CN112770765B - 用于预防和/或治疗泌尿生殖器粘膜的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防和/或治疗影响泌尿生殖器粘膜的医学疾病的组合物。还涉及所述组合物在制备用于预防和/或治疗所述疾病的药物中的用途。此外，本发明还涉及一种预防和/或治疗所述疾病的方法，其中将所述组合物给药至需要其的受试者。

Description

用于预防和/或治疗泌尿生殖器粘膜的组合物
技术领域
本发明涉及治疗领域，特别是涉及一种用于预防和/或治疗影响泌尿生殖器粘膜的疾病(condition)的组合物。
背景技术
黏膜(mucous membrane)，所谓的粘膜(mucosa)，是一种在诸如耳、鼻、口、唇、***、眼睛和泌尿生殖***(genitourinary system)(也称为泌尿生殖器***(urogenitalsystem))的身体的孔(orifice)或口(osculum)上的人体皮肤的连续物(continuity)。
粘膜起防御屏障的作用，还具有吸收功能，并且对摩擦、酸和其他对正常人体功能必不可少的分泌物具有抵抗力。它是一种微生物组载体，会受到pH和微生物群落变化的影响。该粘膜的完整性和正常平衡也是病原体的屏障。近年来的研究趋势将粘膜与免疫***和整体健康联系起来。
不同的因素(例如***缺乏、癌症治疗、衰老、吸烟等)会对泌尿生殖***粘膜产生负面影响，并可能导致泌尿生殖器萎缩。
泌尿生殖器萎缩也被称为***萎缩、萎缩性***炎、萎缩性外阴***炎和外阴***萎缩(VVA)。最近，人们提出了名称绝经期泌尿生殖***综合症(GenitourinarySyndrome ofMenopause)(GSM)来替代VVA(Portman DJ,Gass ML.Vulvovaginal atrophyterminology consensus conference panel.Genitourinary syndrome of menopause:new terminology for vulvovaginal atrophy from the international societyforthe study ofwomen’s sexual health and the NorthAmerican MenopauseSociety.J SexMed.2014Dec；11(12):2865-72)。新术语是为了适用于医疗、教学和研究描述该疾病。GSM是比VVA更具描述性的术语，并不表示病理(例如，尽管GSM具有病理症状，但患者并未将其与疾病直接联系起来)。GSM被定义为与***和其他性类固醇减少相关的症状和体征(sing)的集合，涉及大***/小***、***、前庭/***口、***、尿道和膀胱的变化(Portman and Gass，2014)。GSM是一种需要长期治疗的慢性疾病。
即使新术语GSM提到“绝经”，该综合症也不限于围绝经期、绝经后的女性，因为它可能由于癌症治疗、卵巢切除术、化学诱导绝经、吸烟或变性治疗引起的***缺乏而发生在年轻女性中。值得一提的是，最具侵袭性的乳腺癌发生在30至45岁的绝经前女性中，并且约50％接受肿瘤治疗(例如他莫昔芬(tamoxifen)，他莫昔芬与芳香酶抑制剂结合)的女性发展为VVA。因此，鉴于此，本发明的作者提出了第二个术语，泌尿生殖***综合症(Genitourinary Syndrome)(下文中简称GS)，其在本发明中用于表明该综合症不限于围绝经期、绝经后的女性。
由于***正常水平的缺乏，患有GS的女性经常出现性和非性或泌尿道的并发症，这影响了包括泌尿生殖***在内的许多器官。随着***的损失，即使是衰老引起的***损失，***也会缩短、变窄，并且粘膜***壁变得更薄、更平、弹性更低，且颜色更苍白。这些变化伴随着许多症状。一般来说，患GS的女性会出现以下一种、多种或全部症状：***干燥、***后出血、***分泌物、***和/或外阴不适、***和/或外阴疼痛、酸痛(soreness)、性唤起和***丧失、瘙痒、刺激、烧灼感、外阴瘙痒和***困难。膀胱、输尿管和尿道的尿路粘膜的上皮变化与***中发生的那些相似，并产生薄的、苍白的、易碎的组织。具体而言，与GS相关的泌尿症状包括尿急、尿频、夜尿、排尿困难和尿失禁。由于与疾病相关的疼痛、与泌尿生殖器症状相关的不便以及与由此产生的性功能障碍相关的人际关系的潜在中断，许多患有GS的女性经历了严重的个人痛苦和生活质量的下降。该后者在其他健康条件下，对于性生活活跃的年轻女性更为重要。
尽管有所有这些症状和它们对生活质量的重要影响，但对GS的报告和诊断仍不足。此外，尽管对女性的GS进行了深入研究，但对尿道、输尿管和膀胱产生负面影响的泌尿生殖器萎缩性改变在女性和男性中都可能发生。事实上，在男性中，已经描述了沿尿道、***尿道和膀胱下部的粘膜壁变薄。因此，在本发明中，GS也可用于男性。
目前治疗萎缩性***炎的方法通常围绕激素药剂的使用。含有***的药物已被广泛用于全身(口服和肠胃外形式)和局部应用，包括乳膏、***环和***片剂。公开了萎缩性***炎激素治疗的专利文献的实例是WO 02/47692 A1和WO 2007/085020 A2。不幸的是，使用含***的药物有明显的缺点，包括发展为***依赖性肿瘤、***过敏、恶心和呕吐、***出血和***区疼痛的风险增加。激素局部应用的使用，虽然降低了全身暴露的风险，但并不是没有副作用，包括形成子宫内膜增生和增厚。
使用***的一些相关副作用是中风风险增加，并且当***与孕激素一起使用时，乳腺癌、子宫癌、中风、心脏病发作、血凝块、痴呆症、胆囊疾病和卵巢癌的风险增加。使用***的治疗可能适用于某些女性，但不适用于诸如患乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌或输卵管癌或患有此类癌症风险的女性。因此，需要一种不使患者暴露于增加的***活性中的有效的GS的治疗疗法。令人惊讶的是，本发明的作者已经研发了这种治疗。
发明内容
本发明的第一方面涉及一种用于预防和/或治疗影响泌尿生殖器粘膜的疾病的包含橄榄油、三甲基甘氨酸(TMG)和木糖醇的组合物。
本发明的第二方面涉及一种包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物在用于制备预防和/或治疗影响泌尿生殖器粘膜的疾病的药物中的用途。
本发明的第三方面涉及一种在需要其的受试者中治疗影响泌尿生殖器粘膜的疾病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。
本发明的第四方面涉及一种预防受试者中影响泌尿生殖器粘膜的疾病的方法，该方法包括向受试者给药预防有效量的包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。
根据以下描述和所附权利要求，本申请的其他目的、特征、优点和方面对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
具体实施方式
如本文所使用的，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括它们相应的复数形式，除非上下文清楚地另外指出。除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。为了便于理解和阐明本发明上下文中特定术语的含义，提供了适用于本发明不同方面的所有实施方案的以下定义及其特定和优选实施方案：
在本发明中，疾病是指医学疾病，即可通过药物治疗或需要医学治疗的疾病。具体地，它指的是一种负面的疾病或病症(disorder)。更具体地，在影响泌尿生殖器粘膜的疾病的情况下，它是指对泌尿生殖器粘膜有负面影响的疾病或对泌尿生殖器粘膜有(负面)影响的病症。
泌尿生殖器粘膜是泌尿生殖***(包括生殖***和泌尿***)的粘膜。如上所述，***缺乏(如部分或全部损失)对泌尿生殖器粘膜有负面影响。因此，在本发明的一个特定实施方案(即本发明的第一、第二、第三和第四方面)中，影响泌尿生殖器粘膜的疾病(以下称为本发明的疾病)是由于***缺乏引起的疾病(即以***缺乏为特征的疾病)。
如上所述，***缺乏导致泌尿生殖器粘膜变薄。因此，在本发明的另一个特定实施方案中，影响泌尿生殖器粘膜的疾病是以泌尿生殖器粘膜变薄为特征的疾病。
特别地，***粘膜变薄使得上皮更新的可能性更小，并且重要细胞代谢物(尤其是糖原)的产生更少。正常情况下，糖原将提供葡萄糖来源，在厚的正常粘膜中，葡萄糖将被正常的***微生物群(主要是乳酸杆菌(lactobacillus))转化为乳酸，这反过来使***中的低***pH成为可能，以防止大多数感染。如果由于萎缩***中的粘膜变薄而缺乏这种自然机制，则pH从理想的3.5变化到4.5，甚至高于4.8，从而中断健康***的正常平衡。
在根据任一前述实施方案的本发明的特定实施方案中，本发明的疾病不包括泌尿生殖***的传染病。这些传染病可能是性传播疾病和/或细菌、真菌或酵母菌感染(如念珠菌病(candidiasis))。这些传染病的特征可能是不良气味的***分泌物、感染性***流出物增加、伴有酵母菌感染的瘙痒和其他类型的传染性***炎。更具体地，本发明的疾病不包括泌尿生殖***的粘膜或皮肤的致癌变化。
泌尿生殖器粘膜的变薄导致不同的疾病或症状，如上所述统称为GS，例如***干燥、***后出血、***分泌物、***和/或外阴不适、***和/或外阴疼痛、酸痛、性唤起和***丧失、瘙痒、刺激、烧灼感、外阴瘙痒、***困难、尿急、尿频、夜尿、排尿困难、尿失禁中的一种、一些或全部。因此，在本发明的一个特定实施方案(即本发明的第一、第二、第三和第四方面)中，影响泌尿生殖器粘膜的疾病是GS。在本发明的一个优选实施方案中，本发明的疾病选自***干燥、***后出血、***分泌物、***和/或外阴不适、***和/或外阴疼痛、酸痛、性唤起和***丧失、瘙痒、刺激、烧灼感、外阴瘙痒、***困难、尿急、尿频、夜尿、排尿困难、尿失禁及其组合中的一种、多种或全部(优选一些或全部)。在所有这些症状中，更常见的是：***干燥、***不适/疼痛、外阴不适/疼痛、***分泌物、尿急和尿失禁。因此，优选地，所述疾病选自***干燥、***不适、***疼痛、***分泌物、外阴不适、外阴疼痛、尿急、尿失禁及其组合。更优选地，所述疾病是***分泌物和/或***不适和/或***疼痛和/或外阴不适和/或外阴疼痛。
如上所述，男性和女性都有泌尿生殖器粘膜，尽管对女性进行了更广泛的研究，例如GSM和以前的VVA。因此，本发明的受试者是男性或女性，更优选女性。
GS影响围绝经期和绝经后女性以及***缺乏的非围绝经期和非绝经后女性(例如吸烟或接受过癌症治疗、卵巢切除术、化学诱导绝经或变性治疗的女性)。因此，在本发明的一个特定实施方案中，所述受试者选自围绝经期女性、绝经后女性、吸烟女性或接受癌症治疗、卵巢切除术、化学诱导绝经或变性治疗的女性。
如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”是指预防、延迟和/或降低与本发明的疾病相关的症状的严重性。
“预防有效量”是指当递送时，预防、延迟和/或降低与本发明的疾病相关的症状的严重性的量。
“治疗”是指减轻或消除本发明的疾病的症状。
“治疗有效量”是指有效减少或消除本发明的疾病的症状的量。
在第一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗影响泌尿生殖器粘膜的医学疾病的包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合物(以下称为本发明的组合物)。
包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物在现有技术中是已知的，参见例如US 8,540,970 B2。该专利描述了这种组合物用于治疗口腔干燥症(xerostomia)的用途。然而，口腔干燥症和本发明的影响泌尿生殖器粘膜的疾病是完全不同的疾病。此外，如US 8,540,970 B2所示，口腔干燥症的治疗是由于非刺激唾液产生的增加，并且在现有技术中没有任何事项表明这将防止任何泌尿生殖器粘膜疾病的发生，尤其是当泌尿生殖道中不存在唾液腺时。
令人惊讶的是，包含橄榄油、TMG和木糖醇的本发明的组合物可用于预防和/或治疗影响泌尿生殖器粘膜的疾病。影响泌尿生殖器粘膜的疾病的特定的和优选的实施方案是上述的那些，并且适用于本发明的所有方面。
TMG有渗透保护作用，且没有表面活性剂作用。它不应与椰油酰胺丙基甜菜碱(CAPB)混淆，因为这是一种在口腔卫生产品中常用的具有表面活性剂作用的洗涤剂。在本发明的组合物中，排除了所有洗涤剂，特别是考虑到该组患者包括对粘膜完整性的挑战，在这种情况下洗涤剂是完全有害的。因此，在一个特定的实施方案中，根据本发明的实施方案中任一个的本发明的组合物不包含任何洗涤剂。因此，本发明的组合物不包含十二烷基硫酸钠、酰基肌氨酸钠、CAPB或卫生产品中常用的洗涤剂，优选不包含十二烷基硫酸钠、酰基肌氨酸钠和/或CAPB。
在根据任一前述实施方案的一个特定实施方案中，本发明的组合物包含0.1重量％至5重量％的橄榄油，优选0.2重量％至4重量％的橄榄油，更优选0.2重量％至2.5重量％的橄榄油。
除非另有说明，本发明中给出的所有百分比均以总组合物的重量/重量(w/w)计。
在根据任一前述实施方案的一个特定实施方案中，本发明的组合物包含0.1重量％至10重量％的TMG，优选1.5重量％至6重量％，更优选2重量％至4重量％。
在根据任一前述实施方案的一个特定实施方案中，本发明的组合物包含1重量％至50重量％的木糖醇，优选1重量％至30重量％，更优选1重量％至15重量％，甚至更优选10重量％。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含0.2重量％至4重量％的橄榄油、1.5重量％至6重量％的TMG和1重量％至30重量％的木糖醇。
在另一个优选实施方案中，本发明的组合物包含0.2重量％至2.5重量％的橄榄油、2重量％至4重量％的TMG和1重量％至15重量％的木糖醇。
如实施例中所示，在上述范围内的包含一定量的橄榄油、TMG和木糖醇的组合物在治疗影响泌尿生殖器粘膜的疾病(如GS)中非常有效。在另一个优选实施方案中，本发明的组合物包含在实施例中描述的任何一种制剂中定义的量的橄榄油、TMG和木糖醇。
在根据任一前述实施方案的一个特定实施方案中，橄榄油是特级初榨橄榄油。在另一个特定的实施方案中，所述组合物不包含除精油(essential oil)之外的任何其他植物油。这样，避免了使用较低质量的油(例如棕榈油(palma oil))，因为这些油的使用最近与人类口腔癌转移的高度显著增加和大小相关。
在根据任一前述实施方案的一个特定实施方案中，所述组合物包含抗氧化剂，优选天然抗氧化剂。特别地，所述抗氧化剂选自生育酚乙酸酯、维生素C、羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷及其混合物。有趣的是，羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷增强了橄榄油的抗炎、抗菌和抗氧化活性，并且似乎能够稳定组合物(即，减少或甚至消除对另外的防腐剂的需要，这将使制剂更容易被受试者接受)。因此，在一个优选的实施方案中，所述组合物包含羟基酪醇和/或酪醇和/或橄榄苦苷，优选包含羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷。
在根据任一前述实施方案的另一特定实施方案中，本发明的组合物还包含选自粘度控制剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂、甜味剂、蛋白水解酶、乳化剂、精油、愈合剂(cicatrizing)、香料(aroma)、抗氧化剂、动物和/或植物明胶、植物纤维、赋形剂及其混合物的一种或多种组分。
优选地，根据任一前述实施方案的本发明的组合物包含愈合剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂和溶剂(优选水)；和任选的流变剂和/或乳化剂。在根据本段中公开的任一实施方案的一个特定实施方案中，所述组合物包含甜味剂、香料、精油、植物纤维、动物和/或植物明胶、蛋白水解酶或其组合物。
在根据任一前述实施方案的另一优选实施方案中，本发明的组合物不包含香料、精油、研磨剂、氟源或蛋白水解酶。该实施方案有助于患者的耐受性。
本发明的组合物的这些其它组分是本领域技术人员公知的，所述化合物的非限制性实例如下。在根据任一前述实施方案的一个特定实施方案中，这些化合物选自下面给出的实例。
现有技术中已知的任何流变剂都可以用作粘度控制剂。特别地，流变剂可以选自***树胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素、卡波姆型聚合物(carbopol-type polymer)、果胶、粘蛋白(mucines)及其混合物。
现有技术中已知的任何保湿剂都可用于本发明的组合物中。特别地，保湿剂可以选自甘油、丙二醇、山梨醇及其混合物，优选甘油。
在可用于本发明的组合物的防腐剂中，优选苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸、重氮烷基脲、咪唑烷基脲(imidazolinyl urea)、对羟基苯甲酸甲酯钠(sodium methylparaben)、对羟基苯甲酸丙酯钠(sodium propylparaben)及其混合物。
在本发明的组合物中，可以使用现有技术中已知的任何pH调节剂(也称为缓冲剂)。特别地，所述pH调节剂可以选自乳酸、乳酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、苹果酸及其盐、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠、焦磷酸钾、焦磷酸钠及其混合物。
现有技术中已知的任何甜味剂都可用于本发明的组合物中。特别地，甜味剂可以选自麦芽糖醇、异麦芽糖醇、甘露醇、乳糖醇、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜(aspartame)、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、索马甜(taumatin)、三氯蔗糖、甜叶菊(estevia rebaudiana)、新橙皮苷DC及其混合物。
蛋白水解酶(例如木瓜蛋白酶)也可以掺入本发明的组合物中。当存在粘膜损伤损害时，这可能是有用的，因为它有助于清除碎片并减少导致加速粘膜破裂的死亡细胞。
本领域已知的任何合适的乳化剂都可用于本发明的组合物中。特别地，所述乳化剂可以选自聚乙二醇(PEG)40氢化蓖麻油、卵磷脂及其混合物。
如上所述，本发明的组合物可以掺入精油，例如欧芹籽油和/或香橼油(citrusmedica oil)。
现有技术中已知的任何愈合剂均可用于本发明的组合物，特别是选自尿囊素、D-泛醇、泛酸钙及其混合物的愈合剂。
本发明的组合物可以包含动物和/或植物明胶，例如牛明胶、鱼明胶、藻类明胶(algae gelatin)及其混合物。
本发明的组合物还可以包含例如香橼的香料。
在根据任一前述实施方案的另一特定实施方案中，本发明的组合物不包含任何额外的活性成分。特别是，它不包含蜂蜜和/或蜂胶。
根据所需的外观/制剂，所述组合物包含提供所需感官和流变形式所需的所有成分。
优选地，本发明的组合物的pH为3.5–6.5，优选为3.5–4.5。优选地，将水用作溶剂，特别是在液体和团状-凝胶状制剂的情况下。
在本发明的疾病的治疗过程中，水性组合物是优选的，因此减少了对乳化剂的需要。因此，在根据本发明第一方面的任何一个实施方案的一个优选实施方案中，所述组合物为水性凝胶，并且它不包含乳化剂。
在一个特定的实施方案中，本发明的组合物被配制成溶液、凝胶、局部用溶液、局部用软膏、局部用凝胶，使用或不使用涂药器。此外，所述组合物被配制成***胚珠(vaginal ovule)。此外，可以使用本发明组合物的单剂量呈现(例如，单剂量(monodosis)***胚珠)。
在任何情况下，本领域技术人员将以允许简单用于预防和/或治疗本发明的疾病的任何合适方式配制本发明的组合物。
本发明的组合物应在本发明的疾病的持续时间内每天使用，并在体征(sign)和症状停止后至少两周使用。
一种治疗本发明的疾病的优选给药方案是将本发明的组合物***施用，优选使用涂药器施用，或作为单剂量***胚珠施用。这样就可以很容易的施用到患处。
优选地，每次施用的剂量为2.5–5mL。更优选地，所述组合物在入睡前、优选躺下前给药。如实施例所示，每天施用一次就足以获得成功的结果。因此，在一个特定实施方案中，所述组合物每天施用一次。
在根据本发明第一方面的任一实施方案的本发明的一个特定实施方案中，所述给药方案是在以下实施例中描述的方案。
本发明的第二方面涉及包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物在制备用于预防和/或治疗影响泌尿生殖器粘膜的医学疾病的药物中的用途。
针对本发明的第一方面描述的本发明的组合物和疾病的特定的和优选的实施方案适用于本发明的第二方面。
本发明的第三方面涉及一种在需要其的受试者中治疗影响泌尿生殖器粘膜的医学疾病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。
针对本发明的第一方面描述的本发明的组合物和疾病的特定的和优选实施例适用于本发明的第三方面。所述受试者是男性或女性，优选是女性。
在本发明第三方面的一个特定实施方案中，在需要其的受试者中治疗影响泌尿生殖器粘膜的疾病的方法包括向受试者给药治疗有效量的如本发明第一方面的任一实施方案中所定义的本发明的组合物，一旦出现第一个体征和症状，就开始向受试者给药。每天给药，至少每天一次，优选每天一次。在根据任一前述实施方案的一个优选实施方案中，每次施用的剂量为2.5mL至5mL，使用或不使用涂药器给药。更具体地，所述组合物在***和/或外阴中给药。
在根据本发明第三方面的任一前述实施方案中的一个优选实施方案中，所述组合物被配制成凝胶，更优选局部用凝胶，或者配制成***胚珠，更优选单剂量***胚珠。更优选地，所述组合物在睡觉前、优选躺下前给药。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物的给药方案如以下任一实施例中所述。
当本发明的疾病是GS，并且所述GS是由于癌症治疗引起时，本发明的组合物的给药是在癌症治疗的整个持续时间内给药，并且更优选在癌症治疗结束后的至少两周内给药。
本发明的第四方面涉及一种预防影响受试者泌尿生殖器粘膜的医学疾病的方法，该方法包括向受试者给药预防有效量的包含橄榄油、TMG和木糖醇的组合物。
针对本发明的第一方面描述的本发明的组合物和疾病的特定的和优选的实施方案适用于本发明的第四方面。所述受试者是男性或女性，优选是女性。
在本发明第四方面的方法的一个特定实施方案中，尽快开始向受试者给药：
-当疾病为由于癌症治疗而出现的GS时，在被诊断患有癌症并知道癌症治疗何时开始之后，以及在开始肿瘤治疗之前至少24小时；
-当GS是由于围绝经期、绝经后所致，在注意到绝经的最初症状后；或者
-卵巢切除术后。
当疾病是由于癌症治疗引起的GS时，所述组合物应在整个癌症治疗过程中给药，优选在治疗周期之间不停止给药。
在本发明第四方面的一个特定实施方案中，所述组合物每天给药，至少每天一次，优选每天一次。更具体而言，所述组合物在睡觉前、优选躺下前给药。在根据任一前述实施方案的一个优选实施方案中，每次施用的剂量为2.5mL至5mL。所述组合物用或不用涂药器给药。
在根据本发明第四方面的任一前述实施方案中的一个优选实施方案中，所述组合物被配制成凝胶，更优选局部用凝胶，或***胚珠，更优选单剂量***胚珠。
实施例
用于说明本发明而不限制其范围的本发明的具体实施方案在下面详细描述。
实施例1：GS的预防的研究
1.1目的和受试者
本研究的目的是比较根据本发明的组合物(即包含木糖醇、橄榄油和TMG的组合物)与不含任何所述成分的无效对照剂组合物在GS患者中、特别是在肿瘤治疗后患有GS的患者中的临床疗效。所分析的特定GS疾病是***和外阴区域的不适/疼痛以及***分泌物。
将20名患者纳入研究，并随机分为2组。
1.2纳入和排除标准
纳入
乳腺癌治疗后主诉***分泌物和***及外阴区域不适/疼痛的患者。
排除
在研究开始前使用测试产品的患者不得参与。那些不符合纳入标准的患者被排除在研究之外。
1.3制剂和研究设计
测试了两种不同的组合物：
组合物A(本发明)：包含0.5％橄榄油、4.0％TMG和10％木糖醇。
组合物B(无效对照剂)：包含与组合物A中的赋形剂相同的赋形剂，但不含活性成分。
Figure BDA0002983245840000111
Figure BDA0002983245840000112
这项研究是交叉的，所以每个女性都使用随机分配的两种组合物。
在给药一种组合物和下一种组合物之间，有一周进行洗脱。
产品包装在标有患者编号的白色试管中。内容物保存在一个封闭的信封里，只有在数据处理时才打开。
Figure BDA0002983245840000121
通过100mm长的VAS(视觉模拟量表)对每个症状(complaint)进行评估。
对于每个患者，由***分泌物和***不适/疼痛产生的VAS值在四个不同的日子获得：
·第0天：在研究开始时。
·第8天：在第一治疗阶段后。
·第15天：在洗脱阶段后。
·第22天：在第二治疗阶段后。
在所有情况下，产品以液体凝胶的形式使用涂药器***施用，剂量为5mL。患者在一周内每天晚上睡觉前施用5mL。
1.4结果和结论
在该研究中有两个组，但是在描述结果时，没有考虑这些组。20名患者的结果如表1和表2所示。
***分泌物
使用本发明的组合物或无效对照剂组合物后获得的平均结果如表1所示。
Figure BDA0002983245840000131
***不适/疼痛
使用本发明的组合物或无效对照剂组合物后获得的平均结果如表2所示：
Figure BDA0002983245840000132
如表1和表2所示，在一个20名女性的组中，当一周内每天***施用一次时，与无效对照剂组合物相比，根据本发明的组合物显著减少了***不适/疼痛(p<0.000)和***分泌物(p<0.000)。
实施例2：GS的治疗的比较研究
2.1目的、受试者和制剂
研究的目的是比较根据本发明的组合物(即包含作为活性成分的木糖醇、橄榄油和TMG)与仅包含橄榄油作为活性成分的组合物在患有GS的患者中、特别是在肿瘤治疗后患有GS的患者中的临床功效。所分析的特定GS疾病是***和外阴区域的不适/疼痛以及***分泌物。
为了研究的目的，将9名患者纳入研究。将患者随机分为两组(一组4名患者，另一组5名患者)。
2.2纳入和排除标准
纳入标准
乳腺癌治疗后主诉***分泌物和***及外阴区域不适/疼痛的患者。
排除标准
不符合纳入标准的患者被排除在研究之外。
2.3制剂和研究设计
测试了两种不同的组合物。
组合物A(本发明)，包含0.5％橄榄油、4.0％TMG和10％木糖醇。
组合物B(橄榄油)，包含0.5％橄榄油，不含TMG和木糖醇。
Figure BDA0002983245840000141
Figure BDA0002983245840000142
这项研究是交叉的，所以每个女性都使用随机分配的两种组合物。
在给药一种组合物和下一种组合物之间，有一周进行洗脱。
产品包装在标有患者编号的白色试管中。内容物保存在一个封闭的信封里，只有在数据处理时才打开。
Figure BDA0002983245840000143
Figure BDA0002983245840000151
每个症状都由一个100mm长的VAS进行评估。
对于每个患者，由***分泌物和***不适/疼痛产生的VAS值在四个不同的日子获得：
·第0天：在研究开始时。
·第8天：在第一治疗阶段后。
·第15天：在洗脱阶段后。
·第22天：在第二治疗阶段后。
在所有情况下，该产品以液体凝胶的形式使用涂药器***施用，剂量为5mL。患者在一周内每天晚上睡觉前施用5mL。
2.4结果与结论
在研究中有两个组，但是在描述结果时，没有考虑这些组。
***分泌物
使用本发明的组合物或橄榄油组合物后的平均结果如表3所示：
Figure BDA0002983245840000152
***不适/疼痛
使用本发明的组合物或橄榄油组合物后获得的平均结果如表4所示：
Figure BDA0002983245840000153
如表3和表4所示，在一个9名女性组中，当一周内每天***施用一次时，与仅包含0.5％橄榄油作为活性成分的组合物相比，本发明的组合物显著减少了***分泌物(p＝000.3)和***不适/疼痛(p＝0.01)。

Claims (16)

1.包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合物在制备预防和/或治疗绝经期泌尿生殖***综合症的药物中的用途，其中，所述组合物包括0.2重量％至4重量％的橄榄油、1.5重量％至6重量％的三甲基甘氨酸和1重量％至30重量％的木糖醇。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述绝经期泌尿生殖***综合症为***干燥、***后出血、***分泌物增多、***和/或外阴不适、性唤起和***丧失和***困难中的一种、一些或全部。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述绝经期泌尿生殖***综合症为***干燥、***分泌物增多、***不适、外阴不适中的一种、一些或全部。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物包含0.2重量％至2.5重量％的橄榄油。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物包含2重量％至4重量％的三甲基甘氨酸。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物包含1重量％至15重量％的木糖醇。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物包含0.2重量％至2.5重量％的橄榄油、2重量％至4重量％的三甲基甘氨酸和1重量％至15重量％的木糖醇。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物包含抗氧化剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述组合物包含选自羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷及其混合物的抗氧化剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述组合物包含羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物还包含一种或多种选自以下的其他组分：粘度控制剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂、甜味剂、蛋白水解酶、乳化剂、精油、愈合剂、香料、抗氧化剂、动物和/或植物明胶、植物纤维、赋形剂及其组合物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述组合物包含甜味剂、香料、精油、蛋白水解酶、植物纤维或其组合。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物不包含任何研磨剂和氟源。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物不包含任何另外的活性成分。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述组合物被配制成凝胶或配制成***胚珠。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述组合物被配制成局部用凝胶。
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