CN112774636A - 一种手性共价有机框架键合硅球色谱固定相及制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性共价有机框架键合大孔硅球色谱固定相的制备及应用。利用手性单体在大孔硅球的表面及孔道内原位聚合成手性共价有机框架，材料保留了功能单体的手性特征，即可以对手性化合物进行有效分离。本申请的手性共价有机框架在键合位点上原位长成，故能完全包覆硅球，无需封尾；新型固定相以硅球为基质，极大的提高了材料的机械强度，解决了手性共价有机框架材料因刚性不足和颗粒粒径不均而在色谱固定相领域应用受限的问题；同时保留了共价有机框架热稳定性高、比表面积大和孔径分布均一的优点；此外所用硅球为大孔硅球，适宜的孔径有效提高了手性固定相的负载量，并且使该固定相有望应用于手性大分子的分离。
Description
技术领域：
本发明涉及色谱分离固定相技术领域，具体地说，是一种手性共价有机框架键合硅球色谱固定相的制备及应用。
背景技术：
由于具有药理活性的手性化合物组成的手性药物对映体在生物体内的药理活性、代谢过程及毒性等可能存在显著差异，发展单一对映体产品或者将外消旋药物转化为手性药物的研究已经成为药物研究领域的热点。手性药物对映体拆分技术也引起人们的普遍关注。在手性拆分方法中，色谱法因其具有快速、高效、易于制备等优点成为强有力的手性拆分工具，其中，又以手性固定相法应用最为广泛。
共价有机框架(COF)材料作为一种纯有机的晶态多孔材料，有确切的结构和规则的孔道结构，构筑单元丰富多样，结构功能可调，比表面积大，具有优良的热稳定性和化学稳定性等众多优点。因此，COF材料是研究手性的一个很好的平台。自2014年首例手性共价有机框架(CCOF)的合成以来(Chem.Commun.,2014,50,1292)，色谱工作者就一直在尝试开发CCOF作为色谱手性固定相的方法。2016年严秀平等将CCOF键合到石英毛细管柱上应用于气相色谱，首次使用CCOF对手性化合物进行了分离(Nat.Commun.,2016,7,12104)，之后中国专利CN201910207541.4也将CCOF应用到了毛细管气相色谱柱。而液相色谱方面的工作则进展较慢，直至2018年崔勇等才首次将三维CCOF作为固定相应用手性液相色谱分离(J.Am.Chem.Soc.,2018,140,892)，但是COF作为液相色谱固定相一直存在材料颗粒粒径不均一的问题。而以硅球为基质，制备手性共价有机框架键合硅球色谱固定相可以很好的解决上述问题，但这方面的报道缺很少见(中国专利CN201710586820.7)。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种手性共价有机框架键合硅球色谱固定相的制备及应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种手性共价有机框架键合硅球色谱固定相的制备及应用，其具体制备步骤为：
(1)硅胶颗粒活化处理
5g硅胶颗粒(苏州纳微科技股份有限公司)分散在20-60ml、0.05～0.2mol/L的稀碱溶液中，超声处理20～40min，用水洗涤至溶液呈中性，无水甲醇洗涤3～5次后，用甲苯清洗1次。
(2)硅胶颗粒的氨基改性
将活化后的硅胶颗粒分散在甲苯和3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的20-60mL混合溶液中，超声混匀后加热回流反应18～20h。甲醇清洗后烘干，得到氨基硅球SiO2@NH2。
(3)手性COF的原位聚合
将氨基硅球分散在1,4-二氧六环中，然后加入手性1,4-二醇衍生的四醛单体(R,R-TTA)和对苯二胺，最后加入乙酸作为反应催化剂，在惰性气氛下回流反应，经清洗、烘干，即得手性共价有机框架键合大孔硅球色谱固定相。
所述的大孔硅胶孔径为20～50nm。
所述手性1,4-二醇衍生的四醛单体和氨基大孔硅球的质量比为1:0.1～1:5。
所述手性1,4-二醇衍生的四醛单体和对苯二胺的摩尔比为1:0.5～1:5。
所述乙酸与手性1,4-二醇衍生的四醛单体的摩尔比为1:0.05～1:2。
所述反应温度为100～120℃，反应时间为3～5天。
所制备的共价有机框架键合硅胶固定相可以被装填到色谱柱中，完成手性药物中间体的分析和制备。
利用手性单体在大孔硅球的表面及孔道内原位聚合成手性共价有机框架，材料保留了功能单体的手性特征，即可以对手性化合物进行有效分离。新型固定相以硅球为基质，极大的提高了材料的机械强度，解决了手性共价有机框架材料因刚性不足和颗粒粒径不均而在色谱固定相领域应用受限的问题；同时保留了共价有机框架热稳定性高、比表面积大和孔径分布均一的优点；此外所用硅球为大孔硅球，适宜的孔径有效提高了手性固定相的负载量，并且使该固定相有望应用于手性大分子的分离。
与现有技术相比，本发明的积极效果是：
本发明制备得到的手性共价有机框架键合硅球色谱固定相具有手性共价有机框架提供的特殊的分离选择性，同时兼具硅球的机械性能，且粒径均一，可以应用于高效液相色谱柱填料，在手性药物分离上有良好的应用效果。
本发明制备得到的手性共价有机框架键合硅球色谱固定相在键合位点上原位长成，能完全包覆硅球，无需封尾，同时保留了共价有机框架热稳定性高、比表面积大和孔径分布均一的优点；此外所用硅球为大孔硅球，适宜的孔径有效提高了手性固定相的负载量，并且使该固定相有望应用于手性大分子的分离。
附图说明：
附图1为本发明提供的一种实施方式的手性共价有机框架键合硅球色谱固定相的制备流程图；
附图2为本发明提供的一种实施方式的手性共价有机框架键合硅球色谱固定相的扫描电镜图。
附图3为本发明实施例1中SiO2@CCOF和氨基硅球(SiO2@NH2)的孔径分布图。
附图4为本发明实施例1中手性共价有机框架键合硅球色谱填料热重分析曲线，其中图4a为手型共价有机框架键合硅球色谱填料；图4b为氨基化硅球色谱填料。
附图5为外消旋1-苯基-2-丙醇同分异构体在本发明实施例1提供的手性共价有机框架键合硅球色谱填料填充柱上的高效液相色谱图。
附图6为外消旋1-苯基-2-丙醇同分异构体在氨基化硅球色谱填料填充柱上的高效液相色谱图。
具体实施方式：
以下提供本发明一种手性共价有机框架键合大孔硅球色谱固定相的制备的具体实施方式：实施例1:
按照图1所示流程，将5g硅胶颗粒(孔径为20nm)分散在30mL、0.1mol/L的稀碱溶液中，超声处理40min，用水洗涤至溶液呈中性，无水甲醇洗涤5次后，在用甲苯清洗1次。随后，将活化后的硅胶颗粒分散在甲苯和3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)为5:1(体积比)的30mL混合溶液中，超声混匀后加热回流反应20h。甲醇清洗后烘干，得到氨基大孔硅球SiO2@NH2。
在氨基硅胶的表面，以对苯二胺和手性1,4-二醇衍生的四醛单体(R,R-TTA)为单体，原位聚合手性共价有机框架键合硅胶色谱固定相，起具体步骤为：
(1)将0.5g孔径为20nm的大孔氨基硅胶加入到30mL的1,4-二氧六环中，使其均匀分散；
(2)加入1g R,R-TTA(手性1,4-二醇衍生的四醛单体)和100mg对苯二胺，超声至单体完全溶解；
(3)加入1mL乙酸作为反应催化剂，密封反应体系，并充入氮气作为保护气体；
(4)油浴加热体系至100℃，回流反应3天；
(5)依次分别用1,4-二氧六环和乙醇清洗所得材料三次，50℃烘干，得到手性共价有机框架键合硅胶色谱固定相SiO2@CCOF。
所得手性共价有机框架键合硅胶色谱固定相扫描电镜图如图2所示，可以清楚的观察到固定相SiO2@CCOF表面粗糙不平，说明手性共加油机框架成功键合到硅球表面。SiO2@CCOF和氨基硅球(SiO2@NH2)的孔径分布见图3，从图中可以看出，SiO2@NH2颗粒的孔径分布在20nm左右，修饰上手性共价有机框架层后，孔径分布在9nm左右。结果说明CCOF层不仅生长在了SiO2颗粒的外表面，同时生长在了SiO2颗粒的介孔的内表面。元素分析及固定相比表面积和平均孔径结果见表1。相比于SiO2@NH2，SiO2@CCOF的碳元素含量从5.22％增加到21.87％，而氮元素和氢元素的含量则分别从1.83％和1.57％上升为4.11％和2.24％，这说明手性共价有机框架成功键合到硅胶微球的表面。
表1元素分析实验结果及材料的比表面积和平均孔径
a:The results of specific surface area and average pore size werecalculated from the adsorption isotherms by the BJH method
图4位本实施例提供的手型共价有机框架键合硅胶色谱固定相以及对比例氨基化硅球色谱填料热重分析图。由热重分析图谱结果表明，由于为大孔硅胶基质，两者均表现出较好的热稳定性。
应用实施例1：
取实施例1所述手性共价有机框架键合硅胶色谱固定相2.2g，在150kg/cm3压力下用浆液法装入内径4.6mm，长150mm的不锈钢色谱柱中，在高效液相色谱上，以正己烷：异丙醇＝99：1(V/V)作流动相，流速为1mL/min，柱温：30℃，检测波长为：254nm，对外消旋1-苯基-2-丙醇同分异构体进行高效液相色谱分离，得到如图5所示药物中间体1-苯基-2-丙醇色谱图。外消旋1-苯基-2-丙醇同分异构体基本完全基线分离，说明本发明制备出的色谱固定相对手性化合物具有良好的分离效果。
本发明制备的手型共价有机框架键合硅胶色谱固定相有望在手型药物分离领域具有广泛应用。
对比实施例1：
取实施例1所述大孔氨基硅胶固定相(即氨基大孔硅球SiO2@NH2)2.2g，在150kg/cm3压力下用浆液法装入内径4.6mm，长150mm的不锈钢色谱柱中，在高效液相色谱上，以正己烷：异丙醇＝99：1(V/V)作流动相，流速为1mL/min，柱温：30℃，检测波长为：254nm，对外消旋1-苯基-2-丙醇同分异构体进行高效液相色谱分离时，无法实现有效拆分，如图6所示药物中间体1-苯基-2-丙醇色谱图，即使改变分离条件，消旋体也未能得到有效拆分。
制备实施例2:
将5g硅胶颗粒(孔径为20nm)分散在40mL、0.2mol/L的稀碱溶液中，超声处理40min，用水洗涤至溶液呈中性，无水甲醇洗涤5次后，再用甲苯清洗1次。随后，将活化后的硅胶颗粒分散在甲苯和3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)为10:1(体积比)的40mL混合溶液中，超声混匀后加热回流反应20h。甲醇清洗后烘干，得到氨基大孔硅球SiO2@NH2。在氨基硅胶的表面，将0.5g孔径为20nm的大孔氨基硅胶加入到30mL1,4-二氧六环中，使其均匀分散，随后，加入2g R,R-TTA(手性1,4-二醇衍生的四醛单体)和100mg对苯二胺，超声至单体完全溶解；加入1mL乙酸作为反应催化剂，密封反应体系，并充入氮气作为保护气体；油浴加热体系至100℃，回流反应3天；最后，依次分别用1,4-二氧六环和乙醇清洗所得材料三次，50℃烘干，得到手性共价有机框架键合硅胶色谱固定相SiO2@CCOF。
制备实施例3:
将5g硅胶颗粒(孔径为20nm)分散在50mL、0.2mol/L的稀碱溶液中，超声处理40min，用水洗涤至溶液呈中性，无水甲醇洗涤5次后，用甲苯清洗1次。随后，将活化后的硅胶颗粒分散在甲苯和3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)为10:1(体积比)的50mL的混合溶液中，超声混匀后加热回流反应20h。甲醇清洗后烘干，得到氨基大孔硅球SiO2@NH2。在氨基硅胶的表面，将0.5g孔径为20nm的大孔氨基硅胶加入到50mL1,4-二氧六环中，使其均匀分散，随后，加入1g R,R-TTA(手性1,4-二醇衍生的四醛单体)和50mg对苯二胺，超声至单体完全溶解；加入1mL乙酸作为反应催化剂，密封反应体系，并充入氮气作为保护气体；油浴加热体系至100℃，回流反应3天；最后，依次分别用1,4-二氧六环和乙醇清洗所得材料三次，50℃烘干，得到手性共价有机框架键合硅胶色谱固定相SiO2@CCOF。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应当视为本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种手性共价有机框架键合大孔硅球色谱固定相的制备方法，其特征在于，其具体制备步骤为：
(1)硅胶颗粒活化处理
硅胶颗粒分散在稀碱溶液中，超声处理10min以上(优选20～40min)，清洗得活化后的硅胶颗粒；
(2)硅胶颗粒的氨基改性
将活化后的硅胶颗粒分散在甲苯和3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的混合溶液中，混匀后加热回流反应15小时以上(优选18～20h)；；甲醇清洗后烘干，得到氨基大孔硅球SiO2@NH2；
(3)手性COF的原位聚合
将氨基硅球分散在1,4-二氧六环中，然后加入手性1,4-二醇衍生的四醛单体(R,R-TTA)和对苯二胺，最后加入乙酸作为反应催化剂，在惰性气氛下回流反应，经清洗、烘干，即得手性共价有机框架键合大孔硅球色谱固定相。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的硅胶孔径为20～50nm；
稀碱溶液为0.05～0.2mol/L(优选0.08～0.15mol/L)的稀碱溶液，碱为氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种或二种以上。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)清洗过程为：从碱溶液中取出处理后硅胶颗粒，用水洗涤至溶液呈中性，无水甲醇洗涤3～5次后，再用甲苯清洗1次以上。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤2)混合溶液中甲苯和3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的体积比为10:1～5:1(优选8:1～6:1)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中：
所述手性1,4-二醇衍生的四醛单体和氨基大孔硅球的质量比为1:0.1～1:5，优选1:2～1:3；
所述手性1,4-二醇衍生的四醛单体和对苯二胺的摩尔浓度比为1:0.5～1:5，优选1:1～1:2；
所述乙酸与手性1,4-二醇衍生的四醛单体的摩尔浓度比为1:0.05～1:2，优选1:1～1:1.5。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为100～120℃，反应时间为3～5天。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中：清洗为依次分别用1,4-二氧六环和乙醇清洗；惰性气氛气体为氮气或者氩气中的一种或二种以上。
8.一种权利要求1-7任一所述的制备方法制备获得的固定相。
9.一种权利要求8所述的固定相在手性药物中间体的分析和/或制备中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，所述手性药物中间体为1-苯基-2-丙醇。
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