浓缩，硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得到无色油状的化合物NO.2。
化合物NO.2的α-端基异构体：[α]D 25= -0.53 (c = 0.21 in CHCl3); 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.91 (s, 1H), 4.23 – 4.15 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 20.9, 11.3Hz, 2H), 3.86 (qd, J = 11.2, 2.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.14(s, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 109.5,87.5, 78.2, 77.9, 63.3, 54.8, 25.8,18.4, -5.6, -5.7; HRMS (ESI) m/z Calcd. for C12H26NaO5Si [M+Na]+: 301.1508,found: 301.1506.
化合物NO.2的β-端基异构体：[α]D 25= -0.62(c = 0.25 in CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.83 – 4.70 (m, 1H), 4.09 – 3.96 (m, 2H), 3.85 – 3.77 (m, 1H),3.68 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 101.92, 82.12, 77.89, 77.49, 77.07, 76.74, 76.64, 64.87, 55.27,25.87, 25.66, 18.34, -5.42. HRMS (ESI) m/z Calcd. for C12H26NaO5Si [M+Na]+:301.1509, found: 301.1507.
实施例2：将化合物NO.2（8.7g，31.3mmol）溶于N,N二甲基甲酰胺80 mL中，于冰水浴条件下加入氢化钠（60%，3.8g，93.9mmol），于该条件下搅拌30min，加入溴化苄（8.2 mL，9mmol），自然升温到室温后，搅拌5h。反应结束后，加冰水淬灭，用乙酸乙酯：石油醚=1:1的混合溶剂萃取3次，有机相合并后，再用冰水洗三次，饱和氯化钠溶液洗两次，减压浓缩，进行硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=50:1），得到黄色油状的化合物NO.3（13.2g，92.3%）。
α-端基异构体：[α]D 25 = -28(c = 2.1 in CHCl3); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.51 – 7.25 (m, 10H), 4.79 – 4.53 (m, 5H), 4.25 – 4.10 (m, 2H), 4.10 – 3.98(m, 1H), 3.86 – 3.67 (m, 2H), 3.43 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 2.6 Hz,9H), 0.14 (d, J = 3.0 Hz, 6H).;13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 137.5, 128.6, 127.8,127.4, 110.2, 84.0, 82.0, 81.2, 73.3, 63.6, 55.8, 30.6, 25.9, -2.3; HRMS(ESI) m/z Calcd. for C26H38NaO5Si [M+Na]+: 481.2507, found:481.2508.
实施例3：将化合物NO.3（13.2g，28.8mmol）溶于四氢呋喃30mL中，加入1M 的四丁基氟化铵（9.1g，28.8mmol），常温下搅拌8h，反应结束后，加入甲醇淬灭，减压浓缩，进行硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=50:1-10:1），得到无色油状化合物NO.4 ( 8.92g，90% )。
α-端基异构体：[α]D 25 = +19.6 (c = 1.5 in CHCl3); 1H-NMR (300 MHz,CDCl3):δ 7.35 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 10H), 4.96 (s, 1H), 4.65 – 4.49 (m, 4H),4.16 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 8.8, 2.7 Hz, 2H), 3.85 (dd, J =12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H); 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ138.5, 127.6, 127.7, 127.4, 110.2, 84.0, 82.0, 81.2, 73.3,63.6, 55.8,, 26.3, 25.8; HRMS(ESI) m/z Calcd. for C25H32NaO8 [M+Na]+: 367.1603,found 367.1605.
β-端基异构体：[α]D 25 = -28 (c = 2.1 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (dt, J = 14.1, 3.9 Hz, 10H), 4.73 – 4.54 (m, 5H), 4.22 (dd, J = 7.1, 5.8Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 8.8, 6.2, 4.0 Hz, 2H), 3.69 – 3.50 (m, 2H), 3.37 (s,3H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 138.05, 137.60, 128.47, 128.44, 128.19, 128.01,127.80, 101.86, 84.40, 82.28, 81.38, 72.67, 72.55, 64.19, 55.61. HRMS(ESI) m/ z Calcd. for C25H32NaO8 [M+Na]+: 367.1603, found 367.1605.
实施例4：将化合物NO.4（8.92g，25.9mmol）溶于二氯甲烷15mL 中，加入戴斯-马丁氧化剂(C13H13IO8，13.2g，31.1mmol)于0℃反应，在经过2h反应完全后，加入50mL正己烷，继续搅拌析出固体，过滤，减压浓缩，石油醚打浆，过滤，减压浓缩，用饱和硫代硫酸钠洗三次，减压浓缩，进行硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=50:1），得到淡黄色油状化合物NO.5(7.27g, 82%)，称取甲基三苯基溴化磷（6.2g，17.4mmol）溶于干燥的四氢呋喃20mL中，氮气保护下，于0℃加入2.5mol/L正丁基锂的四氢呋喃（7mL，17.5mmol），升温至室温搅拌2.5h后，加入化合物NO.5（2g，5.8mmol）的四氢呋喃溶液，室温下搅拌，反应结束后，加入甲醇淬灭，减压浓缩，进行硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=60：1，得到黄色油状化合物，同样的方法做三次后，得到化合物NO.6（4.35g，61%）。
[α]D 25= +18.7 (c = 1.1 in CHCl3); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.24 (m, 10H), 4.93 (s, 1H), 4.67 – 4.47 (m, 4H), 4.16(td, J = 7.0, 5.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 3.85 – 3.72 (m,3H), 3.39 (s, 3H), 1.94 (qd, J = 5.7, 2.5 Hz, 2H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3):δ137.48, 137.34, 128.51, 128.47, 128.01, 127.99, 127.95, 106.99, 88.20, 87.14,79.93, 72.36, 72.20, 60.54, 54.82, 35.49 ; HRMS(ESI) m/z Calcd. for C21H24NaO3[M+Na]+: 363.1747, found: 363.1744.
实施例5：将化合物NO.6（5.9g，17.35mmol）溶于干燥的30mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙基硅烷（8.2mL，52.1mmol），催化量的三氟甲磺酸（0.02mL，0.2mmol），搅拌30min后，加入三氟化硼***络合物（8.7mL，69.2mmol），自然升温到室温，搅拌15h，加入三乙胺，调节反应液pH=7,减压浓缩，进行硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯=50:1），得到黄色油状化合物NO.7(3.5g，65%)。
[α]D 25 = +15.3(c =0.8 in CHCl3); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.26 (m, 10H), 6.03 (ddd, J = 17.3, 10.4, 7.1 Hz, 1H),5.48 – 5.18 (m, 2H), 4.71 – 4.48 (m, 4H), 4.32 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H),4.21 – 4.06 (m, 2H), 4.06 – 3.91 (m, 2H).;13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 137.82, 137.72, 136.63, 128.49, 128.02, 127.90, 127.84, 127.74,127.65, 117.08, 87.99, 84.91, 83.63, 83.56, 72.02, 71.52, 71.45, 71.39,71.32.HRMS(ESI) m/z Calcd. for C20H22NaO3 [M+Na]+: 333.1615, found: 333.1616.
实施例6：将化合物NO.7(3.5g，11.3mmol)溶于干燥的四氢呋喃20mL中，氮气保护，于冰水浴条件下加入2mol/L的硼烷（17mL，34mmol），室温搅拌5h后，于冰水浴下加入3mol/L的氢氧化钠水溶液（5.7mL，17mmol）和30%的过氧化氢溶液（5.7mL，56.5mmol），反应12h后，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取三次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，进行柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=50:1～20:1），得到无色油状的化合物NO.8(2.3g，62.2%)。
[α]D 25 = +28.3 (c = 0.55 in CHCl3); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.26(m, 10H),4.60-4.48 (m, 4H), 4.09-4.03 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 1.98-1.88 (m,1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ137.1, 128.0, 127.4, 127.5, 87.3, 82.7, 82.4, 76.6, 76.2, 60.2, 34.9.; HRMS(ESI) m/z Calcd. for C20H24NaO4 [M+Na]+:351.1710,found351.1709.
实施例7：将化合物NO.8（2.3g，7.0mmol）溶于干燥的二氯甲烷12mL中，于冰水浴下加入戴斯-马丁氧化剂（3.6g，8mmol），反应5h后，加入20mL正己烷搅拌，待固体析出完全后，过滤，减压浓缩，加石油醚打浆，过滤，饱和硫代硫酸钠洗三次，减压浓缩，进行硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=50:1），得到化合物NO.9（2.1g，6.5mmol）。
[α]D 25 =+23.1(c= 0.41 in CHCl3);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H),7.36 (q, J = 6.8, 6.4 Hz, 10H), 4.67 – 4.43 (m, 4H), 4.37 (ddd, J = 7.5, 5.6,3.4 Hz, 1H), 4.17 – 4.02 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.99 – 2.63 (m, 2H).;13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 200.65, 137.58,128.56, 128.00, 127.97, 127.81, 127.76, 127.67, 86.76, 82.95, 78.41, 71.93,71.58, 71.53, 71.42, 47.29.; HRMS(ESI) m/z Calcd. for C20H22NaO4 [M+Na]+:349.1510, found: 349.1506.
实施例8：将化合物NO.9（2.1g，6.5mmol）溶于醋酸的水溶液（质量浓度为95%，15mL），加入钯碳（0.21g），氢气置换后，于50℃油浴中发生催化氢化，反应10小时后得到目标化合物NO.10，将得到的化合物NO.10溶于甲醇（15mL）中，加入浓盐酸（100uL），TCL检测反应完全后，加碳酸氢钠中和，过滤，减压浓缩有机溶液得sauropunol E（0.62g）。
[ɑ]D 20= +5.33 ( c = 0.21 in CHCl3 ); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.19 –4.85 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 40.5, 3.9 Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 13.3, 10.2 Hz,2H), 3.34 (s, 3H), 2.30 – 2.19 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 14.5, 5.3, 3.1 Hz,1H).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 106.19, 87.00, 81.27, 77.45, 77.02, 76.60,75.74, 72.73, 54.95, 40.07.; HRMS (ESI) m/z Calcd. for C7H12NaO4 [M+Na]+183.1711, found183.1708.
实施例9：将化合物NO.9（2.1g，6.5mmol）溶于醋酸的水溶液（质量浓度为95%，15mL），加入钯碳（0.21g），氢气置换后，于50℃油浴中发生催化氢化，反应10小时后得到目标化合物NO.10，将得到的化合物NO.10溶于乙醇（15mL）中，加入浓盐酸（100uL），TCL检测反应完全后，加碳酸氢钠中和，过滤，减压浓缩有机溶液得Etsau（0.48g）和Et’sau（0.22g）。
Etsau :[α] D 20 = -77.83 (c = 0.5 in CDCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.24 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 5.05 – 4.91 (m, 1H), 4.50 (d, J = 4.6 Hz,1H), 4.33 (s, 1H), 3.98 – 3.67 (m, 3H), 3.46 (m, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.26(ddd, J = 14.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 14.4, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 1.22(t, J = 7.1 Hz, 3H).13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 104.9, 87.0, 81.4, 75.7, 72.8,63.2, 40.2, 15.1. HRMS (ESI) m/z calcd for [M+Na]+197.0790, found 197.0791.
Et’sau: [α] D 25 = -18.47 (c = 0.30 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.18 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 5.03 – 4.84 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.0 Hz,1H), 4.36 (m, 2H), 3.97 – 3.65 (m, 3H), 3.58 – 3.42 (m, 1H), 2.27 – 2.08 (m,2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ105.1, 90.2, 81.3,73.6, 63.5, 40.6, 15.0. HRMS (ESI) m/z calcd for [M+Na]+ 197.0790, found197.0789.
Figure 588829DEST_PATH_IMAGE002
实施例10：将化合物NO.9（2.1g，6.5mmol）溶于醋酸的水溶液（质量浓度为95%，15mL），加入钯碳（0.21g），氢气置换后，于50℃油浴中发生催化氢化，反应10小时后得到目标化合物NO.10，将得到的化合物NO.10溶于异丙醇（15mL）中，加入浓盐酸（100uL），TCL检测反应完全后，加碳酸氢钠中和，过滤，减压浓缩有机溶液得Prsau（0.52g）和Pr’sau（0.21g）。
Prsau :[α] D 25 = -18.47 (c = 0.30 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.18 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 5.03 – 4.84 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.0 Hz,1H), 4.36 (m, 2H), 3.97 – 3.65 (m, 3H), 3.58 – 3.42 (m, 1H), 2.27 – 2.08 (m,2H), 1.23 (m, 3H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ105.1, 86.9, 81.4, 75.8, 72.8,69.4, 40.1, 22.84, 10.6. HRMS (ESI) m/z calcd for [M+Na]+211.0946, found211.0944.
Pr’sau :[α] D 20 = -13.53 (c = 0.23 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.20 (ddd, J = 17.3, 5.1, 1.8 Hz, 2H), 5.09 – 4.85 (m, 2H), 4.53 (m, 2H),4.38 (dt, J = 6.1, 3.5 Hz, 4H), 3.92 (dt, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.87 – 3.72(m, 3H), 3.72 – 3.58 (m, 2H), 3.52 – 3.34 (m, 2H), 2.23 – 2.14 (m, 3H), 1.62(m, 9H), 0.96 (s, 6H), 0.11 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 105.5, 90.2,81.3, 77.2, 73.5, 70.0, 40.6, 29.7, 22.8. HRMS (ESI) m/z calcd for [M+Na]+211.0946, found 211.0952.
Figure 634145DEST_PATH_IMAGE003
实施例11：将化合物NO.9（2.1g，6.5mmol）溶于醋酸的水溶液（质量浓度为95%，15mL），加入钯碳（0.21g），氢气置换后，于50℃油浴中发生催化氢化，反应10小时后得到目标化合物NO.10，将得到的化合物NO.10溶于正丁醇（15mL）中，加入浓盐酸（100uL），TCL检测反应完全后，加碳酸氢钠中和，过滤，减压浓缩有机溶液得Busau（0.57g）和Bu’sau（0.23g）。
Busau: [α] D 20 = -53.99 (c = 0.97 in CDCl3); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.25 – 5.21 (m, 1H), 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62 – 4.56 (m, 1H), 4.17 (q,J = 5.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.47(dt, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 2.23 – 2.15 (m, 2H), 1.63 – 1.54 (m, 2H), 1.41 –1.31 (m, 2H), 0.91 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ106.5, 84.5, 81.9, 73.5,71.4, 69.2, 40.4, 31.6, 19.3, 13.8. HRMS (ESI) m/z calcd for [M+Na]+225.1103,found 225.1101.
Bu’sau :[α] D 20= +37.28 (c = 0.33 in CDCl3); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.32 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 7.3, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 4.54(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 6.5, 5.7 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.3, 5.7Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 3.39(dt, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 14.2, 7.3, 2.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 14.2, 5.3, 3.3 Hz, 1H), 1.57 – 1.49 (m, 2H), 1.40 – 1.30 (m, 2H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 106.3, 82.0, 80.5, 72.1, 71.7,67.9, 40.8, 31.6, 19.3, 13.8 . HRMS (ESI) m/z calcd for [M+Na]+ 225.1103,found 225.1102.
Figure 685147DEST_PATH_IMAGE004
二、抗炎活性测
2.1 实验药物：TPA(佛波酯)（Sigma Aldrich），吲哚美辛（Sigma Aldrich），Sauropunol E, Etsau, Et’sau, Prsau, Pr’sau, Busau, Bu’sau。
2.2 实验动物：雄性ICR小鼠（上海杰思捷实验动物有限公司），购买的小鼠随机分组，每组6只。体重均在20-25g之间。动物实验过程符合《动物实验饲养管理和使用指南》，经中国药科大学《动物伦理委员会》批准。
2.3 实验方法
小鼠耳廓肿胀模型的建立与给药：通过局部涂抹给药的方式，每只小鼠右耳涂抹0.5μg TPA（溶于20μL丙酮）致炎；实验小组在给与TPA之前30min分别用吲哚美辛，Sauropunol E, Etsau, Et’sau, Prsau, Pr’sau, Busau, Bu’sau 处理（每只耳朵2mg，溶于20μL丙酮），模型组则用20μL丙酮处理。
小鼠耳厚测定：在局部涂抹TPA 6小时之后，使用数字游标卡尺测定小鼠耳厚，为了降低测量误差，所有测量实验由同一人完成。
实验结果：所有抗炎活性图数据均表示为平均值±S.E.M,并通过t-检验，得到的p<0.05则认定为统计学无显著性差异（*p<0.05,**p<0.01）。
2.4 sauropunol E及其衍生物的抗炎活性结果
表1 空白组实验数据
Figure 30677DEST_PATH_IMAGE005
表2 模型组实验数据
Figure 118719DEST_PATH_IMAGE007
表3 吲哚美辛的抗炎活性数据
Figure 526698DEST_PATH_IMAGE008
表4 sau E的抗炎活性数据
Figure 256756DEST_PATH_IMAGE009
表5 Etsau的抗炎活性数据
Figure 191214DEST_PATH_IMAGE010
表6 Et’sau的抗炎活性数据
Figure 574791DEST_PATH_IMAGE011
表7 Prsau的抗炎活性数据
Figure 860279DEST_PATH_IMAGE012
表8 Pr’sau的抗炎活性数据
Figure 3815DEST_PATH_IMAGE013
表9 Busau的抗炎活性数据
Figure 792780DEST_PATH_IMAGE014
表10 Bu’sau的抗炎活性数据
Figure 753783DEST_PATH_IMAGE015
最终统计结果如图3所示，从结果可以看出，空白组不给予任何药物，也不使用TPA致炎，左右两只耳朵厚度无显著性差异；模型组给与丙酮做空白对照，左耳不致炎，右耳使用TPA致炎，两侧耳厚存在明显差异；吲哚美辛组做阳性对照，实验组所用药物分别为sauropunol E, Etsau, Et’sau, Prsau, Pr’sau, Busau,Bu’sau，所有实验组相比于模型组右耳厚度降低的程度代表抗炎活性的高低。
从实验数据来看，sauropunol E及其衍生物均具有不同程度的抗炎活性,其中丙基取代的化合物Prsau抗炎活性最强；不同对映异构体对抗炎活性影响大，β-端基异构体与α-端基异构体相比显示出更强的抗炎活性。

Claims (9)

1.一种具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）（2S，3S，4S）-3,4-双（苄氧基）-5-甲氧基四氢呋喃-2-甲醛通过醛基的Wittig反应，合成（3S，4R，5R）-3,4-双（苄氧基）-2-甲氧基-5-乙烯基四氢呋喃；所述的Wittig反应的反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷或乙腈，反应试剂为正丁基锂以及甲基三苯基溴化磷，反应温度为-20℃~30℃，反应时间为1~10小时；
（2）（3S，4R，5R）-3,4-双（苄氧基）-2-甲氧基-5-乙烯基四氢呋喃通过2位脱甲氧基反应，合成（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）-2-乙烯基四氢呋喃；所述的脱甲氧基反应的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，反应试剂为三乙基硅烷以及三氟化硼***，反应温度为
-10℃~30℃，反应时间为4~16小时；
（3）（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）-2-乙烯基四氢呋喃通过烯烃氧化反应，合成2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙烷-1-醇；所述的烯烃氧化反应的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，反应试剂为硼烷、氢氧化钠以及过氧化氢，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为4~16小时；
（4）2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙烷-1-醇通过羟基氧化反应，合成2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙醛；所述的羟基氧化反应为Dess-Martin氧化反应、Jones氧化反应、Swern氧化反应、Ley氧化反应、Tempo氧化反应或IBX氧化反应，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或DMSO，反应试剂为戴斯马丁试剂、Jones试剂、IBX试剂或TPAP试剂，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时；
（5）2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙醛经过3，4位脱苄基反应后，通过钯介导的反式内半缩醛化反应，得到（3aR，6R，6aS）-六氢呋喃[3,2-β]呋喃-2,6-二醇；所述的2-（（2R，3R，4R）-3,4-双（苄氧基）四氢呋喃-2-基）乙醛的3，4位脱苄基反应以及钯介导的反式内半缩醛化反应，反应溶剂为95%乙酸、四氢呋喃、二氧六环、甲醇或二氯甲烷，反应温度为30℃~80℃，反应时间为10~36小时，反应试剂为钯碳或铂碳；
（6）（3aR，6R，6aS）-六氢呋喃[3,2-β]呋喃-2,6-二醇的6位羟基通过糖苷化反应，得到具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）结构的化合物；所述糖苷化反应的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇；所述糖苷化反应的反应试剂为浓盐酸、乙酰氯或硫酸；反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时；
Figure 833013DEST_PATH_IMAGE001
Figure 568888DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ） （Ⅱ）
所述R选自甲基、乙基、异丙基或正丁基。
2.根据权利要求1所述的具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的（2S，3S，4S）-3,4-双（苄氧基）-5-甲氧基四氢呋喃-2-甲醛通过以下方法合成：通过1-O-甲基-2，3-O-二苄基-D-呋喃***糖的5位羟基氧化反应，得到（2S，3S，4S）-3,4-双（苄氧基）-5-甲氧基四氢呋喃-2-甲醛。
3.根据权利要求2所述的具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的1-O-甲基-2，3-O-二苄基-D-呋喃***糖通过以下方法合成：1-O-甲基-2，3-O-二苄基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖的5位羟基进行脱保护基反应，得到1-O-甲基-2，3-O-二苄基-D-呋喃***糖。
4.根据权利要求3所述的具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的1-O-甲基-2，3-O-二苄基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖通过1-O-甲基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖的2，3位羟基的苄基保护反应合成。
5.根据权利要求4所述的具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的1-O-甲基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖通过以下方法合成：1-O-甲基-D-呋喃***糖的5位硅醚保护反应，得到1-O-甲基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖。
6.根据权利要求5所述的具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的1-O-甲基-D-呋喃***糖通过以下方法合成：D-***糖的1位羟基甲苷化，得到1-O-甲基-D-呋喃***糖。
7.根据权利要求2所述的具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的1-O-甲基-2，3-O-二苄基-D-呋喃***糖的5位羟基氧化反应为Dess-Martin氧化反应、Jones氧化反应、Swern氧化反应、Ley氧化反应、Tempo氧化反应或IBX氧化反应，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或DMSO，反应试剂为戴斯马丁试剂、Jones试剂、IBX试剂或TPAP试剂，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时。
8.根据权利要求4所述的具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的1-O-甲基-5-O-（二甲基叔丁基硅基）-D-呋喃***糖的2，3位羟基用苄基保护反应，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈，反应试剂为溴化苄，碱为氢化钠、咪唑、氢氧化钾或氢氧化钠，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时。
9.根据权利要求5所述的具有3,4-trans-3,6-脱水呋喃己糖结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的1-O-甲基-D-呋喃***糖的5位硅醚保护反应，反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或乙腈，反应试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三苯基氯硅烷或三苯甲基二甲基氯硅烷，碱为咪唑或吡啶，反应温度为-10℃~30℃，反应时间为1~10小时。
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